El papel de la leptina y la grelina en la regulación de la ingesta de alimentos y el

peso corporal en los seres humanos: una revisión

Resumen
La leptina y la ghrelina son dos hormonas que se han reconocido para tener una influencia importante en el
balance energético. La leptina es un mediador de la regulación a largo plazo del equilibrio energético, suprimiendo
la ingesta de alimentos e induciendo así la pérdida de peso. Ghrelin por otro lado es una hormona de acción rápida,
aparentemente desempeñando un papel en la iniciación de la comida. A medida que un número creciente de
personas sufre de obesidad, la comprensión de los mecanismos por los cuales varias hormonas y
neurotransmisores tienen influencia en el equilibrio energético ha sido objeto de una intensa investigación. En
sujetos obesos el nivel circulante de la hormona anorexigénica leptina se incrementa, mientras que
sorprendentemente, el nivel de la hormona orexigénica grelina se reduce. Se ha establecido que los pacientes
obesos son resistentes a la leptina. Sin embargo, La forma en que ambos sistemas de leptina y grelina contribuyen
al desarrollo o mantenimiento de la obesidad aún no está claro. El propósito de esta revisión es proporcionar
información de antecedentes sobre las hormonas de leptina y ghrelina, su papel en la ingesta de alimentos y el peso
corporal en humanos, y su mecanismo de acción. Se mencionan posibles anomalías en los sistemas de leptina y
ghrelina que pueden contribuir al desarrollo de la obesidad. Además, se discutirán los potenciales de leptina y
ghrelina como objetivos de fármacos. Finalmente, se describirá la influencia de la dieta sobre la secreción y
funcionamiento de leptina y grelina. Se mencionan posibles anomalías en los sistemas de leptina y ghrelina que
pueden contribuir al desarrollo de la obesidad. Además, se discutirán los potenciales de leptina y ghrelina como
objetivos de fármacos. Finalmente, se describirá la influencia de la dieta sobre la secreción y funcionamiento de
leptina y grelina. Se mencionan posibles anomalías en los sistemas de leptina y ghrelina que pueden contribuir al
desarrollo de la obesidad. Además, se discutirán los potenciales de leptina y ghrelina como objetivos de
fármacos. Finalmente, se describirá la influencia de la dieta sobre la secreción y funcionamiento de leptina y
grelina.
Introducción
En la mayoría de los seres humanos, el peso corporal se mantiene en una condición estable. Los seres humanos pueden
tener el mismo peso corporal durante muchos años. Para tener un peso constante, debe haber un balance energético; La
ingesta energética debe ser igual al gasto energético. Sin embargo, cuando el equilibrio energético se altera, esto puede
conducir eventualmente a problemas sostenidos de peso como, por ejemplo, en sujetos obesos. Un número creciente de
personas, incluyendo niños, sufren de obesidad, particularmente en la sociedad occidental. En los Estados Unidos, la
prevalencia de la obesidad es muy alta. En 1999-2002, el 65,1% de los adultos tenían sobrepeso, de los cuales el 30,4%
eran obesos ( 1 ). En 2002, la prevalencia de la obesidad en Europa varió del 9% en Italia al 30% en Grecia ( 2 ). La
morbilidad y la mortalidad aumentan gradualmente con el exceso del índice de masa corporal (IMC) ( 3 ). Por lo
tanto, muchos investigadores tratan de identificar los mecanismos detrás del desequilibrio entre la ingesta de energía y
el gasto energético.
El peso corporal es regulado por un sistema complejo, incluyendo factores periféricos y centrales. Dos de las hormonas
que parecen jugar un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal son leptina y
ghrelina. Ambos se originan en la periferia y la señal a través de diferentes vías hacia el cerebro, en particular al
hipotálamo ( 4-6 ). En el hipotálamo, la activación del receptor de leptina o grelina inicia diferentes cascadas de
señalización que conducen a cambios en la ingesta de alimentos ( 6,7). Como los sistemas de leptina y ghrelina están
alterados en la obesidad, es importante revelar su mecanismo de acción con el propósito de desarrollar nuevas
intervenciones terapéuticas.
La leptina es una hormona producida principalmente por tejido adiposo
En 1994, el gen obeso humano ( OB ) y su producto leptina fueron identificados y caracterizados por Zhang et
al . ( 8 ). El gen OB se localiza en el cromosoma 7 (7q31.3) y está compuesto por tres exones y dos intrones que
abarcan 18 kb ( 9,10 ). Codifica una proteína que consta de 166 aminoácidos con una secuencia señal putativa
( 11 ). Sólo una especie OB mRNA se ha encontrado en abundancia en los tejidos humanos adiposos ( 11 ]. Además del
tejido adiposo, la leptina también se produce en pequeñas cantidades en otros tejidos humanos tales como el estómago,
el epitelio mamario, la placenta y el corazón ( 12-16 ).
La leptina actúa a través del receptor de leptina ( LEPR o OBR ). El gen OBR se encuentra en el cromosoma 1 (1p31),
está constituido por 18 exones y 17 intrones, y codifica una proteína que consta de 1162 aminoácidos ( 17,18 ). Una de
las variantes de empalme del gen OBR , el que tiene el dominio intracelular más largo ( OB-Rb ) y capacidades de
señalización completas, se expresa ampliamente en el cerebro humano ( 19-21 ). El OB-Rb está altamente expresado en
el hipotálamo y el cerebelo ( 20,22 ). Además, el receptor de leptina se expresa en otros tejidos, tales como la
vasculatura humana, el estómago y la placenta ( 15, 23, 24 ).
Es importante destacar que la leptina es liberada en el sistema circulatorio por el tejido adiposo en función de las
reservas de energía ( 4,25 ). En 1996, Schwartz et al . Mostró que los niveles séricos y plasmáticos de leptina son más
altos en sujetos con un mayor IMC y un mayor porcentaje de grasa corporal total ( 26 ). Además, se demostró que la
leptina plasmática puede cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), y los niveles de leptina del líquido cefalorraquídeo
(LCR) también resultaron ser correlacionados con el IMC. Después de la liberación por el tejido adiposo, la leptina
señala al cerebro, dando información sobre el estado de las reservas de energía del cuerpo. En los roedores y en los
seres humanos, esto resulta en una disminución en la ingesta de alimentos y un aumento en el gasto energético para
mantener el tamaño de las reservas de grasa corporal ( 27-32 ).
La Tabla 1 da una visión general de varios factores que tienen una influencia reguladora en los niveles de leptina
circulante. Por ejemplo, la expresión de leptina por el tejido adiposo también está influenciada por el comportamiento
alimenticio ( 25,33-36 ). La sobrealimentación a corto plazo (12 h) oa largo plazo (2 u 8 semanas) da como resultado un
aumento de la expresión de leptina adipocitaria y la leptina circulante en sujetos humanos sanos ( 33,36 ). Además, los
niveles de leptina en circulación muestran un patrón diurno y están influenciados por el sexo, la edad, el ejercicio y la
absorción de glucosa ( 37-43 ).
Tabla 1. Reguladores de los niveles de leptina en circulación

