SECCIN IV:
CAPTULO 28:
FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Malgor-Torales-Valsecia
La glndula tiroides, produce dos tipos di-
ferentes de secrecin endcrina:
A. Las llamadas hormonas tiroideas: ti-
roxina (T4) y triiodotironina (T3). Fue-
ron las primeras hormonas identificadas en
esta glndula, son producidas por las clu-
las foliculares. Sus acciones fisiolgicas
primarias son las de estimular el crec i-
miento corporal, el desarrollo, la madura-
cin neuromuscular, las oxidaciones celu-
lares, y la termognesis. Sus indicaciones
teraputicas se orientan bsicamente al
tratamiento de las distintas formas clni-
cas del hipotiroidismo.
B. La calcitonina que es una hormona
hipocalcmica producidas por las clulas
C, parafoliculares de la glndula tiroides.
Esta hormona tambin se produce en can-
tidades menores en clulas C de las para-
tiroides y el timo. Adems de la hipocal-
cemia, tambin produce hipofosfatemia y
aumento de la excrecin renal de Ca++ ;
Mg y fosfatos. Interviene en la regulacin
del metabolismo del calcio juntamente con
la paratohormona y la vitamina D, hormo-
nas hipercalcmicas.
Siguiendo este orden se considerarn pri-
meramente la Farmacologa de las hormo-
nas tiroideas y la de las llamadas drogas
antitiroideas, frmacos eficaces para el
tratamiento del hipertiroidismo.
TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA
Qumica: T3 y T4 son aminocidos yo-
dados derivados de la tironina
La frmula qumica de la T4 fue dilucidada
en 1926 y un ao despus, los mis mos
investigadores Harington y Barger, la sinte-
tizaron. Los derivados levgiros son los
que poseen las acciones fisiofarmacolgi-
cas, metablicas y calorignicas de las
hormonas tiroideas. Los derivados dextr-
giros, principalmente la DT4, casi carece
de acciones metablicas y calorignicas,
220
conservando algunas otras propiedades,
como el efecto hipocolesterolemizante y
los efectos eritropoyticos. De acuerdo a
su capacidad biolgica para inhibir la se-
crecin de TSH y corregir el hipotiroidismo
, se estima que la DT4 slo posee un 4 %
de la actividad de la LT4 . La LT3 es 4 ve-
ces ms potente que la LT4 y proviene
principalmente de la deshalogenacin de
la T4 . La T3 reversa (rT3), 3,3', 5' triiodoti-
ronina, tambin producto de la deshaloge-
nacin de la T4 en los tejidos, presenta
escasa actividad biolgica, se forma fisio-
lgicamente y parece ser una forma de re-
gular o balancear las acciones catablicas
de la T3, que es la hormona tiroidea de
mayor actividad.
Los precursores monoyodotironina (MIT) y
ditryodotironina (DIT), son precursores bio-
sintticos sin actividad hormonal.
BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS TI-
ROIDEAS
El nico proceso orgnico en el que inter-
viene el yodo es la sntesis de T3 y T4,
tiene lugar en las clulas de los fo lculos
tiroideos y sigue los siguientes pasos:
1- Captacin de yoduros: El yodo ingre-
sa con la alimentacin en forma de sales
yodadas I-, como yodo inorgnico. Una
vez en la sangre, el yoduro sigue dos po-
sibles destinos: 2/3 son filtrados por el ri-
n y excretados en la orina, y 1/3 es cap-
tado por la tiroides
La tirosina, el aminocido precursor de las
hormonas tiroideas, se encuentra en la ti-
roides como residuo de tirosilo, includa en
la molcula de una glicoprotena, la tiro-
globulina (Tg), constituda a su vez, por
dos subunidades de PM de 330.000 dal-
tons cada una. La Tg es sintetizada en el
retculo endoplsmico de las clulas del
folculo glandular.
La Tg, puede almacenar cantidades gran-
des de hormonas tiroideas potenciales e
inactivas , en el lumen del folculo.
La Tg, se compone de cadenas polipept-
dicas y unidades de carbohidratos. Estas
ltimas unidades se incorporan a la mol-
cula en el aparato de Golgi de las clulas
foliculares.
La tiroides capta el yoduro circulante por
un mecanismo de transporte activo, con-
centrando el yodo, 50 a 100 veces ms
que la concentracin plasmtica. La cap-
tacin de yoduros por la glndula es acti-
vada por la tirotrofina (TSH), y tambin
existe un mecanismo de autore gulacin
tiroideo mediante el cual, cuando dismi-
nuyen las reservas de yodo tiroideo, au-
menta la captacin, y viceversa. El mec a-
nismo de la captacin de yoduros puede
ser inhibido por iones de tiocianato y per-
clorato entre otros.
2-Yodinacin de la tirosina : La yoda-
cin de la tirosina es catalizada por una
enzima hemoproteica, ligada a la mem-
brana celular, llamada peroxidasa, o yodo-
peroxidasa. La enzima que acta en pre-
sencia de H2O2, parece catalizar la yodi-
nacin de la Tg en la superficie apical de
la clula tiroidea, inmediatamente antes de
su almacenamiento en el lumen del folcu-
lo tiroideo. El yodo oxidado reacciona con
la tirosina, dentro de la molcula de Tg,
para formar 3- monoyodo tirosina (MIT) y
3-5- diyodotirosina (DIT). En una segunda
reaccin, dentro de la misma molcula de
Tg, a partir de MIT + DIT se forma T3 y de
DIT + DIT, se fo rma T4. Estas reacciones
parecen estar catalizadas por la misma
peroxidasa y se denomina organificacin
del yoduro. La Tg modifica su coeficiente
de sedimentacin, contiene en su estruc-
tura a las hormonas tiroideas y sus pre-
cursores, y es almacenada en el lumen
del folculo, constituyendo la substancia
coloide.
