Capítulo 25

Anestésicos inhalatorios: mecanismos

de acción
-)3(!0%2/5!.3+9 s 2/"%24!0%!2#% s (5'(#(%--).'3*r

PUNTOS CLAVE

s La anestesia consiste en componentes o sustratos fisiológicos independientes

YSEPARABLESCADAUNOCONMECANISMOSDIFERENTESAUNQUEPROBABLEMENTESOLAPADOS
ENDIFERENTESPUNTOSDELSISTEMANERVIOSOCENTRAL
s ,APOTENCIADELOSANESTÏSICOSGENERALESSECORRELACIONACONSULIPOSOLUBILIDAD
LOQUEREmEJALAIMPORTANCIADESUINTERACCIØNCONDIANASHIDRØFOBAS
s Los anestésicos generales actúan mediante unión directa a cavidades anfífílicas
ENLASPROTEÓNAS,OSSITIOSDEUNIØNESTÉNIDENTIlCÉNDOSECONUNACOMBINACIØNDE
MUTAGENIADIRIGIDAALSITIOYANÉLISISESTRUCTURALDEALTARESOLUCIØNDELAUNIØNANESTÏSICA
%NRATONESSEHANCONSTRUIDOYEXPRESADOMUTACIONESQUEHACENALASSUPUESTAS
PROTEÓNASEFECTORASINSENSIBLESALOSANESTÏSICOSINHALATORIOSPERONOSEHANGENERADO
AVANCESSEMEJANTESPARAELÏXITODEESTAESTRATEGIACONLOSANESTÏSICOSINTRAVENOSOS
s ,OSEFECTOSDELOSANESTÏSICOSINHALATORIOSNOPUEDENEXPLICARSECONUNMECANISMO
MOLECULARSIMPLESINOQUEMÞLTIPLESDIANASCONTRIBUYENALASACCIONESDELOS
COMPONENTESQUECOMPRENDENLOSEFECTOSANESTÏSICOSDECADAANESTÏSICO
3INEMBARGOESTOSEFECTOSCONVERGENENUNNÞMEROLIMITADODEESTADOSSUBYACENTES
ALOSEFECTOSCONDUCTUALES
s %LEFECTOINMOVILIZANTEDELOSANESTÏSICOSINHALATORIOSIMPLICAUNAACCIØN
ENLAMÏDULAESPINALMIENTRASQUELASEDACIØNHIPNOSISYLAAMNESIAIMPLICAN
MECANISMOSSUPRAMEDULARESQUEINTERACTÞANCONLAMEMORIAENDØGENAELSUE×O
YLASVÓASYREDESDELACONSCIENCIA
s ,OSANESTÏSICOSINHALATORIOSVOLÉTILESAUMENTANLATRANSMISIØNSINÉPTICAINHIBIDORA
ANIVELPOSTSINÉPTICOPOTENCIANDOLOSCANALESIØNICOSREGULADOSPORLIGANDOACTIVADOS
PORÉCIDO! AMINOBUTÓRICO'!"! YGLICINAANIVELEXTRASINÉPTICOPOTENCIANDOLOS
RECEPTORES'!"!YLASCORRIENTESDEFUGAYANIVELPRESINÉPTICOAUMENTANDO
LALIBERACIØNBASALDE'!"!
s ,OSANESTÏSICOSINHALATORIOSSUPRIMENLATRANSMISIØNSINÉPTICAEXCITADORA
ANIVELPRESINÉPTICOREDUCIENDOLALIBERACIØNDEGLUTAMATOANESTÏSICOSVOLÉTILES 
YANIVELPOSTSINÉPTICOINHIBIENDOLOSRECEPTORESIONØTROPOSEXCITADORESACTIVADOS
PORGLUTAMATOANESTÏSICOSGASEOSOSYENCIERTAMEDIDAVOLÉTILES 
s Ninguna teoría integral de la anestesia describe aún la secuencia de fenómenos desde
LAINTERACCIØNENTRELAMOLÏCULADEANESTÏSICOYSUSDIANASALOSEFECTOSCONDUCTUALES

A pesar de un uso clínico generalizado de los anestésicos
generales, el conocimiento actual de los sus mecanismos
moleculares, celulares y de redes es incompleto. Este vacío
crítico en la farmacología de una de las clases farmacológicas
más importantes en medicina no solo impide un uso racio-
nal de los anestésicos disponibles, sino que también dificulta
el desarrollo de nuevos anestésicos que pueden conseguir
de modo selectivo los criterios de valoración deseables de la
anestesia con menos efectos secundarios cardiovasculares,
respiratorios y, posiblemente, neuropsicológicos. Aunque
se han logrado avances importantes en el conocimiento de
la farmacología de los anestésicos intravenosos mediante
estudios genéticos moleculares (v. capítulo 30), las acciones
de los anestésicos inhalatorios a nivel molecular y celular son
más enigmáticas. Sigue sin ser posible trazar con precisión
la secuencia de fenómenos que van desde las interacciones
anestésico inhalatorio-diana, a través de niveles ascendentes
de complejidad biológica, hasta los distintos efectos conduc-
tuales que caracterizan el estado mixto de anestesia clínica
en el ser humano. No obstante, continúa la investigación
para desvelar principios de acción fundamentales y se ha
creado un marco para comprender los efectos anestésicos
en diferentes niveles de organización. El centro de aten-
ción de este capítulo son los mecanismos implicados en los
principales efectos terapéuticos (anestesia) y en los efectos
secundarios de los anestésicos inhalatorios (fig. 25-1), un
grupo diverso química y farmacológicamente que compren-
de los anestésicos volátiles de éter halogenado (isoflurano,
sevoflurano, desflurano, enflurano) y alcano (halotano) y
los gases anestésicos (óxido nitroso y xenón). Este resumen

614 © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN 615

Figura 25-1. Estructura de los anestésicos generales repre-

SENTATIVOSYDEUNNOINMOVILIZANTE& PRESENTADOSCOMO
MODELOSOCUPANTESDEESPACIO

4!",!  RESUMEN DE SITIOS CANDIDATOS DE ACCIÓN ANESTÉSICA

Sitio Efecto Dianas
Proteínas Sitios de acción anfífilos &LEXIBILIDADDECONFORMACIØNUNIØN #ANALESIØNICOSRECEPTORESPROTEÓNASDE
de ligando SE×ALIZACIØN
Potencial de acción Sistema nervioso Ligero descenso de amplitud #ANALESDE.A+
Sistema cardiovascular
Transmisión sináptica
Inhibidora 4ERMINALPRESINÉPTICA
Receptores
POSTSINÉPTICOS
Amplitud y duración reducidas #ANALESDE#ACANALESDE++
Aumento de liberación de transmisor ¿?
Aumento de efectos de transmisor 2ECEPTORESGLICINAY'!"!A
Excitadora 4ERMINALPRESINÉPTICA Descenso de liberación de transmisor #ANALESDE.A+CANALESDE+0
Receptores Descenso de efectos de transmisor 2ECEPTORES.-$!RECEPTORESDE
POSTSINÉPTICOS acetilcolina nicotínicos
Redes neuronales #IRCUITONEURONAL 0OTENCIACIØNALARGOPLAZO0,0  0LASTICIDADSINÉPTICA
DEPRESIØNALARGOPLAZO$,0 ALTERADA
Integración neuronal 2ITMOYCOHERENCIAALTERADOS #ANALESDE(#.CANALESDE+0RECEPTORES
'!"!AEXTRASINÉPTICOSETC
Sistema nervioso .EOCORTEZA 3EDACIØNAMNESIA ,ENTO
LENTORITMOS"#$ y !
central HIPOCAMPOAMÓGDALA interdependencia de frecuencia cruzada
$IENCÏFALOTÉLAMO  Inconsciencia ¿Entropía de transferencia de banda !?
TRONCOENCEFÉLICO ¿Interdependencia de frecuencia cruzada?
FORMACIØNRETICULAR z#APACIDADDEINTEGRACIØNCORTICAL
Médula espinal Inmovilidad z$ESAFERENCIACIØNTALÉMICA
2EmEJODEFENSIVO
Sistema Miocardio Inotropía negativa !COPLAMIENTODEEXCITACIØN
CONTRACCIØN
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cardiovascular Sistema de conducción Arritmias Potencial de acción

Vasculatura Vasodilatación Vasorregulación directa e indirecta

HCN,NUCLEØTIDOCÓCLICOACTIVADOPORHIPERPOLARIZACIØNNMDA, N-metil-D ASPARTATO

crítico del estado actual del conocimiento comienza con una

reseña histórica y una revisión de los criterios de valoración
conductuales de la anestesia. Después localizamos, cuando
es posible, los efectos de los anestésicos inhalatorios a través
de niveles ascendentes de organización desde moléculas,
células, circuitos, redes y órganos a la conducta mamífera.
La tabla 25-1 ofrece una visión general. También abordamos
brevemente estudios de los efectos anestésicos en organis-
mos modelo, con identificación de objetivos anestésicos que
soportan relaciones poco claras con los de los mamíferos1.
HISTORIA
TEORÍAS UNITARIAS BASADAS EN LÍPIDOS
La primera monografía que informaba del trabajo experi-
mental sobre los mecanismos anestésicos y que proponía
una teoría de la acción anestésica de elución de lípidos presta
a ser desacreditada fue publicada solo 6 meses después de
la demostración de la cúpula de éter de Morton. Durante
décadas a partir de entonces, el fenómeno de la anestesia
616 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

desconcertó, inspiró e impresionó a aquellos que intentaron

comprenderlo. Un paradigma más influyente de la acción
anestésica formulado por Claude Bernard en los años setenta
del siglo XIX postulaba que la anestesia era un fenómeno
«unificado»: un mecanismo unitario aplicable a todas las
formas de vida. Aunque el estado de anestesia podría ser
producido por varias sustancias, su esencia era la misma en
todas las criaturas vivientes. De hecho, Bernard pensó que
la vida misma se definía por la susceptibilidad a la anestesia.
Bernard también propuso una teoría de la anestesia más
específica, la coagulación del protoplasma, que competía con
varias teorías coexistentes consideradas por la comunidad
científica. En un trabajo importante publicado en 1919, Hans
Winterstein resumió la desconcertante diversidad de las teo-
rías anestésicas enumerando más de 600 citas bibliográficas,
la mayoría de trabajo original de laboratorio –un testimonio
convincente del interés del mundo científico por este fenó-
meno–. Es digno de mención el trabajo de Meyer y Overton
de finales del siglo XIX, que solo tuvo un efecto limitado en
la trayectoria sobre la investigación hasta los años sesenta1.
Solo entonces la llamativa simplicidad de la correlación
de Meyer-Overton (fig. 25-2, A) de la potencia anestésica
con la solubilidad en aceite de oliva fue interpretada por
la mayoría de los investigadores como un indicador de que
los lípidos son, probablemente, la diana del anestésico. Esta
interpretación centró la atención en los efectos anestésicos
de la mayoría de las propiedades físicas de las membranas
celulares, que se conoció en esa época que estaban compues-
tas fundamentalmente por moléculas de lípidos. Tales teorías
anestésicas inespecíficas o «basadas en lipoides» dominaron
el campo de los años sesenta a los ochenta.

CONCENTRACIÓN ALVEOLAR MÍNIMA:

UN PUENTE ENTRE EL PASADO Y EL PRESENTE
Las potencias de los anestésicos inhalatorios para inmovili-
zación quedaron establecidas en los estudios clásicos de los
años sesenta de Eger et al.2,3 que definieron la concentración
alveolar mínima (CAM) de un anestésico inhalatorio a presión
atmosférica como la necesaria para impedir el movimiento
en respuesta a un estímulo doloroso en el 50% de las perso-
nas. El concepto de CAM evolucionó dentro de un paradigma
unitario de acción anestésica y reflejó las prioridades de
la práctica clínica. Como consecuencia, la prevención del
movimiento (inmovilidad) se convirtió en un criterio de los
efectos anestésicos, que se suponía que ocurría en el cerebro.
Por otra parte, la sencilla elegancia de la relación entre la
CAM y la solubilidad lipídica (v. fig. 25-2, A) ilustró gráfica-
mente la conclusión de Meyer y Overton de que «Todas las Figura 25-2. Los anestésicos generales actúan por unión directa a
sustancias químicamente indiferentes que son solubles en PROTEÓNASA.,ACLÉSICACORRELACIØNDE-EYER
/VERTONC SE
grasa son anestésicos […] su potencia relativa como anes- INTERPRETØINICIALMENTECOMOLAEVIDENCIADEQUELOSLÓPIDOSDELASMEM-
tésicos dependerá de su afinidad por la grasa, por una parte, BRANASNERVIOSASERANLASDIANASANESTÏSICASPRINCIPALESBASÉNDOSEEN
y por el agua, por otra, es decir, del coeficiente de partición la correlación entre la potencia anestésica y el coeficiente de partición
grasa/agua»1. Esto se interpretó como la aprobación de los GRASA
AGUAB. Los avances del siglo XXMOSTRARONQUELASPOTENCIAS
lípidos como dianas principales de los anestésicos y como anestésicas generales se correlacionan igual con su capacidad para
una teoría inespecífica sencilla para explicar la anestesia. La INHIBIRLAACTIVIDADDELAENZIMALUCIFERASADELALUCIÏRNAGAQUENOESUNA
apelación de un mecanismo unificado sencillo para explicar
la anestesia fue (y sigue siendo) intelectualmente atractiva.
Esto centró la mayoría de los esfuerzos de investigación en
delinear cómo las interacciones anestésicas con las mem-
branas lipídicas podrían conducir a los cambios conductuales
observados durante la anestesia, la teoría lipídica inespecífica.
La CAM es similar a la concentración para un efecto del
50% (EC50) plasmática de los anestésicos intravenosos porque
diana anestésica fisiológicamente relevante per sePEROQUESIRVECOMO
MODELODEPROTEÓNALIBREDEGRASAPARALAUNIØNANESTÏSICARecuadro.
Estructura de la luciferasa con el anestésico unido (rojo)(Reproducido
con autorización a partir de Franks NP, Lieb WR: Molecular and cellular
mechanisms of general anesthesia, Nature 367:607-614, 1994.)
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
las concentraciones de anestésicos inhalatorios reflejan las
concentraciones en otros órganos tras el equilibrio, que se
alcanza antes en los órganos bien perfundidos como el encé-
falo y el corazón. En aplicaciones clínicas, la CAM se expresa
habitualmente como porcentaje de volumen (% vol.), que varía
considerablemente con la temperatura y la presión atmosférica
por los cambios en la solubilidad acuosa, mientras que la con-
centración molar en fase líquida equivalente es independiente
de la temperatura y la presión4. El concepto de CAM aportó a
los investigadores y a los clínicos una referencia universal para
medir un criterio de valoración anestésico definido (inmovili-
dad), permitiendo las comparaciones apropiadas de los resulta-
dos experimentales y acelerando la investigación de laboratorio
y clínica sobre los mecanismos anestésicos. En la actualidad,
un conocimiento más matizado de la CAM tiene en cuenta la
diversidad estructural y funcional de las dianas fisiológicas de
los diferentes componentes del estado anestésico.
CAMBIO DESDE LOS MECANISMOS
CENTRADOS EN LÍPIDOS
A LOS CENTRADOS EN PROTEÍNAS
Los mecanismos de la anestesia centrados en los lípidos
prevalecieron en las dos décadas siguientes a la definición
del concepto de CAM. De forma repetida se propusieron
dianas alternativas, pero fueron en gran medida desaten-
didas por la principal corriente científica. Las incoheren-
cias experimentales de las dianas de lípidos5,6, así como las
pruebas compatibles con las proteínas como los principales
lugares de acción7,8, pasaron en gran parte inadvertidas. En
los años ochenta ocurrió un cambio en los mecanismos,
que pasaron de estar centrados en los lípidos a centrarse
en las proteínas, lo que permitió en gran medida los des-
tacados descubrimientos de Franks y Lieb9,10, quienes en una
serie clásica de publicaciones demostraron que las dianas de
proteínas también eran compatibles con la correlación
de Meyer-Overton (fig. 25-2, B) –una prueba de concepto
que, en un par de años, redirigió la mayoría de los esfuerzos
de investigación hacia las proteínas–. Como corolario de
esta reorientación, se reconocieron las pruebas en contra
de las teorías basadas en los lípidos. Los ejemplos comprenden
el límite en la potencia anestésica en series homólogas de
alcoholes anestésicos de cadena larga, y la identificación
de fármacos hidrófobos que no obedecen a la correlación de
Meyer-Overton1,11. La selectividad enantiomérica de varios
anestésicos fortaleció aún más el caso para los sitios de unión
específica a proteínas, porque su estereoselectividad es difícil
de conciliar con las dianas de lípidos12. Hoy en día, existe
una amplia aceptación (pero no universal) de la noción de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
que las proteínas de señalamiento crítico (p. ej., canales
de iones o receptores activados por ligando) son las dianas
moleculares pertinentes de la acción anestésica, incluso
aunque se debaten los mecanismos por debajo del nivel
molecular de su modulación por los anestésicos. Continúa
buscándose la identidad exacta de las proteínas que con-
tribuyen a los criterios de valoración anestésica específicos,
y la investigación aborda no solo el «dónde» (blanco) sino
también el «cómo» (proceso) de los mecanismos anestésicos.
DIVERSIDAD DE POSIBLES DIANAS
ANESTÉSICAS
In vitro, los anestésicos inhalatorios a concentración alta
afectan a las funciones de múltiples proteínas, muchas de
617
las cuales pueden estar verosímilmente vinculadas a los
componentes del estado anestésico o a los efectos adversos
del mismo. Sin embargo, al considerar un criterio de valo-
ración específico, los anestésicos son efectivos in vivo en
un intervalo de concentración bastante estrecho. Esto hace
que la concentración a la que se observa un efecto anes-
tésico relevante sea una consideración crucial para decidir
su posible aplicabilidad. La relevancia causal de los efectos
ligeros observados in vitro a concentraciones relevantes es
menos clara; es decir, ¿qué efecto es demasiado pequeño para
ser considerado relevante para la anestesia13-15? Sabremos si
la anestesia resulta de la suma de perturbaciones menores
en múltiples puntos amplificadas en cascadas a través de
los múltiples niveles de integración para producir el efecto
macroscópico o de efectos firmes en un pequeño número
de dianas conforme se integran los resultados de estudios
moleculares reduccionistas en redes moleculares y celulares
más complejas y conforme se amplían los estudios genéticos
para incluir los anestésicos inhalatorios. El escenario que
aparece comprende múltiples dianas celulares y moleculares
en distintas regiones cerebrales que están implicadas en los
efectos deseados y adversos de los anestésicos generales.
ANESTESIA: UN ESTADO
NEUROFARMACOLÓGICO MIXTO
Junto con el avance en la identificación de los mecanismos
moleculares de la anestesia, nuestro conocimiento de la
naturaleza del estado anestésico ha evolucionado. Aunque
es posible provocar un estado de anestesia general similar al
coma con anestésicos inhalatorios administrados en concen-
traciones apropiadas (aproximadamente 1,3 veces la CAM,
equivalente a la EC95 de un anestésico volátil), el uso de estas
concentraciones altas tiene numerosos efectos secundarios
a corto, y probablemente, largo plazo. Ahora se sabe que la
anestesia consiste en componentes o sustratos separables y al
menos parcialmente independientes, cada uno con mecanis-
mos diferentes, aunque probablemente superpuestos, en
distintos puntos del sistema nervioso central (SNC) y con
variaciones en las potencias relativas de fármacos específi-
cos16. La inmovilización, el principal indicador de la CAM,
se debe en gran parte al efecto en la médula espinal de los
anestésicos inhalatorios17,18, pero no al de los barbitúricos19.
Por el contrario, es poco probable que la médula espinal
sea el lugar principal de fenómenos, como la amnesia, la
sedación y la inconsciencia, que están relacionados con
la función cortical cerebral (fig. 25-3). Se ha comprobado una
separación funcional entre amnesia y sedación con los anesté-
sicos intravenosos20 y es probable también con los anes-
tésicos inhalatorios. El estado comúnmente denominado
«inconsciencia» es en sí mismo heterogéneo, con pruebas
de estados distintos de falta de respuesta e inconsciencia21.
Estos hallazgos y otros similares han llevado al concepto
de que la anestesia general tiene múltiples componentes
independientes identificables clínica y experimentalmente.
En principio, cada componente de la anestesia puede
inducirse de modo preferente con un fármaco y una con-
centración específica a través de vías moleculares/celulares
individuales en distintas regiones del SNC. Por ejemplo, las
inyecciones de pentobarbital en lugares diferenciados del teg-
mento mesopontino inducen un estado comatoso22, mien-
tras que la sedación provocada mediante administración sis-
témica de propofol puede revertirse con microinyecciones de
antagonistas del receptor ácido !-aminobutírico (GABA)A en
el núcleo tuberomamilar, un núcleo hipotalámico regulador
618 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

