MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE.

DIAGNSTICO, TRATAMIENTO Y MANEJO CLNICO

Isabel Illa*# en nombre del comit cientfico de AMES (Asociacin

Miastenia Espaa).
* Unidad Enfermedades Neuromusculares. Servicio Neurologa. Hospital
Sant Pau. Barcelona. Catedrtica Medicina UAB. # Presidenta del Comit
Cientfico de AMES.

Con la revisin cientfica de:

Anna Aymam Soler, A.B.S. Molins de Rei. Miembro del grupo de
Neurologia de la SemFYC. Cordinadora del grupo de cefaleas de la
CAMFIC
Josefina Filomena Paci, Especialista en Medicina Familiar y
Comunitaria. EAP El Clot, Institut Catal de la Salut, Barcelona
Pilar Viedma Garcia Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.
CAP Antoni Creus i Querol. SAP Sabadell-Rubi-S. Cugat- Terrassa.
1.- DEFINICIN.

La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune en la que se producen

anticuerpos frente a antgenos localizados en la membrana post-sinptica de la unin
neuromuscular (la placa motora). Los anticuerpos alteran la funcin de la unin
neuromuscular y su consecuencia clnica es que los pacientes tienen fatigabilidad y
debilidad de los msculos voluntarios. La debilidad puede afectar cualquier msculo
y se denomin Gravis precisamente porque en un porcentaje importante de pacientes
la clnica afecta msculos vitales, los denominados bulbares, responsables de la
funcin respiratoria, deglucin y de la fonacin. En los ltimos aos se ha constatado
que su presentacin clnica puede variar mucho de la clsica, sobretodo en la
poblacin anciana La enfermedad es tratable y es por este motivo que aunque sea poco
frecuente debe ser reconocida y diagnosticada.
Idealmente, los pacientes deberan ser tratados por neurlogos expertos en Miastenia y
seguidos y controlados por sus mdicos de familia.

2.-EPIDEMIOLOGIA

LA MG ES MS FRECUENTE EN LAS PERSONAS DE MS DE 65 AOS.

La MG s una enfermedad poco frecuente. Tiene una presentacin bimodal, con un
primer pico entre los 15-35 aos y predominio en mujeres y un segundo pico en
pacientes mayores de 60 aos. Es muy importante resaltar que ms del 65% de los
pacientes nuevos tienen ms de 60 aos. Este es un dato muy importante en un pas
como el nuestro, con una de las esperanzas de vida mayores del mundo ya que la
MG en una enfermedad tratable con una muy buena respuesta, sobretodo en los
ancianos.

3.- INMUNOPATOGENIA

La MG es secundaria
 En ms del 85% de casos, a la presencia de anticuerpos frente al receptor de
acetilcolina presente en la membrana post-sinptica de la unin
neuromuscular: MG-RAch+
Un porcentaje de los pacientes con MG-RAch negativos, tienen anticuerpos
frente a otra molcula, MuSK, que est localizada en la misma regin de la
unin neuromuscular : MG-MuSK+
Muy recientemente, en 2012, se ha descrito un tercer antgeno, LRP4 en un
pequeo nmero de enfermos, MG-LRP4+.
El 5-10% restante son pacientes con una MG-Seronegativa, en la que todava hoy
no se ha demostrado ningn anticuerpo patognico, aunque responden a los
tratamientos inmunosupresores.

As pus la MG es una enfermedad heterognea no solo clnicamente sino

inmunolgicamente, con anticuerpos frente a como mnimo 3 antgenos (RAch,
mayoritario, MuSk y LRP4).

4.- MANIFESTACIONES CLNICAS.

La principal manifestacin clnica en la MG es la fatiga muscular que se acompaa

de debilidad muscular. Empeora a lo largo del da y mejora total o parcialmente con
el reposo. Los sntomas y signos de la miastenia dependen en todo momento de la
musculatura implicada que incluye:

1. Un 85-90 % de los pacientes debutan con afectacin de la musculatura

ocular , que produce diplopa y ptosis palpebral unilateral o bilateral,
oscilante y no necesariamente siempre presente.
2. Debilidad de la musculatura facial, sobretodo del orbicular de los ojos y
de los labios, que confiere una fascies caracterstica .