Efecto en la leptina circulante

Tiendas de energía ( 4,25 ) ↑ Con el aumento del índice de masa corporal
y el porcentaje de grasa corporal total

Ingesta de alimentos ( 25,33-36 ) ↑

Género ( 38-40 ) Mayor en las mujeres en comparación con los
hombres
Edad ( 40 ) ↓ Con el aumento de la edad
Ejercicio ( 41, 42 ) ↓
Absorción de glucosa ( 43 ) ↑
La liberación de leptina por el tejido adiposo está influenciada por varios factores.

El papel de la leptina en el balance energético es mediado a través del hipotálamo

Se ha informado que la leptina tiene influencia en diversos mecanismos biológicos, incluyendo la reproducción
(iniciación de la pubertad humana), la respuesta inmune e inflamatoria, la hematopoyesis, la angiogénesis, la formación
ósea y la cicatrización de heridas ( 44-47 ). Lo más interesante es que la leptina funciona como un mecanismo de
retroalimentación que señala a los principales centros reguladores del cerebro para inhibir la ingesta de alimentos y para
regular el peso corporal y la homeostasis energética. Esto ha sido demostrado por muchos estudios en roedores
( 27,28 ).
Estudios en ratones y ratas han demostrado que el hipotálamo es el centro primario para la regulación de la ingesta de
alimentos y el peso corporal ( 48-50 ). Después de que la leptina es liberada por el tejido adiposo en el torrente
sanguíneo, cruza el BBB y se une a los receptores hipotalámicos de leptina, dando información sobre el estado de las
reservas de energía del cuerpo ( 6,26,51,52 , Fig. 1 ). Al unirse a sus receptores, la leptina influye en la actividad de
diversas neuronas hipotalámicas y en la expresión de diversos neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos. Los
péptidos oxigenicos, cuyos niveles están influenciados por la leptina, incluyen neuropéptido Y (NPY), hormona de
concentración de melanina, proteína relacionada con agouti (AgRP), galanina, orexina y péptido semejante a galanina
(GALP, 48 , 52 - 56 ). Además, La regulación de los efectos de la grelina sobre las neuronas hipotalámicas (la
ghrelina bloquea la acción de la leptina a través de la activación de la vía del receptor hipotalámico NPY / Y1)
ha sido sugerido como uno de los mecanismos importantes por los cuales la leptina puede controlar la ingesta y
el peso corporal ( 6,57 , 58 ). Sin embargo, los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelin
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no sea
un regulador corriente arriba de la grelina. Los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelina
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no
sea un regulador corriente arriba de la grelina. Los estudios sobre los efectos de la leptina en los niveles de ghrelina
circulante en humanos han producido resultados contradictorios ( 59-63 ). Por lo tanto, es posible que la leptina no
sea un regulador corriente arriba de la grelina.
 Figura 1.
Vías por las que la leptina y la grelina pueden tener efecto sobre el
equilibrio energético en humanos. Este dibujo esquemático muestra
las vías por las que la leptina y la ghrelina pueden alcanzar el
hipotálamo, con el fin de tener un efecto sobre la ingesta de alimentos
y el peso corporal. La leptina es secretada por el tejido adiposo y la
grelina es secretada por el estómago. Ambas hormonas pueden entrar
en el cerebro a través del torrente sanguíneo (flecha larga con línea
recta). Además, la grelina y la leptina gástrica pueden alcanzar el
hipotálamo a través del nervio vagal y el núcleo del tracto solitaro
(flechas cortas con línea recta). Además, la grelina central puede
afectar el centro de energía en el hipotálamo (flecha curva). La
leptina y la grelina estimulan (+) y suprimen (-) neuronas
hipotalámicas que contienen varios neuropéptidos, dando como
resultado efectos anoréxicos o orales sobre el balance energético
(flechas abiertas). Los estudios sobre el efecto de la leptina sobre los
niveles circulantes de grelina produjeron resultados
contradictorios; Si la grelina tiene influencia en los niveles
circulantes de leptina aún no se ha demostrado (flechas curvas con línea discontinua). AgRP, proteína relacionada con
agouti; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; CART, transcripción regulada por cocaína y anfetamina; CRH,
hormona liberadora de corticotropina; GALP, péptido tipo galanina; MCH, hormona de concentración de
melanina; NPY, neuropéptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-opiomelanocortina ( 6,14,30,32,47,48,51-
58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ). factor neurotrófico derivado del cerebro; CART, transcripción
regulada por cocaína y anfetamina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GALP, péptido tipo galanina; MCH,
hormona de concentración de melanina; NPY, neuropéptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-opiomelanocortina (
6,14,30,32,47,48,51-58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ). factor neurotrófico derivado del cerebro; CART,
transcripción regulada por cocaína y anfetamina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GALP, péptido tipo
galanina; MCH, hormona de concentración de melanina; NPY, neuropéptido Y; NT, neurotensina; POMC, pro-
opiomelanocortina ( 6,14,30,32,47,48,51-58,64,65,68,75,84,85,89,103,109-112,116-119 ).