Figura 25-4. ,OSANESTÏSICOSINHALATORIOSPRODUCENINMOVILIDADANIVEL

MEDULARA.,ADESCEREBRACIØNMEDIANTEEXTIRPACIØNDELPROSENCÏFALO
Figura 25-3. Múltiples criterios de valoración conductuales y puntos
por delante de la línea negraNOALTERALA#!-DEISOmURANOENRATAS
DEACCIØNINHERENTESALAACCIØNDELOSANESTÏSICOSINHALATORIOS%N
LOQUEINDICAQUELAINMOVILIZACIØNPORANESTÏSICOVOLÉTILNODEPENDE
LAAMNESIAELCRITERIODEVALORACIØNANESTÏSICAMÉSSENSIBLEPROBA-
de la corteza cerebralB. Los anestésicos suprimen la respuesta
BLEMENTEESTÏNIMPLICADOSELHIPOCAMPOLAAMÓGDALAELLØBULOTEM-
REmEJADERETIRADADEFENSIVAALAESTIMULACIØNNOCIVATRANSMITIDAALASTA
PORALMEDIOYQUIZÉOTRASESTRUCTURASCORTICALES%SPROBABLEQUEENLA
DORSALPORNERVIOSSENSITIVOSANIVELMEDULAR,OSESTUDIOSACTUALESSE
INCONSCIENCIAINTERVENGANLACORTEZACEREBRALELTÉLAMOYLAFORMACIØN
CENTRANENIDENTIlCARLOSSUSTRATOSMOLECULARESCELULARESYANATØMICOS
RETICULAR,ASEDACIØNYLAHIPNOSISFORMANPARTEDELATRANSICIØNCONS-
DEESTEEFECTO
CIENCIA
INCONSCIENCIAYNOSEMUESTRAN,AINMOVILIDADSEDEBEALA
ACCIØNANESTÏSICAENLAMÏDULAESPINALAUNQUEPROBABLEMENTETAMBIÏN
sean importantes los efectos supramedulares de algunos anestésicos
(flecha de puntos),AACCIØNANESTÏSICAENLAMÏDULAESPINALAMORTIGUA
los impulsos ascendentes provocados por un estímulo nocivo y puede
contribuir indirectamente en la inconsciencia y la amnesia inducidas por
anestésico (flecha discontinua). Las respuestas cardiovasculares tienen
LUGARCONFRACCIONESDE#!-INCLUSOMÉSALTASNOSEMUESTRA (Por
cortesía de Joseph Antognini, University of California, Davis.)
del sueño23. Por tanto, los anestésicos generales producen sus-
tratos anestésicos identificables separados mediante acciones
específicas de fármaco en lugares anatómicos diferenciados
del SNC mediante dianas moleculares diferentes. Una conse-
cuencia importante de esta complejidad es la posibilidad de
que la CAM, basada exclusivamente en la respuesta motora,
no refleje proporcionalmente otros componentes de la anes-
tesia. Aunque esta heterogeneidad de las acciones anestésicas
complica un conocimiento causal, abre la posibilidad de
desarrollar fármacos específicos de sustrato.
EFECTOS INTEGRADOS EN LA FUNCIÓN
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
INMOVILIDAD
La electroencefalografía, como un monitor de la actividad
cerebral, se ha aplicado para el estudio de los mecanis-
mos anestésicos y como seguimiento del estado anestésico
(v. también capítulo 44). La incapacidad para encontrar
una correlación entre la actividad electroencefalográfica
cuantitativa y la inmovilidad en respuesta a la estimulación
dolorosa dio lugar a la hipótesis relativamente radical (para la
época) de que la inmovilidad no era un fenómeno mediado
por la corteza cerebral24. La demostración experimental de
que los anestésicos volátiles actúan en la médula espinal
para anular el movimiento17,18 reforzó esta hipótesis y fue
un factor determinante de la separación contemporánea de
los sustratos anestésicos, de los que la inmovilidad requiere
las concentraciones de fármaco más elevadas (v. fig. 25-3).
Aprovechando la vascularización peculiar del SNC de la cabra
que permite una perfusión por separado del encéfalo y de
la médula espinal, Antognini et al.17,25 demostraron que la
inmovilidad implica a la acción del anestésico en la médula
espinal porque la administración selectiva de isoflurano o
halotano solo al encéfalo precisaba concentraciones de 2,5 a
4 veces mayores. Al mismo tiempo, los experimentos realiza-
dos por Rampil et al.18 que utilizaron la separación quirúrgica
del cerebro anterior y el mesencéfalo de la médula espinal
en ratas llevaron a la conclusión de que la inmovilización
supone fundamentalmente la supresión del arco reflejo noci-
ceptivo de retirada a la altura de la médula espinal (fig. 25-4).
En los 20 años desde la identificación de la médula espinal
como el lugar de la inmovilidad inducida por la anestesia, la
investigación se ha centrado en los enfoques farmacológi-
co, genético y de redes complejas. El enfoque farmacológico
para identificar las contribuciones del nivel del receptor a
la inmovilidad inducida por isoflurano (siendo isoflurano el
éter de potencia estándar para propósitos experimentales)
deparó la sorprendente revelación de que las acciones en
los receptores de GABAA parecían carecer de importancia26.
Tal vez de manera menos sorprendente, la inhibición de
los receptores centrales nicotínicos de acetilcolina tampoco
desempeña ningún papel en la inmovilización27. Se sugi-
rió un papel para los canales de sodio (Na+) activados por
voltaje por el hallazgo de que la administración intratecal
de un inhibidor selectivo de los canales de Na+ potencia la
inmovilidad anestésica (reduce la CAM), mientras que un
activador de los canales de Na+ hace lo contrario28. Los rato-
nes transgénicos resistentes a los anestésicos confirmaron
que los receptores de GABAA que contienen subunidades
#1 o #3 no contribuyen a la acción de inmovilización del
isoflurano29,30. En contraste, los ratones mutantes carentes
de los canales TASK-1, TASK-3 o TREK-1 K2P tienen valores de
CAM más altos para los anestésicos volátiles, pero no para los
intravenosos31-33, lo que indica un papel para estos canales,
posiblemente por un mecanismo presináptico34.
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
El trabajo con preparaciones fisiológicas que intentan con-
servar partes del complejo sistema de circuitos de la médula
espinal sugiere que la inhibición anestésica de los estímulos
aferentes entrantes (nociceptivos) al asta dorsal desempeña
un papel subordinado a la supresión del estímulo eferente
(motor) saliente del asta ventral, aunque esto puede variar
según la sustancia específica. Este estímulo motor saliente
es coordinado por las redes neuronales organizadas en los
llamados generadores centrales de patrones que controlan la
actividad de las motoneuronas colinérgicas35. Sin una com-
prensión similar de los efectos anestésicos sobre la función
cognitiva más elevada, la clave para entender la inmovilidad
probablemente recaiga en la resolución del efecto de los anes-
tésicos sobre la actividad integrada de la red espinal.
INCONSCIENCIA
La consciencia, como una cualidad de la mente, es fácil de
reconocer pero difícil de definir (v. capítulos 13 y 14). Se ha
descrito como «lo que nos abandona cada noche cuando cae-
mos en un sueño sin sueños y regresa a la mañana siguiente
cuando nos despertamos o cuando soñamos». Esta descrip-
ción intuitiva se aplica de igual forma también a la anestesia
general como al dormir; sin embargo, no proporciona una
definición concreta que sea útil para los estudios científicos.
La consciencia consiste en estados subjetivos cualitativos
internos de percepción o conocimiento36. Una reciente suge-
rencia que busca proporcionar una medida cuantitativa de la
consciencia, y que puede servir como una definición, es que
la consciencia es la capacidad de un sistema para integrar
información37. La pérdida de la consciencia (o hipnosis) es
un signo distintivo del inicio de la anestesia, y los fármacos
anestésicos se están utilizando como herramientas para com-
prender los correlatos neuronales de la consciencia (CNC)38.
Sin embargo, lo que se denomina comúnmente como incons-
ciencia bajo anestesia podría describirse mejor como falta de
respuesta, que podría ocultar los estados de autopercepción y
percepción medioambiental carentes de rastros de memoria
explícita21.
Aunque es un campo relativamente nuevo, especialmente
dentro del campo de la anestesiología, la «ciencia de la cons-
ciencia» ha generado un considerable interés y ha llevado a
la elaboración de varias hipótesis específicas que son solubles
de manera experimental. La «teoría talámica» de la anes-
tesia plantea que el mecanismo de la inconsciencia es una
desaferenciación somatosensitiva por acción anestésica en
el tálamo39. En apoyo de esta hipótesis, el isoflurano hiper-
polariza y cortocircuita las neuronas talámicas40, una acción
coherente con la alteración de la transferencia talámica de
información sensitiva41. La imagen funcional del encéfalo
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
humano muestra una supresión preferente de la actividad
talámica por algunos, anestésicos (aunque no todos), y esto
ha dado lugar a la hipótesis del «cambio talámico»39. No obs-
tante, la pérdida de consciencia se produce con un intervalo
muy estrecho de concentraciones anestésicas 42, habitual-
mente inferiores a 0,5 CAM43,44, mientras que los efectos
cuantificables en el tálamo aparecen por encima de este
intervalo de concentración y son, por lo general, progresivos
(de tipo dímero) y no bruscos (de tipo cambio). Una teoría
integral de la inconsciencia provocada por anestésicos debe
ser más incluyente que un bloque simple de transferencia
de información a través del tálamo para resultar coherente
con la evidencia disponible45,46 y también debe explicar la
supresión de la actividad cortical endógena generada sin
estimulación externa.
619
La neurociencia contemporánea ha reemplazado la
visión cartesiana de una estructura encefálica diferenciada
como el centro de la consciencia por el concepto de que la
consciencia requiere la integración de la información entre
múltiples regiones encefálicas a través de redes cerebrales de
gran escala45,47. La rica conectividad de la corteza cerebral
y su organización jerárquica se adaptan especialmente para
permitir niveles altos de integración de la información en
el cerebro humano. Algunas áreas cerebrales presentan una
organización de «club rico» (es decir, nodos muy conec-
tados tienden a conectarse de manera preferente a otros
nodos muy conectados), lo que se ha sugerido que es una
situación óptima para la integración de la información48,49.
Estos centros podrían ser dianas prometedoras para la acción
hipnótica de los fármacos anestésicos generales.
Los anestésicos pueden actuar interfiriendo en la sin-
cronía y coherencia operativa de estas redes. Durante el
sueño natural de ondas lentas50 y la pérdida de la capacidad
de respuesta inducida por midazolam 51, se ha observado
la consiguiente interrupción de la conectividad cortical
funcional y eficaz. Esta rotura de la conectividad cortical,
más que la desaferenciación farmacológica del medioam-
biente, podría ser la base de la pérdida de la consciencia45. La
inconsciencia estaría caracterizada no por la ausencia, sino
por la fragmentación del procesamiento cortical. Aunque el
mecanismo de «unión» (es decir, formación de la unidad de
percepción) es dudoso, la sincronía de la actividad neuronal
en el intervalo de 40 a 90 Hz a través de áreas corticales
conectadas funcionalmente (habitualmente denominada
ritmo ! o de 40 Hz) es un candidato viable. Hay información
en animales52,53 y en el ser humano42 que implica a la activi-
dad en la banda ! a lo largo de la corteza como diana a nivel
de red de los anestésicos generales. Las acciones anestésicas
en el procesamiento de la información cortical consisten
probablemente no solo en suprimir las respuestas, sino en
reducir la complejidad y variabilidad reflejada de modo
paradójico en un aumento de la fiabilidad y precisión de las
respuestas provocadas54,55.
APRENDIZAJE Y MEMORIA
La amnesia anterógrada, uno de los objetivos anestésicos
deseados, se consigue con menores concentraciones anes-
tésicas (∼ 0,25 CAM) que las necesarias para la inconsciencia
(∼ 0,5 CAM). Quizá el análogo más próximo en roedores
para explicar la memoria en el ser humano es el aprendizaje
dependiente del lóbulo temporal medial de las secuencias
temporales y espaciales conocido como aprendizaje espacial
dependiente del hipocampo. Esto puede evaluarse con distintos
modelos experimentales como el condicionamiento del
miedo al contexto (fig. 25-5). Otros modelos de aprendizaje,
como el condicionamiento del miedo al tono, son, por el
contrario, independientes del hipocampo. El isoflurano y
el F6 no inmovilizante inhiben el aprendizaje dependiente
del hipocampo con aproximadamente la mitad de la concen-
tración necesaria para la interrupción del aprendizaje inde-
pendiente del hipocampo56. Del mismo modo, las concen-
traciones anestésicas que inhiben la memoria explícita en
los seres humanos (memoria que puede ser explícitamente
recordada en contraposición al aprendizaje motor, el con-
dicionamiento clásico, etc.) son igualmente inferiores a las
concentraciones que deterioran la memoria implícita (no
sujeta al recuerdo intencional)46. Tomados en conjunto,
estos hallazgos implican efectos sobre la función del lóbulo
temporal medial, incluido el hipocampo, en la supresión de
620 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