3- Secrecin de T3 y T4: El proceso se-
cretorio cumple un camino inverso al ante-
rior y en l, la protelisis de la Tg es un
paso importante. Se inicia por un meca-
nismo fagocitario que separa gotitas del
coloide y la introducen al citoplasma, don-
de se funden con lisosomas que contienen
proteasas, glicosidasas, y otras enzimas,
catepsina B, catepsina D y Tiol - Tg- hidro-
lasa, que hidrolizan la Tg, liberando las
221
hormonas tiroideas y sus precursores. Los
precursores son deshalogenados, y el yo-
do resultante es reutilizado en la sntesis
hormonal. La T3, y T4, liberadas, pasan al
torrente circulatorio. La produccin diaria
de T4 se est ima en 70- 90 g, y la de T3
en 15-30 g.
En realidad, la mayor parte de la T3 exis-
tente en el organismo, se forma a partir del
metabolismo de T4 y su conversin a T3
en los tejidos perifricos, con participacin
de la enzima 5'- deyodinasa. Esta enzima
es inhibida por el propil tiouracilo, agente
antitiroideo. La TSH (tirotrofina), estimula
la degradacin de la Tg y la secrecin de
las hormonas tiroideas.
Transporte de T3 y T4 en sangre: Las
hormonas tiroideas circulan ligadas, en
gran parte, a protenas. T4 se une princi-
palmente a la TBG (thyroxine binding glo-
bulin), tambin a la TBPA (thyroxine bi n-
ding pre- albumin) y escasamente a alb-
minas. La T3, que tiene menor afinidad por
las protenas, se asocia princ ipalmente a
TBG y TBPA. La unin a las protenas
plasmticas, protege a las hormonas tiroi-
deas de la excrecin y el metabolismo y
les confiere una larga vida media plasmti-
ca, que para T4 es de 8 das aproximada-
mente y para T3 de 24 -28 hs. Solo el 0,03
% de T4 circula libre en plasma. La canti-
dad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5
%. De esta fraccin libre dependen sus
efectos fisiofarmacolgicos, ya que es la
que est di sponible para atravesar las
membranas y ejercer sus acciones celula-
res. La cantidad circulante de T4 en plas-
ma, es de 8g /100 ml, y la de T3 es de
120 ng/100 ml.
La TBPA ha sido actualmente cristalizada,
determinndose la secuencia de los ami-
nocidos que la componen, y su confor-
macin tridimensional. Ello ha permitido
usar a la TBPA como un modelo para es-
tudiar las interacciones T3 - receptor.
Interconversin T4- T3 - r T3: Como vi-
mos la T4, es deshalogenada por la 5'- de-
yodinasa, para formar T3. Esta conversin,
y la circunstancia de que la T3 tiene una
actividad biolgica 8 veces superior a T4,
ha llevado a postular que T3 sera la ve r-
dadera hormona tiroidea y T4 slo una
prohormona. Sin embargo hasta el presen-
te, no puede descartarse que T4, tenga
tambin actividad biolgica intr nseca. La
rT3, tiene una escasa potencia biolgica, y
tambin es producida en los tejidos perif-
ricos, a partir de T4. Se ha demostrado
que, de acuerdo con las necesidades me-
tablicas del organismo, tiene preponde-
rancia la conversin a una u otra forma de
T3.
En condiciones normales, 30 % de la T4,
es deshalogenada a T3, y 50 % a rT3. El
ayuno determina un aumento de la conver-
sin a rT3, como si fuera un medio para
disminuir el catabolismo ante la situacin
de dficit alimentario. Lo mismo ocurre en
la edad avanzada, los estados febriles, en
enfermedades crnicas graves, la insufi-
ciencia renal crnica, cncer en estadios
avanzados, y en cirrosis heptica. Es de-
cir que parece existir una autoregulacin
de los procesos metablicos de acuerdo a
las necesidades orgnicas, a partir de la
conversin de T4 a las distintas formas de
T3. Estas formas de T3, existen en sangre
circulante y tambin se generan intracelu-
larmente, a partir de la T4.
Regulacin del funcionamiento tiroi-
deo : la anterohipfisis secreta la hormo-
na reguladora especfica: La tirotrofina ,
TSH. La secrecin de TSH, est a su vez
estrechamente controlada por la hormona
liberadora de tirotrofina, TRH que aumenta
o disminuye su secrecin, de acuerdo a la
cantidad de hormonas tiroideas circulan-
tes.
La TSH estimula la captacin y organifica-
cin del yoduro por la glndula, la sntesis
de T4 y T3, y la protelisis de la Tg. La
TSH, si persiste en el tiempo, y a travs
del estmulo trfico, produce un incremen-
to en la vascularizacin de la glndula,
hiperplasia de las clulas tiroideas e hiper-
trofia glandular (efecto bocigeno).
La TSH activa, en las clulas tiroideas, a
la adenilciclasa y produce as un incre-
mento del segundo mensajero: el AMPc .
El nucletido cclico estimula la captacin
de yoduros, la sntesis y la secrecin de
las hormonas tiroideas.
Relacin estructura qumica - accin
farmacolgica : Las hormonas tiroideas
poseen una estructura L- alanina (CH2 -
CHN2 - COOH), que es fundamental para
el mantenimiento de los efectos fa rmaco-
lgicos. Los efectos se reducen si el is-
222
mero es dextrgiro (D-alanina). El anillo
aromtico interno unido a la cadena lateral
alanina, debe poseer en posicin 3 y 5 ,
dos molculas de iodo.
Estas molculas impiden la rotacin del
anillo fenlico alrededor del O2 y manti ene
en la molcula, la estructura en posicin
espacial oblicua con los dos planos de los
anillos perpendiculares entre s. En el ani-
llo aromtico externo, el agregado de I en
posicin 3y 5 incrementa la actividad ti-
roidea, siendo el compuesto ms potente
la 3,5,3'- triiodotironina (T3). El grupo OH
en posicin 4' es esencial para el mante-
nimiento de las acciones farmacolgicas.