La leptina induce la pérdida de peso por la supresión de la ingesta de alimentos y por la estimulación de la tasa
metabólica
Montague et al . Proporcionó la primera evidencia genética de que la leptina es un importante regulador del equilibrio
energético en los seres humanos ( 69 ). Los investigadores estudiaron a dos niños severamente obesos. La deficiencia
congénita de leptina, debida a una mutación del desplazamiento del homozigótico en el gen OB , se asoció con el peso al
nacer normal, seguido por un rápido desarrollo de obesidad severa asociada con hiperfagia (sobre-alimentación) y
saciedad alterada. Farooqi et al . Examinaron sujetos que eran heterocigotos para la misma mutación de desplazamiento
de marco ( 30 ). Las concentraciones séricas de leptina fueron menores en comparación con los controles y fueron
acompañadas por una mayor prevalencia de obesidad. El tratamiento con leptina produce disminución del apetito,
pérdida de peso, aumento de la actividad física, Los cambios en la función endocrina y el metabolismo y los efectos
beneficiosos sobre el comportamiento ingestivo y no aparente en pacientes con deficiencia de leptina (
30,32 ). Además, Weigle et al . Mostró que la leptina parece contribuir a la pérdida de peso continuo después de 12
semanas de restricción de la grasa en la dieta en humanos sanos ( 70 ). El efecto de la leptina en el gasto de energía en los
seres humanos es menos claro. Varios investigadores demostraron que la leptina circulante no está correlacionada con el
metabolismo en sujetos obesos o magros ( 36,39,71,72 ). Por otro lado, Jorgensen et al . Mostró que el nivel sérico de
leptina es un fuerte determinante positivo de la tasa metabólica en reposo (RMR) en hombres sanos ( 29 ). Además,
Jeon et al . Y Kennedy et al . También encontró una correlación entre los niveles séricos o plasmáticos de leptina y RMR
( 31,39 ).
Hasta hace varios años, la leptina se había pensado sólo para desempeñar un papel significativo en la regulación a largo
plazo del balance energético. Datos más recientes indican que la leptina también parece desempeñar un papel en la
regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La leptina se produce no sólo por el tejido adiposo,
sino también en pequeña cantidad por el estómago ( 15 ). Por lo tanto, se ha sugerido que la leptina podría desempeñar
un papel en el control del tamaño de las comidas en cooperación con otros péptidos de saciedad ( 73-75 ). Se ha
demostrado que varios péptidos intestinales inducen la liberación de leptina gástrica ( 15, 75 ). Además, la secreción
gástrica de leptina es estimulada por la administración de insulina, que es una hormona liberada en el torrente sanguíneo
poco después de la ingesta de alimentos ( 76 ). Además, Las comidas con alto contenido de grasa y las comidas
mixtas reducen los niveles de leptina en circulación de 24 horas ( 77,78 ). Sin embargo, es posible que la leptina
gástrica sirva más como un estímulo local, por ejemplo, desempeñando un papel en la digestión de los alimentos y la
absorción en los intestinos ( 15, 74, 75 ). Estudios adicionales son necesarios para confirmar esta hipótesis.
Durante mucho tiempo, muchos investigadores centraron su atención en el papel de la leptina en la patogénesis de la
obesidad. Sin embargo, hace varios años, muchos investigadores comenzaron a darse cuenta de que la leptina podría ser
más importante en la adaptación a la privación de energía. El ayuno durante 36 h (o 3 días) se ha demostrado que resulta
en una disminución significativa en la concentración plasmática de leptina ( 25,34 ). Esta disminución de la leptina
plasmática fue mucho mayor que el cambio en la masa adiposa, lo que indica que este cambio en la masa adiposa no es el
único responsable de la disminución de la concentración de leptina circulante. Varios estudios han demostrado que la
leptina está implicada en la respuesta neuroendocrina al hambre, incluyendo cambios en las concentraciones
hormonales, Y posiblemente cambios en la actividad del sistema nervioso simpático y en la función reproductiva (
79,80 ). Los estados de enfermedad como la amenorrea inducida por el ejercicio y la anorexia nerviosa también están
