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Hematologa clnica
M. L. SALA
B. BLANCO
M. PREZ
M. PREZ
Categoria Comentarios
LMA
M0 LMA no diferenciada Pobre pronstico
M1 LMA con diferenciacin mnima Bastones de Auer en blastos
M2 LMA con maduracin Pronstico favorable en jvenes
M3 Leucemia promieloctica Blastos granulados; coagulopatas
M4 Leucemia mielomonoctica Diferenciacin mieloide/monoctica
M4eo Leucemia mielomonoctica con eosinofilia Relativo buen pronstico
M5a Leucemia monoctica, poco diferenciada Enfermedad extramedular
M5b Leucemia monoctica, bien diferenciada Igual que la M5a
M6 Leucemia eritroide Rara; pronstico pobre
M7 Leucemia megacarioctica Rara; mdula sea fibrtica; pronstico pobre
LLA
L1 LLA infantil Los blastos son clulas pequeas con citoplasma pequeo
L2 LLA adulto Los blastos son clulas grandes con citoplasma medio
L3 B-clulas maduras Los blastos son clulas redondas con citoplasma basfilo
El pronstico de la LMA es pobre, con una super- to normal de sangre perifrica y por la celularidad nor-
vivencia media de 12 meses, y que a los 3 aos slo viven mal de la mdula sea, con menos de un 5% de mielo-
un 15% de pacientes. Los factores pronstico que pro- blastos. Esto no demuestra que haya leucemia en sangre
ducen pobre respuesta a la quimioterapia y un alto ries- y el estadio de remisin debe mantenerse durante 4 se-
go de recada son edad superior a 60 aos y anomalas ci- manas. La remisin con quimioterapia de induccin, en
togenticas desfavorables, que la LMA sea secundaria a las LMA, es del 60-70%. A pesar del estado de remisin
otros procesos patolgicos previos a la quimioterapia, aparente, pueden encontrarse clulas leucmicas inde-
resistencia a varios citostticos, recuento de leucocitos tectables, que forman lo que se denomina enfermedad
en el momento del diagnstico superior a 20.000 residual mnima, que necesitar ciclos posteriores de
cel/mm3, una baja remisin completa (RC), y que la to- consolidacin para alcanzar la curacin.
lerancia a la quimioterapia de los pacientes de ms de
60 aos sea peor. Los cariotipos que se asocian a un 1.1.5. Tratamiento de induccin
diagnstico favorable incluyen el t (8;21), el t (15;17) y la
inversin del 16. La citogentica normal predice una pa- La citarabina (arabinosido de citosina: Ara-C) es
tologa con un riesgo intermedio. Las anomalas citoge- el principal citosttico utilizado en la quimioterapia de
nticas que se asocian a un pobre pronstico incluyen al- induccin a la remisin. Las dosis de citarabina son
teraciones de los cromosomas 5, 7 o 9, inversin del 3, de 100-200 mg/m2, por va intravenosa y en infu-
o el t (11q23). sin continua durante 7 das. A sta se aade una an-
traciclina: la daunorubicina a dosis de 30-60 mg/m2
1.1.4. Tratamiento de la LMA o la idarubicina(1) 12 mg/m2, por va intravenosa los
primeros 3 das, siguiendo el acrnimo 7+3. La an-
El tratamiento estndar para la LMA es la poliqui- traciclina ptima an no se sabe cual es, ya que es-
mioterapia inmediatamente despus del diagnstico. El tudios randomizados que comparaban daunorubi-
tratamiento se divide en dos fases: induccin a la remi- cina e idarubicina sugieren que esta ltima es ms
sin, seguido por el de post-remisin (consolidacin). eficaz en pacientes jvenes; pero que la duracin de
El objetivo del tratamiento es erradicar el clon leucmi- la aplasia de la idarubicina, es ms prolongada que
co y as alcanzar la RC, que se manifiesta por el recuen- con daunorubicina(1). Tambin se ha utilizado el mi-
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toxantrone, una antracenodiona, pero an no hay tos malignos. La LPA es una entidad distinta en su pre-
estudios que definan su papel real. La adiccin a la ci- sentacin clnica, respecto a las leucemias mieloides. La
tarabina de otros citostticos como la 6-tioguanina, presencia de grnulos en los promielobastos que con-
etopsido y mitoxantrone no mejora la superviven- tienen factores procoagulantes, como el tromboxano,
cia si se compara con el 7+3. Los regmenes para la produce una coagulopatia intravascular diseminada con
LMA se listan en la Tabla 3. episodios de sangrado y una alta mortalidad (10% en
algunas series) hasta que se produce el diagnstico.
1.2. Leucemia promieloctica aguda (LPA) Los RAR1 actuan como una diana teraputica.
La tretinoina (cido all-trans retinoico: ATRA), es un
La leucemia promieloctica aguda (LPA, LMA-M3) compuesto retinoide que se une al RAR1 para indu-
es una forma de LMA caracterizada por la transloca- cir la diferenciacin de los promieloblastos en una
cin de los cromosomas 15 y 17(2). Esta translocacin forma madura que sufre una muerte programada
da como resultado la expresin de un receptor el cido- (apoptosis). La LPA tiene un pronstico ms favora-
1 retinoico (RAR1) en la superficie de los promieloci- ble que otros subtipos de LMA, se est intentando
Induccin
Consolidacin:
Dosis altas Citarabina 1-3 g/m2/12 horas, intravenoso, 8-12 dosis, durante 2-4 ciclos
con o sin
Etopsido 400 mg/m2, intravenoso, los das 1, 3.
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averiguar cul es el papel de la tretinoina comparada Group B), que mostr una supervivencia libre de en-
con o en adiccin al 7+3. Un estudio randomizado fermedad(4) de un 40% de pacientes, durante 4 aos,
llevado a cabo por el Eastern Cooperative Oncology comparado con el 20% usando dosis ms bajas de cita-
Group (ECOG) di una supervivencia mayor a los rabina. Los pacientes con edad inferior a los 40 aos tu-
pacientes que recibieron tretinona en la induccin, vieron una supervivencia sin enfermedad mayor y ex-
respecto a los que slo recibieron 7+3(8). El trata- perimentaron menor toxicidad. Las dosis altas de
miento de mantenimiento con tretinoina demostr citarabina, se asocian con toxicidad mayor respecto a las
un periodo de supervivencia mayor, despus de 3 dosis bajas de induccin. Esta toxicidad incluye efectos
aos de seguimiento. Hay quien combina tretinona y cerebelosos, conjuntivitis qumica, nuseas y vmitos,
7+3 en el tratamiento de induccin de la LPA. La tre- diarrea, descamacin palmar y alteracin heptica. Si la
tinona acta como inhibidor y sustrato del citocromo toxicidad cerebelosa es irreversible se ha de suspender el
P450, lo que puede potenciar las interacciones entre frmaco. La toxicidad es ms frecuente en personas ma-
frmacos. Los alimentos aumentan la biodisponibi- yores.
lidad de la tretinona, pero an no se conoce bien su La citarabina a dosis altas se acompaa de un au-
significado clnico. Los principales problemas de la mento de la neurotoxicidad cuando se administra con an-
tretinoina son la toxicidad pulmonar, neurolgica fotericina-B u otros frmacos que alteran la funcin re-
(dolor de cabeza), heptica y cutnea. La leucocito- nal, a pesar de ajustar las dosis. La conjuntivitis puede
sis es otro efecto de la tretinoina, que diferencia los prevenirse con la administracin de colirio de dexame-
blastos promielocticos en formas maduras. Un 25% tasona en cada ojo cada 6-8 horas. Si hay alteracin he-
de pacientes, en estudios randomizados, presentan ptica ajustaremos la dosis de citarabina.
un sndrome de estrs respiratorio llamado sndrome
ATRA (tambin sndrome del RA-LPA). Este sn- 1.2.2. Trasplante de mdula sea (TMO)
drome que se manifiesta con fiebre, disnea, edema
perifrico, ganancia de peso, efusiones pleurales y pe- El xito de la intensificacin con citarabina a do-
ricrdicas puede ser mortal. El reconocimiento tem- sis altas ha abierto la posibilidad de utilizar, como
prano de los signos y sntomas de la alteracin respi- tratamiento curativo, dosis ms altas de citostticos,
ratoria y el tratamiento con dexametasona 10 mg, si despus se realiza un alo-trasplante de mdula
por va intravenosa cada 12 horas, mejora este cua- sea (TMO). El TMO se realiza despus del trata-
dro. La tretinona puede reiniciarse al 75% del valor de miento mieloablativo y el acondicionamiento con o
la dosis inicial, despus de la resolucin de los signos bien irradiacin corporal total combinado con do-
y sntomas del problema pulmonar. Pasados 3-5 das, sis altas de ciclofosfamida o bien una combinacin de
la dosis puede aumentarse hasta la dosis inicial, si los ciclofosfamida y busulfn. Una vez erradicada la
sntomas respiratorios no remiten. MO, se infunden las clulas progenitoras hemato-
poyticas del mismo donante o de un donante com-
1.2.1. Tratamiento post-rremisin patible con antgeno leucocitario humano (HLA) no
relacionado. Las clulas hematopoyticas del do-
El tratamiento de induccin no produce la muerte nante producen unos efectos inmunolgicos que
celular total, no consiguindose la curacin, por este contribuyen a la reconstitucin hematolgica del
motivo se han desarrollado varias estrategias para in- husped. La enfermedad del injerto contra el husped
tensificar la quimioterapia y as eliminar las clulas leu- (EICH) es una complicacin habitual donde las c-
cmicas que sobreviven a la induccin. De forma simi- lulas-T atacan a los epitopes en el tejido husped, ya
lar a la induccin, la citarabina es el principal citosttico sea piel, mucosa gastrointestinal o hgado, produ-
de la terapia post-remisin de la LMA, si comparamos ciendo una morbilidad y mortalidad asociada a esta
con la induccin que utiliza dosis de 100 mg/m2, en el tra- poblacin trasplantada. Las complicaciones del
tamiento post-remisin se administran dosis del orden EICH, las infecciones, la toxicidad del rgimen de
de 2-3 g/m2, en combinacin con una antraciclina o acondicionamiento y la hemorragia dan una morta-
etopsido durante dos ciclos sucesivos para alcanzar la lidad del 40%, en el da 100 del transplante. Un fe-
erradicacin de la patologa residual mnima y alcanzar la nmeno inmunolgico que procede de las clulas
curacin. Esta hiptesis fue valorada por un estudio del del donante es el ataque de estas contra las clulas
grupo cooperativo CALGB (Cancer and Leukemia de leucemia residual que sobreviven al rgimen de
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acondicionamiento llamada enfermedad residual 1.2.3. Tratamiento de la recada de la LMA
mnima, a la que nos referiremos como injerto con-
tra leucemia (ICL), y que es la responsable de la ba- Los pacientes con LMA que recaen, tienen un
ja recada, de un 10 a un 20% de los alo-TMO. Es- pronstico pobre. La reinduccin con citarabina y
tudios randomizados con alo-TMO versus dosis otros citostticos a dosis convencionales no produ-
altas de citarabina, como parte de las poliquimiote- cen la curacin. El alo y auto TMO son los estn-
rapias de consolidacin no han demostrado una su- dares del tratamiento y han demostrado largos pe-
pervivencia mayor para el alo-TMO(5), dada la alta riodos de supervivencia sin enfermedad, en
mortalidad asociada con el rgimen de acondiciona- alrededor de un 30-40% de pacientes. Se estn in-
miento y subsiguientes complicaciones de aplasia y vestigando nuevas estrategias como utilizar frmacos
EICH. Por otra parte, estos estudios han demostra- nuevos que actan inhibiendo la resistencia a multi-
do una supervivencia libre de enfermedad y una re- frmacos (MDR) expresados en las clulas leuc-
cada menor en los brazos del alo-TMO. micas. Los genes MDR-1 producen una protena
La mayora de centros utilizan el alo-TMO tras la transmenbrana (P-glucoprotena), que disminuye
primera remisin completa. A los pacientes con bajo las concentraciones intracelulares de algunos de los
riesgo citogentico, edad inferior a los 50 aos y un do- frmacos quimioterpicos, tales como el etopsido,
nante histocompatible se les suele ofrecer la posibili- antraciclinas y taxanos. Frmacos como la ciclos-
dad de un alo-TMO para alcanzar un largo periodo li- porina, quinina y verapamil inhiben la actividad de la
bre de enfermedad. La mejora de las medidas de P-glucoprotena. Ms de un 70% de pacientes que re-
caen o presentan enfermedad refractaria tienen
soporte y la introduccin de tratamientos ms eficaces
blastos leucmicos con el fenotipo MDR. El grupo
para el EICH pueden hacer del alo-TMO una opcin
Southwest Oncology Group (SWOG) present un
mejor en los pacientes con LMA.