MECANISMO DE ACCIN DE LAS
HORMONAS TIROIDEAS
Prcticamente todos los efectos fisiofa r-
macolgicos de las hormonas tiroideas se
desencadenan como una consecuencia de
la interaccin de la T3 con receptores es-
pecficos nucleares (T3 R), que son pro-
tenas no histonas, ligadas estrechamente
al DNA de la cromatina nuclear. Existen
dos tipos o formas de receptores para las
hormonas tiroideas llamados T3 - y T3
- R .
En los mamferos han sido aislados los
dos genes que codifican estos dos diferen-
tes receptores para T3. Pertenecen a un
grupo de receptores que forman parte de
una superfamilia de receptores nucleares
para hormonas, que poseen caractersti-
cas estructurales similares. Existen para
las hormonas esteroides, para el cido re-
tinoico, la vitamina D, y para otros ligan-
dos an no
identificados claramente, adems de las
hormonas T3 y T4
Los receptores de esta superfamilia po-
seen en comn : A) un sitio o porcin de
la protena, rica en cistena, cuya misin
es coordinar la transcripcin del DNA para
formar la secuencia especfica inducida
por la interaccin hormona - protena re-
ceptora y B)Un sitio o dominio caracters-
tico que le confiere la especificidad a una
determinada hormona.
Es decir que, en esta superfamilia de re-
ceptores nucleares, variadas molculas
pueden reconocer un sitio comn de unin
para la interaccin receptor - DNA, pero su
alta especificidad est dada por el sitio -
dominio propio y caracterstico de la hor-
mona.
Los receptores para hormonas tiroideas
son muy especficos sobre todo para T3,
para la cual poseen una extremadamente
alta afinidad. Se ha postulado que la afini-
dad para T3 es de 4 a 10 veces mayor que
para T4. Como por otra parte, la concen-
tracin de T4 en el ncleo es siempre mu-
cho menor que la concentracin de T3, se
presume que la actividad tiroidea est da-
da primariamente por T3.
La protena receptora para T3 es exclus i-
vamente nuclear y existe en las dos fo r-
mas o tipos mencionados anteriormente.
El T3 -, es una protena de PM 47.000
d. En el ser humano posee 408 aminoci-
dos acdicos, y es codificada por un gen
presente en el cromosoma 17. El T3- R,
posee una gran homologa con el anterior.
Su PM es de 57.000 d., y posee 456 ami-
nocidos.
Los receptores nucleares de la superfami-
lia son codificados por diferentes tipos del
protooncogene celular C - erb- A (C - eri-
troblastosis celular). La protena celular C
- erb - A es homloga con otras protenas
producidas por el gen V -erb - A, que cau-
sa una forma de eritroleucemia o eritro-
blastosis aviar, de origen viral.
Todas la clulas blanco de las hormonas
tiroideas contienen ambas formas de re-
ceptores para T3.
A pesar de su alta afinidad tienen una limi-
tada capacidad ya que en cada ncleo ce-
lular existe un nmero constante y relat i-
vamente bajo de receptores: entre 2000 a
5000 por clula.
Si bien ambos tipos de receptores T3 - y
T3-R existen simultneamente, su nivel
relativo de expresin puede variar sustan-
cialmente en cada tipo celular, lo que pue-
de traducirse en diferentes acciones fisio-
farmacolgicas. As se ha postulado que
el T3- existe predominantemente en el
SNC y en menor concentracin en otros
tejidos pero no en hepatocitos. El T3 -R
fue hallado en placenta, en varios otros
sistemas y en los hepatocitos. Esto signi-
fica que existen variaciones en la distribu-
cin tisular de los diferentes tipos de re-
ceptores para T3, por lo que debe inferirse
que, los efectos fisiofarmacolgicos pue-
den estar mediados por receptores espec -
223
ficos para cada accin. Seguramente el
progreso de la bi oqumica farmacolgica
permitir contar en el futuro con anlogos
selectivos de las hormonas tiroideas ca-
paces de act ivar o bloquear acciones indi-
viduales de la T3.
Las formas levgiras de las hormonas ti-
roideas son las que poseen mayor afinidad
y las que desencadenan los efectos ms
intensos. Las formas dextrgiras de T3 y
T4, la rT3 y el derivado TRIAC (cido triio-
dotiroactico), poseen una menor actividad
biolgica general, aunque conservan la po-
sibilidad de estimular algunos de los efec-
tos farmacolgicos de la T3.
La interaccin de la T3 con el receptor es-
pecfico, induce una modulacin de la
transcripcin de genes involucrados y el
incremento de la sntesis de RNAm, va
activacin de la RNA polimerasa. Ello de-
termina finalmente la sntesis de pr otenas
citoslicas de variada actividad,, respon-
sables de los mltiples efectos hormona-
les.
La T3, reacciona con el elemento de res-
puesta hormonal del DNA (hormonal res-
ponsive element o HRE) en los sitios
promotores de los genes, y regula la ini-
ciacin de la transcripcin.
Tambin fueron localizados receptores de
membrana para T3 en las clulas sens i-
bles, aunque su rol no est claramente de-
finido. Parece que participan en una forma
de ingreso de la T3 a la clulas, aumen-
tando adems la captacin de glucosa,
aminocidos, y activando la Na- K ATPa-
sa. La T3 tambin puede ingresar a las c-
lulas por difusin simple. Finalmente, los
efectos mitocondriales (termognesis,
aumento consumo de O2, y de la fos forila-
cin oxidativa) fueron tambin relacionados
con la presencia de receptores para T3
presentes en la membrana mitocondrial.
En el citoplasma, la T3 se liga a una pr o-
tena especfica, que no es un receptor si-
no una forma de almacenamiento, llamada
CBP ( cytosol binding protein) o protena
ligadora citoplasmtica. En el citosol tam-
bin existen molculas libres de T3, en
equilibrio con la porcin ligada a la CBP.