Figura 25-5. 3ENSIBILIDADDIFERENCIALDEDISTINTOSTIPOSDEAPRENDIZAJEALOSANESTÏSICOSYNOINMOVILIZANTES%LBLOQUEOENANTICIPACIØNDEUN

ESTÓMULONOCIVOESUNINDICADORDEAPRENDIZAJEENRATAS-ENOSBLOQUEOINDICAUNMENORAPRENDIZAJEIzquierda.%LPROTOCOLODEAPRENDIZAJE
IMPLICAELPREEQUILIBRADODELASRATASENLACÉMARADEEQUILIBRADOAISOmURANOOALNOINMOVILIZANTE&ALACONCENTRACIØNDESEADAANTESDE
INTRODUCIRLASENLACÉMARADEENTRENAMIENTO0ARAESTUDIARLAMEMORIADECONTEXTOLACÉMARADEENTRENAMIENTOYLADEPRUEBASONIDÏNTICAS0ARA
ESTUDIARLAMEMORIADETONOELENTRENAMIENTOYLAPRUEBATIENENLUGARENDISTINTASCÉMARASDerecha.%LAPRENDIZAJEDEPENDIENTEDELHIPOCAMPO
CONDICIONAMIENTODEMIEDOALCONTEXTO SEINHIBEPORELISOmURANOcírculos AMENORESCONCENTRACIONESQUEELAPRENDIZAJEINDEPENDIENTEDEL
HIPOCAMPOCONDICIONAMIENTODEMIEDOALTONOcuadrados morados %STASENSIBILIDADDIFERENCIALESIGUALCONELNOINMOVILIZANTE&círculos y
cuadrados azulesPARACONTEXTOYTONORESPECTIVAMENTE (Panel izquierdo, modificado con autorización de Eger El 2nd, et al: Isoflurane antagonizes
the capacity of flurothyl or 1,2-dichlorohexafluorocyclobutane to impair fear conditioning to context and top tone, !NESTH!NALG 96:1010-1018, 2003;
puntos de datos de panel derecho, reconstruidos de Dutton RC, et al: Short-term memory resists the depressant effect of the nonimmobilizer 1-2-dichloro-
fluorocyclobutane (2N) more than long-tern memory, !NESTH Analg 94:631-639, 2002, y Dutton RC, et al: The concentration of isofluorane required to
suppress learning depends on the type of learning, !NESTHESIOLOGY 94:514-519, 2001.)

la memoria explícita por los anestésicos. Los efectos sobre
otras estructuras, como la amígdala, pueden ser importantes
para el deterioro anestésico de la memoria implícita u otros
tipos de memoria57.
La comparación de la potencia amnésica de cinco anes-
tésicos inhalatorios con el modelo de evitación inhibidor
reveló que el óxido nitroso era el amnésico más potente
y el halotano, el menos potente (expresado en fracciones
CAM), con los éteres halogenados de potencia interme-
dia58. Es difícil atribuir la amnesia a mecanismos celulares
específicos porque los anestésicos inhalatorios actúan en
múltiples dianas celulares a concentraciones amnésicas.
Tampoco está claro si la inhibición del aprendizaje y la de
la memoria con fármacos con distintas afinidades por los
receptores comparten mecanismos comunes en cierto nivel
de integración. La comparación con fármacos más selectivos
aporta información útil. Los ritmos $ (4-12 Hz) son impor-
tantes para el aprendizaje y la memoria dependientes del
hipocampo59. Las benzodiacepinas60 y los cannabinoides61
ralentizan y suprimen los ritmos $ hipocámpicos en propor-
ción a su capacidad para alterar el aprendizaje dependiente
del hipocampo (v. también capítulos 13 y 30). El isoflurano
y el F6 no inmovilizante tienen efectos comparables en
los ritmos $ a concentraciones amnésicas a pesar de sus
perfiles diferentes a nivel de receptor y efectos opuestos
en la sedación62. Por tanto, las alteraciones en la sincronía
neuronal aportan un sustrato común a nivel de red del
deterioro de la memoria. La sincronía entre los ritmos $ en
amígdala e hipocampo que existe durante la recuperación
de la memoria del miedo indica que este principio podría
aplicarse también a otras formas de memoria y a su altera-
ción por los anestésicos63. Igual que con otros componentes
del estado anestésico, quedan por descubrir los mecanismos
exactos de alteración de la memoria por los anestésicos y
de la propia memoria.
SEDACIÓN
La sedación (definida como una disminución de la actividad,
del estado de alerta, del despertar y/o de la vigilancia), que
se encuentra en un continuo conductual que conduce a la
hipnosis, se consigue con dosis anestésicas similares a las que
producen la amnesia (< 0,5 CAM). No hay una separación
causal ni clínica entre sedación e hipnosis. Por el contrario,
a pesar de que es difícil separar la sedación de la amnesia,
para los anestésicos intravenosos (v. capítulo 30) puede
haber sustratos separados, aunque solapados, para estos dos
criterios de valoración20,64. Los mecanismos implicados en
estos efectos conductuales son probablemente similares a los
de fármacos menos promiscuos, para los que los métodos
genéticos han sido informativos. Una mutación activada
de un aminoácido (H101R) en ratones que hace insensible
a la subunidad #1 del receptor GABAA a la regulación por
benzodiacepinas confiere resistencia a los efectos amnésicos
y sedantes de las benzodiacepinas al tiempo que mantiene
otros efectos conductuales como la ansiólisis65. La subunidad
#1 está expresada en abundancia en el SNC, principalmente
en áreas corticales y en el tálamo. Los anestésicos volátiles
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
tienen efectos cualitativos similares en los receptores GABAA
que contienen #1 (y también en los que contienen otras
subunidades) a concentraciones bajas. La observación de
que el F6 no inmovilizante y sin propiedades sedantes62 es
amnésico66, aunque no regula los receptores GABA A que
contienen #1 sensible a benzodiacepinas67,68, es coherente
con la participación de los receptores que contienen #1 en la
sedación por anestésicos, porque pocas dianas distintas son
afectadas a concentraciones puramente sedantes. Las dianas
probables de los efectos sedantes de los anestésicos gaseo-
sos óxido nitroso y xenón, que no afectan a los receptores
GABAA, son el antagonismo del receptor N-metil-D-aspartato
(NMDA)69 y la activación del canal K2P70. En consonancia
con este perfil farmacológico distinto, el óxido nitroso tie-
ne efectos bastante diferentes a los de las benzodiacepinas
en pruebas conductuales dirigidas a evaluar la sedación en
ratones71.
Teniendo en cuenta que puede haber algo más que una
semejanza superficial entre el sueño natural y la sedación e
hipnosis por anestésico, los efectos de algunos anestésicos
comparten aparentemente los mecanismos del sueño natu-
ral mediante activación directa de núcleos diferenciados
promotores del sueño en el hipotálamo23. Los patrones
electroencefalográficos muestran similitudes durante el
sueño natural de ondas lentas y la anestesia72, y bajo la
anestesia con propofol 73 e inhalatoria 74 puede ocurrir
una recuperación de la falta de sueño, lo que apoya este
concepto (v. también capítulo 14). Los efectos anestésicos
sobre las estructuras corticales75 y subcorticales21 también
pueden contribuir a la sedación y la hipnosis inducidas por
anestésicos.
NEUROTOXICIDAD Y NEUROPROTECCIÓN
ANESTÉSICAS
Neurotoxicidad posnatal temprana
Los anestésicos generales pueden ocasionar efectos neuroló-
gicos persistentes más allá de su clásica producción reversible
de la anestesia. Sin embargo, su importancia clínica sigue
siendo desconocida76-78. Desde el descubrimiento de que la
exposición posnatal del cerebro en desarrollo de los roedores
a altas dosis de fármacos anestésicos de uso común, en forma
aislada o en combinación, durante un período de varias
horas puede inducir muerte celular por apoptosis con posi-
bles consecuencias funcionales a largo plazo78, se ha estu-
diado y discutido extensamente el modelo del roedor recién
nacido. Efectos similares se han reproducido con todos los
fármacos anestésicos generales de uso común. Sigue sin
definirse cómo se traducen los resultados, cuantitativa y
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
cualitativamente, de especies altriciales de vida corta (como
los roedores) a otras más precociales, de vida larga (como el
Homo sapiens). Curiosamente, los factores ambientales tras
la exposición parecen desempeñar un considerable papel
en la expresión de la neurotoxicidad79.
Neuroprotección isquémica
La neuroprotección farmacológica frente a la isquemia
cerebral y la reperfusión es un campo de investigación en
rápida evolución caracterizado por un potencial elevado
y por decepciones similares, porque los estudios animales
prometedores no han rendido beneficios clínicos. A pesar
de la abundante investigación, la evidencia clínica de la
protección encefálica ante la isquemia por los anestésicos
inhalatorios sigue siendo controvertida80. La lesión neuronal
621
isquémica se debe a muerte celular excitotóxica precoz por
liberación excesiva de transmisores aminoácidos excitadores
como glutamato y estrés oxidativo causado por lesión por
reperfusión combinada con muerte celular diferida como
resultado de la apoptosis 81,82. Los anestésicos volátiles
(p. ej., isoflurano) y el xenón logran neuroprotección inicial
en modelos animales solo ante agresiones leves. Esto es
coherente con un efecto beneficioso en la excitotoxicidad,
aunque con efectos mínimos en la muerte celular diferida
por apoptosis. Podría plantearse una estrategia terapéutica
para ampliar esta neuroprotección inicial a la vista de que el
isoflurano combinado con inhibidores caspasa para impedir
la apoptosis logra una neuroprotección más prolongada83.
Por el contrario, el xenón puede tener una acción antiapop-
tósica intrínseca que contribuye a sus propiedades neuro-
protectoras en consonancia con sus mecanismos moleculares
distintos84. Curiosamente, el «preacondicionamiento» con
ketamina parece proteger frente a la neurotoxicidad inducida
por ketamina85. Además, los anestésicos volátiles protegen
probablemente mediante supresión de las necesidades ener-
géticas encefálicas por inhibición de la transmisión excitado-
ra y potenciación de los receptores inhibidores y los canales
iónicos81. Los posibles efectos favorables del preacondicio-
namiento cardíaco con anestésico han recibido también
mucha atención recientemente. En el mismo sentido que los
efectos protectores de los anestésicos administrados antes de
la isquemia cardíaca (preacondicionamiento anestésico;
v. más adelante), también se han observado efectos pro-
tectores en modelos animales de isquemia cerebral focal
(v. también capítulos 67, 69 y 70)86.
Efectos cognitivos postoperatorios
Los efectos cognitivos adversos postoperatorios que per-
sisten más allá de una duración explicable por los factores
farmacocinéticos se han atribuido a los anestésicos desde el
siglo XIX. Deben distinguirse tres entidades clínicas: delirio,
demencia y disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO).
Al contrario que el delirio o la demencia, la DCPO no es
un diagnóstico clínico, sino un resultado de una compara-
ción de las puntuaciones pre- y postoperatorias de baterías
de pruebas neuropsicológicas entre pacientes sometidos
a cirugía y emparejados con poblaciones de control no
sometidas a cirugía. Se trata de un paradigma experimental
de alta complejidad que es propenso a artefactos. Por ejem-
plo, como resultado de estos análisis, la mejora cognitiva
postoperatoria coexiste con la DCPO87, y sigue siendo una
pregunta abierta si una o ambas de estas entidades existen
como entidades patológicas y son clínicamente impor-
tantes. La situación es fundamentalmente diferente con
respecto al delirio y la neurodegeneración, que pueden ser
diagnosticados por criterios establecidos y herramientas
estandarizadas.
Aunque los efectos directos de los anestésicos inhalatorios
se han relacionado con los déficits de memoria que persisten
durante días en ratones adultos jóvenes, específicamente a
través de la interacción con la subunidad #5 del receptor
GABAA88, los cambios postanestésicos en el comportamiento
exploratorio dependen de la interacción con las vías cen-
trales de señalamiento colinérgico 89. La acumulación de
pruebas, sin embargo, apunta hacia cambios mediados por
el sistema inmunitario y la inflamación desencadenados
por el traumatismo quirúrgico y la anestesia como posibles
mecanismos para la disfunción cognitiva postoperatoria
similar al delirio a corto o intermedio plazo (v. también
capítulo 99)90,91.
622 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA
La evidencia experimental obtenida utilizando ratones
provistos genéticamente de susceptibilidad a la neuro-
degeneración similar a la enfermedad de Alzheimer no
apoya un papel de los anestésicos per se en la promoción
de la enfermedad degenerativa 92 . Proporciona apoyo
experimental para los estudios observacionales en seres
humanos que el deterioro cognitivo después de la cirugía
no esté causado ni por la degeneración acelerada ni por
los anestésicos93.
Más que un efecto mediado por el anestésico, es probable
un papel determinante de la trayectoria de la enfermedad
subyacente (en contraposición a la intervención quirúrgi-
ca/anestésica) en la definición de la evolución cognitiva a
largo plazo de la mayoría de los pacientes 94. Los efectos
a corto plazo sobre el conocimiento parecen estar relacio-
nados con los trastornos fisiológicos que resultan de las
intervenciones cruentas, ya sea con papeles agravantes y/o
atenuantes de los anestésicos.
EFECTOS INTEGRADOS EN LOS SISTEMAS
CARDIOVASCULAR Y RESPIRATORIO
Mecanismos de los efectos cardiovasculares
Los efectos cardiovasculares clásicos de los anestésicos
volátiles se consideran efectos secundarios perjudiciales
e indeseables que limitan su uso seguro en el paciente en
estado crítico, aunque estudios recientes han mostrado que
también tienen efectos cardioprotectores directos95. Todos
los anestésicos volátiles producen reducciones dependientes
del fármaco y de la dosis en la contractilidad miocárdica,
la resistencia vascular sistémica y la precarga cardíaca con la
consiguiente reducción de la presión arterial media. Sin
embargo, hay diferencias considerables en la potencia rela-
tiva de estos efectos entre anestésicos (v. capítulo 28)96. Los
anestésicos volátiles deprimen la contractilidad al reducir la
disponibilidad de Ca2+ y/o la sensibilidad al Ca2+ del apa-
rato contráctil97. Las dianas principales responsables de los
efectos inótropos negativos de los anestésicos volátiles son
los canales de Ca2+ cardíacos, el manejo sarcoplásmico del
Ca2+ y el aparato contráctil. La inhibición de los aumentos
por despolarización de la concentración mioplásmica de
Ca2+ se produce principalmente mediante inhibición de las
corrientes cardíacas de Ca2+ reguladas por voltaje de tipo
L y acortamiento de la duración del potencial de acción98.
Los anestésicos volátiles inhiben también la adenosina
trifosfatasa estimulada por el Ca2+ sarcoendoplásmico (SER-
CA), mientras que el halotano, pero no el isoflurano ni
el sevoflurano, abre los canales de liberación de Ca2+ del
retículo sarcoplásmico (RS) (receptores rianodina), vaciando
de Ca2+ el RS y disminuyendo la liberación de Ca2+ por el
RS provocada por excitación97. El efecto inótropo nega-
tivo resultante de este descenso de disponibilidad es más
pronunciado por la disminución de la sensibilidad de las
miofibrillas al Ca 2+. Por el contrario, el xenón no tiene
efectos en la contractilidad ventricular, la conducción ni las
corrientes catiónicas principales98,99, en consonancia con
su carencia de efectos cardiovasculares apreciables. El óxido
nitroso produce un descenso ligero de la función ventricu-
lar99 mediante efectos indefinidos en la disponibilidad de
Ca2+. Se acompaña a menudo de estimulación simpática que
aumenta la resistencia vascular y contrarresta la depresión
miocárdica100,101.
Los anestésicos volátiles pueden producir vasodilata-
ción a concentraciones clínicas102 (v. también capítulo 28).
Los efectos vasculares de los anestésicos volátiles son
multifactoriales y específicos de tejidos aunque se des-
conocen los mecanismos celulares exactos103,104. La vaso-
dilatación periférica depende de efectos vasodilatadores
directos independientes del endotelio en las células mus-
culares lisas y de efectos indirectos en los que intervienen
el sistema nervioso simpático y el endotelio vascular. El
mecanismo de estos efectos comprende efectos especí-
ficos de fármaco en la liberación presináptica de nora-
drenalina, inhibición de la entrada de Ca2+ en el músculo
liso a través de canales de Ca2+ tipo L, activación de los
canales hiperpolarizantes de trifosfato de adenosina (ATP)
sensible al K+ (KATP) y de K-Ca y factores dependientes de
endotelio como la producción de óxido nítrico 105. Igual
que en el SNC, la función cardiovascular depende de la
función integrada de múltiples canales iónicos, muchos de
los cuales están expresados en ambos tejidos excitables. Los
anestésicos volátiles tienen efectos específicos de fármaco
en la frecuencia cardíaca y en la inducción de arritmias
debido a las acciones en los canales iónicos cardíacos. Es
difícil vincular la arritmogenia anestésica a las acciones en
canales concretos porque diversos canales iónicos cardíacos
son sensibles a los anestésicos volátiles a concentraciones
clínicas y porque la mayoría de las manipulaciones de la
función de los canales iónicos cardíacos pueden causar
arritmias106. Los estudios electrofisiológicos indican que los
canales cardíacos de Ca2+ de tipo L, esenciales para la fase
de meseta del potencial de acción cardíaco y para el aco-
plamiento electromecánico, son inhibidos por anestésicos
volátiles con acortamiento del período refractario. También
inhiben múltiples canales de K+ regulados por voltaje y
pueden predisponer a arritmias al retrasar la repolarización.
Por el contrario, los anestésicos inhalatorios pueden pro-
teger al corazón contra la isquemia y la lesión por reperfu-
sión, probablemente mediante mecanismos antioxidante,
antiinflamatorios y/o de preacondicionamiento107,108. Los
anestésicos volátiles 109 y el xenón 110 pueden imitar los
firmes efectos cardioprotectores del preacondicionamiento
(denominado preacondicionamiento anestésico por analo-
gía) mediante activación de distintos receptores acoplados
a proteína G citoprotectores y proteínas cinasas como la
proteína cinasa C (PKC), proteínas cinasas activadas por
mitógeno (cinasas MAP), las cinasas reguladas por señal
extracelular (ERK), la Akt (proteína cinasa B) y las tirosina
cinasas95,111. Aunque sin aclarar por completo, los proba-
bles efectores finales del preacondicionamiento anestésico
cardíaco son la activación del canal de KATP sarcolémico
y supuesto mitocondrial, con activación y aumento de
formación de radicales libres y óxido nítrico.
Mecanismos de los efectos respiratorios
Los anestésicos inhalatorios tienen también efectos impor-
tantes en el sistema respiratorio. Todos los anestésicos
volátiles producen depresión respiratoria pronunciada a la
concentración necesaria para la anestesia quirúrgica. Los
reflejos quimiotácticos periféricos y la permeabilidad de
la vía respiratoria superior son especialmente sensibles a
concentraciones subanestésicas de anestésicos volátiles112.
El mecanismo implicado en estos posibles efectos graves
es la depresión de las redes respiratorias centrales mediada
por depresión de la transmisión excitadora y facilitación de
la inhibidora. Las dianas moleculares precisas responsables
de la exquisita sensibilidad de estas redes a concentracio-
nes bajas de anestésicos volátiles siguen siendo un enigma
(v. capítulos 19 y 27).
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
IDENTIFICACIÓN DE LOS PUNTOS
MOLECULARES DE LA ACCIÓN
ANESTÉSICA
CRITERIOS PARA IDENTIFICAR PUNTOS
RELEVANTES EN ANESTESIA
Se han propuesto criterios específicos para evaluar la relevan-
cia de las numerosas dianas moleculares de los anestésicos113.
Son los siguientes:
1. Alteración reversible de la función diana a concentraciones
clínicamente relevantes. Este criterio requiere sensibili-
dad similar in vivo e in vitro y depende del criterio de
valoración anestésico analizado. Por ejemplo, las dianas
implicadas en la inmovilidad deben ser sensibles a los
anestésicos cerca de la CAM, mientras que las dianas
implicadas en la amnesia deben ser sensibles a una frac-
ción de la CAM. Una evidencia reciente de los efectos
persistentes de los anestésicos inhalatorios en ausencia
de exposición anestésica mantenida está desafiando la
noción de reversibilidad de ciertos efectos.
2. Expresión de la diana en localizaciones anatómicas apropiadas
para intervenir en el criterio de valoración anestésico específico.
Por ejemplo, la inmovilización por fármacos inhalatorios
supone principalmente acciones en la médula espinal
independiente de las acciones en el encéfalo.
3. Estereoselectividad concordante entre los efectos anestésicos in
vivo y en la diana in vitro. En ausencia de un antagonista
farmacológico específico de la anestesia, la correlación
entre las acciones estereoselectivas de los anestésicos
generales in vivo e in vitro es una prueba útil de la rele-
vancia farmacológica de las supuestas dianas moleculares.
Datos de estereoselectividad que correlacionan la poten-
cia in vivo y las acciones del receptor in vitro implican a los
receptores GABAA como diana de las acciones anestésicas
de etomidato, pentobarbital, anestésicos neuroesteroides
y probablemente isoflurano.
4. Sensibilidad o insensibilidad apropiada a sustancias anestési-
cas y no anestésicas modelo. Los ciclobutanos halogenados
anestésicos, junto con análogos estructurales que no pro-
ducen anestesia a concentraciones previsiblemente anes-
tésicas por la correlación de Meyer-Overton (no inmo-
vilizantes), pueden utilizarse para identificar las dianas
relevantes de los anestésicos volátiles in vitro. Por ejemplo,
el anestésico F3 (1-cloro-1,2,2-trifluorociclobutano), pero
no el F6 no anestésico estructuralmente similar (1,2-diclo-
rohexafluorociclobutano), afecta a los receptores GABAA,
glicina, AMPA, kainita y 5-HT3 y a los canales de Na+ en
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
consonancia con un posible papel en la inmovilidad,
mientras que el F3 y el F6 afectan a los receptores neuro-
nales nicotínicos, muscarínicos M1, 5-HT2C y mGluR5,
lo que indica que estas dianas no están implicadas en la
inmovilidad. El F6 es interesante porque carece de efectos
sedantes e inmovilizantes, aunque tiene efectos amnési-
cos, de ahí el término más apropiado no inmovilizante,
que lo convierte en una herramienta farmacológica útil
para identificar dianas para estas acciones.
5. Efectos previsibles de las manipulaciones genéticas dirigidas
a supuestas dianas moleculares. Los efectos de la supresión
dirigida de moléculas específicas implicadas como dianas
anestésicas (mutaciones inactivadas) o de la ingeniería
genética para introducir mutaciones específicas que modi-
fican la sensibilidad anestésica (mutaciones activadas)
en organismos modelo proporcionan enfoques potentes
623
para poner a prueba las funciones de las supuestas dia-
nas moleculares de la acción anestésica. Este enfoque ha
resultado particularmente exitoso al implicar subtipos
específicos de receptores GABAA en los efectos de los anes-
tésicos gabaérgicos intravenosos propofol y etomidato,
donde sustituciones sencillas de aminoácidos en subtipos
específicos de receptores eliminan los efectos anestésicos
tanto in vitro como in vivo114. Las mutaciones dirigidas
de supuestas dianas anestésicas proporcionan un puente
entre las observaciones in vitro y los experimentos con
animales intactos, esencial para demostrar los criterios de
valoración anestésicos. La existencia de múltiples dianas y
redundancia entre los subtipos de canales de iones hacen
de este un enfoque experimental más difícil para los anes-
tésicos inhalatorios en comparación con los intravenosos
(se comenta más adelante).
PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE LOS
PUNTOS DE UNIÓN DE LOS ANESTÉSICOS
Un conjunto de estudios de cristalografía por rayos X,
modelado molecular y de función-estructura indican que
los anestésicos inhalatorios se unen a cavidades hidrófobas
formadas en el interior de proteínas 14,115. La naturaleza
lipófila (o hidrófoba) de estos puntos de unión explica su
adherencia a la correlación de Meyer-Overton. También es
necesario un elemento de anfifilia (que tiene características
polares y no polares) para una interacción efectiva con estas
cavidades, como indican las mejorías en la correlación de
Meyer-Overton con disolventes más anfífilos (que poseen
propiedades tanto hidrófobas como hidrófilas).
DE LAS PROTEÍNAS MODELO
A LOS RECEPTORES
Es difícil identificar puntos de unión de los anestésicos inha-
latorios en proteínas diana verosímiles por sus interaccio-
nes de baja afinidad, la escasez de estructuras de resolución
atómica de proteínas diana farmacológicamente relevantes
y la falta de antagonistas específicos. Por tanto, la mayoría
de los puntos de unión de los anestésicos han sido identi-
ficados en proteínas modelo bien caracterizadas de las que
disponemos de estructuras de resolución atómica tridimen-
sionales, pero que no son en sí mismos importantes para la
anestesia, como luciferasa y albúmina14,115. Estos estudios
indican que los anestésicos se unen en cavidades con inter-
acciones químicas no covalentes polares y no polares. La
unión implica interacciones mediante enlaces de hidrógeno
débiles con residuos aminoácidos polares y moléculas de
agua, interacciones de van der Waals no polares y un efecto
polarizante de la cavidad de unión anfífila en las moléculas
anestésicas relativamente hidrófobas. Las cavidades inter-
nas son importantes para la flexibilidad conformacional
requerida para la regulación del canal iónico y en la trans-
ducción de la señal inducida por ligando de las proteínas del
receptor. La ocupación de un volumen crítico dentro de estas
cavidades por los anestésicos es un mecanismo verosímil
de alteración de la función del receptor y del canal iónico
mediante estabilización selectiva de una conformación
particular (p. ej., estado abierto o desactivado de un canal
iónico). Los anestésicos obtienen también energía de unión
de la entropía generada al desplazar el agua unida desde estos
puntos de unión relativamente promiscuos. Los estudios de
los receptores glicina, GABAA y NMDA aportan evidencia
624 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