estudio de evaluacin en que el hecho de aadir ci-
La funcin del auto-TMO, despus de la consoli-
closporina a un tratamiento de reinduccin para re-
dacin de la LMA, est an en discusin. El beneficio
cadas de LMA produca una supervivencia de dos
de la quimioterapia, a dosis altas, sin la morbilidad que
aos, en el brazo de ciclosporina, a pesar de que no
provoca el EICH(5), es una opcin que hace dudar a los
haber diferencia en la RC. En estos momentos hay
pacientes sin donante histocompatible. Las clulas ma-
varios frmacos que son inhibidores de la MDR y
dres autlogas pueden obtenerse por dos vas. La opcin
que estn en estudio para ver si mejoran la eficacia de
tradicional es extraer del propio paciente una muestra
la quimioterapia en la LA.
de mdula cuando este est en RC. Una segunda opcin
es utilizar la quimioterapia en combinacin con facto- 1.2.4. Tratamiento de soporte
res estimulantes de colonias que movilizan a las clulas
madres pluripotenciales de la mdula sea en sangre La importante toxicidad de la poliquimioterapia
perifrica, permitiendo recoger estas clulas por afre- necesita de una aproximacin multifactorial a la hora
sis. La desventaja de estos dos mtodos es el poder de aplicar medidas de soporte. Las medidas para evitar
contaminar el injerto autlogo (clulas madres) con c- el riesgo de aplasia incluyen la transfusin de concen-
lulas leucmicas indetectables. Los estudios que se han trados de hemates y plaquetas para evitar el sangrado
hecho trabajando con genes marcados han confirma- y la hipoxia. La clnica marca una cifra de hemoglobina
do la contaminacin del injerto autlogo. inferior a 8 g/dl y plaquetas inferiores a 10000/mm3
Se utilizan varias tcnicas para la descontaminacin para transfundir concentrados de hemates y plaque-
del injerto, como el purgado de la mdula sea con tas. La eritropoyetina-alfa no se utiliza, ya que en estos
sustancias citotxicas, como el 4-hidroxiciclofosfamida, pacientes es urgente la transfusin. Para mujeres en
tcnicas inmunolgicas o procedimientos ms espec- edad frtil, la supresin de la menstruacin est indi-
ficos con que obtener clulas madres que reduzcan el cada por el riesgo de trombocitopenia, esto se obvia
riesgo de reinfundir un autoinjerto contaminado. Es- con la administracin diaria de anticonceptivos orales o
tudios randomizados no han confirmado el beneficio estrgenos conjugados por va intravenosa. La prcti-
del auto-TMO, si se compara con dosis altas de citara- ca habitual es monitorizar el tiempo de protrombina
bina, que es la base del tratamiento de consolidacin o (PT) peridicamente (por ejemplo: cada semana), para
el alo-TMO. valorar el efecto potencial de una hipoprotrombine-
HEMATOLOGA CLNICA 1037
mia. Estos pacientes reciben tratamientos con antibi- mento rpido del potasio srico puede inducir disrrit-
ticos que alteran la flora gastrointestinal y esto altera la mias y el aumento del fosfato que se une al calcio pro-
absorcin de la fitomenadiona(6) (vitamina K). La ad- duciendo un precipitado de fosfato clcico en los ri-
ministracin de fitomenadiona exgena, evita la va in- ones y causando fallo renal. La administracin de
tramuscular, que puede causar sangrado y corrige r- poliestireno sulfonato clcico que se une al potasio o la
pidamente un elevacin del PT debido a la deficiencia administracin de 1 g de gluconato clcico, 10 unidades
de vitamina K. de insulina rpida y una ampolla de glucosa al 50% (25
En el paciente neutropnico con fiebre, se utilizan g de glucosa en 50 ml) para reintroducir el potasio in-
antibiticos de amplio espectro, cubriendo especial- tracelularmente, se administran si se producen cam-
mente a los microorganismos gram negativos, como bios en el electrocardiograma (ECG). El calcio o el
la Pseudomona aeruginosa. Si la fiebre persiste, a pesar aluminio, por va oral, se unen al exceso de fsforo,
de los antibiticos, se requiere la utilizacin emprica dando lugar a una hiperfosfatemia que es de corta du-
de antifngicos, generalmente anfotericina-B. Factores racin en ausencia de fallo renal.
como la resistencia de los grmenes, presente en los Los pacientes con LPA y en menor grado otros
centros hospitalarios y los costes de adquisicin, dic- subtipos de LMA, presentan un riesgo elevado de pre-
tan la eleccin de los antibiticos que se usan como sentar episodios de sangrado debidos a la coagulopata
tratamiento emprico. DIC. El riesgo de muerte por sangrado es de un 10-
La quimioterapia que se utiliza para la induccin y 15% con LPA de novo. La patofisiologa de este sn-
el tratamiento post-remisin puede variar de ser mo- drome se produce por la liberacin de factores proco-
derada a altamente emetgena; por este motivo los pa- agulantes, como el tromboxano que se libera de los
cientes deben recibir profilaxis con antagonistas de los grnulos de los promielocitos, esto se acompaa de
5-HT3 (ondansetrn, granisetrn) u otros antiemti- trombocitopenia. La monitorizacin de este sndrome
cos que precisen para evitar las nauseas y los vmitos. incluye valores de tiempo de protrombina (TP), INK,
La dexametasona, un antiemtico eficaz, se utiliza con tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT), fi-
precaucin en pacientes con periodos prolongados de bringeno y productos derivados de la fibrina. La ma-
aplasia, para evitar enmascarar la fiebre que se presen- yora de centros evitan la utilizacin de heparina y en
ta durante el periodo de neutropenia y para no produ- cambio confan en la utilizacin de plaquetas, criopre-
cir un riesgo aadido de infeccin fngica. cipitados y plasma fresco. Cuando se inicia el trata-
Una complicacin durante la quimioterapia inicial miento contra los promieloblastos el sndrome empie-
en los pacientes a los que se les acaba de diagnosticar una za a solucionarse.
leucemia aguda es el sndrome de lisis tumoral, que se La introduccin de la utilizacin clnica de los
presenta en pacientes con cifras altas de leucocitos. Es- factores de crecimiento mieloides (CSFs) ha dado
te sndrome es una urgencia oncolgica y requiere una lugar a la investigacin de su uso en la LMA tanto
intervencin rpida y adecuada. La muerte rpida de como tratamiento de soporte como para potenciar
las clulas leucmicas inducida por la quimioterapia da los efectos de la quimioterapia. La administracin
lugar a la liberacin del contenido intracelular en la cir- de los factores de crecimiento antes de la quimio-
culacin sistmica, aumentando de forma importante terapia para estimular el reclutamiento de blastos
el cido rico, potasio y fosfato. El cido rico se de- leucmicos de la fase G0 y G1 de los ciclos celulares
posita en las articulaciones dando lugar a artritis goto- en la fase S. El aumento del nmero de clulas en fa-
sa o bien se deposita en el parenquima renal produ- se S podra optimizar teoricamente la incorpora-
ciendo fallo renal. El riesgo ms grave es que se cin intracelular del ara-CTP dentro de los blastos
produzca el sndrome de lisis tumoral en las primeras 48 leucmicos, resultando en un incremento de la ci-
horas de haber iniciado la quimioterapia. Durante las 24 totoxicidad. Otros beneficios de esta aproximacin
horas de la primera dosis de quimioterapia es funda- incluyen el promocionar la apoptosis inducida por
mental una buena hidratacin para mantener la pro- quimioterapia, un aumento de la expresin de la
duccin de orina por encima de 150 ml/h, otro factor Topoisomerasa II y la infra regulacin del gen
a tener en cuenta es la alcalinizacin de la orina con bi- MDR-1. Varios grupos cooperativos han llevado a
carbonato para favorecer la eliminacin de frmacos y cabo estudios randomizados para valorar el bene-
la administracin de alopurinol (300-900 mg/da). El au- ficio del filgrastn en el acortamiento de la duracin
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de la neutropenia, durante el tratamiento de induc- Las caractersticas morfolgicas e inmunofenotpi-
cin de la LMA. cas se utilizan para clasificar a los pacientes con LLA.