El complejo CBP - T3 no ingresa al n-
cleo, a diferencia de lo que oc urre con las
hormonas esteroides. Las molculas libres
de T3 son las que ingresan al ncleo y
desencadenan las acciones mencionadas.
Debe mencionarse como colofn de este
anlisis de los mecanismos de accin de
la T3, que los receptores nucleares sufren
el proceso de autoregulacin en ascenso o
en descenso ( up o down regulation),
mediante el cual el nmero de receptores
nucleares disminuye en presencia de ele-
vadas concentraciones de T3 y viceversa.
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS
HORMONAS TIROIDEAS
1- Regulacin del crecimiento, dife-
renciacin y desarrollo
Estos efectos son ms obvios durante la
infancia y adoles cencia temprana. El cre-
cimiento corporal, el aumento lineal de los
huesos largos y del esqueleto, la aparicin
y desarrollo de los dientes, etc. son T3 -
dependientes. En realidad, las hormonas
tiroideas son responsables del crecimiento
ptimo, el desarrollo, la maduracin y el
mantenimiento de la funcin de todos los
tejidos orgnicos.
Los efectos sobre el crecimiento y des a-
rrollo son debidos, al menos en buena par-
te, por una estimulacin de la sntesis de
la hormona de crecimiento o somatotrofina
(ST) y de la somatomedina. Adems, los
efectos de estas hormonas son tambin
estimuladas por T3 y T4, por lo que resulta
evidente una accin sinergstica. Se ha
postulado que los efectos de la ST sobre
el crecimiento, son mediados, va soma-
tomedina, por factores insulinas - like, que
se encuentran bajo control de la ST . La
hormona de crecimiento activa la produc-
cin de somatomedinas en hgado y otros
tejidos y estas a su vez estimulan el cre-
cimiento en hueso, cartlagos, y mscu-
los, particularmente. Las hormonas tiroi-
deas tambin incrementan la actividad s-
rica de las somatomedinas y potencian
sus efectos sobre el crecimiento de los
cartlagos.
Adems T3 y T4 interaccionan con otros
factores de crecimiento como el EGF (
epidermal growth factor, factor de creci-
miento epidermal) que incrementa sus ni-
veles en varios tejidos, y aumenta su afini-
dad con sus receptores especficos por
efecto de la T3. Tambin la concentracin
del NGF (nerve growth factor, factor de
224
crecimiento de nervios) es T3 - T4 depen-
diente en varios tejidos. As, se ha demos-
trado que el desarrollo del Sis tema Nervi o-
so Simptico o Adrenrgico, es depen-
diente del NGF y de las hormonas tiroi-
deas que modulan los efectos del factor de
crecimiento. Otros varios factores de cre-
cimiento se hallan tambin n i volucrados
con T3 - T4, incluso la eritropoyetina, cuya
sntesis y sus efectos eritropoyticos, en
la mdula sea, son influenciados positi-
vamente por las hormonas tiroideas.
Los efectos de las hormonas tiroideas so-
bre el crecimiento, el desarrollo, y la ma-
duracin, son profundas y complejas sobre
numerosos sistemas y rganos. La caren-
cia de hormonas tiroideas, afecta marca-
damente el crecimiento corporal y el desa-
rrollo, dependiendo de la edad en que se
produce. Si la falta de hormonas tiroideas
ocurre congnitamente, el nio nace con
un sndrome conocido por cretinismo, que
se caracteriza por enanismo y retardo
mental que si no se investiga preczmente
recin se pone de manifiesto despus de
los 6 meses de edad aproximadamente. El
paciente tiene una actividad muy dismi-
nuda, cara inexpresiva, indiferencias, ma-
croglosia, bradicardia, hipotermia, y esca-
so apetito.
La administracin de T3 o T4, precoz, an-
tes de la aparicin de la sintomatologa es
capaz de evitar el desarrollo del cretinis-
mo.
2- Acciones especficas sobre el SNC:
Las hormonas tiroideas, tienen efectos
importantes sobre el crecimiento y madu-
racin del SNC, en especial sobre los
axones neuronales y dendritas. la mielini-
zacin de los nervios depende de la snte-
sis de mielina, que es estimulada por T3,
por activacin de la sntesis del RNAm de
la protena bsica de la mielina, que es un
componente esencial de la misma. 60 - 70
% del crecimiento y des arrollo del SNC
post natal, ocurre durante los 2 primeros
aos de vida. Por eso, ante la deficiencia
congnita de T3 - T4, el reemplazo hormo-
nal iniciado inmediatamente despus del
nacimiento, minimiza o evita el cretinismo
y el retardo mental. El diagnstico de la
carencia congnita de hormonas tiroideas,
puede llevarse a cabo por determinacin
de los niveles de TSH o T4 en la sangre
del cordn umbilical o de la obtenida por
puncin del taln del recin nacido. Se es-
tima una incidencia de disfuncin tiroidea
congnita de 1 cada 6000 nacimientos en
los pases occidentales.
La falta o deficiencia de hormonas tiroi-
deas ocurrida despus de los 3-4 aos, no
se asocia con retardo mental. En estos
casos se produce un marcado retardo en
el crecimiento corporal, del crecimiento de
los huesos largos, denticin muy demora-
da, retardo o falta de desarrollo sexual (
pubertad incompleta o ausente) y dficit
del desarrollo y maduracin orgnica gene-
ral. Se ha postulado que un efecto funda-
mental de la T3 - T4, consiste en interrum-
pir la proliferacin celular, y activar una se-
rie de reacciones que inducen diferencia-
cin celular.
3- Efectos sobre la generacin de calor
y termorregulacin
La T3- T4, incrementan el metabolismo
basal y el consumo de O2, sobre todo en
algunos rganos (corazn, riones, hga-
do, msculo estriado). El mecanismo de la
accin calorignica de la T3, no es bien
conocido. Durante un tiempo se postul
que esta accin se desarrollaba principal-
mente por desacople de la fosforilacin
oxidativa en las mitocondrias, pero este
mecanismo es actualmente discutido. La
estimulacin de la ATPasa de las mem-
branas, o intracelular, producida por las
hormonas tiroideas, puede producir calor.