asociados con bajas concentraciones de leptina y muestran cambios similares en el funcionamiento neuroendocrino
( 81 ). Es importante destacar que muchas de las alteraciones neuroendocrinas que ocurren durante el ayuno se atenuaron
en individuos obesos ( 79,82 ).
La grelina es una hormona secretada por el estómago
El gen que codifica la prepro-grelina humana, GHRL , se encuentra en el cromosoma 3 (3p25-26) y está compuesto por
cuatro exones y tres intrones que abarcan 5 kb ( 83,84 ). La prepro-grelina humana consta de 117 aminoácidos y el
péptido maduro de la grelina está constituido por 28 aminoácidos con una modificación de la cadena del ácido graso
(grupo octanoílo) en el tercer aminoácido ( 85 ). El péptido de la grelina se aisló originalmente del estómago, pero
también se ha identificado proteína grelina en otros tejidos periféricos, como el tracto gastrointestinal, el páncreas, el
ovario y la corteza suprarrenal ( 85-89 ). En el cerebro, se han identificado neuronas productoras de grelina en la
pituitaria, en el ARC hipotalámico y en un grupo de neuronas adyacentes al tercer ventrículo entre las neuronas dorsal,
ventral,
La grelina se une al receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R). Por análisis de la secuencia de
nucleótidos Howard et al . Identificaron dos tipos de cDNA que codifican para el GHS-R, que se derivaron del mismo
gen y se denominaron GHS-R1a y GHS-R1b ( 91, 92 ). El gen que codifica para el receptor GHS-R1 humano está
localizado en el cromosoma 3 (3q26.2) y está constituido por dos exones y un intrón que abarca 4 kb ( 84, 92, 93 ). El
receptor GHS-R1a está constituido por 366 aminoácidos. En cuanto a la variante GHS-R1b, no está claro si se transcribe
en proteína in vivo , pero teóricamente se codificaría para 289 aminoácidos ( 92 ). El receptor GHS-R1 fue
originalmente clonado del hipotálamo humano y arqueado ventro-medial y el hipotálamo infundibular (
91 ). Además, se han identificado receptores GHS-R1 en otros tejidos humanos, tales como el tracto gastrointestinal, el
ovario y el testículo ( 94-96 ).
La secreción de grelina por el estómago depende en gran medida del estado nutricional. Los niveles de grelina muestran
aumentos preprandiales y disminuciones postprandiales ( 59,97,98 ). Además, los niveles de grelina muestran una
variación diurna y parecen estar influenciados por la edad, el sexo, el IMC, la hormona del crecimiento (GH), la glucosa
y la insulina ( Cuadro 2 ; 59,63,97,99-105 ). Sin embargo, varias de estas correlaciones no pudieron ser confirmadas
( 100,106 ). Cabe destacar que la leptina también se ha sugerido que tiene influencia en los niveles circulantes de
ghrelin. Se ha planteado la hipótesis de que los efectos inductores de saciedad de la leptina incluyen la supresión de la
secreción de grelina ( 107 ). De hecho, los efectos de la leptina sobre la homeostasis energética son opuestos (aunque no
complementarios) a los de la grelina; La leptina induce la pérdida de peso mediante la supresión de la ingesta de
alimentos, mientras que la grelina funciona como una señal estimulante del apetito. Además, se ha demostrado que la
leptina es un regulador aguas arriba de la grelina en roedores ( 57, 84, 108 ). Sin embargo, varios estudios en seres
humanos han producido resultados contradictorios. Por ejemplo, Tschop et al . Demostraron que en pacientes obesos los
niveles plasmáticos de grelina en ayunas están negativamente correlacionados con los niveles de leptina plasmática en
ayunas ( 60 ). Sin embargo, en otro estudio las concentraciones plasmáticas de leptina y grelina en ayunas no se
correlacionaron en niños y adolescentes obesos ( 61 ). Además, los niveles intermeales de grelina están mostrando un
ritmo diurno que está en fase con el de la leptina en humanos sanos ( 59 ). Además, Un estudio reciente mostró que la
administración de leptina a voluntarios sanos no regula los niveles de grelina durante varias horas a unos pocos
días ( 63 ). Estos resultados sugieren que la leptina no regula los niveles de ghrelin circulante. Por lo tanto, es posible que
los sistemas de leptina y ghrelina funcionen independientemente uno de otro en el control de la homeostasis energética.
Tabla 2. Reguladores de la ghrelin circulante