La FAB las clasifica en tres subtipos: L1, L2 y L3 como
1.3. Leucemia linfoctica aguda (LLA) se muestra en la Tabla 2. El subtipo L1 est formado
por linfoblastos pequeos y uniformes y es el ms co-
La LLA es una proliferacin neoplsica clnica de c- rriente en nios, si bien un 25-30% de casos de adultos
lulas linfoides inmaduras del sistema hematopoytico. son clasificados como L1. El subtipo L2 consta de
La incidencia de la LLA es de 1,3 casos por 100.000 ha- grandes linfoblastos pleomrfos, es el ms corriente en
bitantes y ao, o de alrededor de 4.000 pacientes por adultos e implica a un 70% de casos. El subtipo L3, cu-
ao en USA. Es una enfermedad bsicamente infantil, ya estructura es similar al linfoma de Burkitt, es la LLA
con una edad media de diagnstico de 10 aos; la LLA de clulas B cuyos blastos expresan inmunoglobulinas de
puede presentarse a cualquier edad en los adultos y tie- superficie.
ne un pequeo aumento de incidencia en personas de El pronstico de las LLA es diferente segn nos re-
ms de 70 aos. firamos a nios o adultos. La quimioterapia actual pro-
porciona una curacin de casi el 80% de nios, mien-
1.3.1. Caractersticas clnicas y pronstico tras que los adultos se curan en un 25%. El anlisis
citogentico de los blastos linfoides da anomalas en un
La presentacin clnica de la LLA es similar a la 60-75% de pacientes con LLA. Estas alteraciones cro-
LMA, pero la infiltracin en diferentes tejidos, la invasin mosmicas se utilizan para investigar la patognesis de la
del sistema nervioso central (SNC), masa mediastnica o enfermedad y dar informacin respecto al pronstico. En
lquido pleural, y la implicacin testicular son caracters- adultos, la diferencia en supervivencia resulta de la pre-
ticas de la LLA. De forma similar a los linfomas, la LLA sencia de citogentica de riesgo bajo. Las anomalas ci-
puede presentarse en el momento del diagnstico con es- togenticas asociadas con un pobre pronstico inclu-
plenomegalia y linfadenopata en la mitad de los pa- yen LLA con T(9;22) (cromosoma Filadelfia), hecho
cientes. El diagnstico de LLA requiere una valoracin que se observa en un 30% de pacientes L2, t(4;11) y
similar a la de la LMA respecto al examen fsico, pruebas t(8;14) diagnosticado como L3. Otros indicadores de
de laboratorio, aspirado medular y biopsia. En la LLA el pobre pronstico para la LLA incluyen un recuento de
inmunofenotipo es el principal medio de diagnstico leucocitos superior a 30.000/mm3 en el momento del
debido a la falta de distincin citoqumica y morfolgi- diagnstico, edad superior a 35 aos, inmunofenotipo de
ca. Las anomalas de la LLA inmunofenotpicas y cito- clulas B maduras y un largo periodo de tiempo para al-
genticas se muestran en la Tabla 1. canzar la remisin completa.
En la LLA de clulas pre-B, el subtipo ms fre-
cuente, con un 70% de pacientes. El nombre de pre-B se 1.3.2. Tratamiento de la LLA
refiere al hecho que el clon de clulas leucmicas esta
destinado al linaje de clulas B, como se pone de mani- El tratamiento de la LLA se divide en cuatro fases:
fiesto por los marcadores tempranos, CD10 (el antge- induccin, intensificacin (consolidacin), manteni-
no comn de la LLA: CALLA) y el CD19, y reagrupa- miento y profilaxis del SNC. Los tratamientos se pueden
ciones genticas de inmunoglobulinas de superficie. La ver en la Tabla 4. Como en la LMA, el objetivo del tra-
LLA de clulas -T es el segundo subtipo de LLA. Esta tamiento de induccin es erradicar el clon leucmico y al-
patologa no se distingue del linfoma linfoblstico, un canzar la RC, mientras se restaura la hematopoyesis nor-
linfoma no Hodgkin (LNH) de grado alto. Los pacien- mal. La remisin se alcanza en el 98% de nios y en el
tes con menos del 30% de mdula sea se clasifican co- 90% de adultos. Pero en el caso de los adultos hay un
mo estadio IV del linfoma linfoblstico. Inversamente, riesgo importante de recada, despus de los siguientes
una implicacin medular de ms del 30% le confiere le ciclos de quimioterapia. El riesgo de recada tiene en
designacin de LLA de clulasT. El ltimo subtipo de cuenta factores de pobre pronstico como edad, pre-
LLA es el de clula B madura que representa un 5% de sencia del cromosoma Filadelfia, alto recuento de leu-
las LLA del adulto. Esta enfermedad se clasifica como lin- cocitos en el momento del diagnstico, inmunofenotipo
foma de Burkitt, en ausencia de implicacin medular, de clulas leucmicas, tiempo para llegar a la RC, tambin
mientras cualquier implicacin de mdula le confiere la se tendrn en cuenta estos factores para determinar el tra-
designacin de LLA de clulas B maduras. tamiento post-remisin.
HEMATOLOGA CLNICA 1039
Hiper-CVAD:
Ciclofosfamida 300 mg/m2, intravenosa, cada 12 horas, das 1 a 3.
Doxorubicina 50 mg/m2, intravenosa, da 1.
Vincristina 1.4 mg/m2, intravenosa, das 1 y 11.
Dexametasona 40 mg, oral, cada da, das 1 a 4, 11 a 14.
Induccin:
Vincristina 1.4 mg/m2 (dosis mxima 2 mg), intravenoso, cada semana, durante 4 semanas.
Prednisona 40 a 60 mg/m2, oral, cada da, das 1 a 28.
o
Dexametasona 6,5 mg/m2, oral, cada da, das 1 a 28.
Daunorubicina 45-60 mg/m2, intravenosa, cada semana, durante 4 semanas.
Ciclofosfamida 600 mg/m2, intravenoso, semanal, durante 4 semanas.
L-asparaginasa 10.000 U/m2, intravenoso, cada 48 horas o bien del da 17 al 28.
Intensificacin:
Metotrexato 1 a 5 g/m2, intravenoso, semanas 1, 2, 4 (rescate con leucovorn)
Etopsido 100 mg/m2, intravenoso, cada da, durante 5 das.
Citarabina 75 mg/m2, intravenoso, das 1 a 4, 8 a 11, 15 a 18, 22 a 25.
6-tioguanina 60 mg/m2, oral, cada da, das 29 a 42.
Intratecal:
Metotrexato: menos de 1 ao 15 mg
(con o sn 1-2 aos: 20 mg
citarabina, 2-3 aos: 25 mg
hidrocortisona) ms de 3 aos: 30 mg
Citarabina: menos de 1 ao 15 mg
1-2 aos: 20 mg
2-3 aos: 25 mg
ms de 3 aos 30 mg
Mantenimiento:
Metotrexato 20 mg/m2, oral, cada semana.
Mercaptopurina 75 mg/m2, oral, cada da,
1040 FARMACIA HOSPITALARIA
1.3.3. Tratamiento de induccin sente en un 10-25% de pacientes tratados con vin-
cristina y prednisona. La utilizacin de dosis altas
El tratamiento de induccin de la LLA en adul- de citarabina o metotrexato(7) se combina con anti-
tos y nios, utiliza la vincristina ms los corticoides. metabolitos como la 6-mercaptopurina o 6-tiogua-
Esta combinacin produce la RC en la mitad de los nina, L-asparaginasa, ciclofosfamida o antraciclinas.
pacientes. Para aumentar la tasa de RC se han adi- La dosis de metotrexato es del orden de 1 a 5 g/m2
cionado frmacos como la ciclofosfamida, antraci- y requiere rescate con cido folnico, para evitar la to-
clnas y la L-asparaginasa. Estudios no randomiza- xicidad que suele ser fatal. La retencin de fluidos
dos han demostrado la superioridad de 4 versus 5 (ascitis, lquido pleural, edema) enlentece el aclara-
frmacos combinados que contienen vincristina y miento de metotrexato del compartimento central,
un corticoide en el tratamiento de induccin. La to- debido a su distribucin al agua corporal extracelu-
xicidad ms habitual con el tratamiento de induc- lar. La alteracin renal produce una alta exposicin
cin son la neuropata y estreimiento debidas a la al metotrexato, dando toxicidades como citopenias
vincristina; la hiperglicemia e hiperexcitabilidad
o mucositis importantes. La monitorizacin seria-
causadas por los corticoides; la extravasacin y nu-
da de los niveles de metotrexato y la administracin
seas/vmitos debidos a las antra-
de cido folnico estn justificadas. Las dosis altas
ciclinas; la cistitis hemorrgica y nuseas/vmitos
de citarabina necesitan un control especial como ya
debidos a la ciclofosfamida; la DIC y pancratitis de-
se observaba en la LMA.
bidos a la L-asparaginasa. La monitorizacin de la li-
pasa, amilasa, fibringeno, PT, y el aPTT son los
1.3.5. Tratamiento de mantenimiento
que garantizan la duracin del tratamiento con L-
asparaginasa. La L-asparaginasa puede dar lugar a El tratamiento de la LLA es nico por su pro-
reacciones anafilcticas, por lo que antes de iniciar- longada administracin de dosis bajas de quimiote-
la administraremos una dosis test al paciente por rapia para optimizar la oportunidad de curacin.
va intradrmica. Para casos de intolerancia impor- Mientras la patofisiologa que requiere tratamiento
tante, se puede cambiar de L-asparaginasa, derivada de mantenimiento es desconocida, la corriente ra-
de Escherichia coli (E. coli), a pegasparaginasa que cional es que la constante exposicin a los agentes
es un conjugado de polietilenglicol y asparaginasa quimioterpicos de las clulas leucmicas sinergiza-
y tiene menos potencial inmunognico. La aspara- r con el sistema inmune del husped para inducir
ginasa, derivada de la Erwinia carotovora, puede
apoptosis. El tratamiento de mantenimiento du-
utilizarse en pacientes con reacciones de hipersen-
rante periodos de ms de 2 aos con mercaptopurina
sibilidad previas debidas a la L-asparaginasa de E.
diaria y metotrexato semanal es estndar. Se aconseja
coli.
la monitorizacin de metotrexato para evitar la to-
Los pacientes que reciben tratamiento con cor-
xicidad heptica que produce. Algunos pacientes
ticoides durante largo tiempo, se aconseja que reci-
tienen una deficiencia de la enzima tiopurina s-me-
ban profilaxis para la prevencin de la pneumonia
tiltransferasa, que es el responsable de catalizar la
por Pneumocystis carinii con cotrimoxazol, dapso-
inactivacin de la mercaptopurina. En nios con
na o pentamidina dependiendo de las alergias de los
una deficiencia de esta enzima, la dosis estndar de
pacientes y del protocolo del centro. Los suple-
mentos con calcio deben tenerse en cuenta para mercaptopurina causa una toxicidad hematolgica
prevenir la necrosis asptica inducida por corticoi- mayor, que puede ser mortal. La identificacin
des. prospectiva de estos nios permitir reducir la dosis
y evitar la toxicidad.
1.3.4. Tratamiento de intensificacin Si bien en nios es importante seguir con el tra-
tamiento de mantenimiento, la eficaciadel mismo
La fase de intensificacin de la quimioterapia de es menos clara en adultos. Las poblaciones adultas
la LLA es esencial para exponer a las clulas leuc- difcilmente se beneficiarn del tratamiento de
micas que quedan, a dosis altas de citostticos con mantenimiento, incluyendo pacientes con LLA de
varios mecanismos de accin antineoplsica, para clulas-B maduras y pacientes con el cromosoma
superar la resistencia a los frmacos que est pre- Filadelfia.