Figura 25-6. %STRUCTURASDERAYOS8DEPROPOFOLYDESmURANOUNIDOSAUNCANALIØNICOPENTAMÏRICOACTIVADOPORLIGANDOA.6I×ETADEUNAVISTA

DELPLANODEMEMBRANADELOSCANALESIØNICOSPENTAMÏRICOSACTIVADOSPORLIGANDODELHOMØLOGOBACTERIANODEMAMÓFEROSGloebacter violaceus
;',)#= CONUNAMOLÏCULADEANESTÏSICOGENERALUNIDAB. Superficie molecular de las cavidades dentro de las subunidades de anestésico general
(amarillo) y las cavidades adyacentes entre subunidades (rosa)DETODOELCANALPENTAMÏRICO(Modificado de Nury H, et al: X-ray structure of general
anaesthetics bound to a pentameric ligand-gated ion channel, Nature 469:428-433, 2011.)

convincente de la existencia de puntos de unión de los anes-
tésicos en proteínas de señalización neuronal críticas14. Se
han identificado residuos aminoácidos esenciales para las
acciones de los anestésicos volátiles y, por inferencia, para
su unión en la subunidad # del receptor GABAA14.
Los estudios estructurales que utilizan los homólogos pro-
carióticos más accesibles de los canales iónicos eucarióticos
han proporcionado una potente herramienta para el estudio
de los sitios de unión de los anestésicos en proteínas bioló-
gicamente verosímiles. Por ejemplo, tanto propofol como
desflurano han sido cocristalizados con GLIC, un homólogo
bacteriano de canales iónicos eucarióticos inhibitorios acti-
vados por ligando (receptores de glicina y GABAA). Ambos
anestésicos se unen a un sitio preexistente común en la parte
superior del dominio transmembranoso, entre los segmentos
transmembranosos de una sola subunidad (fig. 25-6)116. Se ha
empleado modelado molecular basado en proteínas estruc-
turalmente homólogas para identificar supuestos puntos de
unión de anestésicos en los dominios transmembranosos
de los receptores GABAA y glicina vertebrados (fig. 25-7).
Este modelo indica que diferentes fármacos pueden unirse
en distintas orientaciones dentro de una cavidad anfífila
individual u ocupar diferentes cavidades en la proteína con
efectos funcionales similares. El perfeccionamiento de estos
modelos moleculares continuará revelando información
sobre el sustrato molecular de la acción de los anestésicos
generales que puede probarse de modo experimental. Por
ejemplo, los puntos probables de interacción del xenón y
del isoflurano con el receptor NMDA se han identificado
también con este método. Un punto, que puede alojar hasta
tres átomos de xenón o una molécula de isoflurano, se solapa
con el punto de unión conocido de la glicina coagonista en
la subunidad NR1117. Esto sugiere que dos anestésicos inhala-
torios químicamente distintos inhiben los receptores NMDA
mediante inhibición competitiva de la unión de coagonista.
Dianas moleculares de los anestésicos
inhalatorios
Los canales iónicos son las dianas moleculares más prome-
tedoras de los anestésicos inhalatorios. Los canales iónicos
regulados por neurotransmisores, en concreto los receptores
GABAA, glicina y glutamato tipo NMDA, son los candidatos
principales debido a sus distribuciones apropiadas en el SNC,
las funciones fisiológicas esenciales en la transmisión sináptica
inhibidora y excitadora y las sensibilidades a concentraciones
clínicamente relevantes de los anestésicos16,118. Otros canales
iónicos sensibles a los anestésicos inhalatorios son la familia
de canales regulados por nucleótido cíclico activado por
hiperpolarización (HCN, del inglés hyperpolarization-activated
cyclic nucleotide) que provocan corrientes marcapasos118 y
regulan la excitabilidad dendrítica, los canales de K+ de «fuga»
con dominio de dos poros (K2P) que mantienen el potencial
de membrana en reposo en muchas células119 y los canales
de Na+ y Ca2+ regulados por voltaje118.
Los anestésicos inhalatorios pueden dividirse en dos
clases en función de sus propiedades farmacológicas. La
primera clase corresponde a los anestésicos inhalatorios
potentes (volátiles) con modulación positiva de receptores
GABAA, que también tienen efectos notables compatibles
con la anestesia en otros canales/receptores como potencia-
ción de los receptores de glicina inhibidores, inhibición de
receptores NMDA excitadores y de acetilcolina nicotínicos
neuronales, activación de canales de K2P e inhibición de
canales de Na+ presinápticos. Los anestésicos intravenosos
como propofol y etomidato son moduladores más potentes
y específicos de los receptores GABAA. La segunda clase son
los anestésicos inhalatorios gaseosos como ciclopropano,
óxido nitroso y xenón. Estos anestésicos son inactivos en
los receptores GABAA, pero bloquean los receptores NMDA
y activan ciertos canales de K2P a concentraciones clínicas.
CANALES IÓNICOS REGULADOS
POR LIGANDO
Potenciación de los receptores GABAA
y glicina inhibidores
Los anestésicos éter (isoflurano, sevoflurano y desflurano),
el anestésico alcano como halotano, la mayoría de los anes-
tésicos intravenosos (propofol, etomidato, barbitúricos) y los
anestésicos neuroesteroides potencian la función del recep-
tor GABAA y glicina (GlyR). GABAA y GlyR son miembros
de la misma superfamilia de canales iónicos regulados por
ligando con bucle cys que también incluye a los receptores
de acetilcolina nicotínicos permeables a cationes y los 5-HT3.
Los receptores GABAA son los principales canales de Cl−
regulados por transmisor en la neocorteza y la alocorteza,
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN 625

Figura 25-7. 3UPUESTOSSITIOSDEUNIØNANESTÏSICAENLOSRECEPTORES'!"!AIDENTIlCADOSPORMODELADOMOLECULARA. Modelo molecular de receptor