Efecto sobre la ghrelin circulante

Ingesta de alimentos ( 59,97,98 ) ↓
Edad ( 99 ) ↓ Con el aumento de la edad
Género ( 63.100 ) Mayor en las mujeres en comparación con los
hombres
IMC ( 97, 101, 102 ) ↓ Con el aumento del IMC
GH ( 103 ) ↓
Glucosa ( 104 ) ↓
Insulina ( 105 ) ↓
1. La liberación de grelina por el estómago está influenciada por varios factores.
IMC, índice de masa corporal; GH, hormona del crecimiento.
El papel de la grelina en la ingesta de alimentos es mediado a través del hipotálamo
Los efectos de la grelina sobre el balance energético son al menos en gran parte mediados por el
hipotálamo. Korbonits et al . Propuso tres vías diferentes para los efectos inductores del apetito de la grelina ( 103 ). En
primer lugar, después de la liberación en el torrente sanguíneo por el estómago, la grelina puede cruzar el BBB y unirse
a sus receptores en el hipotálamo ( 89,103,109 ). En segundo lugar, la ghrelina puede llegar al cerebro a través del
nervio vagal y el núcleo del tracto solitaro ( 84, 103 ). Tercero, la grelina se produce localmente en el hipotálamo,
donde puede afectar directamente a los distintos núcleos hipotalámicos ( 68,103 ).
Ghrelin atenúa la reducción inducida por leptina en la ingesta de alimentos y el peso corporal mediante la modulación
de la expresión de diversos péptidos hipotalámicos. La grelina estimula la actividad de las neuronas que expresan NPY,
AgRP y orexina ( 57, 110, 111 ). Por otra parte, la grelina tiene un efecto inhibidor sobre las neuronas POMC y las
neuronas productoras de CRH ( 68 ). La grelina no parece ser un regulador directo de la leptina, ya que el ayuno
produce disminuciones idénticas en la leptina sérica en los ratones nulos y salvajes de la ghrelina ( 112 ). Los resultados
obtenidos hasta ahora indican que la leptina y la grelina tienen diferentes efectos en las neuronas hipotalámicas que
producen los diversos péptidos orexigénicos y anorexigénicos, lo que da lugar a efectos más o menos opuestos sobre el
equilibrio energético ( Figura 1 ).
La gregina presumiblemente funciona como una señal estimulante del apetito
Se ha demostrado que la grelina regula la secreción de GH por la pituitaria ( 85 ). Además, la grelina tiene efecto sobre
el tracto gastrointestinal, la activación de las células inmunitarias y la inflamación ( 113,114 ). Curiosamente, en 2000,
Tschop et al . Informó que la grelina parecía estar involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos y el equilibrio
energético en ratones y ratas ( 115 ). Basándose en los resultados, se postuló que la grelina señala al hipotálamo cuando
es necesario un aumento en la eficiencia metabólica.
Se ha demostrado que el aumento preprandial de los niveles de grelina se correlaciona con las puntuaciones de hambre
en seres humanos sanos, iniciando voluntariamente las comidas en ausencia de señales relacionadas con el tiempo y los
alimentos ( 116 ). Además, una inyección intravenosa o infusión de grelina induce también el hambre y la ingesta de
alimentos entre los seres humanos sanos y obesos ( 117-119 ). En conjunto, esto indica que la grelina parece funcionar
como una señal de iniciación de la comida en el sistema para la regulación a corto plazo del balance
energético. Basándose en los resultados de estudios con ratones, Asakawa et al . Postuló que este aumento en la ingesta
de alimentos después de la administración de grelina es mediada por su efecto estimulante sobre el vaciamiento gástrico
( 120 ). Esto también podría ser el caso en los seres humanos, Ya que se ha demostrado que los niveles circulantes
de grelina están correlacionados con el vaciamiento gástrico en sujetos humanos ( 121 ). Si la ghrelina también
influye en la regulación del gasto energético no está claro. Se ha informado que los roedores muestran un menor gasto
energético después de la administración periférica de grelina ( 115 ). Sin embargo, esto todavía no se ha demostrado en
seres humanos.
Además de desempeñar un papel en la regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos, ghrelin también podría
desempeñar un papel en la regulación a largo plazo del balance energético. La administración periférica diaria de
grelina induce adiposidad en roedores al reducir la utilización de grasa ( 115 ). Además, las concentraciones circulantes
de grelina están negativamente correlacionadas con el IMC en humanos, y estos niveles aumentan cuando los humanos
obesos pierden peso y disminuyen cuando los pacientes con anorexia nerviosa aumentan de peso. Esto sugiere que los