HEMATOLOGA CLNICA 1041
1.3.6. Tratamiento del sistema nervioso tas reinducciones es de algo menos de 6 meses. Los pa-
central (SNC) cientes que recaen durante la poliquimioterapia de man-
tenimiento tienen un pobre pronstico si se compara
La leucemia en el SNC est presente en un con los pacientes que lo hacen despus del manteni-
10% de pacientes adultos con LLA. Los pacientes miento.
con ms riesgo son los que tienen cifras altas de La quimioterapia con altas dosis altas es una opcin
leucocitos, los que presentan enfermedad de las de tratamiento para pacientes en recada o leucemia re-
clulas-T y los del subtipo L3. La profilaxis en es- fractaria o enfermedad con factores de pobre pronsti-
tos casos se hace administrando por via intratecal co, como es el caso de los que tienen cromosoma Fila-
citostticos, como el metotrexato y la citarabina. delfia. Los pacientes con LLA en recada pueden
Las caractersticas farmacocinticas de la dexame- esperar una supervivencia de un 10-20% con un alo-
tasona, incluida la penetracin en el lquido cefa- TMO. Los pacientes LLA con cromosoma Filadelfia +
lorraquideo y una larga vida media pueden prote- a los que se les administra la quimioterapia estndar tie-
ger contra la recada del SNC. El metotrexato se nen una supervivencia de un 10 %, si bien hay quien ha
administra a dosis de 6 mg/m2 (mximo 15 mg), citado una supervivencia libre de enfermedad tan alta
con o sin citarabina 30 mg e hidrocortisona 15 como de un 40% a los 2 aos con alo-TMO. No menor,
mg; ambos se administran intratecalmente y sin es la mortalidad y morbilidad asociadas al alo-TMO que
conservantes: la toxicidad de los citostticos por limita la utilidad de esta aproximacin en algunos pa-
va intratecal son dolor de cabeza y aracnoiditis cientes. El papel del auto-TMO no est claro en la LLA,
qumica. Los diluyentes que llevan alcohol benzlico dado el alto potencial para la contaminacin leucmica
y metilhidroxibenzoato conservantes causan para- de las clulas madre, a pesar de las tcnicas de seleccin
pleja y deben evitarse en la administracin de ci- positivas o negativas.
tostticos por va intratecal. La recada del SNC
despus de haber hecho una profilaxis adecuada 1.3.8. Retos del tratamiento
disminuye a un 10%, de una recada esperada del
40%, sin profilaxis. Otro sistema es la irradiacin En los nios que sobreviven a la LLA, las lti-
craneal que se utiliz para disminuir la recada en mas complicaciones pueden transformarse en un
SNC, pero la falta de un incremento en la super- desafo mdico. La exposicin a las radiaciones da
vivencia cuando se combina esta con quimiotera- lugar a un aumento de tumores cerebrales, estatura
pia intratecal y el riesgo de toxicidad retardada con baja, obesidad, pubertad precoz y osteoporosis. La
prdida de funcin cognitiva ha limitado su utili- administracin de hormona del crecimiento permi-
zacin. te alcanzar la altura adecuada en estos pacientes; pe-
ro es en estos casos donde se ha registrado una ma-
1.3.7. Tratamiento de las recadas yor asociacin entre hormona del crecimiento y un
nuevo inicio de leucemia aguda, que coloca a estos
La recada de la LLA se combate con dos estrate- pacientes en alto riesgo de recada. El metotrexato in-
gias diferentes: la reinduccin de la LLA con quimiote- duce encefalopata, las antraciclnas inducen cardio-
rapia convencional o el alo-TMO con dosis altas de qui- miopata tarda y la topoisomerasa II induce la
mioterapia. Una segunda remisin puede conseguirse LMA, que son consideradas como toxicidades tardas
en aproximadamente la mitad de pacientes que recaen, .
con los mismos frmacos utilizados para alcanzar la RC Mientras los avances de las nuevas quimioterapias
inicial o con una combinacin de quimioterapia alter- en nios, dan nimos, la falta de resultados paralelos
nativa, que incluye dosis altas de metotrexato que van y la recada en adultos, pone de manifiesto la nece-
de los 200 mg/m2 a los 6 g/m2. Este rgimen presenta sidad de nuevos tratamientos en adultos. La indivi-
una importante toxicidad hematolgica y gastrointesti- dualizacin de las dosis de quimioterapia, la inmu-
nal, a pesar del rescate con cido folnico. Otros reg- noterapia dirigida hacia clulas diana, el tratamiento
menes incluyen combinaciones de dosis altas de citara- dirigido a la diferenciacin celular, los inhibidores
bina con amsacrina y prednisona, o dosis intermedias de la angiognesis y la terapia gnica son nuevas es-
de citarabina, con mitoxantrone y etopsido. La duracin trategias de investigacin en nios y adultos con
media de las remisiones para los pacientes que reciben es- LLA.
1042 FARMACIA HOSPITALARIA
2.1. Leucemia mieloide crnica (LMC) El objetivo inicial del tratamiento conservador es
conseguir un control de la enfermedad, mejorar la cali-
Es un sndrome mieloproliferativo crnico caracte- dad de vida y la supervivencia. Pero el objetivo final de-
rizado por una proliferacin monoclonal mieloide que in- be ser la curacin, lo cual solo puede conseguirse con
volucra a la stem cell, lo cual significa que adems de el trasplante de precursores hematopoyticos (TPH)
una marcada leucocitosis en sangre perifrica a base de alognico.
neutrfilos, eosinfilos y basfilos, se ven afectadas Se estima que el 50-75% de pacientes en fase crni-
otras lneas celulares sanguneas: megacariocitos, pre- ca con donante adecuado pueden ser curados por el
cursores de hemates e, incluso, linfocitos B y T. TPH. Sin embargo, es fundamental determinar el mo-
Fue la primera neoplasia en la que se descubri una mento ideal para llevarlo a cabo, puesto que la probabi-
alteracin cromosmica caracterstica, el cromosoma lidad de xito disminuye al aumentar el tiempo entre el
Philadelphia (Ph). Este cromosoma, que aparece en un diagnstico y el trasplante y sobre todo si la LMC no
85% de los pacientes, es producto de una translocacin est en fase crnica. En general se debe hacer en el pri-
adquirida entre los cromosomas 9 y 22. El punto de mer ao y se considerara urgente en la fase acelerada(12).
ruptura en el cromosoma 22 est en la regin bcr (bre- Desde el momento del diagnstico hasta la realiza-
akpoint cluster region) y en el cromosoma 9 implica al cin del TPH y en aquellos pacientes que no sean sub-
protooncogn abl. El resultado es un oncogn bcr-abl. sidiarios de un TPH, hay que administrar un tratamien-
La LMC representa entre el 7% y el 15% de todas las to convencional:
leucemias, con una prevalencia de 1-1,5 casos/100.000 Busulfn. Se utiliza nicamente cuando no se toleran
habitantes y ao. Es ms frecuente en varones que en o no son eficaces otros tratamientos La dosis es de
mujeres (2:1), y la mediana de edad en el momento del 0,1 mg/kg/da por va oral, hasta que la cifra de leu-
diagnstico es de 45 aos. No obstante, puede apare- cocitos se reduce al 50%. Despus, la dosis se reduce
cer a cualquier edad, incluso en nios (3% de las leuce- a la mitad hasta alcanzar los 20 x 109 /l y se suspende.
mias infantiles). Presenta efectos adversos muy importantes como
No se conoce la causa de la LMC, aunque la expo- mielosupresin potencialmente mortal y fibrosis en
sicin a radiaciones ionizantes aumenta su incidencia. pulmn y corazn. Est contraindicado en potencia-
Tambin se ha relacionado con ciertos HLA (CW3 y les candidatos a un TPH, porque aumenta la toxici-
CW4). No se conocen factores hereditarios. dad orgnica del trasplante.
Hidroxiurea. Se considera el tratamiento inicial de
2.1.1. Caractersticas clnicas eleccin para reducir la cifra inicial de leucocitos,
ya que produce menos efectos adversos que el bu-
Fase crnica. Tradicionalmente dura entre 3 y 5 sulfn, prolonga la duracin de la fase crnica, in-
aos, pero con el interfern se ha alargado. Un ter- crementa la supervivencia global comparado con
cio de los pacientes no presenta ningn sntoma. el busulfn y adems no compromete el xito de
El resto de pacientes presenta astenia, anorexia, su- un posible TPH(13). La dosis es de 40 mg/kg/da
dores, fiebre y fundamentalmente esplenomegalia. por va oral hasta alcanzar los 20 x 109/l leucoci-
Fase acelerada. La presenta un 60-70% de los pacien- tos, y despus se reduce la dosis para mantener una
tes tras la fase crnica y se caracteriza por una leuco- cifra de leucocitos entre 2 y 5 x 109/l. Los efectos ad-
citosis progresiva y resistente al tratamiento, acompa- versos de la hidroxiurea son citopenias, ezcemas,
ada por fiebre, sudor nocturno y esplenomegalia lceras en mucosas y piel, nuseas y macrocitosis.
progresiva. Esta fase dura, habitualmente, varios me- Interfern alfa (2a y 2b). Es el tratamiento de elec-
ses. cin una vez reducida la cifra inicial de leucocitos
Crisis blstica. Puede aparecer con o sin fase acelerada con hidroxiurea. Se emplea a dosis de 2 a 5 x 106
previa y se caracteriza por la presencia de sndrome unidades/m2/da por va subcutnea de manera
anmico, infecciones, hemorragias, malestar general, continua. El tratamiento debe iniciarse dentro del
dolores seos y esplenomegalia progresiva. La super- primer ao que sigue al diagnstico para obtener ta-
vivencia en esta fase es de 3 a 6 meses. sas de respuesta elevadas (70% de remisin com-
HEMATOLOGA CLNICA 1043
pleta hematolgica y 25% de remisin completa centros con prolongada experiencia. La superviven-
citogentica) ya que as se retrasa la llegada de la cia libre de enfermedad a largo plazo se sita en el 40-
crisis blstica(14). El tratamiento con IFN alarga la su- 70% si el TPH se efecta en la fase crnica, pero des-
pervivencia comparado con la hydroxiurea, sobre ciende al 15-30% en la fase acelerada y al 10-20% en la
todo en los pacientes que alcanzan alguna res- fase blstica(17).
puesta citogentica. Los regmenes de acondicionamiento ms utilizados
Los efectos adversos agudos del interfern alfa con- son ciclofosfamida ms irradiacin corporal total y
sisten en un cuadro seudogripal, mielosupresin y ele- busulfn ms ciclofosfamida(18). Las dosis utilizadas
vacin de transaminasas. Los principales efectos a lar- son: ciclofosfamida 60 mg/kg/da durante dos das,
go plazo son depresin, neuropata perifrica, busulfn 4 mg/kg/da durante 4 das y radioterapia 2
hipertrigliceridemia e hipotiroidismo autoinmunita- Gy/da durante 6 das.
rio. Las complicaciones ms graves derivadas del TPH
Parece que la asociacin de interfern alfa con hi- son la enfermedad del injerto contra el husped y las in-
droxiurea o con citarabina puede incrementar la ta- fecciones, siendo la mortalidad derivada del TPH de un
sa de respuesta y la supervivencia respecto a inter- 20-30% en la fase crnica y de un 50% en la fase ace-
fern solo(15). lerada. La mortalidad y las complicaciones son ms
Debido al elevado coste del interfern, algunos estudios altas cuando el donante no es un familiar o no hay
de coste-eficacia sugieren suspender el tratamiento si identidad HLA.
no se alcanza la respuesta citogentica en los dos pri- La recada postrasplante no es infrecuente. La opcin
meros aos. ms habitual en la recada es el interfern, siendo otras
Imatinib. Es un inhibidor de la bcr-abl tirosin ki- alternativas disminuir o suspender la ciclosporina uti-
nasa, indicado para el tratamiento de la LMC so- lizada como profilaxis de la enfermedad del injerto
bre todo en fase crnica tras fracaso del interfern contra el husped, y la infusin de linfocitos del do-
alfa, aunque tambin puede conseguir respuestas nante.
en crisis blstica y en fase acelerada. Se administra El minialotrasplante consiste en un trasplante alo-
por va oral a dosis de 400 mg/da en la fase crni- gnico con un acondicionamiento de intensidad
reducida generalmente con fludarabina y busul-
ca y de 600 mg/da en la fase acelerada y en crisis
fn. Es un procedimiento muy bien tolerado pero
blsticas. En la fase crnica se han conseguido ms
no exento de complicaciones. Su eficacia a largo
de un 95% de remisiones completas hematolgi-
plazo no se conoce.
cas y un 30% de respuestas citogenticas comple-
tas(16). En fase acelerada y crisis blsticas mieloides Tratamiento de la crisis blstica
las tasas de respuestas hematolgica y citogentica
Se trata con quimioterapia intensiva, con los reg-
completas han sido inferiores (28% y 14% respec-
menes empleados en las leucemias agudas. La eleccin del
tivamente en fase acelerada y 4% y 5% respectiva-
esquema depender del fenotipo mieloide o linfoide de
mente en crisis blstica). De momento se desco-
las clulas transformadas, alcanzndose remisin com-
noce si puede mejorar la supervivencia. Es bien
pleta en un 60 % de los pacientes con crisis blstica lin-
tolerado en general, siendo sus efectos adversos
foide y en un 20% de los pacientes con crisis blstica
ms frecuentes neutropenia, trombocitopenia, mieloide. En ambos tipos de crisis debe ensayarse el
nuseas, vmitos, diarrea, espasmos y calambres TMO alognico, a pesar de los pobres resultados obte-
musculares, edemas superficiales y retencin de l- nidos.
quidos.