'!"!ADERATØNCONSTRUIDOUSANDOTÏCNICASDEMODELADODEHOMOLOGÓACONOPTIMIZACIONESQUÓMICASDEORDENADORYACOPLAMIENTOSMOLECULARES,A
COLUMNAVERTEBRALDEAMINOÉCIDOSSEMUESTRAENFORMATODECINTAYESTÉDELINEADAPORLASUPERlCIEMOLECULARACCESIBLEALDISOLVENTETRANSPARENTE
#ADAUNADELASCINCOSUBUNIDADESESTÉCOLOREADADEFORMAEXCLUSIVA%LSITIODEUNIØNDEL'!"!SEOBSERVAENELDOMINIOEXTRACELULARMIENTRASQUEEL
SUPUESTOBOLSILLODEUNIØNANESTÏSICA"5! PARALAPOTENCIACIØNSEOBSERVAENELTERCIOEXTERNODELDOMINIOTRANSMEMBRANOSOENTRELASSUBUNIDADES
# y %3EMUESTRANDOSSITIOSDEUNIØNPEROSOLOUNOTIENEDESmURANOACOPLADOMEDIANTEORDENADORB. Sección transversal a la altura de la línea
de puntos en AQUEMUESTRALAORIENTACIØNDELASSUBUNIDADESCONSIMETRÓAPENTAMÏRICASOBREUNPORODEIØNCENTRALC. Región ampliada del sitio de
unión anestésica entre subunidades derivado de la región en BQUEMUESTRAPOSICIONESDEAMINOÉCIDOSCORRESPONDIENTESENFORMATODELLENADO
DEESPACIOS INTERACTUANDOCONDESmURANOENFORMATODEBOLAYPALOENLAMISMAESCALA (Por cortesía de Bertaccini laboratory, Stanford University.)

mientras que los GlyR desempeñan su función en la médula
espinal con cierto solapamiento en el diencéfalo y el tronco
encefálico. Los receptores activados conducen iones cloro y
desplazan el potencial de membrana hacia el potencial de
equilibrio Cl−. Ambos receptores son inhibidores porque
el potencial de equilibrio Cl− suele ser más negativo que el
potencial de reposo normal. La apertura del canal reduce
también la resistencia de la membrana y «cortocircuita» las
respuestas excitadoras. La mayoría de receptores GABAA y
GlyR son heteropentámeros; están formados habitualmente
por tres subunidades GABAA diferentes (p. ej., dos #, dos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
receptor-anestésico. Con modelos de receptor quimérico
entre subunidades GABAA sensibles a anestésico y GlyR
insensibles se han identificado residuos aminoácido espe-
cíficos en los dominios transmembranosos 2 y 3 esenciales
para la acción de los anestésicos inhalatorios121. Esto asentó
las bases para obtener receptores GABAA resistentes a anes-
tésicos y ratones transgénicos con sensibilidad anestésica
alterada (v. más adelante).
Los receptores 5-hidroxitriptamina (serotonina)-3 (5-HT3)
permeables a catión relacionado son potenciados de modo
similar por los anestésicos volátiles122. Los receptores 5-HT3

% y una ! o ") o dos subunidades GlyR diferentes (tres # y
dos %)120. La composición de subunidades de los receptores
GABAA determina sus propiedades fisiológicas y farmaco-
lógicas, y varía entre y dentro de las áreas encefálicas, así
como entre los distintos compartimentos de las neuronas
individuales. Algunos ejemplos son la expresión preferente
de la subunidad #5 en el campo dendrítico del área hipo-
cámpica CA1 (una región importante para la formación de
la memoria) o de la subunidad #4 en el tálamo y de la subu-
nidad #1 en el cerebelo. La presencia de una subunidad ! es
necesaria para la modulación de los receptores GABAA por
las benzodiacepinas y también puede influir en la regulación
por anestésicos inhalatorios. Aunque no se han determina-
do de modo definitivo los mecanismos moleculares de la
regulación del receptor por anestésicos inhalatorios, estos
receptores han sido claves para comprender las interacciones
intervienen en los reflejos autónomos y probablemente
también contribuyen a las propiedades eméticas de los anes-
tésicos volátiles (v. capítulo 97).
Inhibición de los receptores acetilcolina
y glutamato excitadores
Los receptores acetilcolina nicotínicos neuronales (nnAChR),
igual que otros miembros de la familia bucle cys, son canales
iónicos heteropentaméricos activados por ligando, pero
son selectivos para los cationes. Tienen subunidades # y
%, aunque ciertas subunidades # pueden formar receptores
homoméricos. En el SNC, los nnAChR son principalmente
presinápticos123. Los receptores #7 homoméricos tienen
alta permeabilidad al Ca2+ que puede ser superior a la de los
receptores NMDA123. A diferencia de los receptores GABAA y
GlyR, los nnAChR pasan cationes cuando son activados y por
626 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

tanto despolarizan el potencial de membrana. Los receptores

con subunidades #4%2 son muy sensibles al bloqueo por iso-
flurano y propofol124,125. Es improbable la participación del
bloqueo nnAChR en la inmovilización, sedación e incons-
ciencia por anestésicos inhalatorios porque los nnAChR
son bloqueados también por no inmovilizantes, aunque es
posible que contribuyan a la amnesia.
Los receptores NMDA son un subtipo principal de recep-
tor postsináptico de receptores ionótropos para glutamato,
el principal neurotransmisor excitador en el SNC de los
mamíferos126. Los receptores NMDA típicos, definidos far-
macológicamente por su activación selectiva por el agonista
exógeno NMDA, son heterómeros formados por una subuni-
dad GluN1 obligatoria y otras subunidades GluN2 regulado-
ras. La apertura del canal precisa glutamato (u otro agonista
sintético como NMDA) unido a la subunidad GluN2, mien-
tras que el coagonista glicina se une a la subunidad GluN1.
Los receptores NMDA precisan también despolarización de
membrana para eliminar el bloqueo dependiente de voltaje
por Mg2+. La despolarización se debe habitualmente a unión
del glutamato a receptores glutamato no NMDA (v. más
adelante). Debido a este requisito para la liberación de trans-
misor y para la despolarización postsináptica, los receptores
NMDA sinápticos funcionan como detectores de coinci-
dencia, y se cree que esta característica es esencial para su
papel en el aprendizaje y la memoria. Los receptores NMDA
están involucrados también en el dolor crónico, quizá por
mecanismos similares subyacentes a la plasticidad sináptica,
y en la excitotoxicidad provocada por isquemia mediante
su capacidad de permitir la entrada de la señal intracelular
ubicua de Ca2+. Los anestésicos inhalatorios no halogenados,
como el xenón, el óxido nitroso y el ciclopropano, tienen
efectos mínimos en los receptores GABAA, pero deprimen
la transmisión sináptica glutamatérgica en la región post- Figura 25-8. !CCIONESDELXENØNENLASSINAPSISGLUTAMATÏRGICAS
sináptica mediante bloqueo del receptor glutamato NMDA EXCITADORASYGABAÏRGICASINHIBIDORASENNEURONASDEHIPOCAMPODE
(fig. 25-8)70,127. Los anestésicos volátiles pueden inhibir RATAENCULTIVO%LXENØNM-∼#!- NOTIENEEFECTOAPRECIABLE
también receptores NMDA aislados a mayores concentracio- ENLACORRIENTEPOSTSINÉPTICAINHIBIDORA(A),PERODEPRIMEMUCHOLA
CORRIENTESINÉPTICAGLUTAMATÏRGICAEXCITADORACASIEXCLUSIVAMENTEEL
nes128. Junto con la inhibición presináptica de la liberación
componente mediado por el receptor NMDA lento de la corriente
de glutamato, esto podría contribuir a la depresión de la
transmisión excitadora mediada por el receptor NMDA.
Una segunda clase de receptores glutamato ionótropos
son los receptores no NMDA, que se subdividen en recepto-
 
