Neurobiología y etiología

Trastorno depresivo mayor

1
Introducción a la neuroanatomía

2
Organización del sistema nervioso
Sistema nervioso Sistema nervioso
central (SNC) periférico (SNP)
Para comprender los trastornos psiquiátricos,
es importante conocer la estructura normal Encéfalo Resto de
y la función del sistema nervioso.- nervios que
Médula quedan
El sistema nervioso central (SNC; encéfalo, espinal fuera
médula espinal) y el sistema nervioso periférico del SNC
(SNP) están compuestos por dos tipos
principales de células neuronales:1,2
• Neuronas: células nerviosas básicas, que
transmiten mensajes a lo largo del sistema
nervioso, lo que da lugar a funciones tan
diversas como el sabor, el pensamiento
y el movimiento.
• Células gliales: proporcionan soporte
estructural y funcional a las neuronas.

1. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009;
2. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. 2003. 3
 Neuronas
Vaina de mielina
Cuerpo celular La vaina de mielina es una capa grasa y blanquecina que
El cuerpo celular contiene la envuelve los axones de la mayoría de las neuronas y sirve
maquinaria celular que mantiene a la para aumentar la velocidad de transmisión de un potencial
neurona viva, por ejemplo, el núcleo1 de acción a lo largo del axón1
Los axones con vaina de mielina se conocen como “axones
mielinizados”2
Flujo de información
Terminales axónicos
Los terminales axónicos son las
regiones al final de un axón que
liberan neurotransmisores1
Dendritas
Las dendritas reciben
información de otras
neuronas1 Axón
Cada neurona suele tener La mayoría de las neuronas tienen un único axón 3
más de una dendrita3 Núcleo
El núcleo es fundamental para Un axón transmite la señal generada por la
la vitalidad de la neurona; neurona (el potencial de acción) a través del
contiene el material genético sistema nervioso1
(genes) necesario para la
división/el desarrollo celular
y la síntesis de proteínas 1,4

1. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. 2003; 2. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000;
3. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009; 4. Oxford Concise Medical Dictionary. 2nd Edition. 1998. 4
 Regiones anatómicas del encéfalo
Diencéfalo
El diencéfalo está rodeado por los
hemisferios cerebrales e incluye:1
Tálamo
El tálamo es una estación de
transmisión para toda la información
sensorial (excepto el olfato)
que va del SNP a la corteza cerebral
Hipotálamo
El hipotálamo es un regulador
importante de las funciones internas del
organismo, como comer, beber, la
conducta materna y los ciclos del
sueño; también desempeña un papel
en la motivación al iniciar y mantener
comportamientos que una persona
encuentra gratificantes
Tronco encefálico
Ubicado entre la médula espinal
y el cerebro, el tronco encefálico está
implicado en funciones involuntarias,
como el control de la tensión arterial
y la respiración, así como en la
excitación1
SNP = sistema nervioso periférico
1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000; 2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009.
Cerebro
El cerebro es conocido como la “sede
de la inteligencia”.2 Se divide en dos
hemisferios y se está formado por tres
regiones básicas (véase la siguiente
diapositiva)
Cerebelo
El cerebelo es una estructura muy
replegada situada en la parte
posterior del encéfalo. Es importante
para mantener la postura y para
coordinar los movimientos de cabeza
y ojos, y también está implicado en el
ajuste fino de los movimientos
musculares y en el aprendizaje de
habilidades motoras1
Mesencéfalo
Protuberancia Médula espinal
Bulbo
raquídeo
5
 Cerebro
Corteza cerebral
Circunvoluciones
La corteza cerebral es la unidad funcional
El cerebro está dividido en dos
principal del cerebro, una capa de sustancia
hemisferios que reciben información
Surcos gris (cuerpos celulares neuronales y
sensorial y controlan el movimiento
dendritas) de 2-4 mm de grosor en la
del lado opuesto del cuerpo 1
superficie externa del encéfalo, que es
El cerebro está formado por fundamental para el comportamiento
tres regiones principales:1,2 consciente2
• La corteza cerebral La superficie de la corteza cerebral se
• La sustancia blanca subyacente caracteriza por crestas elevadas del tejido
• Varias estructuras subcorticales, llamadas circunvoluciones, separadas por
incluidos los ganglios basales ranuras poco profundas llamadas surcos 1
Sustancia blanca
La sustancia blanca consiste en células
gliales y haces de axones mielinizados
Ganglios basales que transmiten mensajes entre la corteza
Muy por debajo de la corteza cerebral cerebral y otras partes del SNC3
hay núcleos interconectados,
conocidos colectivamente como
Sustancia gris
"ganglios basales"2
La sustancia gris está formada por cuerpos
celulares neuronales, dendritas y
terminales axónicos3
SNC = sistema nervioso central

1. Price & Wilson. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6th Edition. 2003;
2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009;
3. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. 2003. 6
Lóbulos del cerebro

Las ranuras profundas, llamadas fisuras,

separan los lóbulos del cerebro:1
• cada hemisferio cerebral tiene cuatro lóbulos
que pueden identificarse en la superficie del Frontal
cerebro2,3 Parietal

• un quinto lóbulo, la ínsula, se encuentra en

la parte interior del cerebro2

Temporal
Ínsula
Occipital

1. Price & Wilson. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes. 6th Edition. 2003;
2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009;
3. Martin. Neuroanatomy Text and Atlas. 3rd Edition. 2003 7
Transmisión neurosináptica