Tambin las numerosas acciones metab-
licas, aumento del consumo perifrico de
glucosa, gluconeognesis, aumento de la
respuesta lipoltica a otras hormonas,
como las catecolaminas, estimulacin del
metabolismo del colesterol, pueden inducir
un aumento del metabolismo basal. Ade-
ms la intensa estimulacin cardaca que
producen las hormonas tiroideas incre-
mentan el consumo energtico. Se estima
que entre el 30 al 40 % del efecto calori-
gnico podra tener este origen.
4- Efectos metablicos:
La T3 - T4 estimulan la conversin del co-
lesterol en cidos biliares y aumenta el
nmero de receptores de lipoprotenas de
baja densidad (LDL) en los hepatocitos,
por lo que aumenta la fijacin de esta frac-
cin a los hepatocitos y disminuye la co-
lesterolemia. Es interesante destacar que
las formas dextrgiras de las hormonas
tiroideas (DT3 - DT4), que carecen casi
225
completamente de acciones calorignicas,
conservan esta accin hipocolesteremian-
te, por lo que puede tener aplicacin ter a-
putica, y la DT4 tambin tiene menores
efectos cardiovasculares . T3 - T4, estimu-
lan la accin lipoltica de otras hormonas,
incrementndose los niveles plasmticos
de cidos grasos libres. Las hormonas ti-
roideas tambin producen un incremento
del AMPc, posiblemente por inhibicin de
la fosfodiesterasa.
Adems, actan incrementando la sntesis
proteica celular y mitocondrial y el trans-
porte de aminocidos en la membrana ce-
lular. As mismo incrementan la absorcin
de carbohidratos en intestino, y alteran la
curva de tolerancia a la gl ucosa. Posible-
mente activan la glucosa - 6- fosfatasa y la
glucogenlisis heptica.
La administracin indiscriminada de hor-
monas tiroideas puede inducir hipergluce-
mia y desencadenar una diabetes, en pa-
cientes pre-diabticos o agravar una diabe-
tes ya existente (diabetes metatiroidea).
5- Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa
y el transporte en las membranas c e lu-
lares :
Las hormonas tiroideas estimular la enzi-
ma Na+K+ATPasa, la bomba de Na, lo
que tambin resulta de un incremento del
consumo de O2. Ha sido demos trado que
el agregado de ouabana, un inhibidor de la
enzima Na+K+ATPasa, bloquea este efec-
to de T3 - T4 in vitro. Ha sido adems pos-
tulado que esta accin ocurre por un au-
mento del nmero de unidades de la en-
zima, posiblemente como cons ecuencia
del incremento de la sntesis proteica, va
transcripcin del DNA nuclear. Tambin
puede ocurrir un efecto permisivo positivo
de las hormonas tiroideas sobre la activi-
dad de la Na+K+ATPasa.
Otro efecto es el incremento del transporte
de aminocidos a travs de las membra-
nas celulares, que aparentemente e inde-
pendiente de la estimulacin de la sntesis
proteica y estara relacionado con un in-
cremento del nmero del nmero de recep-
tores para T3 y T4 en la mem brana celular.
6- Acciones cardiovasculares:
Las hormonas tiroideas ejercen importan-
tes efectos sobre las funciones cardacas
y vasculares.

Efectos adrengicos: En el hipertiroi-
dismo o en la sobredosificacin con hor-
monas tiroideas, se observ una sintoma-
tologa compatible con un estado hipera-
drenrgico: taquicardia, temblores, ansie-
dad, angina de pecho, arritmias, aumento
del volumen minuto, retraccin palpebral,
aumento de algunos flujos sanguneos, e
hipertensin sistlica. Este efecto puede
estar relacionado con un estado de hiper-
sensibilidad simptica, producida por T3 y
T4, o por una regulacin positiva de los re-
ceptores beta- adrenrgicos del corazn
con un aumento de la densidad de los
mismos en los cardiocitos. En los estados
hipertiroideos, la administracin de beta
bloqueantes como el propranolol, inducen
una evidente mejora de la sintomatologa
mencionada, lo que ratifica el estado de
supersensibilidad adrenrgica producido
por las hormonas tiroideas.
Efectos sobre la contractilidad mio-
crdica: T3 -T4, producen un efecto ino-
trpico positivo, independiente de las ac-
ciones simpticas. Este efecto sobre la
contractilidad se observa incluso en ani-
males con depsitos de noradrenalina de-
plecionados por reserpina, por lo que no
se relaciona con este sistema. Como se
mencion anteriormente T3, regula a tra-
vs de sus interacciones con los recepto-
res nucleares, la expresin de genes sen-
sibles a las hormonas tiroideas, particu-
larmente en este caso, las isoenzimas
que regulan la sntesis de miosina. T3 -T4
producen un incremento de la expresin
del gen que codifica la sntesis de la ca-
dena pesada de miosina alfa- (efecto ino-
trpico) y disminuye la sntesis de la ca-
dena pesada de beta - miosina (inhibe
contractilidad).
Paralelamente, por estos efectos, en la
isoenzima, se incrementa la actividad de
la Ca++ATPasa de miosina, generndose
el incremento de la fuerza de contraccin
miocrdica.
En el hipotiroidismo tambin se observa
hipertrofia ventricular izquierda. La misma
ha sido relacionada con el observado in-
cremento del trabajo cardaco y con las
acciones estimulatorias sobre la sntesis
proteica. Adems existe un aumento de la
relajacin diastlica ventricular izquierda.
226
7- Acciones eritropoyticas
Las hormonas tiroideas estimulan la eri-
tropoyesis. Este efecto fue demostrado en
animales de laboratorio y en el ser huma-
no. En tal sentido, la asociacin de ane-
mia (microctica, normocrmica usualmen-
te) e hipotiroidismo ha sido reconocido
desde hace muchos aos. Lo mismo ocu-
rre en casos de tiroidectoma total y por el
contrario el hipertiroidismo o la administra-
cin de dosis altas de T3 - T4, producen
estmulo a la produccin de glbulos rojos.