res de ácido #-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propió-
nico (AMPA) y de cainato según su sensibilidad a agonistas
exógenos selectivos126. Los anestésicos inhalatorios inhiben
débilmente los receptores AMPA, por lo que es improbable
que esta sea una acción importante129. Curiosamente los
receptores de cainato son potenciados por los anestésicos
inhalatorios, aunque es improbable que esto intervenga
en la inmovilidad porque la CAM no cambia en ratones
deficientes en la subunidad de receptor GluR6130. La mayor
parte de la evidencia sugiere que el mecanismo principal
de la depresión de la transmisión glutamatérgica por anes-
tésicos volátiles es presináptica, con contribuciones menores
del bloqueo receptor postsináptico131-133 (v. «Mecanismos
celulares»).
CANALES IÓNICOS REGULADOS
POR VOLTAJE Y OTROS
Inhibición de canales de Na+ excitadores
Los canales de Na+ regulados por voltaje son fundamentales
para la conducción axónica, integración sináptica y la exci-
tabilidad neuronal. A diferencia de los hallazgos en axones
(B).0ORELCONTRARIOLOSEFECTOSPRINCIPALESDELISOmURANO∼#!-
SONUNAPROLONGACIØNDELADESINTEGRACIØNDELACORRIENTEINHIBIDORA
YUNAREDUCCIØNDELAALTURAMÉXIMADELACORRIENTEEXCITADORACON
POCOCAMBIOENLAEVOLUCIØNTEMPORALNOSEMUESTRAVlG
(Modificado y reproducido con autorización a partir de Sousa SLM, et al:
Contrasting synaptic activity of the inhalational general anesthetics iso-
fluorane and xenon, !NESTHESIOLOGY 92:1055-1066, 2000.)
gigantes de invertebrados134, los anestésicos volátiles135,136
disminuyen la conducción axónica en axones hipocámpicos
amielínicos pequeños (0,1-0,2 &m) y pequeños descensos de
la amplitud del potencial de acción preterminal reducen
de modo notable la liberación de transmisor y por tanto las
respuestas postsinápticas en la sinapsis de los mamíferos137.
Los canales de Na+ regulados por voltaje de los mamíferos
con expresión heteróloga son sensibles a concentraciones
clínicamente relevantes de anestésicos volátiles. La familia
de canales de Na+ consiste en nueve subunidades # formado-
ras de poros homólogas con distintas distribuciones celulares
y subcelulares138. El isoflurano y otros anestésicos volátiles
inhiben las isoformas principales de los canales de Na+ de
los mamíferos, como los canales neuronales (Nav1.2), los del
músculo estriado (Nav1.4), los cardíacos (Nav1.5) y la isofor-
ma periférica Nav1.8139. Los anestésicos volátiles, pero no los
inmovilizantes, inhiben también los canales de Na+ nativos
neuronales y en terminales nerviosas140-143, sustentando
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
la noción de que el bloqueo del canal Na+ contribuye a la
depresión de la liberación sináptica de neurotransmisor143.
Por el contrario, el xenón no tiene efecto apreciable en los
canales de Na +, Ca2+ ni K+ en miocardiocitos aislados 92.
La demostración reciente de que NaChBac, un homólogo
procariota de canales de Na+ regulados por voltaje, también
es inhibido por anestésicos volátiles abre la vía a estudios de
función-estructura de estos canales141.
Inhibición de canales de Ca2+
Múltiples funciones celulares dependen de una concentra-
ción estrictamente regulada de Ca2+ libre intracelular ([Ca2+]i)
determinada por la actividad integrada de los canales de Ca2+
regulados por voltaje, canales de Ca2+ de capacidad, Ca2+-
adenosina trifosfatasa (bombas) de membrana plasmática
y retículo sarcoplásmico/endoplásmico, intercambiadores
Na+/Ca2+ y secuestro mitocondrial de Ca2+. La alteración
de cualquiera de estos mecanismos por los anestésicos pue-
de modificar muchos procesos celulares regulados por las
acciones de segundo mensajero del Ca2+, como transmisión
sináptica, expresión de genes, citotoxicidad y acoplamiento
excitación-contracción muscular. Las células excitables con-
vierten su actividad eléctrica en acción mediante flujos de
Ca2+ mediados principalmente por canales de Ca2+ regulados
por voltaje en la membrana plasmática. Distintas células
y tejidos expresan diferentes subtipos de canales de Ca2+
que se clasifican funcional y farmacológicamente por el
grado de despolarización necesario para abrir el canal, como
los activados por voltaje bajo (LVA, del inglés low voltage-
activated; tipo T) o los activados por voltaje alto (HVA, del
inglés high voltage-activated; tipo L, N, R y P/Q). Más adelante
se ha utilizado la identidad molecular de sus subunidades #
formadoras de poros para la clasificación144. Hay evidencia
firme de que los anestésicos volátiles inhiben ciertas isofor-
mas de los canales de calcio145.
La inhibición de los canales de Ca2+ regulados por voltaje
presinápticos acoplada a liberación de transmisor podría ser
el mecanismo de reducción de la transmisión excitadora
por anestésicos volátiles146. De hecho, los canales tipo N
(Cav2.2) y tipo P (Cav2.1), que intervienen en la entrada de
Ca2+ acoplada a liberación de neurotransmisor, tienen escasa
sensibilidad a anestésicos volátiles147,148, aunque no en todos
los tipos de neuronas149, lo que indica la importancia de
las subunidades auxiliares, modificación postraducción u
otros probables reguladores de la sensibilidad anestésica.
Su sensibilidad a anestésicos volátiles y un ligero aumento
de la CAM por su anulación genética en ratones sugieren
una contribución modesta de los canales de Ca2+ de tipo R
(Cav2.3) en la anestesia150. Los canales de Ca2+ de tipo T
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
son especialmente sensibles a los anestésicos volátiles151
y al óxido nitroso152. No obstante, los ratones mutantes
sin la isoforma del canal de Ca2+ de tipo T (Cav3.1) tienen
sensibilidad normal a anestésicos volátiles, aunque el inicio
de la anestesia se retrasa153. Por tanto, no está claro el papel
que desempeña la inhibición de estos u otros canales de
Ca2+ en los efectos del SNC de los anestésicos inhalatorios.
Por el contrario, es bien conocido el papel de la inhibi-
ción del canal de Ca2+ en los efectos inótropos negativos de
los anestésicos volátiles, prominentes a dosis mayores. La
fuerza de la contracción miocárdica está determinada por
la magnitud del aumento citosólico de Ca2+ tras la excita-
ción eléctrica, la reactividad de las proteínas contráctiles al
Ca2+ y la longitud del sarcómero. En los efectos inótropos
negativos de los anestésicos volátiles intervienen el descenso
de la disponibilidad de Ca2+, la sensibilidad a Ca2+ de las
627
proteínas contráctiles y la velocidad de eliminación de Ca2
citosólico. Los anestésicos volátiles reducen de modo tran-
sitorio el Ca2+ y acortan la duración del potencial de acción
en miocardiocitos principalmente mediante inhibición de
las corrientes Ca2+ tipo L (Cav1.2), provocando un efecto
inótropos negativo y arritmogenia97,106,154. Por el contra-
rio, el xenón no deprime la función miocárdica ni inhibe
las corrientes Ca2+ tipo L, Na+ ni K+ en miocardiocitos ais-
lados98,99. La inhibición de la entrada trans-sarcolema de
Ca2+ a través de canales cardíacos de Ca2+ de tipo L tiene
un papel principal en los efectos inótropos negativos de los
anestésicos volátiles –la mayor con halotano–, junto con
contribuciones de los efectos en la sensibilidad a Ca2+ de los
miofilamentos y liberación de Ca2+ por el sarcolema106,155.
En contraste con los canales de Ca2+ regulados por voltaje
que regulan la entrada de Ca2+ extracelular, los canales de
Ca2+ intracelulares regulan la liberación de Ca 2+ por los
depósitos intracelulares, sobre todo el retículo endoplásmico
(RE) y el retículo sarcoplásmico (RS). Incluyen receptores
1,4,5-trifosfato (IP 3R), regulados por el segundo mensa-
jero IP3 y receptores rianodina (RyR), que intervienen en
la liberación rápida del Ca2+ intracelular esencial para el
acoplamiento excitación-contracción en el músculo. La
fuga de Ca2+ provocada por anestésico volátil tiene lugar a
través de canales IP3R y RyR con depleción de los depósitos
intracelulares de Ca2+ del RS y del RE. Esto amortigua los
cambios del Ca2+, intracelular en respuesta a la estimulación
y contribuye también a las propiedades relajantes del mús-
culo liso de los anestésicos volátiles inherentes a la bron-
codilatación y la vasodilatación156. La predisposición a la
hipertermia maligna es un trastorno de la farmacogenética
que se manifiesta por crisis hipermetabólica potencialmente
mortal desencadenada por anestésicos volátiles, sobre todo
por halotano. A menudo se asocia a mutaciones en RyR y
en el canal de Ca2+ tipo L físicamente asociado (Cav1.1) que
funciona como sensor de voltaje157. Los anestésicos volátiles
activan los RyR anormales y provocan liberación del Ca2+
intracelular, contracción muscular y actividad metabólica
descontroladas158 (v. capítulo 43).
Canales de K+ y canales de HCN
Los canales de potasio (K+) son una familia muy diversa de
canales iónicos debido a sus distintos modos de activación.
Regulan la excitabilidad eléctrica, la contractilidad mus-
cular y la liberación de neurotransmisor. Son importantes
para determinar la resistencia de entrada y para dirigir la
repolarización, y por tanto determinan la excitabilidad y
la duración del potencial de acción. Dada la amplia diver-
sidad en la estructura, función y sensibilidad anestésica del
canal de K+, no sorprende que haya diversidad considerable
en su sensibilidad y respuesta a anestésicos inhalatorios159:
desde relativamente insensibles (canales de K+ regulados
por voltaje Kv1.1, Kv3)160 a sensibles (algunos miembros de
la familia de canales de K+ de dominio con dos poros [K2P]),
que producen activación, inhibición o efecto nulo en las
corrientes K+.
La activación por anestésico volátil de ciertos canales de
K+ de «fuga» fue observada primero en el caracol Lymnaea161,
aunque se desconocía la identidad molecular de los cana-
les iónicos afectados. Después se observó activación de los
canales de K2P por anestésicos volátiles y gaseosos como
xenón, óxido nitroso y ciclopropano en mamíferos 162.
El aumento de conductancia K+ puede hiperpolarizar las
neuronas, disminuye la sensibilidad a impulsos sinápticos
excitadores y posiblemente altera la sincronía en la red. La
628 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA
anulación dirigida de los canales de K2P TASK-1, TASK-3 y
TREK-1 en ratones reduce la sensibilidad a la inmovilización
por anestésicos volátiles de forma específica para el fárma-
co, lo que implica que estos canales son dianas anestésicas
contribuidoras in vivo32-34. Otros miembros de esta amplia
familia de canales de K+ son sensibles también al xenón y a
los anestésicos volátiles163.
El reconocimiento de que las canalopatías son arritmóge-
nas y son un factor contribuyente importante en la muerte
cardíaca súbita164, sobre todo en niños pequeños165, pone
de manifiesto la importancia de analizar la regulación anes-
tésica de los canales iónicos cardíacos. Los canales hERG
recombinantes (relacionados con éter a-go-go humano)
son inhibidos moderadamente por halotano, y es probable
que su depresión contribuya en los efectos arritmógenos
de los anestésicos volátiles106,166. Los canales hERG están
implicados también en el síndrome del QT largo congénito
y adquirido (provocado por fármaco). Los canales de K +
activados por Ca2+ y regulados por voltaje (Kv) rectificadores
de la entrada (KIR) cardíacos son por lo general relativamente
insensibles a las concentraciones clínicas de anestésicos
volátiles y xenón98,106,167. Por el contrario, hay evidencia
considerable de que los anestésicos volátiles y el xenón
activan canales de KATP en mitocondrias y sarcolema107, un
efecto con un papel crítico en el preacondicionamiento anes-
tésico. Se han observado efectos electrofisiológicos directos
de los anestésicos con propiedades de preacondicionamiento
en canales de KATP en mitocondrias y sarcolema, aunque se
desconocen los mecanismos exactos.
Los anestésicos volátiles inhiben también los canales
«marcapasos» HCN, reduciendo la velocidad de elevación
de los potenciales marcapasos y la frecuencia de descarga de
ciertas neuronas con autorritmo. Disminuyen la conduc-
tancia Ih en la neuronas168 y modulan las isoformas del
canal HCN1 y HCN2 a concentraciones clínicamente rele-
vantes169. La modulación anestésica de estos canales podría
tener un papel importante en los efectos anestésicos en las
funciones integradoras neuronales, porque estos canales
contribuyen al potencial de membrana en reposo, control
de descarga del potencial de acción, integración dendrítica,
automaticidad neuronal y adición temporal, y determinan
la periodicidad y la sincronización de las oscilaciones en
muchas redes neuronales170.
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULARES
Los mecanismos de señalización celulares son esenciales en
todas las fases de la función de órgano y han sido dianas
atractivas para explicar los variados efectos de los anestésicos
generales. Los anestésicos tienen acciones mal conocidas en
las vías de señalización celular intracelulares, que incluyen
procesos anterógrados desde los receptores y los canales
iónicos en la superficie celular, a efectos de segundos mensa-
jeros, vías de fosforilación de proteínas y otros mecanismos
reguladores171.
Receptores acoplados a proteína G
Diversas señales, como hormonas, neurotransmisores,
citocinas, feromonas, odorantes y fotones, producen sus
acciones intracelulares al interactuar con receptores meta-
bólicos que activan proteínas de unión-nucleótido guanina
heterotriméricas (proteínas G). A diferencia de los receptores
ionótropos que se unen directamente a canales selectivos de
ión, las proteínas G actúan como conexiones moleculares
indirectas para transmitir información desde los receptores
de la membrana plasmática activados a las dianas intracelu-
lares apropiadas. Las proteínas G heterotriméricas consisten
en una subunidad # grande y una subunidad dímero %/!,
cada una expresada con múltiples isoformas con distintas
propiedades y dianas anterógradas. Las proteínas G regulan
multitud de efectores anterógrados para controlar las con-
centraciones de segundos mensajeros citosólicos como Ca2+,
monofosfato de adenosina cíclico y trifosfato de inositol.
Estos, a su vez, regulan proteínas efectoras como canales
iónicos y enzimas, bien de modo directo o mediante vías de
fosforilación de proteína reguladas por segundo mensajero.
Los fármacos que actúan a través de receptores acoplados a
proteína G (GPCR), como agonistas opioides & y receptores
#2-adrenérgicos, pueden alterar la sensibilidad anestésica
(reducen la CAM). Los anestésicos inhalatorios pueden alte-
rar de modo directo también la vía de señalización GPCR172.
Por ejemplo, los anestésicos volátiles activan múltiples GPCR
olfativos en la rata in vivo de modo selectivo de fármaco
y de receptor173. Son posibles efectos análogos en GPCR
relacionados más relevantes para los criterios de valoración
anestésicos críticos, aunque no han sido demostrados. La
observación de que tanto los anestésicos volátiles como
los no inmovilizantes inhiben los receptores glutamato
mGluR5, los receptores serotonina 5-HT2A y los receptores
acetilcolina muscarínicos, sugiere que estos efectos GPCR no
contribuyen a la inmovilización anestésica174-176.
Fosforilación de proteínas
La fosforilación de proteínas en grupos específicos serina,
treonina o tirosina hidroxilo, una modificación postraduc-
ción involucrada en la regulación de muchos receptores y
canales iónicos sensibles a anestésicos, es fundamental para
la plasticidad sináptica (p. ej., potenciación a largo plazo
[PLP]). La fosforilación está controlada por el equilibrio de
actividad entre proteínas cinasas y fosfatasas, varias de las
cuales son dianas anestésicas verosímiles. La familia proteína
cinasa C (PKC) de proteínas cinasas multifuncionales se
activa por la molécula de señalización lipídica diacilglicerol
y está implicada en la regulación de muchos canales ióni-
cos y receptores. El halotano177 y el sevoflurano178 potencian
la actividad de algunas isoformas PKC y estimulan la fos-
forilación de sustratos PKC específicos. Estudios estructu-
rales han identificado un probable punto de unión en el
dominio de unión diacilglicerol de PKC" coherente con la
propiedad de ciertos anestésicos de imitar a su regulador
natural mediante unión al punto de activación179. Aún no se
ha demostrado un papel específico como un efecto farmaco-
lógico directo relevante mediado por activación anestésica
de PKC o de cualquier otra cinasa. La inyección intratecal de
inhibidores PKC específicos de isoforma no altera la sensi-
bilidad al halotano in vivo180. Ratones inactivados genéti-
camente sin isoforma PKC! tienen sensibilidad normal al
halotano y al desflurano mientras que la CAM del isoflurano
aumentó181, lo que indica que la PKC no es esencial para la
inmovilización por anestésico volátil.
Se ha descubierto un papel importante de los efectos
de los anestésicos volátiles y del xenón en los mecanis-
mos de señalización celular para preacondicionamiento
del corazón (v. capítulo 28) y del encéfalo contra el daño
isquémico81,83,85,87,109. El preacondicionamiento provocado
por anestésico y el cardíaco isquémico comparten mecanis-
mos de señalización fundamentales como activación de
múltiples GPCR (p. ej., adenosina, opioide, adrenérgico) y
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
proteínas cinasas (p. ej., src cinasa, PKC", PKCε, Akt, pro-
teínas cinasas activadas por mitógeno [MAPK]) y sus dianas
anterógradas, sobre todo canales de KATP en mitocondriales
y/o sarcolema, iniciados probablemente por cambios en las
especies reactivas del oxígeno como segundo mensajero
crítico95. Los anestésicos volátiles y el xenón comparten
efectos cardioprotectores y neuroprotectores que implican
a estas vías de señalización109.
Los efectos de los anestésicos en la fosforilación de resi-
duos individuales en sustratos específicos pueden estudiarse
con anticuerpos específicos de estado de fosforilación capa-
ces de detectar la forma fosforilada de sustratos cinasa. Una
comparación de los efectos de tres anestésicos diferentes
(isoflurano, propofol y ketamina) en las vías fundamentales
de señalización de fosforilación de proteína intracelular
que se sabe que integran múltiples sistemas de segundo
mensajero revela acciones in vivo compartidas y específicas
de fármaco 182. Los tres anestésicos reducen la fosforila-
ción de puntos activadores en receptores glutamato NMDA
y AMPA y de la cinasa ERK2 regulada por señal extracelu-
lar anterógrada, implicadas en la plasticidad sináptica, en
consonancia con la depresión de la transmisión sináptica
glutamatérgica normal en la corteza cerebral de ratones
anestesiados. Estos efectos son algo selectivos porque otros
sustratos PKA examinados no cambian, lo que indica un
efecto específico de sustrato más que una inhibición general
de la actividad PKA183. Son necesarios estudios adicionales
para determinar qué efectos anestésicos en las vías cina-
sa representan efectos directos, como ocurre con la PKC,
y cuáles son indirectos por alteraciones provocadas por
anestésico en las moléculas de señalización que regulan
la actividad proteína cinasa y fosfatasa como Ca2+ y otros
segundos mensajeros.
Expresión de genes
La propiedad de los anestésicos generales de alterar la expre-
sión de genes en el encéfalo fue observada por primera vez
para los genes tempranos inmediatos muy reactivos c-fos
y c-jun184. Desde entonces se han observado efectos anes-
tésicos en la expresión de genes con múltiples anestésicos
y en distintos órganos185. En el hipocampo de ratas ancia-
nas los cambios en la expresión génica persistieron hasta
2 días en ratas expuestas a isoflurano y óxido nitroso186, y
se han observado cambios en la expresión de proteínas 3
días después de la exposición a desflurano187. Se desconoce
la transcendencia de estos cambios en la expresión de genes
y proteínas persistente tras la recuperación de los signos
clásicos de anestesia (v. revisión)77.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
MECANISMOS CELULARES
EXCITABILIDAD NEURONAL
La excitabilidad neuronal depende del potencial de mem-
brana en reposo, del umbral de inicio del potencial de
acción y de la resistencia a la entrada (un indicador
de la actividad global del canal), que pueden diferir entre
compartimentos dentro de una misma neurona debido a
especializaciones subcelulares (p. ej., cuerpo frente a den-
dritas). Las neuronas muestran una considerable diversidad
y, por tanto, los efectos anestésicos varían entre las pobla-
ciones neuronales con el estado de la neurona individual
y su red –es decir, si está hiperpolarizada o despolarizada,
estimulada por entradas sinápticas o quiescente–. Por tanto,
629
debería reconocerse que los resultados obtenidos incluso
de preparaciones tradicionales de cortes agudos de tejido
solo reflejan de forma incompleta los efectos anestésicos
sobre las neuronas in vivo.
La excitabilidad intrínseca de las motoneuronas de la
médula lumbar in vivo parece estar poco afectada por el
halotano188. Los efectos anestésicos en las propiedades de
activación de las neuronas hipocámpicas piramidales son
complejos: se han comunicado aumento o descenso del
umbral y diferencias regionales y efectos dependientes de la
dosis sobre los patrones de activación189,190. Por el contrario,
neuronas en el núcleo posteroventral del tálamo (posible-
mente neuronas talámicas de relevo) se hiperpolarizan en
presencia de isoflurano y tienen menos probabilidad de
producir potenciales de acción por un descenso de la resis-
tencia de entrada (aumento de cortocircuito), atribuido a
conductancia del potasio191. Se observan efectos similares
en neuronas motoras del nervio hipogloso y en neuronas
del locus caeruleus en las que tiene una implicación causal
el canal de K2P de tipo TASK192.
El papel de los receptores GABAA localizados en las zonas
extrasinápticas puede incluir los efectos de los anestésicos
volátiles (fig. 25-9). Los receptores GABAA extrasinápticos,
que difieren de los sinápticos en la composición de subuni-
dades, intervienen en la inhibición tónica (a diferencia de la
inhibición fásica mediada por receptores GABAA sinápticos)
y son muy sensibles a muchos anestésicos generales. Los
receptores GABAA extrasinápticos tienen mucha afinidad
por GABA, se desensibilizan con lentitud y están expuestos
tónicamente a concentraciones GABA bajas en el entorno193
a las que el efecto potenciador de los anestésicos es más
pronunciado. Los efectos de los anestésicos en la inhibición
tónica han sido caracterizados en el hipocampo, que tiene
una función principal en el aprendizaje y en la memoria.
Las neuronas hipocámpicas generan una activación median-
te corriente tónica intensa de los receptores GABAA con
subunidad #5194-197 que son muy sensibles a etomidato,
propofol, midazolam e isoflurano. Los receptores GABA A
con subunidad #5 son muy sensibles a concentraciones
bajas de propofol e isoflurano que producen amnesia pero
no inconsciencia y también pueden estar implicados en
la mayor duración de sus efectos cognitivos (explicado
anteriormente) (v. también capítulos 26, 30 y 99). Los
receptores que contienen subunidades #5 también con-
tribuyen a frenar las corrientes fásicas (sinápticas) que se
han descubierto en muchas regiones cerebrales198. En el
hipocampo, estas corrientes denominadas GABAAlentas son
moduladas sustancialmente por etomidato e isoflurano
en concentraciones amnésicas. El lento curso temporal y
la localización de GABA Alentas coincide con las entradas
sinápticas mediadas por el receptor NMDA en las células
piramidales del hipocampo, y las sitúa en una posición
ideal para modular la plasticidad sináptica. De este modo,
estos receptores proporcionan un posible sustrato para las
propiedades amnésicas de los anestésicos.
EFECTOS PRESINÁPTICOS Y POSTSINÁPTICOS
EN LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA
Los anestésicos generales tienen efectos potentes y específi-
cos en la transmisión sináptica, como acciones presinápti-
cas (alterando la liberación de transmisor) y postsinápticas
(alterando las respuestas postsinápticas de las neuronas a
transmisores específicos). Las contribuciones relativas de
630 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