8
Neurotransmisión

Neurotransmisión química1
Neurotransmisión eléctrica1
Cuando el potencial de acción
Tras la estimulación excitadora suficiente de la
llega al terminal axónico,
neurona, se genera un potencial de acción en el
estimula la liberación de
origen del axón
neurotransmisores químicos

Potencial de acción

Axón

Flujo de información

Terminales axónicos

1. Adapted from: Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000 9
La sinapsis

Neurona
presináptica • Las neuronas no se tocan físicamente
entre sí; dos neuronas están separadas
por un espacio, conocido como hendidura
Terminal sináptica1
axónico • La unión de señales químicas a la neurona
postsináptica puede:1
Hendidura • Excitar: aumentar la generación
sináptica de potenciales de acción
• Inhibir: reducir la generación
de potenciales de acción
Neurona • Inducir otros procesos bioquímicos
postsináptica

1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000 10

 Proceso de neurotransmisión química
Neurona
1 Un potencial de acción llega al terminal axónico de la neurona Potencial
presináptica
presináptica1 de acción Recaptación

2 Las vesículas se fusionan con la membrana celular de la neurona 1

presináptica, dando lugar a una entrada de iones de calcio, lo que
provoca que la neurona libere neurotransmisores almacenados N

en la hendidura sináptica 1 N
Vesícula N
N

N
3 Los neurotransmisores cruzan la hendidura sináptica y se unen N Neurotransmisores O
a receptores específicos en la neurona postsináptica 1 Terminal axónico
4 Según el tipo de receptor, cuando un neurotransmisor se une 2
Difusión
al receptor de la neurona postsináptica puede actuar mediante: 2
N
• Apertura o cierre rápidos de un canal iónico en la membrana
5
celular, generando o inhibiendo así un potencial de acción N Neurotransmisores N
N
Hendidura N
• Síntesis de un segundo mensajero (p. ej., AMP cíclico) sináptica N

• Liberación de iones de calcio (Ca2+) que pueden interactuar 3

en una amplia variedad de procesos bioquímicos N O
5 Los neurotransmisores se eliminan de la hendidura sináptica Receptor Descomposición
mediante:3,4 enzimática
• Recaptación en los terminales presinápticos o astrocitos
• Retirada por parte de los astrocitos 4
• Difusión lejos de la sinapsis Neurona
postsináptica
• Descomposición por enzimas + –
AMP = adenosina monofosfato

1. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008;

2. Tortora & Derrickson. Principles of Anatomy and Physiology. 12th Edition. 2009;
3. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000; 11
4. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. 2009
Neurotransmisores

12
Algunos neurotransmisores y receptores importantes

Subtipos de receptores de neurotransmisores 1-3

Neurotransmisores Subtipos de receptores
Serotonina Receptores 5-HT (subtipos 5-HT1A-F, 5-HT2A-C, 5-HT3-7)
Noradrenalina receptores α-adrenérgicos (subtipos α1A-C, α2A-C );
receptores β-adrenérgicos (subtipos β1-3)
Dopamina Receptores dopaminérgicos (D1-5 subtipos)
Glutamato Receptores ionotrópicos: no NMDA (AMPA, kainato), receptores NMDA;
receptores metabótropicos (mGluR)
GABA GABAA y GABAB receptores
Acetilcolina Receptores colinérgicos: receptores muscarínicos (subtipos M 1-5);
receptores nicotínicos
Histamina Receptores histamínicos (subtipos H 1-3)

NMDA = N-metil-D-aspartato; AMPA = ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico; GABA = ácido gamma-aminobutírico

1. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000; 2. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008;
3. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 13
Serotonina

Corteza cerebral
• La serotonina (también conocida como Dentro del
5-HT) es un neurotransmisor que se prosencéfalo,
halla por todo el cuerpo.1 se cree que la
Se encuentran concentraciones altas en serotonina regula el
el SNC, las plaquetas y ciertas células sueño y la vigilia2
del tubo gastrointestinal1
• Existen muchos subtipos de receptores
para la serotonina; las funciones de
estos subtipos de receptores no se han
dilucidado plenamente NH2
• Las neuronas serotonérgicas
se proyectan
ampliamente por HO
todo el cerebro Médula espinal
desde su origen en Las proyecciones Núcleos
serotonérgicas a la médula
los núcleos del rafe N espinal pueden regular el
del rafe
del tronco encefálico2,3 H dolor3

SNC = sistema nervioso central

1. Brunton et al. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Edition. 2006;
2. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008;
3. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 14
 Noradrenalina

Corteza prefrontal
Se piensa que algunas OH
proyecciones noradrenérgicas a la
corteza frontal ayudan a regular el
HO NH2
estado de ánimo; se cree que otras
median en la atención1
Se piensa que la proyección
noradrenérgica a la corteza límbica
media en las emociones, la energía,
la fatiga y la agitación psicomotriz/el HO
retraso psicomotor1