Debilidad facial orbicular ojos

y de los labios.

3. La afectacin de la musculatura cervical provoca debilidad para la

extensin del cuello y en numerosas ocasiones la de los msculos
maseteros claudicacin mandibular. Para demostrar la debilidad muscular
con la fatiga, es de gran ayuda solicitar al paciente que , en decbito prono,
levante la cabeza hasta 20 veces (ver fotos en exploracin)

4. La afectacin de la musculatura bulbar produce disfagia, disfona,

disartria y disnea . Es la ms frecuente en los ancianos y debe ser
reconocida porque es la que puede comprometer la vida de los pacientes.
La clnica es oscilante y empeora cuando el paciente repite un movimiento.
Aunque si la debilidad es importante no se puede objetivar en la historia ni
en la exploracin esta oscilacin. Ante un enfermo con sospecha de MG y
afectacin bulbar con anticuerpos antiRACH negativos debe realizarse el
estudio de los anticuerpos antiMuSK ya que estos estn pueden ser
positivos.
Una situacin de urgencia es la crisis miastnica en la que se produce una
insuficiencia respiratoria aguda; como consecuencia de la afectacin de
los msculos respiratorios. Requiere ingreso hospitalario y en alguna
ocasin la ventilacin mecnica asistida.

5. Debilidad y fatigabilidad de los msculos de las extremidades

 superiores e inferiores sobretodo a nivel proximal aunque se han descrito
inicios de la enfermedad con debilidad exclusiva de los msculos distales.
El paciente presenta dificultad para subir y bajar escaleras, manipular
objectos por encima de su cabeza.

Es importante plantear el diagnstico de M.G no solo ante aquellos pacientes que

refieran diplopia y ptosis palpebral sino tambin en aquellos enfermos, sobretodo
viejos, que tienen disartria o disfagia que vara a lo largo del da. No es infrecuente
que se les diagnostique de enfermedades mucho ms prevalentes, como por ejemplo
de patologa vascular cerebral.

5.- CLASIFICACIN CLNICA

En el ao 2000 la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) propuso la

clasificacin que ms se utiliza en este momento.
MG ocular:
MG - I se reserva para los pacientes con debilidad solo de la musculatura ocular.

MG generalizada:
MG grados II, III y IV se aplican a pacientes con clnica generalizada. Cada grado se
subdivide en grupo A si afecta a las extremidades y como grupo B si la musculatura
predominantemente afecta es la bulbar.

MG-IIA : leve y de predominio en las extremidades

MG-IIB : leve, de predominio bulbar
MG-IIIA : moderada, de predominio en las extremidades
MG-IIIB : moderada, de predominio bulbar
MG-IVA : grave , de predominio en las extremidades
MG-IVB : grave, de predominio bulbar
MG -V : se reserva para los pacientes en crisis miastnica, que necesitan
ventilacin.
6.- DIAGNSTICO

El diagnstico clnico de MG requiere una historia de debilidad muscular y

fatigabilidad que empeoran con el ejercicio ,, una exploracin fsica que demuestre
debilidad en distintos grupos musculares y la exclusin de otros diagnsticos.
Ante la sospecha clnica, el paciente debe ser remitido al neurlogo especializado en
Miastenia para confirmar/ descartar la enfermedad. La derivacin de los pacientes
debe ser preferente si la afectacin es ocular o urgente si la afectacin es bulbar
y/o generalizada .
Las pruebas que se mencionan a continuacin debe solicitarlas el neurlogo
experto en Miastenia .

1. Exploracin neurolgica.

La exploracin debe permitir demostrar la existencia de debilidad en distintos grupos

musculares al efectuar movimientos repetitivos.
En la imagen de la izquierda se observa como la paciente realiza una flexin normal
del cuello y en la imagen de la derecha se objetiva la debilidad de los msculos
flexores del cuello al repetir la flexin 20 veces.