Figura 25-9. ,OSRECEPTORES'!"! A

SINÉPTICOSYEXTRASINÉPTICOSSONDIANASDE
LOSANESTÏSICOSINHALATORIOSA. Al unirse el
ÉCIDO!
AMINOBUTÓRICO'!"! ALRECEPTOR
'!"!ASUCANALPERMEABLEALCLOROSE
ABREYPRODUCEHIPERPOLARIZACIØN,OS
ANESTÏSICOSVOLÉTILESTIENENUNAPOTENCIA
RELATIVAMENTEBAJAPEROALTAElCACIAEN
LOSRECEPTORES'!"!ASINÉPTICOSYUNA
POTENCIA ALTA Y UNA EFICACIA BAJA EN
LOSRECEPTORES'!"! AEXTRASINÉPTICOS
B. Los anestésicos generales prolongan
LAAPERTURADELCANALYAUMENTANLAINHI-
BICIØNPOSTSINÉPTICA%LDIBUJOILUSTRALA
PROLONGACIØNDELASCORRIENTESSINÉPTICAS
INHIBIDORASENMINIATURA#3)MI ALRALEN-
TIZARLADESINTEGRACIØNDELACORRIENTE
C.#OMPLEJORECEPTOR'!"!A pentamé-
rico en la membrana con bicapa lipídi-
ca (izquierda), con despliegue de una
subunidad simple por administración
DEUNANTAGONISTADELRECEPTOR'!"!A
QUEMUESTRALAUBICACIØNDELOSRESIDUOS
críticos para la eficacia anestésica en el
segundo y el tercer dominios transmem-
branosos (derecha). D. La conductancia
INHIBIDORATØNICASEPONEDEMANIlESTO
al administrar un antagonista del recep-
TOR'!"! ABICUCULINAOPICROTOXINA 
como se muestra por el desplazamiento
SUPERIORDELACORRIENTEBASAL,OSANES-
tésicos y las benzodiacepinas aumentan la
CONDUCTANCIATØNICACOMOREmEJAELDES-
PLAZAMIENTOHACIADENTRODELACORRIENTE
(Modificado de Hemmings HC Jr, Akabas
MH, Goldstein PA, et al: Emerging molecular
mechanisms of general anmesthesic action.
4RENDS0HARMACOL3CI26:503-510, 2005.)
los efectos presinápticos y postsinápticos en la transmisión
sináptica son difíciles de determinar, probablemente porque
los efectos son específicos de transmisor y específicos de
neurona. El efecto neto de los anestésicos en la transmisión
sináptica depende de la magnitud relativa y la dirección de
los efectos pre- y postsinápticos.
La excitación sináptica disminuye con los anestésicos
volátiles (fig. 25-10). Experimentos con distintas prepa-
raciones indican que el descenso de la excitación se debe
principalmente a mecanismos presinápticos131,188,199-202.
También está implicado un mecanismo postsináptico por-
que la respuesta directa con glutamato disminuye en cierta
medida202-204. Los anestésicos volátiles tienen efectos hete-
rogéneos en receptores glutamato AMPA o NMDA clonados,
pero potencian los receptores de cainato117,205-207 en con-
sonancia con el predominio presináptico en la inhibición
de sinapsis glutamatérgicas. Por el contrario, los efectos de
los anestésicos inhalatorios no halogenados (xenón, óxido
nitroso, ciclopropano) están mediados principalmente
por la inhibición de receptores NMDA postsinápticos
(v. anteriormente). El refuerzo de la inhibición gabaérgica
por la mayoría de los anestésicos generales está mediado por
mecanismos pre- y postsinápticos. Es bien conocido el
aumento de los receptores postsinápticos y extrasinápticos
GABA A118. No obstante, es destacable que los anestési-
cos volátiles aumentan también la liberación espontánea de
GABA y la frecuencia de la corriente postsináptica inhibi-
dora (CPSI)208-212 –es decir, sus efectos presinápticos en las
terminales gabaérgicas son diferentes de los de las sinapsis
glutamatérgicas–.
Los mecanismos de los efectos presinápticos de los anesté-
sicos inhalatorios, igual que los de sus efectos postsinápticos,
son complejos e implican múltiples dianas. Aunque es pro-
bable una contribución específica de sinapsis de los canales
de Ca2+ presinápticos, los canales de Na+ presinápticos son
más sensibles que los canales de Ca2+ acoplados a liberación
de glutamato. Esto es coherente con las observaciones de
que el canal de Ca2+ predominante acoplado a liberación
de neurotransmisor en las sinapsis glutamatérgicas (tipo
P/Q) es insensible al isoflurano149. Se han propuesto otros
mecanismos presinápticos como acciones en el proceso de
fusión de las vesículas demostrado en el organismo modelo
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN 631

Figura 25-10. ,OSANESTÏSICOSHALOGENADOSPOTENCIANLATRANSMISIØNSINÉPTICAINHIBIDORAYDEPRIMENLAEXCITADORA%LHALOTANORALENTIZALA

DESAPARICIØNDELASCORRIENTESPOSTSINÉPTICASINHIBIDORAS#03) MEDIADASPORELRECEPTOR'!"!A (A) y deprime la amplitud de las corrientes post-
SINÉPTICASEXCITADORAS#03% GLUTAMATÏRGICASSINALTERARLADESAPARICIØNENNEURONASPIRAMIDALESHIPOCÉMPICAS(B)(A, reproducido con autorización
a partir de Nishikawa K, MacIver MB: Membrane and synaptic actions of halothane on rat hippocampal pyramidal neurons and inhibitory interneurons,
*.EUROSCI 20:5915-5923, 2000; B, reproducido a partir de Perouansky M, et al: Effects of halothane on glutamate receptor-mediated excitatory post-
synaptic currents: a patch-clamp study in adult mouse hippocampal slices, !NESTHESIOLOGY 83:109-119, 1995.)

Caenorhabditis elegans213,214. No obstante, los efectos del

isoflurano en la exocitosis en las neuronas hipocámpicas de
la rata son principalmente anteriores a la fusión de vesícu-
las137,215. (V. revisión117.)
Los efectos generales de los anestésicos inhalatorios son
aumentar la transmisión sináptica inhibidora e inhibir la
transmisión sináptica excitadora (fig. 25-11). Es probable
que la importancia relativa de los efectos anestésicos en la
transmisión excitadora o inhibidora y los mecanismos de
estos efectos sean distintos con los diferentes anestésicos
y en sinapsis y en redes específicas105,216. Este concepto se
extiende a otras presuntas dianas y mecanismos y forma
parte de la hipótesis «de puntos múltiples y específica de
fármaco» de la anestesia216,217.

CIRCUITOS SIMPLES Y REDES COMPLEJAS

FENÓMENOS DE CIRCUITO SIMPLE
El desarrollo de una comprensión mecanicista de los fenó-
menos que involucran los circuitos complejos ha sido faci-
litado, en gran medida, por el estudio de las preparaciones
anatómicamente reducidas (in vitro) o fisiológicamente
simplificadas (in vivo), complementadas por simulaciones
por ordenador (in silico). Esta estrategia será esencial para
integrar observaciones reduccionistas de los múltiples efec-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 25-11. ,OSANESTÏSICOSALTERANLAEXCITACIØNYLAINHIBICIØNDE
MODOSIMULTÉNEO%LHALOTANODEPRIMELADESPOLARIZACIØNEXCITADORA
YAUMENTALAHIPERPOLARIZACIØNINHIBIDORATANTOENCÏLULASPIRAMIDALES
HIPOCÉMPICASCOMOENINTERNEURONAS%LRESULTADONETODEPENDERÉDE
LOSCIRCUITOSSUBYACENTESYDESUFUNCIØN(Reproducido con autorización
de Nishikawa K, Maclver MB: Membrane and synaptic actions of halotha-
ne on rat hippocampal piramidal neurons and inhibitory interneurons, *
Neurosci 20:5915-5923, 2000.)
para realizar estudios experimentales y desarrollar hipótesis

tos moleculares de los anestésicos en modelos funcionales

relevantes para los criterios de valoración conductuales. Los
efectos anestésicos se estudian en cortes de encéfalo de
distintas regiones del SNC (hipocampo, amígdala, corteza,
tálamo, tronco encefálico y médula espinal –la mayoría de
roedores–). Los cortes de encéfalo conservan las conexio-
nes naturales pero habitualmente carecen de los impul-
sos de entrada y salida naturales. Los cortes de encéfalo
mamífero en desarrollo pueden cultivarse in vitro. Estos
«cultivos de cortes organotípicos» conservan un grado alto
de conectividad sináptica y tienen actividad espontánea
de red, habitualmente ausente en «cortes en fresco». Las
preparaciones in vivo simplificadas implican fenómenos
(habitualmente respuestas provocadas) con circuitos
relativamente bien conocidos. Los modelos y las simula-
ciones por ordenador pueden ayudar a generar hipótesis
basadas en los datos obtenidos.
Plasticidad sináptica
La depresión de pulso emparejado y la facilitación de pulso
emparejado son ejemplos de plasticidad a corto plazo en
respuesta a la estimulación externa. Los anestésicos volátiles
prolongan la inhibición sináptica in vivo218 e in vitro219, en
consonancia con la noción de que los anestésicos potencian
la inhibición funcional del SNC. El incremento de la facilita-
ción de pulso emparejado ha sido atribuido al efecto depre-
sor presináptico de los fármacos volátiles (v. fig. 25-11)131,201.
La PLP (un modelo celular de aprendizaje y memoria)
consiste en fortalecimiento dependiente del uso de cone-
xiones sinápticas excitadoras glutamatérgicas (v. capítu-
lo 13). Los efectos de los anestésicos volátiles en la PLP
632 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA

Figura 25-12. %LISOmURANOBLOQUEALAINDUCCIØNDEPLASTICIDADSINÉPTICAMODELOin vitroDEAPRENDIZAJEYMEMORIA ,APOTENCIACIØNALARGOPLAZO