• La noradrenalina (también llamada

Cerebelo
norepinefrina) es un neurotransmisor
Se piensa que la proyección
noradrenérgica al cerebelo
de las neuronas en el locus cerúleo2
Sistema límbico media en los movimientos motores,
especialmente en los temblores1 • La función principal del locus cerúleo es
Médula espinal priorizar entre estímulos entrantes que
La proyección
Locus cerúleo compiten, ya sean externos (p. ej., una
noradrenérgica al tronco
encefálico controla la Las proyecciones noradrenérgicas del locus cerúleo amenaza del entorno) o internos
tensión arterial1 se proyectan a la parte posterior del cerebro y son (p. ej., dolor), y centrar la atención 1
importantes en la excitación y la atención1-3

1. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd Edition. 2000;
2. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008; 3. Dunn & Swiergiel. Eur J Pharmacol 2008;583:186–193 15
Dopamina
Vía mesocortical

HO NH2 Aquí, la dopamina influye en

la percepción, la cognición y
el comportamiento social 2,3

Vía nigroestriatal
HO La dopamina influye
sobre el control de
• La dopamina se produce a partir de la molécula los movimientos
precursora DOPA (dihidroxifenilalanina) mediante finos y el inicio
la DOPA decarboxilasa1 del movimiento2,3

• La dopamina se elimina de la sinapsis por medio

de transportadores de dopamina especializados,
y es catabolizada por la monoamina oxidasa
(MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT)1

Vía tuberoinfundibular Vía mesolímbica

La dopamina inhibe Se cree que la dopamina está
La dopamina está implicada en la motivación, la
normalmente la liberación de implicada en la emoción y la
recompensa y el refuerzo; algunas sustancias memoria, las sensaciones
prolactina3
adictivas, especialmente los estimulantes y el agradables y la recompensa, el
alcohol, funcionan afectando a las neuronas efecto eufórico de las sustancias
dopaminérgicas1 adictivas, así como en los síntomas
psicóticos, como delirios y
alucinaciones2,3

1. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008; 2. Kandel et al. Principles of Neural Science. 4th Edition. 2000;
3. Stahl. Essential Psychopharmacology. 2013 16
Glutamato

Vía del glutamato

Vías del glutamato tálamo-cortical2
O O córtico-talámicas2 Esta vía inerva neuronas
piramidales en la corteza
Vías del glutamato
córtico-corticales2
HO O Estas pueden ser
directas o indirectas a
NH2 través de neuronas
GABA

• El glutamato es el principal
neurotransmisor excitador en el SNC1
• El glutamato es un aminoácido
producido a partir de glutamina1
Vía del glutamato
• El glutamato se elimina de la sinapsis cortico-estriatal2
por medio de transportadores en
neuronas especializadas, es Proyección del glutamato
metabolizado a glutamina y luego córtico-troncoencefálica2
resuministrado a los terminales Esta proyección regula la Vía del glutamato
neuronales pertinentes1 liberación del neurotransmisor hipocampal-estriatal2
desde el tronco encefálico

SNC = sistema nervioso central

17
1. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008; 2. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 2013
GABA: ácido gamma-aminobutírico

O • El GABA se encuentra por todo el cerebro, en lugar de

H2N
OH
• La mayoría de las neuronas
inhibidoras del cerebro utilizan GABA o
glicina – hasta un tercio de las sinapsis
en el cerebro utilizan GABA1
• El precursor predominante de GABA
es el glutamato1
• El GABA se elimina de la sinapsis por
transportadores específicos y el GABA
recuperado se metaboliza1
estar localizado en áreas o vías específicas1
• Hay tres tipos de receptor GABA, que, aunque variados,
pueden clasificarse de la siguiente manera:1
• GABAA: receptor ionotópico, canal de cloro
• GABAB: receptor metabotrópico, acoplado a proteína G
• GABAC: receptor ionotópico, canal de cloro
• La glicina, el otro neurotransmisor inhibidor principal, tiene
una distribución más localizada y puede encontrarse en la
médula espinal.1

GABA = ácido gamma-aminobutírico

18
1. Purves et al. Neuroscience. 4th Edition. 2008
Hipótesis sobre las causas subyacentes
de depresión

19
Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas

• La amplia gama de síntomas que se asocian a un trastorno depresivo mayor implica

varios a circuitos y regiones cerebrales, y múltiples sistemas de neurotransmisores.1
• Los tres principales sistemas de monoaminas asociados a la fisiopatología de la
depresión son serotonina, noradrenalina y dopamina.2
• La “hipótesis de las monoaminas” postula que una baja actividad de al menos uno de
estos neurotransmisores es responsable de las correspondientes características de
depresión.2
• Sin embargo, debido a la interconectividad del SNC, el intento de aumentar los niveles
de un único neurotransmisor específico puede producir descensos en otros
neurotransmisores.1

Por lo general, el tratamiento está dirigido a contrarrestar esta actividad de

monoamina baja o anormal; aumentar al menos una entre serotonina,
noradrenalina o dopamina1,2

SNC = sistema nervioso central

1. Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(7):997–1008;

2. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 20
Factores neuroquímicos: la hipótesis de las monoaminas

Regulación mediante monoaminas del estado

• La amplia gama de síntomas que se asocian de ánimo y el comportamiento3
a un TDM implica varios a circuitos y regiones Dopamina Noradrenalina
cerebrales, y múltiples sistemas de
neurotransmisores.1
• Los tres principales sistemas de monoaminas Motivación,
Atención, Alerta,
asociados a la fisiopatología de la depresión placer,
interés energía
recompensa
son serotonina, noradrenalina y dopamina.2
• La “hipótesis de las monoaminas” postula que Estado de
una actividad baja o anormal de estos ánimo
neurotransmisores es responsable de las Ansiedad
correspondientes características de depresión.2