TPH alognico. Los mejores resultados se consiguen 2.2. Leucemia linfoide crnica (LLC)
con un donante familiar HLA idntico. Como fuente
de clulas se puede utilizar la mdula sea o la sangre Es un sndrome linfoproliferativo crnico que se
perifrica (movilizacin de precursores hematopoy- caracteriza por la proliferacin y acumulacin de
ticos con G-CSF). Si el paciente no dispone de un do- linfocitos B de aspecto morfolgico maduro y
nante familiar adecuado puede usarse un donante no biolgicamente inmaduros. Las manifestaciones cl-
familiar y clulas de cordn umbilical. El lmite de nicas dependen de la acumulacin progresiva de
edad se sita en los 45 aos o en 55 aos en algunos linfocitos B en la mdula sea, ganglios linfticos y
1044 FARMACIA HOSPITALARIA
otros tejidos, as como de las alteraciones inmuni- con fines curativos. La estrategia del tratamiento debe
tarias secundarias asociadas. tener en cuenta, adems, los diferentes grupos de riesgo
La LLC es la forma ms frecuente de leucemia, re- establecidos segn el pronstico. As, en los pacientes
presentando alrededor del 30% de todas las leucemias en de bajo riesgo, cuya mediana de supervivencia es ma-
los pases occidentales. Presenta una incidencia en es- yor de 10 aos, el tratamiento debe ser conservador y
tos pases de 1,5 casos/100.000 habitantes y ao, y la muchos pacientes nunca necesitarn tratamiento. Los
mediana de edad de aparicin es de unos 60 aos. pacientes de riesgo intermedio tienen una mediana de su-
Se desconoce la causa de la LLC, no estando rela- pervivencia de 5 aos, pudiendo no necesitar trata-
cionada con radiacin ni agentes qumicos. Es una en- miento si tienen escasa sintomatologa y baja masa tu-
fermedad adquirida, no habindose observado un patrn moral o necesitando tratamiento si la masa tumoral es
de herencia reproducible(19). elevada. Por ltimo, en los pacientes de alto riesgo, cuya
mediana de supervivencia es de 2 a 4 aos, el trata-
2.2.1. Caractersticas clnicas miento es obligado.
cristina 1,4 mg/m2 (mximo 2 mg) intravenosa el da Otros tratamientos. En ocasiones es necesario re-
1 y Prednisona 100 mg/m2 va oral los das 1 al 5. Los currir a la radioterapia o a la esplenectoma, es-
ciclos son cada 21-28 das y suelen administrarse de 6 pecialmente en caso de esplenomegalia progre-
a 8 ciclos. El principal efecto txico es la mielosupre- siva gigante. Los anticuerpos monoclonales
sin, apareciendo tambin toxicidad gastrointestinal pueden conseguir alguna respuesta. Los mejores
y neurolgica. resultados se han informado con Campath-1H
Protocolo M-2. Melfaln 0,25 mg/kg/da va oral los pero con una toxicidad significativa (reacciones
das 1 al 4, Carmustina (BCNU) 0,5 mg/kg intrave- asociadas a la infusin, infecciones, etc). Tam-
nosa el da 1, Ciclofosfamida 10 mg/kg intravenosa el bin se ha utilizado en algunos casos el trasplan-
da 1, Vincristina 1 mg/m2 (mximo 2 mg) intrave- te de clulas progenitoras hematopoyticas (au-
nosa el da 1 y Prednisona 1mg/kg va oral los das 1 tlogo, alognico, mini-alotrasplante) pero la
al 7 y 0,5 mg/kg va oral los das 8 al 14. Los ciclos experiencia es escasa pues la mayora de los pa-
se repiten cada 6 semanas y la toxicidad ms grave cientes no son candidatos a estas terapias por lo
que se produce es la mielosupresin. avanzado de la edad(25).
2.2.2.2. Tratamiento de segunda lnea
3 LINFOMA NO HODGKIN
Fludarabina. Se utiliza a dosis de 25 mg/m2 intra-
venosa durante 5 das consecutivos cada 28 das. Los linfomas no hodgkinianos (LNH) consti-
La misma dosis se ha utilizado durante 3 das tuyen un grupo muy heterogneo de neoplasias lin-
con resultados similares y menor toxicidad(22). La foides. La incidencia del LNH se situa entre 3 y 6
tasa de respuesta oscila entre un 17 y un 74% en casos por 100.000 habitantes/ao. En general es
pacientes previamente tratados, y en pacientes una enfermedad de los adultos, aunque algunos
no tratados se han alcanzado remisiones com- subtipos son ms comunes en nios y adultos j-
pletas en el 33%(23). Tambin se utiliza asociada a venes. La etiologa en la mayora de los casos es
otros frmacos como el mitoxantrone y la ciclo- desconocida. Algunos casos se asocian a estados de
fosfamida. La toxicidad principal deriva de la inmunodeficiencia congnita o adquirida, exposi-
mielosupresin producida, observndose rara- cin a ciertos productos qumicos, exposicin a ra-
mente toxicidad neurolgica y sndrome de lisis diacin ionizante, y ciertos virus(26).
tumoral graves. Debe hacerse profilaxis antiin-
fecciosa con cotrimoxazol. En ensayos clnicos 3.1. Linfoma no Hodgkin: clasificacin
se ha usado como terapia de primera lnea, con-
siguiendo una tasa de respuestas ms alta que el Las clasificaciones usadas actualmente son la
clorambucilo pero no alarga la supervivencia. REAL (Revised European-American Lymphoma
Cladribina (2-CDA). Se usa habitualmente a do- Classification) que apareci en el ao 1994 y la re-
sis de 0,05-0,2 mg/kg (2-8 mg/m2) intravenosa ciente clasisficacin patrocinada por la Organiza-
durante 5 das, aunque tambin se utilizan pau- cin Mundial de la Salud (OMS) que se muestra en
tas de 7 das en perfusin continua. Las tasas de la Tabla 5(27). Ambas se basan en definir entidades
respuesta obtenidas en pacientes refractarios son clnico-patolgicas por estudios multiparamtricos
similares a las obtenidas con fludarabina, aunque (morfologa, inmunofenotipo, cariotipo y estudios
algunos pacientes refractarios a esta ltima tu- moleculares). La mayora de los linfomas son de l-
vieron alguna respuesta con cladribina(24). La to- nea celular B.
xicidad ms importante es la mielosupresin,
siendo frecuentes las infecciones como conse- 3.2. Linfoma no Hodgkin: clnica
cuencia dicho efecto.
Pentostatina. La dosis es de 2-4 mg/m2 intraveno- Sera muy extenso hacer una descripcin para cada
sa cada 14 das. Las respuestas obtenidas en pa- tipo de linfoma. Desde el punto de vista prctico tiene
cientes refractarios oscilan entre un 25-30%. Sus ms inters enfocar la clnica en relacin al pronstico y
principales efectos txicos son mielosupresin, es tradicional hablar de linfomas indolentes y linfomas
hapatopata, nefropata y neurotoxicidad. agresivos(28).
1046 FARMACIA HOSPITALARIA
Neoplasia de clulas B
Neoplasia de clulas precursoras B
Leucemia/linfoma linfoblstico de clulas precursoras B
Neoplasia de clulas B madura (perifrica)
Leucemia linfoctica crnica B/Linfoma linfoctico de clula pequea B
Leucemia prolinfoctica de clulas B
Linfoma linfoplasmactico
Linfoma de clula B de la zona marginal esplnico (+/- linfocitos vellosos)
Leucemia de clulas peludas (tricoleucemia)
Mieloma/Plasmacitoma
Linfoma de clula B de la zona marginal extranodal-Linfoma tipo MALT
Linfoma de clulas B de la zona marginal nodal [+/- clulas B monocitoide]
Linfoma folicular
Linfoma de clulas del manto
Linfoma difuso de clulas B grandes
Linfoma de clulas B grande mediastnico
Linfoma primario de efusiones/cavidades
Linfoma de Burkitt y de clula tipo Burkitt
Slo se han incluido las categoras principales. Las formas ms frecuentes se muestran en negrita.
HTLV1: human T-cell leukemia virus; MALT: mucosa associated lymphoid tissue; NK: natural killer
HEMATOLOGA CLNICA 1047
Linfomas indolentes. La naturaleza indolente de clulas grandes B (LDCG-B), siendo este ltimo el
un linfoma se traduce en un largo periodo de ms frecuente de todos los linfomas (33-40%). A di-
tiempo desde la aparicin del tumor hasta su ferencia de los linfomas indolentes que suelen estar
diagnstico, a veces con regresiones espontne- extendidos, casi la mitad de los LDCG-B de novo es-
as, a menudo con linfocitosis, y una relativa larga tn localizados (estadio I-II). Sin tratamiento son
supervivencia. Sin embargo, son casi siempre in- mortales, pero con tratamiento se consiguen remisio-
curables y el paciente finalmente fallecer por el nes en un 60-80% y de estos pueden curarse un 45-
linfoma. Se consideran linfomas indolentes el 50%.
linfoma folicular (22% de todos los linfomas), el
linfoma de la zona marginal (10%), el linfoma de El linfoma de clulas del manto (8%) es una enti-
linfocitos pequeos (5-7%), el linfoma linfo- dad dificil de asignar a un grupo de linfomas. Por su
plasmactico (1%) y la tricoleucemia (<1%). La corta supervivencia debera ser incluido entre los linfo-
leucemia linfoctica crnica (LLC) y el linfoma mas agresivos pero con la salvedad de ser normalmen-
linfoctico de clula pequea (LLP) son a nivel te incurables. Los linfomas T son poco frecuentes, tam-
biolgico la misma enfermedad. Todos los lin- bin son un grupo muy heterogneo y pueden tener un
fomas indolentes pueden en algn momento curso indolente o agresivo.
transformarse a un linfoma agresivo lo cual em-
peora su pronstico. En las actuales clasificacio- 3.3. Linfoma no Hodgkin:
nes (REAL, OMS) la Enfermedad de Waldens- estudio de extensin y pronstico
trm no aparece categorizada, y puede
corresponder a linfomas con pico M dentro de Junto a un diagnstico correcto, el estudio de
la categora de linfoma de la zona marginal, lin- extensin es un requisito previo fundamental antes
foplasmactico o de linfocito pequeo. de iniciar el tratamiento de los pacientes con LNH.