Fatigabilidad muscular cervical con el ejercicio.

 2. Test farmacolgico.
La administracin de cloruro de edrofonio (Tensiln) (frmaco anticolinestersico)
de uso intravenoso (iv) provoca la mejora o remisin de los sntomas miastnicos en
la mayora de los pacientes. Era la prueba ms utilizada para el diagnstico de M.G
hasta la dcada de los setenta ; pero en la actualidad la ms especfica es la
determinacin de los autoanticuerpos.
Se puede realizar un test farmacolgico con Mestinon oral, en vez de Tensilon,
solicitando al paciente que vuelva a la consulta trascurrida media hora o 45 minutos.
Es til porque adems de observar la tolerancia, se puede objetivar con facilidad el
beneficio clnico.

A B

Test de Mestinon ( piridostigmina) en paciente con sospecha de Miastenia Gravis.

A) Ptosis palpebral bilateral B) Mejora 30 minutos despus de 60 mgr de
Mestinon oral.

3. Estudios electrofisiolgicos.

Se utilizan para demostrar la alteracin en la transmisin neuromuscular a nivel

postsinptico como causa de la debilidad de los pacientes. Los test que se utilizan
son el de la estimulacin repetitiva que es especfica pero puede ser negativa y el
estudio de fibra aislada que se reserva para determinados casos, en los que hay dudas
diagnsticas porque es de difcil ejecucin, nada agradable para el paciente y puede
ser positiva en otras patologas como la esclerosis lateral amiotrfica y en las
miopatas mitocondriales.
 4. Estudio de autoanticuerpos especficos.

1.- Anticuerpos anti-RACh ( Ac.RAch)

Los Ac.RACh son positivos hasta en un 85% de los pacientes con una
miastenia generalizada y en un 50-60% de los pacientes con miastenia ocular. Son
altamente especficos de MG, aunque se han descrito a ttulos bajos
en pacientes con timoma, sin clnica de MG y ocasionalmente en otras patologas,
inmunomediadas como el lupus y la cirrosis biliar primaria.
2.- Anticuerpos anti-MuSK. (Ac.MuSK)
El 15%-30% de los pacientes con miastenia generalizada en los que no se
demuestra la presencia de AcRACh tienen un ttulo positivo de AcMuSK, que
en este caso debe ser superior a 0,05nM. La especificidad de la prueba es del
100% y es excepcional encontrar pacientes doblemente positivos a RACh y
MuSK.
3.- Anticuerpos anti- LRP4.
No est bien establecido an el % de pacientes seronegativos para otros
anticuerpos que sern positivos para antiLRP4. Se han encontrado positivos en
diversas enfermedades inmunomediadas y probablemente no sern tan especficos
como los dos anteriores.

5. Pruebas complementarias

La MG se asocia con otras enfermedades autoinmunes como el hipertiroidismo o el

hipotiroidismo. Debe realizarse el estudio de la funcin tiroidea as como de los
anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina .
Otras enfermedades que se asocian son el vitligo , el lupus , la artritis reumatoidea y
la anemia perniciosa. En estos casos es posible detectar anticuerpos anrtimucosa
gstrica
 6. Estudio de imagen del timo

En el abordaje clnico de enfermos con miastenia grave debe descartarse siempre

la existencia de timoma. Las tcnicas de eleccin son TC y/o RM torcicas para
determinar si hay invasin de estructuras mediastnicas. El porcentaje de MG con
timoma es un tema en revisin a nivel internacional en estos momentos. La MG puede
ser la primera manifestacin del tumor.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

El diagnstico diferencial se debe hacer con:

Esclerosis lateral amiotrfica .
Miopatas mitocondriales.
Distrofia muscular oculofarngea .
Miopata por alteracin funcin tiroidea .
Parlisis agudas motoras, como el botulismo .
Polineuropata aguda que afecta los pares craneales y la encefalopata
de Wernicke.
Sndrome de Eaton Lambert.
Sndromes miastnicos congnitos.
Estados de fatiga emocional, as como la debilidad muscular histrica o
simulada,

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es lograr que el paciente est asintomtico o con unos
sntomas que le permitan realizar vida relativamente normal con los mnimos efectos
secundarios posibles. Este objetivo se logra en ms del 80% de los casos.