Por lo general, el tratamiento está dirigido a Obsesiones,

contrarrestar esta actividad de monoamina baja compulsiones

o anormal; aumentar al menos una entre

serotonina, noradrenalina o dopamina1,2
Serotonina
TDM = trastorno depresivo mayor

1. Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(7):997–1008;

2. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013; 21
3. Nutt. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl E1):4–7
Serotonina

• El sistema serotoninérgico es un objetivo importante para el tratamiento

del TDM.1
• En pacientes con TDM, la actividad serotonina baja o anormal se asocia a
ansiedad, obsesiones, compulsiones y estado de ánimo bajo.2
• No hay una anomalía única en el sistema serotoninérgico que sea frecuente
para la mayoría de pacientes con TDM; las anomalías, cuando están presentes,
solo pueden aportar un riesgo ligeramente mayor de desarrollar TDM.1
• Aunque un aumento de los niveles de serotonina puede reducir algunos
síntomas de TDM, también tiene el efecto de reducir la actividad de dopamina
y noradrenalina.1
• Por lo tanto, un exceso de serotonina puede provocar fatiga, pérdida de interés
o placer, insomnio y disfunción sexual.3,4

TDM = trastorno depresivo mayor

1. Blier & El Mansari. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013;368(1615):20120536;
2. Nutt. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl E1):4–7; 3. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004;16(1):15–25;
4. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 22
Noradrenalina

• En pacientes con TDM, una actividad baja de noradrenalina se asocia

a disminución de la alerta, baja energía, falta de atención, pérdida
de interés, dificultades de concentración y déficits cognitivos.1,2
• Los antidepresivos que aumentan específicamente la actividad
noradrenérgica son clínicamente eficaces, pero tienen una constelación
de efectos adversos relacionados con el aumento de la noradrenalina.2,3
• Además, la noradrenalina puede provocar problemas de activación,
ansiedad y sueño.4
Actualmente existe una falta de estudios comparativos de alta calidad que
comparen ISRS con IRSN; se necesitan más evidencias
para dar forma a las políticas sanitarias5
TDM = trastorno depresivo mayor

1. Nutt. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl E1):4–7; 2. Moret & Briley. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(Suppl 1):9–13;
3. Cassano & Fava. Ann Clin Psychiatry 2004;16(1):15–25;
4. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013;
5. Cipriani et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD006533 23
Dopamina

• En pacientes con TDM, la actividad de dopamina baja o anormal está

implicada en algunos aspectos de la disfunción cognitiva, y en los
síntomas de pérdida de motivación, pérdida de interés e incapacidad
para experimentar placer.1,2
• Los antidepresivos que aumentan la actividad dopaminérgica, así como
la noradrenérgica, parecen ser beneficiosos para tratar estos síntomas
(pérdida de motivación, pérdida de interés, incapacidad para experimentar
placer y fatiga).2
• Sin embargo, demasiada dopamina puede provocar náuseas, activación
y movimientos hipercinéticos como tics y discinesias, y los fármacos con
un componente dopaminérgico pueden tener más inconvenientes por el
abuso.3

TDM = trastorno depresivo mayor

1. Nutt. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl E1):4–7; 2. Nutt et al. J Psychopharmacol 2007;21(5):461–471;

3. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 24
Glutamato

• Además de los neurotransmisores de monoaminas, la señalización de

glutamato se ha relacionado con parte de la fisiopatología de la depresión: se
han observado anomalías glutamatérgicas en plasma, líquido cefalorraquídeo
y tejido cerebral de pacientes con trastornos del estado de ánimo. 1,2
• El cerebro puede considerarse una “máquina de glutamato”, regulada por
GABA y otros neurotransmisores menos frecuentes, incluidos los
neurotransmisores de monoaminas, por lo que es lógico que los “déficits de
monoamina” provoquen cambios en la señalización glutamatérgica. 1
• Los fármacos glutamatérgicos se están estudiando activamente en el TDM,
incluidos los moduladores de distintos receptores de glutamato.
Se espera que en el futuro se puedan ver tratamientos moduladores de
glutamato como opción para los pacientes con TDM. 3

1. Sanacora et al. Neuropharmacology 2012;62(1):63–77;

2. Sanacora et al. Nat Rev Drug Discov 2008;7(5):426–437;
3. Jaso et al. Curr Neuropharmacol 2017;15(1):57–70 25
GABA

• La desregulación de la señalización de GABA se ha relacionado con

muchos trastornos mentales, incluidos los trastornos del estado de
ánimo.1
• Aunque es difícil estudiar los niveles de GABA en el cerebro de los
pacientes vivos, varios estudios han señalado diferencias en ciertas
regiones cerebrales clave entre pacientes con TDM y controles sanos.2
• El cuadro clínico es complicado por la asociación entre GABA y estrés:2
• el estrés es un factor de riesgo para desarrollar depresión
• el estrés da lugar a niveles reducidos de GABA dentro del cerebro.