Linfomas agresivos. Son un grupo diverso de linfo- El estadiaje permite conocer la extensin de la en-
mas que tienen en comn su comportamiento clnico fermedad, pero tambin los factores pronsticos.
agresivo y al mismo tiempo su sensibilidad a los ci- Sigue utilizandose el sistema de Ann Arbor (Tabla 6)
tostticos, lo cual hace que una buena proporcin se a pesar de las muchas limitaciones pronsticas que
puedan curar. Los principales tipos son el linfoma lin- tiene para los LNH(29). La mayora de los pacientes es-
foblstico, el linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de tn en estadio III o IV en el momento del diagns-
II Dos o ms regiones linfticas en el mismo lado del diafragma, o de un rgano extranodal (IIE) y una o ms re-
giones linfticas en el mismo lado del diafragma.
III Afeccin de regiones linfticas a ambos lados del diafragma, las cuales pueden estar acompaadas por una afec-
cin localizada de un rgano o sitio extralinftica (IIIE) , bazo (IIIS), o ambas (IIISE).
IV Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos distantes con o sin afeccin de gnglios lin-
fticos asociada.
Se subdividen en A o B. B cuando hay sntomas B: fiebre inexplicada con temperatura superior a38 C, sudoracin nocturna y/o prdida
de peso superior al 10% en 6 meses precedentes sin causa conocida
Para la enfermedad de Hodgkin se usa la Clasificacin de Cotswolds(29), basada en de Ann Arbor con algunas novedades. La ms impor-
tante es la introduccin del sufijo X para masas voluminosas (bulky).
1048 FARMACIA HOSPITALARIA
tico, especialmente en los linfomas considerados 3.4.1. Tratamiento de los linfomas indolentes
indolentes.
Las pruebas mnimas para estadiar a un pacien- 3.4.1.1. Estadios localizados
te son la historia clnica y el exmen fsico, radio- (I y II sin masa voluminosa)
grafa de trax, electrocardiograma, tomografa
computarizada (TC) abdominal y plvico, pruebas La radioterapia es el tratamiento de eleccin de
bioqumicas de funcin heptica, renal, calcio, los estadios localizados lo cual supone menos del
LDH y cido rico, b2 microglobulina srica, par- 20% de los linfomas indolentes. Cuando el estadia-
metros hematolgicos, biopsia y aspirado de la m- je es exhaustivo la radioterapia obtiene un 50-75% de
dula sea en crestas ilacas (bilateral)(30). supervivencia libre de progresin (SLP) a los 10
Adems del estadio hay otras variables pretrata- aos, la mayora de los cuales pueden considerarse cu-
miento que se asocian con el pronstico. La Tabla 7 rados. El aadir quimioterapia no mejora la super-
muestra el denominado International Prognostic Index vivencia global (SG). Algunos linfomas localizados
(IPI) diseado para los pacientes con LNH agresivos(31), pueden ser curados con ciruga especialmente los de
pero tambin puede aplicarse a otros linfomas. Segn localizacin gastrointestinal.
el nmero de factores pronsticos adversos se indenti-
fican cuatro grupos de riesgo. Este ndice se usa para 3.4.1.2. Estadios avanzados
desarrollar estrategias teraputicas diferentes segn el
No hay ningn tratamiento que cure los linfo-
riesgo.
mas de bajo grado en estadios avanzados (III-IV) ni
3.4. Linfoma no Hodgkin: tratamiento que modifique sustancialmente la evolucin clnica.
Este hecho justifica la actitud de vigilancia sin trata-
La eleccin del tratamiento en los linfomas no miento, sobre todo en los pacientes asintomticos
hodgkiniano depende de la histologa del tumor, de mayor edad, sin adenopatas voluminosas ni sig-
su grado de extensin, el estado general del pa- nos de progresin. En los pacientes ms jvenes o
ciente, la edad y otros factores pronsticos, pero la cuando hay sntomas o factores de mal pronstico,
mayora de las decisiones teraputicas dependen est indicado el tratamiento con quimioterapia. Los
de la adscripcin del paciente a un grupo de los si- linfomas de bajo grado responden a una variedad de
guientes: los linfomas indolentes, los linfomas agentes como alquilantes nicos o poliquimiotera-
agresivos y los linfomas agresivos con extensin pia.
al sistema nervioso central (linfomas linfoblsti- Cuando la enfermedad tiene una progresin
cos y linfoma de Burkitt)(32). Al final de este apar- lenta se recomienda el uso de agentes alquilantes
tado se describen algunos tratamientos ms espe- nicos como el clorambucilo o la ciclofosfamida.
cficos. Generalmente se prefiere el clorambucilo bien en
pauta continua (2-10 mg/da) o intermitente (16
mg/m2/da durante 5 das cada mes). En pacientes
Tabla 7. ndice pronstico internacional(31). con progresin rpida, sntomas B, masas adenop-
ticas compresivas, o cuando se necesita una res-
Grupos N RC SG 5 aos puesta rpida se emplea la poliquimioterapia, habi-
de riesgo factores (%) (%) tualmente el esquema CVP o CHOP (Tabla 8). El
linfoma folicular es el ms quimiosensible entre los
Bajo 0-1 87 73
linfomas indolentes, consiguendo la poliquimiote-
Bajo-intermedio 2 67 50
rapia remisiones en el 54-88%. Con estos esquemas
Alta-intermedia 3 55 43
Alta 4-5 44 26 se consigue un mejor control de la enfermedad que
con la monoterapia pero sin ventajas en la super-
viencia.
Factores pronsticos adversos: edad > 60 aos, estadio III-IV, En los linfomas foliculares mixtos (tipo III), y
LDH srica alta, Performance estatus (ECOG) el linfoma indolente transformado a un linfoma
de 2 mayor, y nmero de localizaciones extralinfticos ma- agresivo deben tratarse siempre con un esquema ti-
yor de 1. po CHOP.
HEMATOLOGA CLNICA 1049
DCF (pentostatina) 4 mg/m2 ev cada 14 das, 4-6 ciclos Uso: tricoleucemia, 4-6 ciclos
Fludarabina 25 mg/m2 i.v. en 30 m das 1 al 3 FMD cada 28 das slo o alternando con FC
Mitoxantrona 10 mg/m2 i.v. en 30 m da 1 Uso: linfomas indolentes
Dexametasona 20 mg i.v. o v.o. das 1 al 5
Ciclofosfamida 1500 mg/m2 i.v. da 1 en 1 h + MESNA Mega CHOP. Ciclos cada 21 das.
Adriamicina 65 mg/m2 i.v. da 1 en 30 m MESNA: 150% dosis de CFM
Vincristina 1,4 mg/m2 (mx 2) i.v. da 1 en 10 m repartida a 1, 4 y 8 horas
Prednisona 60 mg/m2 i.v./v.o. das 1 al 5 Uso: LDCG-B con IPI intermedio/alto y alto.
Metotrexato 400 mg/m2 i.v en 4 horas S 2,6,10. MACOP-B. El tratamiento dura 12 Semanas
Adriamicina 50 mg/m2 i.v. en 30 m S 1,3,5,7,9,11 El 25% del MTX en bolus y el resto en 4 horas.
Ciclofosfamida 350 mg/m2 i.v. en 1 h S 1,3,5,7,9,11 A las 24 horas del MTX se da Folnico:
Vincristina 1,4 mg/m2 (mx 2) i.v. S 2,4,6,8,10,12 10 mg/m2/6 h x 6 dosis
Prednisona 75 mg v.o./i.v. (dosis total) diaria Uso: LNH agresivos.
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. en 45 m S 4, 6, 11
Con los anlogos de las purinas se har profilaxis para infecciones oportunistas al menos con cotrimoxazol (Septrim Forte 1
/12 h v.o. dos o tres das a la semana ms cido flico) mantenindola pos tratamiento hasta la recuperacin del nmero de
linfocitos CD4+.
1050 FARMACIA HOSPITALARIA
3.4.1.3. Nuevas aproximaciones al tratamiento una severa inmunodepresin. Se estn ensayando
de los linfomas indolentes anticuerpos monoclonales anti CD20 conjugados
con 90Yttrium (90Y) or 111Indium (111In), con
Anlogos de las purinas(34). Agentes como la cladri- resultados muy interesantes en trminos de res-
bina, la pentostatina o la fludarabina consiguen tasas de puesta.
respuestas ms altas que los tratamientos clsicos. Sin Vacunas(37). Las vacunas con idiotipos de inmuno-
embargo la mediana de duracin de la respuesta y tasa de globulinas u otros antgenos asociados al linfoma est
progresin no parece ser diferente y no es esperable que dando buenos resultados en el linfoma folicular. Por s so-
modifiquen la superviencia. Se usan previo a un tras- las pueden inducir remisiones, pero el mayor inters pa-
plante autlogo como mtodo de purging y tambin rece estar en alargar la remisin conseguida con la qui-
pueden utilizarse cuando otros tratamientos han fraca- mioterapia, administrando la vacuna al finalizar la
sado. La droga ms usada es la fludarabina, general- quimioterapia.
mente en combinacin con otros agentes, como el es- Quimioterapia en altas dosis(38). La quimioterapia en
quema FMD y FMC (Tabla 8). altas dosis o trasplante de precursors hematopoyticos au-
Interfern(35). Muchos estudios randomizados tlogo (TPH autlogo) se ha ensayado en el linfoma fo-
han mostrado el beneficio del IFN en la terapia pri- licular en segnda o posterior remisin. De todas for-
maria del linfoma folicular. Las aproximaciones han mas el impacto del TPH en la superviencia global no
incluido el uso de interfern asociado con la qui- est claro y por ello esta terapia slo debera hacerse
mioterapia o bien como terapia de mantenimiento dentro de ensayos clnicos. La nica indicacin clara del
con 2-5 millones tres veces a la semana durante 18- TPH autlogo es el linfoma indolente trasformado a
24 meses. El IFN prolonga la duracin de la res- linfoma agresivo. El trasplante alognico y el minialo-
puesta, y quizs la SG. El principal problema del trasplante pueden plantearse en casos concretos.
IFN es la mala tolerancia.