El tratamiento de los pacientes con MG incluye tres aspectos teraputicos

diferentes:
a) Tratamiento sintomtico (anticolinestersicos ),
b) Tratamiento inmunolgico (timectoma, inmunosupresores)
c) Tratamiento inmunomodulador (plasmafresis y/o Igev) en situaciones
graves y transitorias.

A ) Tratamiento sintomtico con Anticolinestersicos:

La mayora de los pacientes MG-RACh+ responden al tratamiento en mayor o

menor medida. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes MG-MuSK+
responde y de hecho pueden empeorar.
La piridostigmina ( Mestinon 60) es el frmaco ms utilizado. La dosis inicial oscila
entre 120 y 300 mg/da por va oral repartida en dosis de 30-90 mg. El efecto
teraputico se inicia a los 15-30 minutos , y sus efectos no superan las 4-6 horas. La
dosificacin es ms eficaz si el paciente conoce bien el frmaco y sus efectos y
flexibiliza las dosis en funcin de su estado de fatigabilidad y sus horarios.
Los sntomas secundarios se producen por un exceso de actividad colinrgica,
y en la mayora de las ocasiones son benignos (dolor abdominal , diarrea , calambres y
fasciculaciones ).

Dos precauciones
En general deben trascurrir 4-5 horas entre tomas de Mestinon
Si un paciente inicia un empeoramiento importante y aumenta significativamente
la dosis de Mestinon, puede producirse una crisis colinrgica , que se asocia
tambin con debilidad muscular y se acompaa de sudoracin , hipersialorrea,
aumento de las secreciones respiratorias , lagrimeo, miosis , nauseas , vmitos y
bradicardia.

B ) Tratamientos especficos:

Timectoma :
En el momento actual, se plantea la timectoma en aquellos pacientes con una
MG , con AcRACh y una edad comprendida entre los 18 y los 60 aos. En los
pacientes con timoma, la timectoma se debe realizar independientemente de la
edad del paciente.
En los pacientes con una MG-MuSK, las series publicadas no han demostrado
efecto beneficioso alguno.

Tratamiento inmunosupresor:
Los inmunosupresores han reducido de forma muy importante el nmero de crisis y la
mortalidad por la enfermedad, hay an un nmero de pacientes que son resistentes a
los frmacos o que stos les producen unos efectos secundarios importantes, que
afectan la calidad de vida de los pacientes.
Hay un consenso internacional que el tratamiento inmunosupresor debe iniciarse con
Prednisona. Este frmaco mejora mas del 50% de los pacientes y sus efectos
secundarios se pueden minimizar muchsimo si se administra en das alternos y dosis
matinal, hecho que permite esta enfermedad.
Despus o concomitantemente se aconseja utilizar Aziatoprina o Micofenilato
Mofetil con el fin de poder reducir al mximo o suprimir la dosis de prednisona.
Si hay toxicidad por estos frmacos o los pacientes son resistentes a estos frmacos, el
neurlogo puede introducir una serie de inmunosupresores, como Ciclosporina,
Tacrlimo, Ciclofosfamida o Rituximab.
Es muy importante el seguimiento de los pacientes para detectar cualquiera de los
posibles efectos adversos no solo de la prednisona sino de los inmunosupresores
(diabetes, hipertensin, osteoporosis, alteracin heptica o renal,).
Existen dos terapias, la Plasmafresis y las Immunoglobulinas endovenosas que se
utilizan cuando los pacientes con MG tienen un empeoramiento clnico importante o
estn en crisis miastnica.

PRECAUCIONES y MITOS.