niveles de grelina cambian en respuesta a la dieta para mantener el peso corporal ( 101,102 ). También en el síndrome
de Prader-Willi, que es un síndrome resultante de un defecto genético y entre otras cosas se caracteriza por el apetito
insaciable y la obesidad, Las concentraciones plasmáticas de grelina son mayores en comparación con sujetos
sanos ( 122 ). De nuevo, estas concentraciones de grelina están correlacionadas negativamente con el IMC. Además,
los niveles plasmáticos de grelina disminuyen después de la gastrectomía, lo que más probablemente contribuye al
efecto reductor de peso de este procedimiento ( 97 ). Sin embargo, esto también podría deberse a alteraciones en otros
péptidos intestinales implicados en la regulación del apetito.
Por último, la ghrelina no parece ser crucial para el mantenimiento de la homeostasis energética. Los ratones knockout
Ghrelin ( ghrelin - / - ) tienen un tamaño corporal normal, composición corporal, densidad ósea, tasa de crecimiento,
vaciamiento gástrico, ingesta de alimentos, reproducción, comportamiento macroscópico y patología tisular
( 112,123 ). El ayuno produce una disminución normal de la insulina sérica y la leptina, y la administración de grelina
estimula el apetito en los ratones ghrelin - / - . Por otra parte, Ghsr-null ratones tienen un apetito normal, muestran un
tamaño normal del cuerpo, la composición corporal, el peso corporal y la densidad ósea, y muestran normales leptina
sérica y la insulina respuestas al ayuno ( 124 ). Sin embargo, los pesos corporales de ratones Ghsr-null maduros se
redujeron modestamente, Que podría estar relacionado con el papel de la grelina en la liberación de GH, dando lugar a
cambios sutiles en la composición corporal. Juntas, esto indica que la grelina no es necesaria para el crecimiento, el
apetito y la deposición de grasa, y no es probable que sea un regulador directo de la leptina y la insulina. Se sugirió que
otros agentes inductores del apetito redundantes podrían compensar la pérdida de funcionamiento de la grelina. En
cambio, De Smet et al . Demostró que en ratones viejos la grelina es un mediador de la iniciación de la comida
desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jóvenes se sugirió que la grelina estaba implicada en la
selección de reservas de energía y en el reparto de energía metabolizable en almacenamiento o disipación como calor
( 123 ). Juntas, esto indica que la grelina no es necesaria para el crecimiento, el apetito y la deposición de grasa, y no es
probable que sea un regulador directo de la leptina y la insulina. Se sugirió que otros agentes inductores del apetito
redundantes podrían compensar la pérdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostró que
en ratones viejos la grelina es un mediador de la iniciación de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y
en animales jóvenes se sugirió que la grelina estaba implicada en la selección de reservas de energía y en el reparto de
energía metabolizable en almacenamiento o disipación como calor ( 123 ). Juntas, esto indica que la grelina no es
necesaria para el crecimiento, el apetito y la deposición de grasa, y no es probable que sea un regulador directo de la
leptina y la insulina. Se sugirió que otros agentes inductores del apetito redundantes podrían compensar la pérdida de
funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostró que en ratones viejos la grelina es un mediador de la
iniciación de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jóvenes se sugirió que la grelina
estaba implicada en la selección de reservas de energía y en el reparto de energía metabolizable en almacenamiento o
disipación como calor ( 123 ). Se sugirió que otros agentes inductores del apetito redundantes podrían compensar la
pérdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostró que en ratones viejos la grelina es un
mediador de la iniciación de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales jóvenes se sugirió que
la grelina estaba implicada en la selección de reservas de energía y en el reparto de energía metabolizable en
almacenamiento o disipación como calor ( 123 ). Se sugirió que otros agentes inductores del apetito redundantes
podrían compensar la pérdida de funcionamiento de la grelina. En cambio, De Smet et al . Demostró que en ratones
viejos la grelina es un mediador de la iniciación de la comida desencadenada por el ciclo luz / oscuridad, y en animales
jóvenes se sugirió que la grelina estaba implicada en la selección de reservas de energía y en el reparto de energía
metabolizable en almacenamiento o disipación como calor ( 123 ).