Anticuerpos monoclonales(36). Los mejores resulta- 3.4.2. Tratamiento del linfoma
dos se han conseguido con rituximab (anti CD20). La in- de clulas grandes
dicacin autorizada del rituximab es el linfoma folicu-
lar como terapia de segunda lnea. La dosis estandar es 3.4.2.1. Estadio precoz: la radioterapia
375 mg/m2 semanalmente x 4. La toxicidad suele aso-
ciarse con la primera infusin: fiebre, escalofrios, astenia La combinacin de la radioterapia con un curso
etc. En pacientes con alta carga tumoral y con alto re- corto de quimioterapia (CHOP x 3-4) es el tratamiento
cuento linfocitario puede producirse un sndrome de li- de eleccin consiguiendo la curacin en el 80% de los ca-
sis tumoral y una forma severa de sndrome de liberacin sos(39).
de citocinas (hipotensin y broncoespasmo). En el lin-
foma folicular (LF) como terapia de segunda lnea el ri- 3.4.2.2. Estadio avanzado
tuximab consigue remisiones en el 46% de los pacientes (II con masa voluminosa y estadio III-IV)
con una mediana de duracin de la remisin de 10-13
meses. La tasa de respuestas es ms alta cuando se usa co- El rgimen CHOP y CHOP intensificados. El
mo terapia de primera lnea y cuando se asocia a CHOP. tratamiento del linfoma agresivo avanzado debe ser
Es muy interesante la alta frecuencia de remisiones con quimioterapia. El CHOP es el tratamiento es-
completas (RC) y remisiones moleculares en el LF pero tndar (Tabla 8), es de fcil manejo y aceptable to-
de momento se desconoce si este progreso se traduce en xicidad. Con 6-8 ciclos de CHOP administrados
una mejor supervivencia. La tasa de respuesta en la LLC cada 21 das se consiguen un 40-60% de remisio-
y el LLP es baja (<15%). En el Linfoma de la zona mar- nes, de los cuales un 60% permanecern sin enfer-
ginal (LZM) no hay experiencia. En el linfoma de clu- medad lo cual da una tasa de curacin en torno al
las del manto (LCM) consigue una alta tasa de remisio- 35%. Durante los aos 70 y 80 se desarrollaron es-
nes pero no est claro que mejore la superviviencia. quems ms complejos denominados de segunda y
Recientemente se dispone del Campath 1H tercera generacin. Aunque inicialmente parecan
(alentuzumab), un monoclonal humanizado dirigi- obtener un mayor porcentaje de respuestas, no se
do contra el antgeno CD52. Parece tener eficacia han demostrado ms efectivos que el CHOP, pero si
en la LLC pero no en los linfomas. Puede causar ms txicos(40).
HEMATOLOGA CLNICA 1051
Las aproximaciones actuales exploran la inten- RC pos trasplante y en el 36-44% la respuesta ser
sificacin del rgimen CHOP. Un estudio rando- duradera. En paciente con linfoma refractario ini-
mizado parece demostrar la superioridad del cial y la recada quimiorresistente el pronstico es
CHOP dado cada 14 das sobre el clsico CHOP-21 muy malo. El acondicionamiento suele realizarse
en pacientes de ms de 60 aos. Tambin parece con esquemas como BEAC, BEAM o CBV (Tabla
ser superior el CHOEP (CHOP ms etopsido) 10)(42). Tambin puede usarse la irradiacin corporal
frente al CHOP en pacientes de menos de 60 aos. total. El uso de anticuerpos monoclonales unidos
En pacientes jvenes y datos de muy mal pronsti- a radioistopos como parte del acondicionamien-
co suele usarse el mega-CHOP (dosis aumentadas de to es una aproximacin experimental que parece
adriamicina y ciclofosfamida) seguido o no de TPH dar buenos resultados. El trasplante alognico de
autlogo. Con estas intensificaciones es necesario precursores hematopoyticos y el denominado mi-
asociar la quimioterapia con FEC-G. ni-alotrasplante puede estar indicados en casos
Inmunoterapia. Actualmente hay varios estudios concretos.
randomizados comparando CHOP con CHOP ms ri-
3.4.3. Situaciones especiales
tuximab como terapia inicial en pacientes con linfoma de
en el tratamiento de los linfomas
clulas grandes. Un estudio ha demostrado una mayor ta-
sa de RC y de supervivencia(41). Profilaxis neuromenngea: en los linfomas agresi-
Tratamiento de la recada: el trasplante de pro- vos y el LCM debe hacerse neuroprofilaxis cuando hay
genitores hematopoyticos. En el paciente que no infiltracin de la mdula sea, testculo o senos cranea-
responde o que recae puede conseguirse otra res- les. En el linfoma linfoblstico y Burkitt debe hacerse
puesta con esquemas de quimioterapia de segunda en todos los casos. Suele utilizarse metotrexato intrate-
lnea como DHAP, ESHAP, MINE, MINE-ES- cal (12 mg), junto a citarabina intratecal (30 mg) e hi-
HAP o mini-BEAM (Tabla 9), o con rituximab. Sin drocortisona intratecal (20 mg).
embargo todos los pacientes terminarn recayendo Prevencin de la lisis tumoral: fundamental en todos,
si no se realiza a continuacin una terapia de inten- pero muy especialmente en el linfoma de Burkitt. Se re-
sificacin con altas dosis. En la recada quimiosen- aliza con hidratacin, alopurinol, control de iones, fun-
sible el 85% de los pacientes alcanzan una nueva cin renal, diuresis y pH en orina. Tambin se dispone de
la rasburicasa para una inmediata correccin de la hipe- cuente. Se tratan inicalmente con fotoquimioterapia con
ruricemia. metoxaleno oral seguido de luz ultravioleta (puvoterapia)
Ciruga: esencial en el linfoma de Burkitt con gran o con radiototerapia de electrones. Actualmente se usa
masa abdominal resecable y en los linfomas intestina- menos la mostaza tpica. Cuando la enfermedad es sis-
les primarios localizados. tmica se usa una amplia variedad de agentes, como el in-
Linfoma MALT gstrico. Tiene la peculiaridad de terfern, quimioterapia sistmica, fotoquimioterapia ex-
estar causado la mayora de las veces por el Helycobac- tracorprea y los retinoides sistmicos.
ter pylori.La terapia erradicativa del H. pylori consigue re- Linfomas primarios cerebrales. El pronstico es
misiones en la mayora de los pacientes con largas su- muy malo. Se utiliza la dexametasona, la radioterapia y
pervivencias y se ha convertido en el tratamiento de drogas que atraviesan la barrera hematoenceflica co-
eleccin. mo las altas dosis de citarabina, metotrexato y las nitro-
La micosis fungoide es el linfoma cutneo ms fre- soureas.
HEMATOLOGA CLNICA 1053
t exento de causar neoplasias secundarias. Tambin se tratamiento(43). Estas muertes son asociadas con tu-
ha informado de buenos resultados con el denominado mores, pero tambin por infarto agudo de miocar-
rgimen Stanford V. En relacin a nuevas drogas, la vi- dio, y por infecciones.
norelbina, la gemcitabina, la bendamustina y la idarubi- El riesgo de desarrollar un leucemia mieloide aguda
cina se han mostrado activas en LH y tal vez se incor- y un SMD en pacientes tratados con MOPP es de 0,3-
poren a los esquemas de poliquimioterapia en futuros 4% por ao para los primeros 10 aos. El riesgo se aso-
ensayos. cia al uso de alquilantes, a la necesidad de retratamiento
y la realizacin de trasplante de PH por recada. No es-
4.5. Linfoma de Hodgkin: t claro que el ABVD sea leucemgeno.
tratamiento de la recada En relacin a los tumores slidos parece que es ms
carcinognica la radioterapia que la quimioterapia pero
Aproximadamente el 30-45% de los pacientes ambos se asocian con el desarrollo de estos tumores. El
con LH en estadio avanzado que alcanzan la RC ms claramente aumentado respecto a la poblacin
con quimioterapia van a recaen, generalmente en normal es el LNH (4-5% a los 10 aos) pero el riesgo ab-
los 3 aos que siguen al tratamiento. La duracin soluto es pequeo. Son el cancer de pulmn y de mama
de la primera remisin es un aspecto fundamental: los ms frecuentes en trminos absolutos, pero no los
si la recada es tarda (> 1 ao) y no se acompaa nicos que se incrementan. El riesgo de aparicin de es-
de datos de muy mal pronstico, puede conseguir- tos tumores continua incluso despus de los 15 aos del
se una nueva remisin en un 60-80% de los pacien- tratamiento.
tes, bien con el mismo rgimen usado al diagnsti- La patologa cardiaca consituye la segunda causa de
co o bien con un esquema alternativo y la mitad de muerte txica despus de las neoplasias. El riesgo aparece
estos pacientes no volvern a recaer(43). a partir de los 5 aos, es mayor en varn y se asocia so-
Los pacientes refractarios iniciales (10-15% de la bre todo con el infarto de miocardio.
EH avanzada) y las recadas precoces tienen mal Toxicidad pulmonar severa debida a la bleomicina se
pronstico con quimioterapia convencional y de- ve en el 1-3% de pacientes que han recibido 6 ciclos de
ben tratarse siempre con quimioterapia en altas do- ABVD. El hipotiroidismo clnico se ve en el 6-25% de los
sis: TPH autlogo generalmente a partir de sangre pacientes radiados.
perifrica. Los regmenes de acondicionamiento La infertilidad es un problema con el MOPP y el
ms usados son el BEAM y el CVB (Tabla 10) An- TPH. La quimioterapia tipo MOPP produce azoosper-
tes del trasplante se intentar conseguir una remi- mia completa en todos los pacientes y menos de un
sin al menos parcial, bien con un esquema estandar 10% se recuperan con los aos. El MOPP produce
(ABVD, MOPP, BEACOPP, Stanford V) o con es- amenorrea en el 40% de las mujeres. El ABVD da me-
quemas de segunda lnea como el DHAP y el mini- nor dao gonadal tanto en el varn como la mujer y el
BEAM (Tabla 9). dao suele ser reversible. Los trasplantes habitualmente
La eficacia del trasplante tambin depende de dan esterilidad irreversible tanto en el varn como la
la calidad y duracin de la respuesta al primer trata- mujer. La irradiacin infradiafragmtica puede dar es-
miento. En remisin inicial menor de 12 meses, terilidad irreversible pero puede ser evitada con tcni-
con trasplante se consigue una SLP de 40-65%; si la cas de proteccin.
remisin inicial fue superior al ao la SLP pos tras-
plante es del 75%; en la refractariedad primaria es del 5 GAMMAPATAS MONOCLONALES.
20-40%; y en segundas o posteriores recidivas del MIELOMA MLTIPLE
20%(48).
Las gammapatas monoclonales representan un
4.6. Efectos adversos tardos grupo de diversos trastornos caracterizados por una
clona de linfocitos o clulas plasmticas que tienen ca-
La mortalidad relacionada con el tratamiento pacidad de producir una inmunoglobulina o un frag-
es un problema enorme. A los 15 aos del diag- mento de ella, que puede detectarse en sangre y/o orina
nstico la mortalidad no relacionada con la enfer- en forma de una banda o componente monoclonal
medad de Hodgkin supera a la provocada por pro- (CM). La Tabla 12 muestra la clasificacin actual de las
gresin tumoral, y ello se debe a la toxicidad del gammapatas monoclonales(49).