Algunos investigadores han correlacionado
los efectos eritropoyticos de las hormo-
nas tiroideas con sus efectos calorigni-
cos, el aumento de las necesidades de O 2
y la creacin de un estado relativo de
hipoxia. Sin embargo, el efecto eritropoy -
tico de T3 tambin se observa con las fo r-
mas dextrgiras (DT3 - DT4), que como
es reconocido casi no poseen efectos ca-
lorignicos.
La eritropoyetina (Ep) es la hormona renal
cuya accin fundamental es estimular y
regular la produccin de glbulos rojos.
Otros investigadores han postulado que la
T3 - T4, pueden producir sus efectos eri-
tropoyticos previa estimulacin de la ela-
boracin renal de Ep. por la hipoxia relativa
creada en la clula renal peritubular encar-
gada de la produccin de Ep.
Este mecanismo de accin, aunque es el
que cuenta con mayor aceptacin, no ha
sido aceptado totalmente. Los efectos eri-
tropoyticos de las hormonas tiroideas
fueron tambin demostrados en ratas ne-
frectomizadas bilateralmente y sometidas
a la administracin de anticuerpos a Ep
para anular cualquier interrelacin con la
produccin o los efectos de esta hormona.
Adems T3- T4 tambin poseen efectos
estimulantes de la produccin de colonias
de clulas eritroides en cultivos celulares
de mdula sea, in vitro , en condiciones
aisladas de la elaboracin renal de Ep.
Los efectos eritropoyticos de las hormo-
nas tiroideas, pueden hacerse evidentes
en situaciones especiales, slo cuando
los niveles de la fraccin libre en plasma
de T3- T4 alcancen altas concentraciones
(como cuando se anula la va excretora
por nefrectoma bilateral o severa insufi-
ciencia renal) o en los medios de cultivo
in vitro. En cualquier caso, la trascen-
dencia teraputica de la accin eritropoy-
tica de las hormonas tiroideas an no fue
totalmente clarificado.
USOS TERAPUTICOS DE LAS HOR-
MONAS TIROIDEAS
La indicacin primaria de las hormonas ti-
roideas es el hipotiroidismo en sus diver-
sas formas clnicas:
1- Hipotiroidismo: Es un sndrome que
ocurre por deficiencia en la secrecin de
las hormonas tiroideas. Se manifiesta por
una disminuda funcin en prcticamente
todos los rganos y sistemas . La causa
ms comn es la tiroiditis de Hashimoto,
una enfermedad autoinmune que se desa-
rrolla generalmente en pacientes genti-
camente predispuestos. Otras causas de
hipotiroidismo son la degeneracin y atro-
fia de la glndula tiroides (Mixedema), y el
hipotiroidismo secundario a enfermedades
de la hipfisis o hipotlamo, por dficit de
TSH. Tambin como consecuencia de ra-
diaciones 131
I o rayos X, que producen
destruccin de las glndulas y como con-
secuencia de los efectos de drogas antit i-
roideas. Ms raramente por deficiencias
enzimticas pueden producir un dficit en
la produccin de hormonas tiroideas.
2- Bocio Simple: Ocurre ms frecuen-
temente en algunas regiones por deficien-
cia en el aporte alimenticio de iodo (Bocio
endmico). La sntesis de T3 -T4 se com-
promete por falta de iodo en la dieta. Esta
situacin se corrige fcilmente con el
agregado de iodo en la sal que se consu-
me en la preparacin de alimentos, obliga-
toriamente merced a disposiciones lega-
les. En el bocio endmico la TSH se en-
cuentra elevado en plasma.
3- Bocio nodular: Este boc io es fre-
cuentemente productor de T3- T4 y causa
de hipertiroidismo. Otras veces el bocio
nodular no es funcionante, ocupa un lugar
importante en la glndula, comprometin-
dose la secrecin hormonal . Con fre-
cuencia los bocios nodulares no funcio-
nantes, son malignos.
Debe efectuarse en este caso una puncin
- biopsia diagns tica. Si no hay maligni-
dad, entonces se puede proceder a su ex-
tirpacin quirrgica o/y administracin de
hormonas tiroideas.
4- Cretinismo: Ausencia congnita de
hormonas tiroideas, que puede ocurrir por
atireosis, agenesia o disgenesia tiroidea,
227
tiroides ectpicas no funcionantes o ex-
trema deficiencia de iodo durante el emba-
razo. El xito del tratamiento del cretinis-
mo depende de la edad de inicio de la te-
raputica de reemplazo hormonal. Si el
tratamiento con hormonas tiroideas co-
mienza inmediatamente despus del na-
cimiento, el crecimiento, desarrollo y dife-
renciacin fsica y mental es normal. En
caso contrario se desarrolla enanismo y
retardo mental irreversible. El diagnstico
puede efectuarse fcilmente determinn-
dose los niveles de TSH y T3 - T4 en san-
gre del cordn umbilical o de la puncin
del taln.
Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben
ser ms altas cuanto menos sea la edad
de comienzo del tratamiento ante la sos-
pecha de cretinismo : 10 g/kg de LT4 de
0 a 6 meses ; 8g/kg de 6 a 12 meses;
6g/kg de 1 a 5 aos ; 4ug/kg de 5 a 12
aos; y 3ug/kg de 12 aos en adelante.
Usos teraputicos Hormonas tiroi-
deas
1- Hipotiroidismo:
Tiroiditis de Hashimoto
Mixedema
Secundario:
Enf. hipofisarias o de hipotlamo.
Rayos x - I131
Drogas antitiroideas.
2- Bocio simple
3- Bocio nodular
4- Cretinismo : endmico o espordico.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS HORMO-
NAS TIROIDEAS
Los principales efectos adversos de las
hormonas T3 - T4, son la consecuencia de
sobredosis, de tal manera que los mismos
pueden ser evitados.