AUMENTODELAPOTENCIASINÉPTICA INDICADAPORELAUMENTOENLAPENDIENTEDELPOTENCIALPOSTSINÉPTICOEXCITADOR003% DECAMPO003%C NORMALI-
ZADOENCORTESDEHIPOCAMPOYPROVOCADAPORESTIMULACIØNTETÉNICADESINAPSISEXCITADORASSEBLOQUEACON
M-DEISOmURANO(Reproducido
con autorización a partir de Simon W et al.: Isofluorane blocks synaptic plasticity in the Mouse hippocampus. !NESTHESIOLOGY 94:1058-1065, 2001.)
comunicados han sido contradictorios: el halotano, el
enflurano y el isoflurano no bloquean la inducción PLP in
vivo, la ketamina sí218. Por el contrario, el isoflurano bloquea
la PLP en el corte de hipocampo potenciando la inhibición
mediada por receptor GABAA (fig. 25-12)220. La depresión
a largo plazo, un debilitamiento dependiente del uso de
las conexiones excitadoras que es efectivamente una con-
trapartida homeostática de la PLP, también es bloqueada
por el isoflurano220. La contradicción entre estos hallazgos
in vivo e in vitro sigue sin explicarse.
Circuitos con actividad espontánea
La actividad neuronal espontánea disminuye por anestésicos
volátiles tanto in vivo como en cortes de la corteza cere-
bral. Este efecto es muy dependiente del receptor GABAA y
pronunciado incluso con concentraciones sedantes bajas76.
Estos resultados indican que los anestésicos volátiles pueden
causar algunos efectos (p. ej., sedación) mediante acción
cortical directa porque los cortes de encéfalo cortical carecen
de aferencias subcorticales. No obstante, es posible que los
cambios en las tasas brutas de activación neuronal no sean
un indicador cuantitativo preciso de función cognitiva supe-
rior que está mejor reflejada por la relación de los patrones
de activación con la fuerza y la fase de los ritmos corticales
(v. sección siguiente). También se han estudiado los efectos
anestésicos en los circuitos implicados en la locomoción, un
generador de patrón central bien estudiado. Los efectos del
isoflurano en la preparación de médula espinal de lamprea
y rata indican que la médula espinal es la diana principal
de la inmovilidad provocada por anestésico volátil221,222.
RITMOS Y SIMULACIONES
El cerebro genera de forma perpetua ritmos eléctricos com-
plejos (oscilaciones en los potenciales de campo extracelu-
lares) que oscilan en frecuencia desde fracciones a cientos
de hercios (Hz; ciclos por segundo), según se registra en la
superficie del cuero cabelludo como el electroencefalograma
(EEG; las oscilaciones de frecuencia más elevadas no pueden
resolverse en registros de superficie). Todas las oscilacio-
nes dependen del estado conductual, y a lo largo del ciclo
sueño-vigilia coexisten múltiples oscilaciones. Los ritmos de
menor frecuencia permiten la integración durante períodos
más largos de tiempo y normalmente involucran áreas más
amplias del cerebro. En contraste, los ritmos de frecuencias
más altas permiten una mayor resolución temporal a esca-
las locales. La modulación de frecuencia cruzada permite la
integración de ambos aspectos en el procesamiento de
la información. Aunque sus funciones fisiológicas no están
claras, los ritmos cerebrales reflejan, favorecen y constitu-
yen un procesamiento fundamental de orden superior, de
manera que su modulación por los anestésicos es de gran
interés. La nomenclatura actual de los ritmos cerebrales
refleja convenciones históricas y no se basa en los mecanis-
mos subyacentes.
Ritmos " y otros ritmos lentos
Las oscilaciones con frecuencias de EEG de 1,5 a 4 Hz se
denominan, por lo general, ritmos ". Ritmos de frecuencias
más lentos se denominan Lento-1 a Lento-4, en que los
números más altos se refieren a los ritmos más lentos223.
Los ritmos lentos son prominentes durante el sueño sin
movimientos oculares rápidos (es decir, el sueño de ondas
lentas) y aparecen en la pérdida de la consciencia induci-
da por propofol224. Los ritmos de frecuencia " se observan
habitualmente bajo la anestesia general. Durante el sueño
natural de ondas lentas (SOL), los ritmos " y los husos de
sueño están relacionados en fase con una oscilación más
lenta, lo que sugiere una interacción funcional 225. En el
EEG cortical bajo anestesia, también se hallan presentes
oscilaciones paroxísticas, similares a los husos, crecientes y
decrecientes, que superan los ritmos más lentos, pero se des-
conocen la fisiología subyacente y el significado funcional.
Ritmos $
Se piensa que los ritmos $, presentes en diferentes estruc-
turas corticales, pero más prominentes en el hipocampo,
señalan el «estado conectado». Se asocian con funciones
sensitivomotoras y mnemotécnicas durante el comporta-
miento de vigilia226. Un componente del ritmo $ (de tipo I
o resistente a la atropina) puede verse afectado por las
concentraciones amnésicas del isoflurano, así como por el
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
F6 no inmovilizador amnésico63, lo que indica un posible
efecto de firma de nivel de red para la amnesia inducida por
el anestésico. El ritmo $ de tipo II (sensible a la atropina)
puede ser evocado bajo anestesia y es frenado y potenciado
por el halotano227.
Ritmos !
Esta designación comprende un espectro de ritmos extre-
madamente amplio y probablemente heterogéneo desde
los puntos de vista funcional y mecánico. Con frecuencia
se subdivide en ! lento (30-50 Hz; es decir, el espectro por
encima de los ritmos %); ! (50-90 Hz) y ! ultra, ! rápido o rit-
mos ε (> 90 y hasta cientos de Hz)224. La inhibición sináptica
rápida gabaérgica GABAA y las propiedades resonantes intrín-
secas de las neuronas desempeñan importantes funciones
en la fisiología !, lo que las hace candidatas obvias para la
modulación anestésica. El isoflurano baja la frecuencia de las
oscilaciones ! provocadas (30-90 Hz, también denominados
ritmos de «40 Hz») en el ser humano228,229. Estudios de las
oscilaciones ! in vitro sugieren que su frecuencia depende de
la constante de tiempo de desintegración de las corrientes
sinápticas mediadas por receptor GABAA en redes inhibi-
doras230. El isoflurano ralentiza los ritmos ! en cortes de
hipocampo231 y de cerebro neocortical232 en un grado similar
al del ser humano229, lo que hace sospechar un vínculo
entre efectos a nivel de circuito y de receptor. No obstante,
es probable que la interacción entre anestésicos y efectos en
redes conductualmente relevantes sea compleja, porque las
oscilaciones ! provocadas con destellos en la corteza visual
primaria no cambian por los anestésicos inhalatorios54,
mientras que la transferencia retrógrada de información en
frecuencias ! entre las cortezas visual y frontal se altera53,54.
Además, los ritmos cerebrales están interconectados (p. ej.,
los ritmos $ modulan las oscilaciones ! [anidación $-!]).
La naturaleza de su modulación por los anestésicos y su
relevancia no están nada claras.
Modelos y simulaciones
A escala atómica, el modelado de la interacción de las molé-
culas anestésicas con dianas y proteínas modelo ha definido
motivos de unión que caracterizan las cavidades de unión
anfífilas para las moléculas anestésicas (v. anteriormente
«Identificación de los puntos moleculares de la acción anes-
tésica»)115. El modelado de la interacción anestésica con
luciferasa de luciérnaga sugiere que los anestésicos actúan
mediante alteración de los tipos de movimiento esenciales
para la función de las proteínas233.
A escala macroscópica, las simulaciones por ordenador
pueden aportar un cuadro integrado de la modulación de la
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
actividad dinámica de redes y neuronas. Un método «fon-
do arriba» neurona a neurona está basado en modelos de
computación de neuronas individuales, efectos anestésicos
conocidos en las conductancias intrínsecas y de la mem-
brana sináptica, y en modelos de redes simples. Pueden
generarse simulaciones por ordenador de los efectos anes-
tésicos en eferentes integrados (p. ej., activación de neuronas
marcapasos)234. Estos modelos se apoyan obviamente en
la precisión de las características derivadas de neuronas y
redes reales, así como en el conocimiento de los efectos de
los anestésicos; la escala de las simulaciones está limitada
por la complejidad de sus elementos235. Una alternativa es
el método «techo abajo» como modelado de campo medio
en el que se sacrifica la precisión individual molecular y
celular en beneficio de la dinámica global. Los fenómenos
corticales globales, como las crisis epilépticas inducidas por
633
anestésicos236, se modelan como transiciones de fase basadas
en interacciones medias entre poblaciones de neuronas
promediadas (algo similar a la señal EEG que también pro-
media las señales de grupos de neuronas). Este método puede
ampliarse a otros fenómenos corticales globales como la
consciencia237. El modelado neuronal y las simulaciones por
ordenador cobrarán importancia en el futuro probablemente
como puentes entre los estudios teóricos y experimentales
de la anestesia.
ESTRATEGIAS DE INVESTIGACIÓN
PARA EL FUTURO
La investigación de los mecanismos anestésicos depende
de los avances en ciencia básica. Algunas estrategias que
deberían facilitar el esclarecimiento de los mecanismos
anestésicos son el uso de agonistas o antagonistas in vivo,
no anestésicos o no inmovilizantes, animales transgénicos
e imagen funcional del encéfalo de alta resolución.
ENFOQUES FARMACOLÓGICOS
Agonistas, antagonistas y anestésicos
experimentales
El uso de agonistas y antagonistas específicos de recepto-
res proporciona un método farmacológico para dirimir
los estudios in vitro e in vivo. En este enfoque, un receptor
puede ser puesto a prueba para estudiar su contribución a
un criterio de valoración específico (p. ej., la inmovilidad)
según los criterios presentados anteriormente. Este enfoque
se utilizó para excluir un importante papel del bloqueo del
receptor de NMDA en la acción de inmovilización de los
anestésicos volátiles, pero no dio resultados concluyentes
para los papeles de GABAA y GlyR en cuanto a la inmovili-
zación238,239, probablemente debido a las complejidades de
las interacciones fármaco-receptor sobre diferentes niveles
de integración en redes complejas, como la médula espinal.
Un enfoque farmacológico complementario que utiliza anes-
tésicos experimentales que inhiben los receptores NMDA
in vitro con diferentes potencias apoya la conclusión de
que el bloqueo del receptor NMDA no contribuye de forma
significativa a la inmovilidad producida por anestésicos
volátiles convencionales240. El refinamiento de esta estra-
tegia supone la aplicación anatómica discreta de fármacos
a los núcleos con función conocida. Por ejemplo, el núcleo
tuberomamilar (parte de la vía endógena del sueño) media el
componente sedante de la anestesia para algunos anestésicos
intravenosos (p. ej., propofol)23. Basado en esta estrategia,
también se ha propuesto un sitio discreto de la acción anes-
tésica general para los fármacos gabaérgicos en el tegmento
mesopontino22,241.
No inmovilizantes
Los no inmovilizantes son sustancias con características físi-
co-químicas similares a las de los anestésicos inhalatorios con-
vencionales, pero concentraciones previsiblemente anestési-
cas (en función de su solubilidad lipídica y de la correlación
de Meyer-Overton: [CAMprev]) no inducen inmovilidad11.
Inicialmente denominados no anestésicos, la terminología fue
revisada cuando se descubrió que, al menos algunos de ellos,
producen amnesia con una CAMprev similar a la de los anes-
tésicos volátiles clásicos67. Si un proceso molecular o celular
sufre la misma alteración por un anestésico que por un no
634 0!24%)))&ARMACOLOGÓAANESTÏSICA
inmovilizante, dicho proceso es irrelevante para el estado
anestésico, con la notable excepción de la amnesia. A pesar de
este fundamento elegante, solo se ha descartado un número
reducido de receptores, porque, en comparación con los
anestésicos volátiles, los no inmovilizantes son relativamente
selectivos de diana. Estos fármacos ofrecen la posibilidad de
hacer descubrimientos más allá de los estudios a nivel de
receptor porque permiten separar la sedación de la amnesia
para estudiar in vivo la actividad de la red subyacente63.
Anestésicos fotorreactivos
Recientemente, se ha sintetizado azi-isoflurano, un análogo
fotorreactivo de isoflurano. Esta sustancia tiene similares pro-
piedades físico-químicas que el isoflurano (aunque no idén-
ticas). Cuando se irradia a una longitud de onda de 300 nm,
azi-isoflurano reacciona con los residuos de aminoácidos
que rodean los supuestos sitios de unión del isoflurano. El
uso de azi-isoflurano y sustancias similares podría ayudar a
identificar los sitios de unión de los fármacos inhalatorios
a dianas moleculares relevantes para la anestesia242.
ENFOQUES GENÉTICOS
Las estrategias genéticas tienen dos formas: directa e inver-
sa243. Los métodos de genética inversa se centran en un gen
particular elegido porque hay razones para creer que su pro-
ducto puede ser importante en anestesia. Algunos ejemplos
son las mutaciones dirigidas que alteran la sensibilidad a los
anestésicos de receptores de neurotransmisores específicos121.
Inicialmente, estas mutaciones se utilizaron para identificar
puntos de unión de anestésicos. Después, se utilizaron los
animales transgénicos resistentes a los anestésicos, bien por
desactivación de una presunta proteína diana del genoma o
bien por expresión de un receptor diana diseñado para ser
insensible a un anestésico, para estudiar la relevancia con-
ductual del producto alterado del gen para la producción de
anestesia. La genética directa, por el contrario, es un proceso
de descubrimiento que consiste en estudiar mutaciones gene-
radas al azar (bien de modo experimental o por polimorfis-
mos naturales) en una población que afectan al fenotipo de
interés (es decir, criterios de valoración anestésicos).
Métodos de desactivación y de activación
en animales
En el método de desactivación se interrumpe la expresión
del gen que codifica una proteína de interés mediante una
deleción o inserción específica. Casi todos estos estudios se
han llevado a cabo en ratones. Un problema conocido con
el método de desactivación global es que pueden aparecer
cambios compensadores considerables, desde anomalías
mortales en el período intrauterino a diferencias insidiosas
(perturbadoras experimentalmente) que pueden expresarse
solo en la madurez. Una estrategia complementaria es la
desactivación condicional en la que la deleción genética
es parcial –bien desde una perspectiva anatómica (limitada
a ciertas regiones encefálicas) o bien desde una temporal
(en un punto determinado del tiempo)–. Estas estrategias
pueden reducir las anomalías congénitas y la probabilidad de
cambios compensadores. En el método de activación se crea
una mutación, habitualmente de un solo residuo aminoáci-
do, dirigida a producir una proteína con distinta sensibilidad
al fármaco de interés. En condiciones ideales, esta mutación
permanece completamente inactiva en ausencia del fármaco
–es decir, no altera la expresión ni la función normal de la
proteína de interés, ni altera la expresión de otros genes–.
R ECEPTORES GABA A. Los resultados en animales trans-
génicos reflejan tanto la utilidad como las dificultades del
método genético respecto a los anestésicos inhalatorios. El
ratón con desactivación de la subunidad #1 del receptor
GABA A limitado al prosencéfalo es menos sensible a la
amnesia por isoflurano que el tipo natural, lo que lleva a
la conclusión de que la acción en estos receptores con-
tribuye a sus efectos amnésicos 244. Por el contrario, un
ratón portador de una mutación de la subunidad #1 del
receptor GABAA que hace al receptor insensible al isoflurano
in vitro no tenía menos sensibilidad a los efectos amnésicos
ni inmovilizantes del isoflurano, lo que lleva a la conclu-
sión de que esta subunidad no interviene en el deterioro
del aprendizaje ni de la memoria por isoflurano31. Experi-
mentos similares indican que la acción de la subunidad %3
del receptor GABA A no interviene en la inmovilidad ni
en la amnesia por isoflurano30. Este método genético de
«fondo arriba» es un método laborioso pero potente que
ha obtenido resultados claros con anestésicos intravenosos
específicos16, aunque ha resultado más difícil de aplicar a
ciertos anestésicos inhalatorios.
RECEPTORES QUE CONTIENEN GLICINA #1. Los estudios farmaco-
lógicos apoyaron la idea de que la neurotransmisión glici-
nérgica podría ser el efector de la acción de inmovilización
de los anestésicos inhalatorios en la médula espinal, donde
la glicina sustituye al GABA como el principal transmisor
inhibidor. Sin embargo, los ratones con mutaciones, que
hacen a los receptores de glicina que contienen la subunidad
#1 en gran parte insensibles al alcohol y a los anestésicos
inhalatorios de éter, no demostraron un cambio concordante
en los valores de CAM. Dado que la subunidad #1 es la más
ampliamente expresada en animales adultos, es poco pro-
bable que la acción en los receptores de glicina desempeñe
un papel importante en la acción de inmovilización de los
fármacos inhalatorios245.
CANALES DE K+ CON DOMINIO DE DOS POROS. El uso de rato-
nes portadores de mutaciones con desactivación de varios
miembros de la familia de los canales de K+ con dominio
de dos poros (K2P) (TASK-1, TASK-3, TREK-1) ha demostrado
la participación de estos canales en la anestesia volátil32-34.
Por ejemplo, los ratones con desactivación TREK-1 son par-
cialmente resistentes a todos los anestésicos volátiles estu-
diados respecto a la pérdida del reflejo de enderezamiento
(un indicador de la consciencia) y a la inmovilidad, aunque
puede seguir induciéndose anestesia, pero a mayores concen-
traciones anestésicas. Es interesante que las respuestas al
pentobarbital no cambien lo que indica que la mutación no
produce una resistencia generalizada a la anestesia.
GENÉTICA DIRECTA Y DE POBLACIÓN
En investigación anestésica también se han empleado como
organismos modelos el nematodo Caenorhabditis elegans y la
mosca de la fruta Drosophila melanogaster con 302 y 10.000
neuronas, respectivamente. Las mutaciones en varios genes
de C. elegans alteran la sensibilidad a anestésicos volátiles,
como unc64,214, somatina246 y gas 1. La mutación de este
último gen confiere hipersensibilidad al enflurano. Este
gen que codifica el homólogo en gusano de una subunidad
de NADH hidrogenasa en las neuronas247. También se han
utilizado levaduras como organismos modelo, incluso con
limitaciones más obvias respecto a la identificación de cri-
terios de valoración anestésicos apropiados.
 #APÓTULO!NESTÏSICOSINHALATORIOSMECANISMOSDEACCIØN
La sensibilidad a los anestésicos es un carácter cuan-
titativo (varía de modo continuo en una población). La
genética cuantitativa estudia la herencia de caracteres
continuos. Estos caracteres están controlados por genes
representados en loci de caracteres cuantitativos (QTL,
del inglés quantitative trait loci). Se ha utilizado un méto-
do de población arriba-abajo para localizar los QTL que
determinan la sensibilidad de los individuos a los anes-
tésicos tanto en organismos superiores como inferiores.
Comenzando por la observación de que cepas de ratones
endogámicas difieren en su sensibilidad al isoflurano, el
análisis de acoplamientos basados en microsatélites, por
un lado, y el análisis de polimorfismos de nucleótido único
de variación genética, por otro, localizaron un QTL para
la inmovilización por isoflurano en la región proximal del
cromosoma 7 de ratón 248. Este tipo de análisis promete
ayudar a definir el fundamento genético de la diversidad
en la sensibilidad tanto a los criterios de valoración anes-
tésicos como a los efectos secundarios.
ELECTROENCEFALOGRAMA DE ALTA DENSIDAD
Y PRUEBAS DE IMAGEN FUNCIONALES
La identificación de los sustratos anatómicos y funcionales
de los efectos anestésicos en la consciencia, la memoria y la
inmovilidad es posible en la actualidad gracias a los avances
en tecnologías de imagen. La imagen está basada en el
cartografiado de cambios hemodinámicos o metabólicos
como supuestos marcadores de la actividad neuronal, como
en la tomografía por emisión de positrones (PET) y en la
resonancia magnética funcional, o en el cartografiado de
la actividad eléctrica con EEG de alta densidad, magne-
toencefalografía y en la tomografía electromagnética de
baja resolución (v. también capítulos 15, 17 y 49). Tam-
bién pueden explorarse las propiedades de los receptores
con ligandos radiactivos (PET). Estas técnicas tienen la
capacidad de identificar sustratos neuroanatómicos de
la acción farmacológica, con limitaciones específicas del
método. Los resultados de la PET funcional sugieren que
el propofol suprime la memoria episódica actuando en la
corteza parietal posterior y prefrontal y no en el lóbulo
temporal medial249 y que la supresión de la consciencia se
produce por la acción anestésica en el tálamo, en zonas de
la corteza parietal medial y posterior y/o de la corteza cin-
gular posterior y parietal medial250. Aunque es improbable
que las observaciones de efectos supresores de la actividad
metabólica globales y regionales específicos de los anes-
tésicos permitan un conocimiento causal definitivo, dicha
información puede aportar hipótesis y predicciones que
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pueden estudiarse de modo experimental.
Para aumentar el poder de las tecnologías existentes, se
están aplicando, cada vez más, enfoques analíticos avan-
zados basados en las teorías de las ciencias matemáticas y
estadísticas. Las imágenes de resonancia magnética y los
registros de EEG de alta densidad del cerebro revelan fuer-
tes conexiones interregionales, pero el gran potencial de
esta información de conectividad para comprender mejor
la respuesta del cerebro a la anestesia solo ha comenzado
a explotarse recientemente. El uso creciente de técnicas
cruentas de registro (p. ej., rejillas de electrodos de superficie
cerebral y microelectrodos implantados profundamente en
el cerebro para tratamientos neuroquirúrgicos funcionales)
está también avanzando las fronteras de la neurociencia, en
general, y la comprensión de los mecanismos anestésicos,
en particular.
635
RESUMEN
Los mecanismos de los anestésicos inhalatorios han demos-
trado ser más difíciles de explicar de lo que se había previsto
hace una generación, cuando el paradigma cambió de los
lípidos a las cavidades anfífilas en las proteínas como dianas
para los anestésicos. A pesar de una notable acumulación de
información, todavía está por formularse una teoría integral
de la acción anestésica general. El progreso hacia este objetivo
ha sido difícil por varias razones. Las importantes caracterís-
ticas farmacológicas de los anestésicos inhalatorios que han
impedido la identificación de sus pertinentes dianas molecula-
res son su baja potencia (milimolar), su actividad heterogénea
en múltiples dianas, la falta de antagonistas específicos y
las limitaciones en la neurociencia de la memoria y la cons-
ciencia. Esto contrasta con la situación de los anestésicos
intravenosos que muestran una farmacología de receptores
más convencional. Además, se acumula evidencia que indica
que no existe una diana universal para explicar las acciones
de cada anestésico general o la de un fármaco anestésico con-
creto. Ahora está claro que el estado combinado de anestesia y
sus componentes esenciales (amnesia, sedación/inconsciencia,
inmovilidad) son estados conductuales separables in vivo que
tienen una reproducibilidad limitada in vitro. La resolución de
estos fenómenos a nivel molecular y celular es el límite de la
neurociencia contemporánea. De los múltiples efectos anes-
tésicos moleculares y celulares identificados, no está claro
cuáles son críticos para los criterios de valoración conductuales
deseados, cuáles son efectos secundarios perjudiciales y cuáles
beneficiosos (p. ej., preacondicionamiento) y cuáles, si hay
alguno, pueden tener consecuencias indeseables diferidas
o duraderas (p. ej., muerte celular, disfunción cognitiva). El
avance en la identificación de las dianas moleculares de los
anestésicos generales aporta una base para identificar los efec-
tos a nivel de red y de sistema relevantes para sus criterios de
valoración conductuales y periféricos. Cuando queden escla-
recidos los fundamentos biológicos de las conductas que antes
se pensaba que eran objeto exclusivo de la psicología, para
lo que los anestésicos son una herramienta de investigación
valiosa, podrá establecerse una teoría integral de la anestesia.
Bibliografía completa disponible online en expertconsult.com.
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