El potencial de la leptina y la grelina como fármaco objetivo para la regulación del peso
Se han realizado muchos estudios para investigar el potencial tanto de la leptina como de la grelina como dianas
terapéuticas. Desafortunadamente, aunque se ha demostrado que el tratamiento con leptina tiene efectos beneficiosos en
pacientes con deficiencia de leptina, muestra efectos muy limitados en personas obesas ( 136-138 ). Por lo tanto, varios
investigadores intentan encontrar alternativas para la hormona de leptina normal y desarrollar estrategias que evitan el
funcionamiento normal de la leptina central. En un estudio reciente, Lo et al . Introdujo una forma superior de leptina,
con propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con la leptina recombinante que se ha utilizado en ensayos
clínicos anteriores ( 153 ). Las inmunofusinas de Fc-leptina (que consisten en el fragmento Fc de una cadena gamma de
inmunoglobulina seguida de leptina) condujeron a una pérdida significativa de peso en ratones que no tenían deficiencia
de leptina. Además, la Fc-leptina tenía una semivida en circulación prolongada. Esto hace que la Fc-leptina sea un
compuesto interesante para el tratamiento de los humanos obesos no deficientes en leptina. En 2003, Weigle et
al . Mostró que la leptina contribuye a la pérdida de peso continuo después de 12 semanas de restricción de la grasa en la
dieta en seres humanos sanos ( 70 ). Además, en un estudio reciente, Rosenbaum et al . Mostró que la administración
diaria de leptina, además de una dieta, podría prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la pérdida de
peso ( 154 ). Esto hace que la Fc-leptina sea un compuesto interesante para el tratamiento de los humanos obesos no
deficientes en leptina. En 2003, Weigle et al . Mostró que la leptina contribuye a la pérdida de peso continuo después de
12 semanas de restricción de la grasa en la dieta en seres humanos sanos ( 70 ). Además, en un estudio reciente,
Rosenbaum et al . Mostró que la administración diaria de leptina, además de una dieta, podría prevenir las adaptaciones
que ocurren normalmente durante la pérdida de peso ( 154 ). Esto hace que la Fc-leptina sea un compuesto interesante
para el tratamiento de los humanos obesos no deficientes en leptina. En 2003, Weigle et al . Mostró que la leptina
contribuye a la pérdida de peso continuo después de 12 semanas de restricción de la grasa en la dieta en seres humanos
sanos ( 70 ). Además, en un estudio reciente, Rosenbaum et al . Mostró que la administración diaria de leptina, además
de una dieta, podría prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la pérdida de peso ( 154 ). Rosenbaum et
al . Mostró que la administración diaria de leptina, además de una dieta, podría prevenir las adaptaciones que ocurren
normalmente durante la pérdida de peso ( 154 ). Rosenbaum et al . Mostró que la administración diaria de leptina,
además de una dieta, podría prevenir las adaptaciones que ocurren normalmente durante la pérdida de peso ( 154 ).
También se está discutiendo el potencial del sistema de grelina como objetivo terapéutico para el tratamiento de la
obesidad. Como se ha demostrado que los niveles circulantes de grelina aumentan cuando los seres humanos obesos
perder peso, y porque los ratones obesos muestran un aumento en la sensibilidad a la grelina sobre la pérdida de peso, el
bloqueo de la grelina podría evitar recuperar el peso después de la pérdida de peso ( 155 ). En un estudio reciente con
ratas, se demostró que la anti-ghrelin bloquea el aumento de la ingesta de alimentos inducido por ghrelina después de la
inyección de grelina ( 156 ). Además, el receptor de grelina constituye un objetivo potencial de fármaco. Se ha
demostrado que el receptor GHS es constitutivamente activo ( 157 ). Se sugirió que el bloqueo de esta actividad del
receptor constitutivo disminuyera posiblemente el punto establecido para el hambre entre comidas. Ya se ha demostrado
que los antagonistas del GHS-R resultan en una disminución de la ingesta energética en ratones magros y obesos, y la
administración repetida da una disminución de la ganancia de peso corporal en ratones ob / ob ( 158 ). Sin embargo,
como es posible que el sistema de grelina funcione de manera diferente en seres humanos, estudios similares en sujetos
humanos son todavía necesarios. En otro estudio, se descubrió un nuevo antagonista de GHS-R1a, que bloquea la
liberación de GH inducida por ghrelina en el núcleo arqueado mediano, pero como la grelina induce aumento de peso
corporal a través del hipotálamo medial dorsal ( 159 ). Los investigadores sugirieron que el papel de la grelina en el
aumento de peso podría estar mediado por un nuevo receptor distinto del GHS-R1a. Por lo tanto,
Otra estrategia es dirigirse a genes que están implicados en el funcionamiento de la leptina o de la grelina, por ejemplo,
reguladores negativos de la leptina o de la señalización ghrelin. Howard et al . El SOCS3 propuesto, que ha sido
identificado como un regulador negativo inducido por leptina de la señalización del receptor de leptina y mediador
potencial de la resistencia a la leptina, es un blanco potencial para la intervención terapéutica ( 149 ). Además, se ha
sugerido que PTP1B es un objetivo valioso para el tratamiento de la resistencia a la leptina en la obesidad humana
( 160 ). Del mismo modo, el uso de agentes que estimulan inhibidores de la señalización de ghrelina puede ser una forma
potencial de suprimir el efecto estimulante de la grelina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.
¿Se puede modular la dieta para estimular la secreción o mejorar la acción de la leptina y la grelina?
La ingesta de alimentos puede tener efectos significativos sobre los niveles circulantes de leptina y grelina. La
sobrealimentación da lugar a un aumento en la expresión de leptina adipocitaria ya la leptina circulante en sujetos
humanos sanos ( 33,36 ). El ayuno (durante 20 o 36 h o 3 días) resulta en una disminución de los niveles de leptina y de
leptina en los niveles de leptina y adipocito, con una mayor disminución de los niveles de leptina en sujetos magros que
en sujetos obesos ( 25,34,35 ). La reasignación se asocia nuevamente con un aumento de los niveles séricos de leptina y
los niveles de leptina vuelven a la línea de base después de 24 h ( 25,34 ). Por otro lado, el ayuno resulta en un aumento
de los niveles plasmáticos de ghrelina, con un aumento casi doble antes de cada comida ( 59,97 ). Este aumento
preprandial en los niveles de grelina se correlaciona con las puntuaciones de hambre en los seres humanos (
116 ). La alimentación produce una disminución de los niveles plasmáticos de grelina dentro de 1 a 2 h ( 59,98 ).
No sólo el tamaño y la frecuencia de las comidas tienen un efecto sobre los niveles de leptina y grelina circulantes, sino
también la composición de una comida es un factor determinante de los niveles de leptina y grelina en humanos ( Tabla
3 ). Por ejemplo, comidas con bajo contenido de grasa / alto contenido en carbohidratos resultan en un aumento en las
concentraciones circulantes de leptina, que es mayor, en comparación con las comidas con alto contenido de grasa / bajo
en carbohidratos ( 161 ). Además, las comidas ricas en grasas disminuyen los niveles de leptina en circulación de 24
horas en relación con las comidas con alto contenido de carbohidratos ( 78 ). La ingesta de fibra de guar o proteína
hidrolizada no parece tener influencia en las concentraciones circulantes de leptina ( 162,163 ).
Tabla 3. Efectos de la composición de la dieta sobre los niveles circulantes de leptina y ghrelina
Una dieta baja en grasa parece tener un efecto inhibitorio sobre los niveles de grelina, ya que un estudio informó que una
Dieta Efecto en la leptina circulante Efecto sobre la ghrelin
circulante
1.