1. Chiapponi et al. Front Psychiatry 2016;7:61;

2. Luscher et al. Mol Psychiatry 2011;16(4):383–406 26
 Conectividad funcional de neuronas serotoninérgicas (5-HT), noradrenérgicas (NA) y dopaminérgicas (DA) y
sus objetivos postsinápticos
Las neuronas 5-HT
Las neuronas 5-HT se proyectan se proyectan en las
a interneuronas GABAérgicas, interneuronas de GABA,
activando receptores 5-HT2A, activando 5-HT2C receptores,
lo que aumenta la liberación de que aumenta la liberación de
GABA y la posterior inhibición GABA y la posterior inhibición
de neuronas NA de las neuronas DA
5-HT

α1
5-H D2
T +
1A
- +

DA
NE
α2 - D2

5-HT
Mejorar los niveles de un único
1B
neurotransmisor de monoamina
Interneurona GABAérgica

2
α
inhibidora: puede provocar una disminución

D2
de la función de otros sistemas
Activada por 5-HT2A para las interacciones con neuronas NA α2 de neurotransmisores
Activado por 5-HT2C para las interacciones con neuronas DA
Los círculos cruzados por flechas representan transportadores Neurona postsináptica
de recaptación; los puntos representan neurotransmisores; los
círculos con símbolos ‘+’ y ‘−’ representan efectos excitadores e
inhibidores, respectivamente, de los receptores sobre la
velocidad de activación de las neuronas

Blier. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17(7):997–1008 27

Anomalías cerebrales funcionales

• En muchas de las regiones en las que las anomalías Vincular los cambios en el cerebro al tratamiento
estructurales son evidentes en pacientes con
• Los cambios en la corteza cingulada anterior
depresión, la actividad cerebral basal (medida por la
circulación sanguínea cerebral y la tasa de subgenual (parte del sistema límbico) o la corteza
metabolismo cerebral de glucosa) es mayor en la prefrontal ventromedial (parte de la corteza frontal)
fase deprimida en relación con la fase de remisión se producen a partir de:1
del TDM.1 • Tratamiento crónico con antidepresivos
• Hay que señalar que la relación entre actividad • Estimulación del nervio vago
cerebral y gravedad de los síntomas de depresión es • Estimulación cerebral profunda
compleja y varía entre estructuras cerebrales: 1 • Terapia electroconvulsiva (TEC)4
algunas áreas cerebrales, por ejemplo, la corteza • …y predecir la respuesta a TCC5
prefrontal dorsolateral, pueden mostrar un descenso
en la actividad.2 • Además, el tratamiento satisfactorio del TDM
provoca una disminución en la actividad del complejo
• Los circuitos implicados son aquellos que
amigdalino (parte del sistema límbico)1
normalmente regulan los aspectos evaluativos,
expresivos y experienciales del comportamiento
emocional.1,3 Los datos de estudios estructurales y funcionales
de pacientes con TDM destacan la importancia
del sistema límbico y otros circuitos1
TCC = terapia cognitivo-conductual; TDM = trastorno depresivo mayor

1. Drevets et al. Brain Struct Funct 2008;213(1–2):93–118; 2. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology.
Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013; 3. Phillips et al. Biol Psychiatry 2003;54(5):515–528;
4. Liu et al. Medicine (Baltimore) 2015;94(45):e2033; 5. Siegle et al. Am J Psychiatry 2006;163(4):735–738 28
 Anomalías encefálicas estructurales (I)

Metaanálisis del volumen de la estructura cuerpo estriado en pacientes con TDM

(episodio actual o remisión) frente a controles1

Diferencia significativa
Núcleo caudado, total (n = 13)
Diferencia no significativa

Núcleo caudado, izquierda (n = 8)

Núcleo caudado, derecha (n = 8)

Putamen, total (n = 8)
El putamen y el núcleo caudado
forman parte del cuerpo estriado, y se
Putamen, izquierda (n = 6)
halló que tenían volúmenes reducidos
en pacientes con TDM en
Putamen, derecha (n = 6)
comparación con los controles1
-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

g de Hedges (tamaño del efecto de Cohen con pequeña corrección de la muestra), con intervalos de confianza del
95 %. El tamaño del efecto es positivo cuando la estructura es mayor en pacientes con TDM en comparación con los
controles, y negativo cuando la estructura es menor en pacientes con TDM. El número de estudios incluidos en cada
metaanálisis está indicado con cada estructura

TDM = trastorno depresivo mayor

1. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68(7):675–690 29

Anomalías encefálicas estructurales (II)

Metaanálisis del volumen del sistema límbico en pacientes con TDM

(episodio actual o remisión) frente a controles 1

Diferencia significativa
Hipocampo, total (n = 37)
Hipocampo, izquierda (n = 35) Diferencia no significativa
Hipocampo, derecha (n = 34)
Orbitofrontal, total, SG+SB (n = 3)
Orbitofrontal, total, SG (n = 6)
Orbitofrontal, izquierda, SG (n = 5)
Orbitofrontal, derecha, SG (n = 5)
Orbitofrontal medial, total, SG (n = 3)
En comparación con los controles,
Orbitofrontal lateral, total, SG (n = 3)
los pacientes con TDM tenían
CPF subgenual, total (n = 7)
CPF subgenual, izquierda (n = 6)
volúmenes más pequeños de
CPF subgenual, derecha (n = 5) sustancia gris en la corteza
Circunvolución recta, total, MG (n = 3) orbitofrontal y del hipocampo1
-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

g de Hedges (tamaño del efecto de Cohen con pequeña corrección de la muestra), con intervalos de confianza del 95 %. El tamaño del efecto es positivo
cuando la estructura es mayor en pacientes con TDM en comparación con los controles, y negativo cuando la estructura es menor en pacientes con TDM.
El número de estudios incluidos en cada metaanálisis está indicado con cada estructura
SG = sustancia gris; CPF = corteza prefrontal; TDM = trastorno depresivo mayor; SB = sustancia blanca

1. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68(7):675–690 30

Estrés y depresión

El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal 1-3 • El estrés es un factor de riesgo para desarrollar

depresión1
Reducción crónica de • El estrés conduce a:2-4
Estrés serotonina, noradrenalina
y dopamina • Reducción de los neurotransmisores de monoaminas
• Desinhibición del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal
Hipotálamo • Disminución de los niveles de FNDC
CRH
Reducción del
volumen de • Estos tres factores contribuyen a la neurodegeneración y,
+

hipocampo concretamente, a una reducción del volumen de

Hipófisis hipocampo2-4
ACTH
• El volumen de hipocampo reducido conduce a una mayor
desinhibición del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en
+

una espiral negativa3

Corteza suprarrenal
Cortisol FNDC
El volumen de hipocampo reducido es una
característica biológica clave de la depresión y, por
tanto, un objetivo potencial para el tratamiento 3,4

ACTH = hormona adrenocorticotrópica; FNDC = factor neurotrófico derivado del cerebro; CRH = hormona liberadora de corticotropina

1. Brites & Fernandes. Front Cell Neurosci 2015;9:476; 2. Lam & Mok. Depression. 2008; 3. Boku et al. Psychiatry Clin Neurosci 2017 [Epub];
4. Stahl. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edition. 2013 31
Neuroinflamación

• Los pacientes con TDM presentan alteraciones características en las poblaciones

de células microgliales, que son los reguladores inmunitarios del cerebro.1
• La depresión se ha relacionado con el aumento de las moléculas de señalización
inmunitaria – citocinas.1,2
• El hipocampo es una región del cerebro con una densidad notablemente alta de
microglía; los pacientes con TDM suelen tener volúmenes hipocampales más pequeños
que los controles sanos.1,3
• El problema está vinculando la causalidad: ¿la depresión causa inflamación
o la inflamación causa depresión?1

La relación entre neuroinflamación y depresión podría abrir

nuevas vías para el tratamiento de la depresión1

TDM = trastorno depresivo mayor

1. Brites & Fernandes. Front Cell Neurosci 2015;9:476; 2. Hurley & Tizabi. Neurotox Res 2013;23(2):131–144;
3. Kempton et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68(7):675–690 32
 La hipótesis de las “citocinas”

↑ Expresión de
↓ Disponibilidad
transportador de ↑ Recaptación
sináptica de
5-HT en de 5-HT
5-HT
hipocampo
Hipótesis de Vía de reducción del
las neurotransmisor
monoaminas
↑ Activación ↑ Activación de
↓ Disponibilidad
enzimática de la vía de la
central de 5-HT Síntomas de
Estrés externo e IDO kinurenina
depresión
interno

↑ Resistencia a ↓ Disfunción
↑ Cortisol Vía neuroendocrina
GR del eje HHS

Citocinas
Cambio en el ↑ Glutamato ↑ Excitotoxicidad ↑ Daño neuronal
receptor NMDA sináptico glutamatérgica y apoptosis
Vía de la plasticidad neuronal
↑ Neurodegeneración
Activación del ↓ Neurogénesis
sistema nervioso
simpático ↓ Neurotrofina ↑ Apoptosis en
BDNF hipocampo

5-HT = serotonina; ↑ Estrés oxidativo y ↑ Reacción

↑ Inflamación
BDNF = factor neurotrófico derivado nitrosativo autoinmunitaria
del cerebro;
GR = receptor de glucocorticoides;
HHS = eje hipotalámico-hipofisario-adrenal; ↓ Protección
IDO = indoleamina-2,3-dioxigenasa; antioxidante
NMDA = N-metil-D-aspartato
33
Jeon & Kim. World J Psychiatry 2016;6(3):283–293
Factores genéticos

34
Estudiar la genética de la depresión

• Durante mucho tiempo se ha pensado que el TDM tiene un componente

genético, basado en datos de estudios familiares, de gemelos y de
adopción:1
• tener un familiar de primer grado con TDM aumenta el riesgo del
diagnóstico de TDM en 2,84 veces2
• en estudios de adopción, se ha observado un aumento de hasta
tres veces en la tasa de depresión en los padres biológicos de una
persona con depresión en comparación con los padres adoptivos1
• la heredabilidad del TDM es de aproximadamente el 40 %3,4

Los intentos por hallar una base genética común

para el TDM han tenido un éxito limitado4

TDM = trastorno depresivo mayor

1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. 2009;
2. Sullivan et al. Am J Psychiatry 2000;157:1552–1562; 3. APA. DSM-5 2013; 4. Flint & Kendler. Neuron 2014;81(3):484–503 . 35
GWAS (estudios de asociación de todo el genoma) del TDM