Aparato cardiovascular: Los siguientes
efectos deben ser investigados en el pa-
ciente y evaluados: taquicardia, palpi-
taciones, y arritmias de varios tipos (fibri-
lacin auricular sera la ms fr ecuente). En
los ancianos con hipotiroidismo la dosifi-
cacin de T3 - T4, debe ser progresiva-
mente incrementada a fin de evitar compli-
caciones importantes como: severa angina
de pecho, infarto de miocardio o muerte
sbita de origen cardaco, sobre todo en
casos de enfermedad cardaca preexisten-
te.
Sistema nervioso: Insomnio, estimula-
cin psquica, nerviosismo, irritacin, y
temblores, pueden ocurrir por sobredosifi-
cacin de T3 o T4.
Efectos metablicos: metabolismo basal
elevado, incrementada produccin de ca-
lor, hiperglucemia, sudoracin aumentada,
y mayor resistencia al fro, son efectos ad-
versos observados si las dosis son exces i-
vas.
Otros efectos: Moderada osteoporosis
por incremento de la reabsorcin sea
puede tambin observarse en tratamientos
prolongados.
Interacciones entre drogas: T3 - T4 po-
tencian la toxicidad de los digitlicos. Au-
mentan los efectos de los anticoagulantes
orales (warfarina) . Los derivados de las
sulfonilureas y el clofibrato a su vez au-
mentan los efectos de T3 - T4. Los estr-
genos incrementan las concentraciones de
la TBG. Tambin los andrgenos, salici-
latos, glucocorticoides, y difenilhidantona,
pueden interferir con el transporte plasm-
tico de las hormonas tiroideas, o su meta-
bolismo y alterar las pruebas funcionales y
el diagnstico de padecimientos tiroideos.
paces de mimetizar los efectos de la tiro-
trofina. Se caracteriza por hipertiroidis mo,
bocio y oftalmopata.
La enfermedad de Plummer o adenoma
txico consiste en un ncleo glandular
hiperfuncionante que se hace autnomo de
la glndula y de los centros hipotalmicos
e hipofisarios de control.
Existen tres posibilidades teraputicas
encaminadas a disminuir las concentra-
ciones sanguneas de las hormonas tiroi-
deas.
a) Drogas antitiroideas
b) Iodo radioactivo
c) Ciruga
A estos habra que agregar frmacos be-
tabloqueantes y corticoides, que reducen
los efectos perifricos de las hormonas.
Drogas antitiroideas : Se conocen bajo
este nombre a aquellas drogas que blo-
quean la biosntesis o secrecin de las
hormonas tiroideas.
Se clasifican de acuerdo al sitio en que
ejercen su accin:
Derivados de la tiourea:
( tioureilenos, tioamidas o tionamidas)
- Propiltiouracilo
- Metimazol (Danantizol R)
- Carbimazol

FRMACOS ANTITIROIDEOS : Ioduros y compuestos iodados

Son frmacos utilizados en casos de hi- - Solucin de Lugol (5 % de
perfuncin de la glndula tiroides. iodo + 10 ioduro k)
- Solucin saturada de ioduro
HIPERTIROIDISMO de ioduro de k
- cido iopanoico (Colesom R)
Se caracteriza por un conjunto de signos y - Ipodato sdico ( Biloptin R)
sntomas que aparecen como consecuen-
cia de un aumento de los tenores sangu- Iodo radioactivo
neos de tiroxina y triyodotironina libres. - Iodo 131

Causas: Las enfermedades de Graves - Inhibidores aninicos

Basedow y de Plummer, constituyen ms - Perclorato
del 95% de los casos de hipertiroidismo. - Pertecnato
Otras causas mas raras son la hiper- - Tiocianato
secrecin de tirotrofina por un adenoma - Fluoborato
hipofisario, los primeros estadios de una - Fluosulfato
tiroiditis de Hashimoto, metstasis de un - Difluofosfato
carcinoma tiroideo, etc. - Carbonato de litio

La enfermedad de Graves - Basedow es TIONAMIDAS

una enfermedad inmunolgica desencade- Mecanismo de accin:
nada por la produccin de sustancias ca-

228
Disminuyen la sntesis de las hormonas
tiroideas, inhibiendo la enzima peroxidasa;
de esta manera interfieren la oxidacin del
ion ioduro, bloquean la organificacin del
iodo y el acoplamiento de las iodotirosi-
nas, fundamentalmente la formacin de di-
iodotirosina. El propiltiouracilo y en mucho
menor grado el metimazol inhiben la deio-
dinacin perifrica de T4 y T3. Estos agen-
tes, no bloquean la captacin de ioduro
por la glndula. Como se altera la sntesis
y no la liberacin de la hormona el co-
mienzo de la actividad de estos agentes
es lento, requirindose de 2 a 4 semanas
para agotar las reservas de tiroxina.
Farmacocintica:
El prototipo es el metimazol, que por otra
parte es la nica droga disponible en nues-
tro pas. Se absorbe completamente por
va oral, se acumula fcilmente en la tiroi-
des; su vida media es de alrededor de 6
hs. Se metaboliza parcialmente y se eli-
mina por va renal; cruza la barrera placen-
taria y es concentrada por la tiroides fetal;
tambin puede encontrarse en la leche
materna por lo que se sugiere que las mu-
jeres medicadas con esta droga, no deben
amamantar a sus hijos.
Reacciones indeseables:
Se calcula en un 3 a 4 % la frecuencia de
efectos indeseables . La reaccin adversa
ms comn del metimazol es el prurito,
acompaado de una erupcin mculopapu-
lar y a veces de fiebre; puede ceder con
antihistamnicos y no obliga a la suspen-
sin del tratamiento. El prurito, las erup-
ciones cutneas y la leucopenia gradual,
son las reacciones adversas ms frecuen-
tes. La fiebre, la hepatitis, la prpura, la
alopeca y las artralgias, son mas raras.