Rica en grasas 24-h niveles de leptina en circulación ↓ en ↓ ( 164 )

relación con la comida rica en
carbohidratos ( 78 )
Alto en carbohidratos ↓ (Mayor caída en comparación
con la dieta rica en grasas, 164 )
Bajo en grasa / alto en ↑ (Mayor en comparación con la comida Sin aumento ( 70 )
carbohidratos alta en grasa / baja en carbohidratos, 146 )
Alto contenido de grasa / ↑ ( 146 )
bajo en carbohidratos
Proteína Sin efecto ( 148 ) Resultados en conflicto
( 163,165,166 )
Fibra de guar hidrolizada Sin efecto ( 147 )
Fibras psyllianas no calóricas ↓ ( 167 )
dieta baja en grasa / alta en carbohidratos dio como resultado una pérdida de peso, sin un aumento de los niveles
plasmáticos de ghrelina ( 70 ). Otro estudio demostró que una dieta alta en carbohidratos causó una mayor caída en los
niveles de grelina que una dieta alta en grasas en mujeres sanas ( 164 ). El efecto de la ingestión de proteínas en los niveles
de grelina da resultados contradictorios ( 163,165,166 ). Finalmente, el uso de fibras psyllianas no calóricas resulta en una
disminución de los niveles plasmáticos de ghrelina en mujeres sanas ( 167 ). En conjunto, estos datos indican que para
sujetos obesos es importante seguir una dieta específica para regular la ingesta de alimentos y el peso corporal.
Conclusión
Lo que se pone de manifiesto en esta revisión es que tanto la leptina como la ghrelina juegan un papel importante en el
sistema de control del equilibrio energético en los seres humanos. Sin embargo, la leptina se involucra principalmente en
la regulación a largo plazo del balance energético; Se libera en el sistema circulatorio como una función de los almacenes
de energía, mientras que la grelina es una hormona de acción rápida, de la cual los niveles circulatorios muestran claros
cambios relacionados con la comida. Otra diferencia es que, a diferencia de la leptina, la grelina no parece ser crítica para
el apetito normal y el crecimiento. Curiosamente, la leptina y ghrelin funcionamiento en el sistema de homeostasis de la
energía implica varias vías de superposición. En la actualidad, todavía no está claro si las anomalías en los sistemas de
leptina o grelina contribuyen al desarrollo de la obesidad. Sin embargo,

Lo que es más importante, los pacientes obesos son resistentes a la leptina y, por lo tanto, es necesario desarrollar un
tratamiento que supere la insensibilidad a la leptina o evite el funcionamiento normal de la leptina central, por ejemplo
desarrollando nuevas formas de leptina con propiedades fisiológicas más fuertes. Las inmunofusinas de Fc-leptina
utilizadas por Lo et al . Demostraron tener efectos positivos sobre el peso corporal en ratones ( 153 ). Se necesitan estudios
adicionales para evaluar los efectos de estos compuestos en seres humanos. Además, la grelina todavía se reconoce como
un objetivo potencial de fármacos para la regulación del peso. Cuando los pacientes obesos pierden peso, los niveles de
grelina muestran un aumento, como para compensar esta pérdida de peso ( 155 ). Por lo tanto, parece interesante intentar
antagonistas de la ghrelina mientras sigue una dieta estricta.
Además, los péptidos aguas abajo de la leptina y la grelina constituyen posibles blancos para intervenciones
terapéuticas. Por ejemplo, Makimura et al . Demostraron que una reducción del AgRP hipotalámico resulta en un aumento
de la tasa metabólica y una disminución del peso corporal sin afectar la ingesta de alimentos en ratones. Esto sugiere que
los agentes que antagonizan el efecto de AgRP pueden ser una estrategia útil para tratar la obesidad, sin producir una
pérdida inaceptable de apetito ( 168 ). Curiosamente, Belsham et al . Creó una serie de líneas de células neuronales
hipotalámicas, que se pueden utilizar como modelos para estudiar la regulación de neuropéptidos asociados con el control
de la conducta alimentaria. Finalmente,
Dado que la dieta y el ejercicio tienen efectos significativos sobre la homeostasis energética, el uso de fármacos
exclusivamente terapéuticos para tratar la obesidad no parece ser suficiente. Orzano y Scott ya demostraron que el
tratamiento más eficaz se obtiene mediante una combinación de dieta y ejercicio ( 3 ). En conjunto, la mejor estrategia
para lograr cambios a largo plazo en el peso corporal parece ser el uso de posibles agentes antiobesidad en combinación
con una dieta baja en grasas y suficiente ejercicio.