• La prueba GWAS diferencia en frecuencias de • Varias posibilidades podrían confundir los

alelos, entre grupos con enfermedad y control, intentos de desentrañar la genética del TDM:3
en millones de polimorfismos de nucleótido • podría haber problemas metodológicos en
único (single nucleotide polymorphisms, SNP) la construcción de los estudios GWAS
comunes en todo el genoma.1
• la genética del TDM podría constar
• El PGC ha realizado grandes estudios de potencialmente de múltiples locus de efecto
asociación en la genética de TDAH, trastorno pequeño, que estarían bajo el umbral de un
bipolar, esquizofrenia, autismo y TDM.2 GWAS
• El grupo de trabajo de PGC en TDM analizó • el TDM podría tener una serie de causas
más de 1,2 millones de variaciones genéticas potenciales, y es posible que solo algunas
en más de 18 000 voluntarios.2 de ellas interactúen con la genética
subyacente
A pesar de la potencia del análisis y del tamaño • …o, el TDM podría ser simplemente una
de la muestra, no se encontró que ninguna patología con menor componente
genético que otras enfermedades
variación genética estudiada fuese significativa2

TDAH = trastorno por déficit de atención con hiperactividad; GWAS = estudio de asociación de genoma completo (genome-wide association study);
TDM = trastorno depresivo mayor; PGC = Consorcio de Genómica Psiquiátrica (Psychiatric Genomics Consortium)

1. Mullins & Lewis. Curr Psychiatry Rep 2017;19(8):43; 2. MDD Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium.
Mol Psychiatry 2013;18(4):497–511; 3. Flint & Kendler. Neuron 2014;81(5):484–503 36
Datos masivos y el potencial de la genética personal

• Dado que la heredabilidad del TDM solo es de aproximadamente el 40 %, se necesitan

estudios de mayor tamaño de los que se han intentado antes, con más participantes,
para desentrañar la genética del TDM.1
• En un intento de alcanzar estas cifras, un grupo de investigación combinó el conjunto de
datos del Consorcio Psiquiátrico GWAS (>18 000 casos y controles) con datos
autocomunicados de la empresa de pruebas genéticas ‘23andme’ (que proporcionó
datos genéticos de >300 000 casos y controles).1,2
• Publicados en 2016, los resultados de este nuevo análisis señalan 17 variaciones en
15 regiones del ADN como asociadas a un mayor riesgo de TDM.2
• Este innovador estudio muestra el valor de los “macrodatos” y su gran potencial cuando
se aprovechan adecuadamente, facilitando el camino para la exploración de nuevas
posibilidades en la genética del TDM.1

ADN = ácido desoxirribonucleico; GWAS = estudio de asociación de genoma completo (genome-wide association study); TDM = trastorno depresivo mayor

1. Abbasi. JAMA 2017;317(1):14–16; 2. Hyde et al. Nat Genet 2016;48(9):1031–1036. 37

Factores ambientales

38
Factores ambientales y TDM

Entorno
• Las experiencias adversas en la infancia, especialmente múltiples experiencias de tipos
diversos, constituyen un conjunto de factores de riesgo potentes para el TDM. 1-3
• Los acontecimientos estresantes de la vida se reconocen bien como algo que precipita
episodios depresivos mayores.2,4
• Más que un acontecimiento concreto, es la acumulación de acontecimientos estresantes
de la vida negativos el factor predisponente más fuerte para el desarrollo de depresión. 1

Estresantes/modificadores del curso

• El riesgo de que una persona desarrolle depresión se ve incrementado por
prácticamente todos los demás trastornos neurológicos y patologías médicas
generales.2
• El consumo de sustancias, el trastorno de ansiedad y el trastorno límite de la
personalidad están entre los más frecuentes. 2
• El periodo postparto (poco después de que nazca el niño) se asocia también
al desarrollo de depresión.1
• Hay que señalar que los pacientes con otros trastornos neurológicos pueden
presentar síntomas que ocultan y retrasan el diagnóstico de TDM. 2
• Además, los episodios depresivos mayores que se desarrollan con el
trasfondo de otro trastorno siguen a menudo un curso más resistente. 2
TDM = trastorno depresivo mayor

1. Sadock et al. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th Edition. Vol 1–2. 2009;
2. APA. DSM-5. 2013; 3. Chapman et al. J Affect Disord 2004;82(2):217–225; 4. Kendler et al. Am J Psychiatry 1999;156(6):837–841. 39
Experiencias adversas en la infancia

• El “Estudio de experiencias adversas en la infancia” se llevó a cabo para investigar la relación

entre las experiencias adversas en la infancia y el desarrollo posterior de síntomas de depresión1
Experiencias adversas en la infancia y riesgo de antecedentes de trastornos depresivos durante toda la vida 1
Experiencia adversa en la infancia Notificación de Informes de Prevalencia de vida, Prevalencia de vida,
mujeres (n) hombres mujeres (cociente de hombres (cociente de
(n) probabilidades, probabilidades,
IC del 95 %) IC del 95 %)

Maltrato emocional 709 319 2,7 (2,3-3,2) 2,5 (1,9-3,2)

Maltrato físico 1456 1394 2,1 (1,8-2,4) 1,6 (1,4-1,9)
Abuso sexual 1246 650 1,8 (1,5-2,0) 1,6 (1,3-2,0)
Madre que sufre violencia doméstica 676 478 2,1 (1,8-2,5) 1,5 (1,2-1,9)
Abuso de sustancias en el hogar 1413 965 1,7 (1,5-2,0) 1,3 (1,1-1,5)

Separación o divorcio de los padres 1174 929 1,4 (1,2-1,6) 1,1 (1,0-1,4)
Miembro del hogar delincuente 177 141 1,7 (1,2-2,3) 1,5 (1,1-2,1)