Los pacientes con MG deben ser ciertamente bien controlados . De hecho, al ser una
enfermedad con variaciones importantes en la debilidad muscular, no solo a lo largo
del tiempo sino en el mismo da, produce desconcierto y perplejidad no solo a los
pacientes sino tambin a sus familiares o compaeros de trabajo que pueden
considerar que no se trata realmente de una enfermedad. El tratamiento
inmunosupresor tiende a estabilizar esos cambios. Se ha demostrado que hay
determinados frmacos que pueden producir un empeoramiento clnico,. Este hecho y
la variabilidad clnica ha hecho que se hayan asociado los cambios clnicos con
muchsimas causas que no estn probadas y que no hacen sino producir stress a los
pacientes.

FRMACOS QUE PUEDEN AFECTAR A LA MIASTENIA GRAVIS:

Se incluye una lista de frmacos, de los cuales prohibidos hay uno (d-penicilamina).
El resto de frmacos se pueden utilizar, aunque con la precaucin de saber que pueden
aumentar la debilidad, de forma que, los pacientes deben advertir al mdico que
padece MG y los mdicos deben advertir a los pacientes que si empeoran han de
consultar . Por supuesto que la vigilancia debe ser mayor en aquellos pacientes que ya
tienen un cierto grado de debilidad. Se debe consultar de forma urgente con el
neurlogo sobre la actitud a tomar, que en algunos casos puede ser la suspensin de la
medicacin.

Contraindicados:
- D penicilamina.

Usar con gran precaucin:

- Telitromicina ( usar slo si no hay otra opcin posible)

Frmacos que aumentan la debilidad en la mayora de pacientes:

- Curare y derivados.
- Toxina botulnica.
- Aminoglucsidos (Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, streptomicina, tobramicina).
- Macrlidos (Eritromicina, Azitromicina).
- Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino).
- Quinina, Quinidina y Procainamida.
- Interfern-alfa.
- Sales de Magnesio (suplementos endovenosos de magnesio).

Frmacos que pueden aumentar la debilidad en algunos pacientes:

- Antagonistas del calcio.
- Betabloqueantes.
- Litio.
- Contrastes yodados.
- Estatinas (la relacin causal en estos casos puede ser cuestionable debido al uso extendido de
estos frmacos).
ANESTESIA GENERAL, ANESTESIA LOCAL, INFILTRACIONES.

No hay, en general, ms efectos secundarios con anestesia local que los que pueden
ocurrir al resto de la poblacin. Lo mismo puede decirse de las infiltraciones con
corticoides para problemas locales tipo tendinitis,

En cuanto a la anestesia general, los pacientes deben advertir al cirujano y sobretodo al

anestesista de su enfermedad para que tomen las precauciones necesarias, que en
ningn caso debe ser no intervenir al paciente. La anestesia general debe ser
administrada en un centro que disponga de una Unidad de Vigilancia postquirrgica o
una UCI por si el paciente tarda ms de lo habitual en poder ser desintubado.

ALIMENTOS PROHIBIDOS.

No hay ningn estudio que muestre que algunos alimentos empeoran la situacin
clnica de los pacientes, excepto aquellos que incluyan compuestos que ya estn
listados entre los frmacos, como puede ser el agua tnica.

VACUNA DE LA GRIPE

Hay una controversia sobre la utilizacin de estas vacunas. Aunque hay pacientes que
han empeorado su clnica, parece que no ocurre en la mayora de los casos. El riesgo
se considera mayor si la vacunacin se realiza con microorganismos atenuados (vivos)
y menor con microorganismos inactivados (muertos). Por eso, se recomienda que el
mdico decida si el paciente se beneficiara de la vacuna por estar inmunodeprimido,
edad, y si se produce un empeoramiento clnico que lo remita al neurlogo
responsable.

EMBARAZO.

La Miastenia inmunomediada no es hereditaria. Puede ocurrir que durante el primer

trimestre del embarazo haya un empeoramiento clnico, pero en general durante todo
el embarazo los pacientes estn estables pudiendo ser tratados, si lo necesitan con
algunos de los frmacos inmunosupresores mencionados.

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