La complicacin ms grave y potencial-
mente mortal, es la agranulocitosis, por
ello se sugiere el recuento frecuente de
glbulos blancos en los primeros meses
de tratamiento.
Usos teraputicos:
Estas drogas se usan en el tratamiento
del hipertiroidismo en las siguientes cir-
cunstancias : 1) como tratamiento definiti-
vo de la enfermedad de Graves - Basedow
para controlar el trastorno en espera de
una remisin espontnea ; 30 a 50 % de
los pacientes, al cabo de un ao de trata-
miento pueden presentar una remisin; 2)
junto con iodo radioactivo, para controlar
229
al paciente mientras se producen los efec-
tos de la radiacin; 3) como indicacin
previa al tratamiento quirrgico.
La teraputica definitiva del bocio nodular
txico ( Plummer), se realiza con iodo ra-
dioactivo o ciruga, dado que por sus ca-
ractersticas etiolgicas no existen remi-
siones espontneas.
IODUROS
Mecanismo de accin:
Las concentraciones elevadas de ioduros,
influyen en todos los pasos del metabo-
lismo del iodo en la tiroides: 1) puede limi-
tar su propio transporte, a travs de la c-
lula folicular; 2) inhibe la organificacin del
iodo, y por lo tanto la biosntesis hormonal
(efecto Wolff - Chaikoff); 3) impide la libera-
cin de hormona tiroidea inhibiendo la pro-
telisis de la tiroglobulina. Esta es la ac-
cin principal. El efecto clnico ms impor-
tante de la concentracin elevada de iodu-
ro, es la inhibicin de la liberacin de hor-
mona tiroidea. La liberacin de hormona a
la circulacin se interrumpe rpidamente;
el efecto mximo se logra despus de 10
a 15 das de tratamiento continuo; 4) i-f
nalmente los ioduros reducen la vasculari-
dad, dimensin y fragilidad de la glndula,
cambios sumamente tiles para la mejor
manipulacin quirrgica de la glndula.
Todos los efectos de las concentraciones
altas de ioduros sobre la tiroides, son
transitorios; con el tiempo, estas acciones
desaparecen, por lo que el hipertiroidismo
puede retornar a su intensidad inicial o
hacerse ms severo.
Efectos colaterales indeseables:
Las reacciones adversas son raras , pu-
diendo observarse gusto metlico, rinorrea,
fiebre medicamentosa, y reac ciones alr-
gicas.
Usos teraputicos:
La solucin de lugol es muy usada, con-
siste en 5 % de iodo, mas 10 % de ioduro
de potasio; tiene 8 mg de ioduro por gota;
tambin puede utilizarse una solucin sa-
turada de ioduro de potasio, que contiene
50 mg de ioduro de gota. El iodo se redu-
ce a ioduro en el intestino antes de su ab-
sorcin. Estas soluciones se usan en el
hipertiroidismo en el perodo preoperatorio
inmediato, como preparacin para la tiroi-
dectoma y junto con drogas antiti roideas
y propranolol en el tratamiento de la crisis
tirotxica.
IPODATO SDICO
En etapa de investigacin clnica en el tra-
tamiento del hipertiroidismo, es un medio
de contraste iodado que contiene 61.4 %
de iodo. Inhibe la conversin de T4 a T3 en
el hgado, rin, hipfisis y cerebro. Tam-
bin inhibira la liberacin de hormona por
accin del iodo liberado del ipodato; se uti-
lizan dosis de 3 g, va oral, cada 3 das.
IODO RADIOACTIVO
El iodo 131 es el nico istopo utilizado en
el tratamiento del hipertiroidismo; admnis-
trado oralmente como solucin de ioduro
de sodio, se concentra en la tiroides. Su
efecto teraputico depende de la emisin
de rayos pocas semanas despus del
tratamiento, se produce la destruccin del
parnquima tiroideo.
INHIBIDORES ANINICOS
Son aniones monovalentes que bloquean
la captacin de ioduros por la glndula,
mediante la inhibicin competitiva del me-
canismo de transporte del anin ioduro.
Prcticamente, no se utilizan en Medicina,
salvo excepcionalmente con fines diagns-
ticos.
CALCITONINA
La calcitonina, secretada por las clulas C
parafoliculares de la tiroides, es una hor-
mona polipeptdica de 32 aminocidos y
PM 3600. Hormona hipocalcmica. El mo-
nmero humano de calcitonina tiene una
230
vida media de 10'; la calcitonina de salmn
tiene una vida media ms prolongada.
Acciones farmacolgicas:
Los efectos principales de la calcitonina
son, la reduccin del calcio y el fsforo s-
rico, mediante acciones sobre el hueso y
el rin. Inhibe la resorcin sea, por me-
dio de los osteoclastos. Con el tiempo,
tanto la formacin como la resorcin estn
disminudas. En el rin reduce la reab-
sorcin del calcio, fosfato, sodio, potasio,
y magnesio. Estimula la formacin de
AMPc en hueso y rin. Inhibe la destruc-
cin sea.
Reduce la secrecin de gastrina y dismi-
nuye la excrecin de cido clorhdrico. La
pentagastrina es un estimulante potente
de la secrecin de calcitonina.
Indicaciones teraputicas:
La capacidad de la hormona para reducir
agudamente la resorcin sea y limitar el
calcio srico, la hacen til para el trata-
miento de la enfermedad de Paget y la
hipercalcemia del hiperparatiroidismo,
hipercalcemia infantil, intoxicacin por vi-
tamina D, metstasis seas osteolticas y
osteoporosis.
Regulacin de la secrecin:
La sntesis y secrecin de calcitonina est
regulada por la concentracin plasmtica
del calcio. Cuando esta se eleva, aumenta
la cantidad de calcitonina en el plasma.
Concentracin plasmtica de calcitonina:
100 pg/ml.