El estudio mostró que las experiencias adversas en la infancia tienen una relación sólida y graduada con
el riesgo de trastornos depresivos durante toda la vida y actuales que alcanza la edad adulta 1

IC = intervalo de confianza

1. Chapman et al. J Affect Disord 2004;82(2):217–225. 40

 Acontecimientos de vida estresantes

Razón de momios (odds ratio) para TDMa en 1898 gemelas después

de acontecimientos estresantes de la vida2
• El desarrollo de TDM se ha estudiado
ampliamente en gemelos1 Acontecimientos Mes desde el 1 mes 2 meses 3 meses
estresantes de la vida acontecimiento desde el desde el desde el
• Los estudios en gemelos muestran una acontecimiento acontecimiento acontecimiento
interacción entre el riesgo genético y los Agresión 25,36*** 4,31
acontecimientos estresantes de la vida en
el desarrollo de TDM1 Divorcio/separación 5,22

• En un estudio, se analizaron 316 Problemas económicos 5,85*** 2,75 4,31** 2,36

episodios depresivos en gemelas durante Problemas de alojamiento 7,24*** 2,71 1,25 1,26
un periodo de 1 año2 graves
• Como muestra la tabla, ciertos Enfermedad o lesión graves 3,10** 0,70 0,76 0,43
acontecimientos estresantes de la vida
Pérdida de empleo 3,95*
han demostrado una asociación
significativa con la aparición de Problemas legales 3,81 4,55 10,81**
depresión2
Pérdida de confianza 3,17* 1,05 3,19* 1,28
• Sin embargo, es difícil establecer la
Problemas conyugales 8,39* 14,26*** 4,29
causalidad, ya que una persona puede graves
ser genéticamente predispuesta a elegir
un entorno de alto riesgo2 Ser robado 2,74 1,40 1,42 5,01**
Problemas laborales graves 2,44 1,82 1,87 2,74

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001; asegún lo definido por los criterios de DSM-III; TDM = trastorno depresivo mayor
41
1. Lam & Mok. Depression. 2008; 2. Kendler et al. Am J Psychiatry 1999;156(6):837–841
La hipótesis de los “cuatro impactos”

La hipótesis de los “cuatro impactos” es que cuatro o más Categoría de • Insomnio regular
“impactos”, en lo siguiente, podrían predecir un episodio impacto del • Dormir habitualmente >9 horas al día o <6 horas al día
depresivo: ritmo • No tener horas regulares de dormir y comer
circadiano
Categoría de • Antecedentes familiares de depresión o suicidio
impacto en un familiar de primer grado Categoría de • Consumo de alcohol, fumar cigarrillos o tabaco
genético impacto de la • Consumo intensivo de cafeína
adicción • Consumo de drogas recreativas (incluida la marihuana)
Categoría de • Pubertad precoz en niñas (la menstruación
impacto de comienza a los 11 años de edad o antes) • Uso diario de benzodiazepinas o uso crónico de narcóticos durante más de 30 días
desarrollo • Antecedentes de depresión en la adolescencia consecutivos
• No ser criado por ambos padres biológicos
Categoría de • No tiene un programa regular de ejercicio aeróbico
• Abuso sexual impacto del • No está expuesto con regularidad a la luz del día o a una cabina de fototerapia
• Ser criado o vivir con alguien alcohólico o estilo de vida durante al menos 30 minutos al día
drogadicto
• • Rara vez respira aire fresco
Dieta alta en
Categoría de • Bajo triptófano en la dieta
colesterol, grasas Categoría de • Hepatitis C
impacto • Baja ingesta de ácidos • Diabetes no controlada
saturadas o azúcar impacto del
nutricional grasos omega-3 • Lesión reciente en la cabeza • Estrés postparto intenso
• Anorexia marcada estado
• Baja ingesta de ácido fólico y pérdida de peso
• Accidente cerebrovascular • Síndrome de tensión premenstrual
médico
• Baja ingesta de vitamina B • Cardiopatía • Enfermedad tiroidea tratada inadecuadamente
• Cáncer terminal • Lupus
Categoría de • Ausencia de apoyo social • Enfermedad de Parkinson • Enfermedad de la glándula suprarrenal tratada
impacto social • Acontecimientos estresantes o negativos de la vida inadecuadamente
• Clase social baja Categoría de • Dieta baja en hidratos de carbono
• Ser criado por los abuelos impacto del • Dieta muy rica en carne o muy rica en queso o comer muchos alimentos
• Miembro de la familia inmediata alcohólico o lóbulo frontal hipercalóricos
drogadicto • Adicción al entretenimiento con televisión o películas
Categoría de • Niveles elevados de plomo • Adicción al entretenimiento con internet o chats
impacto tóxico • Niveles elevados de mercurio • Estimulación sexual frecuente que activa el lóbulo frontal derecho
• Niveles elevados de arsénico, bismuto u otras • Exposición regular a música y/o vídeos con ritmo sincopado
toxinas o riesgo elevado de exposición a estas • Supresión consciente de la actividad del lóbulo frontal
toxinas • Falta de pensamiento abstracto regular
• Actuar contra la propia conciencia o un sistema de valores conocido

Tener un cociente de al menos 1:3 factores cuenta como impacto activo para cada categoría
42
Nedley & Ramirez. Am J Lifestyle Med 2016;10(6):422–428.