1056 FARMACIA HOSPITALARIA
Khaler, constituye el prototipo de gammapata mo-
Tabla 12. Clasificacin de las gammapatas mo-
noclonal maligna. Se caracteriza por la proliferacin
noclonales.
neoplsica de una clona de clulas plasmticas con
Gammapata monoclonal de significado produccin de una inmunoglobulina de carcter
indeterminado monoclonal y lesin orgnica. Dicha proliferacin
Mieloma mltiple da lugar a destruccin esqueltica con osteoporosis
Mieloma quiescente y/o osteolisis, hipercalcemia, anemia y, en ocasio-
Mieloma no secretor nes, plasmocitomas extramedulares. De otro lado,
Mieloma osteosclertico el exceso de produccin de la protena monoclonal
Plasmocitoma seo solitario
puede conducir a una insuficiencia renal, infeccio-
Plasmocitoma extramedular
nes bacterianas de repeticin o a un sndrome de hi-
Leucemia de clulas plasmticas
perviscosidad. El componente monoclonal es de ti-
Macroglobulinemia de Waldenstrm
po IgG en el 53% de los casos, IgA en el 25% e IgD
o IgE en menos del 3%. El 20% de los MM no pre-
Enfermedades de las cadenas pesadas
sentan CM detectable en suero, pero se detectan ca-
Amiloidosis primaria
denas ligeras monoclonales en orina de tipo kappa o
lambda, denominndose MM tipo Bence-Jones.
Respecto a la distribucin por enfermedad se estima La incidencia anual del MM es de 4 casos nuevos
que el 70% de los componentes monoclonales detec- por 100.000 habitantes y ao. El MM representa el 1%
tados en una poblacin son gammapatas monoclonales de todas las neoplasias y algo ms del 10% de todas las
de significado indeterminado (GMSI) y el resto se dis- hemopatas malignas. Se produce en todas las razas y
tribuye de la siguiente forma: el 17% para mieloma ml- reas geogrficas, con una menor incidencia en las po-
tiple (MM), el 8% para la amiloidosis, el 8% linfomas y blaciones asiticas. Su incidencia en negros americanos
leucosis linftica crnica, el 2% plasmocitomas solita- es el doble que en los blancos. No existe un claro pre-
rios y el 2% macroglobulinemia de Waldenstrm. dominio sexual. La mediana de edad se sita alrededor
de los 65 aos. nicamente el 12 y el 2% de los pacien-
5.1. Gammapata monoclonal de significado tes tienen menos de 50 y 40 aos, respectivamente. En
indeterminado menores de 30 aos el MM es excepcional (0,3 % de
los casos)(50).
El hallazgo de una protena monoclonal (PM) en el
suero o en la orina de una paciente no implica necesa- 5.2.1. Manifestaciones clnicas
riamente la presencia de una gammapata monoclonal
maligna. La GMSI constituye el principal ejemplo al Las principales manifestaciones clnicas se resumen
respecto. La GMSI se caracteriza por la presencia en de la siguiente forma:
suero de un pico M <30 g/l, ausencia o mnimas canti-
dades de protena M en orina (<50 mg/da), una plas- 1) Cuadro constitucional. Incluye la astenia, anorexia y
mocitosis medular inferior al 10% y ausencia de lesiones prdida de peso. Son frecuentes al inicio del proceso
lticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal. Su o en algn momento de la evolucin en la mayora
frecuencia en la poblacin normal se establece en un de los pacientes.
3% de los individuos mayores de 70 aos y en un 0,7- 2) Manifestaciones esquelticas. Es la sintomatologa
1,7% en estudios poblacionales amplios. La GMSI se ms frecuente (el 90% de los casos), y se debe a la
transforma en MM a un ritmo del 2% anual, con una destruccin de la masa sea debida a la proliferacin
mediana de 10 aos. De esta forma, a los 10 aos del de las clulas plasmticas y al aumento de la actividad
diagnstico un 15% de las GMSI sern MM y a los 20 de los osteoclastos. La sintomatologa esqueltica
aos un 30%(49). ms frecuente consiste en dolor seo (70%), defor-
midades (60%) y fracturas patolgicas (50%). El do-
5.2. Mieloma mltiple lor generalmente se localiza en columna vertebral y
parrilla costal y con menor frecuencia en extremida-
El MM, tambin denominada enfermedad de des; es de caractersticas mecnicas, y aumenta con
los movimientos. La altura del paciente acostumbra a
HEMATOLOGA CLNICA 1057
disminuir a lo largo de la evolucin debido a aplasta- meros meses tras inicio del tratamiento y en fases
mientos vertebrales. En excepcionales ocasiones se avanzadas de la enfermedad. Los grmenes suelen
observan lesiones osteosclerticas, lo que se asocia ser bacterias (90%) encapsuladas y gram-negativos,
con frecuencia a polineuropata, integrando el sn- de localizacin respiratoria y urinaria; la infeccin por
drome de POEMS (polineuropata, osteosclerosis, el virus herpes- zster aparece en el 50% de los ca-
endocrinopata, pico monoclonal y lesiones cutneas). sos.
3) Manifestaciones hematolgicas. Este cuadro incluye
anemia (80-90%), leucopenia y trombopenia. La ane- 5.2.2. Tratamiento
mia es la alteracin hematolgica ms constante, y
puede ser severa y sintomtica. Es una anemia multi- La mediana de supervivencia de los pacientes con
factorial, que adems de relacionarse con la infiltra- MM se sita entre 2 y 3 aos. Sin embargo la supervi-
cin medular, presenta un dficit de produccin de vencia vara mucho de unos pacientes a otros, ya que
eritropoyetina (EPO). La anemia severa casi siempre mientras algunos fallecen poco despus del diagnsti-
se corrige al alcanzar la remisin del mieloma, de mo- co, otros gozan de una supervivencia superior a los 5
do que la persistencia sugiere otras causas como dficit aos y una minora sobreviven 10 o ms aos.
de hierro, enfermedad crnica o insuficiencia renal. El cuidado del paciente con MM es, a menudo, ms
La neutropenia, habitualmente leve, persiste incluso en un arte que una ciencia. No hay una terapia curativa y
la poblacin de riesgo es tpicamente mayor y con poca
fase de remisin y el mecanismo no est claro. La co-
tolerancia al tratamiento quimioterpico. Por ello, un
agulopata se observa en el 15-20% de los pacientes y
objetivo importante es mejorar la calidad de vida del pa-
es debida a la interaccin del componente M con pla-
ciente. La excepcin est en los pacientes jvenes, en
quetas y factores de coagulacin.
los que es razonable el uso de teraputicas intensivas,
4) Manifestaciones renales. El 50% de los pacientes pre-
incluyendo el trasplante de progenitores hematopoy-
sentan insuficiencia renal al diagnstico que puede
ticos.
ser plurietiolgica: infiltracin, excrecin de cadenas li-
Un concepto importante que debe tenerse en cuen-
geras, hipercalcemia, hiperuricemia, etc. Suele ser de ti-
ta es que los pacientes con mieloma quiescente (pacien-
po crnico y excepcionalmente se origina fallo renal
te que cumple criterios de mieloma pero que est asin-
agudo. El 80% de los pacientes excreta protena de
tomtico o con mnimos sntomas) no deben recibir
Bence-Jones.
tratamiento hasta que presenten datos inequvocos de
5) Manifestaciones neurolgicas. Son frecuentes las
progresin de la enfermedad. Estos pacientes deben ser
neuralgias y radiculalgias por afectacin vertebral.
sometidos a controles peridicos frecuentes en los pri-
Menos frecuentes son los cuadros de polineuropata.
meros meses.
La progresin en el conducto raqudeo de las masas
La valoracin de la respuesta teraputica en los
mielomatosas puede originar un cuadro de compre- pacientes con MM es difcil, ya que con quimioterapia
sin medular, verdadera emergencia debido al riesgo convencional casi nunca se consiguen remisiones
de parapleja secundaria. completas, sino diversos grados de remisin parcial.
6) Alteraciones metablicas. Entre ellas destaca un Los agentes alquilantes son los principales frmacos,
sndrome de hiperviscosidad (5-10%) debido a la hi- siendo melfaln el de eleccin, pudindose sustituir
perproteinemia, hipercalcemia con cuadro carac- por ciclofosfamida en casos de insuficiencia renal o
terstico de deshidratacin, estreimiento, naseas pancitopenia. Los corticoides aumentan la tasa de
y estupor e hiperuricemia por elevada replicacin ce- respuesta de los anteriores, pero no prolongan la su-
lular, pudiendo originar litiasis renal por depsito de pervivencia(50, 51).
uratos.
7) Infecciones. Las infecciones recurrentes, sobre todo 5.2.2.1. Tratamiento citosttico inicial
bacterianas, son una de las mayores causas de mor-
bi-mortalidad. Se asocia con la inmunodeficiencia de- Antes de disponer de los agentes alquilantes, la
bido a hipogammaglobulinemia, pero tambin influ- mediana de supervivencia de los pacientes con MM
ye la neutropenia, la quimioterapia, edad avanzada y era inferior a 1 ao. La introduccin del melfaln re-
fallo renal. La incidencia es de 0,5-3 episodios/pa- present el primer avance en el tratamiento de la en-
ciente/ao. Los periodos de ms riesgo son los 2-3 pri- fermedad. La proporcin de respuestas se sita alre-
1058 FARMACIA HOSPITALARIA
dedor del 50% y la mediana de supervivencia desde el melfaln y prednisona. Los esquemas de poliquimiote-
inicio del tratamiento oscila entre 2 y 3 aos. Estos re- rapia ms empleados en el tratamiento del MM se resu-
sultados se han intentado mejorar empleando pau- men en la Tabla 14. La duracin de la quimioterapia de-
tas poliquimioterpicas en las que se combinan los pende del plan teraputico. Si el paciente es candidato
agentes alquilantes con vincristina y prednisona, con a trasplante deben darse 4 ciclos de quimioterapia se-
o sin adriamicina. Sin embargo, la supervivencia es guido del trasplante. En caso contrario se mantiene el
similar a la de los pacientes tratados con otros tipos de tratamiento durante largo tiempo, incluso un ao. La
quimioterapia. eleccin de uno u otro rgimen debe basarse en carac-
En la Tabla 13 se expone la pauta teraputica de tersticas individuales de los pacientes y en el plan global
de tratamiento. Se aconseja poliquimioterapia en pa-
cientes no ancianos que sern sometidos a un trasplan-
Tabla 13. Pauta teraputica de melfaln te de progenitores hematopoyticos (TPH). El VAD es
y prednisona*. la terapia de eleccin en el paciente con insuficiencia re-
Melfaln 0,25 mg/kg v.o. das 1-4 nal y cuando interesa una reduccin rpida de la masa
Prednisona 60 mg/m2 v.o. das 1-4 tumoral.
VCMP VBAP
Vincristina 1 mg i.v. da 1 Vincristina 1 mg i.v. da 1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 i.v. da 1 BCNU 30 mg/m2 i.v. da 1
Melfaln 6 mg/m2 das 1-4 Adriamicina 30 mg/m2 i.v. da 1
Prednisona 60 mg/m2 v.o. das 1-4 Prednisona 60 mg/m2 v.o. das 1-4
clulas plasmticas mielomatosas en la mdula sea. trarse ciclofosfamida (800 a 1200 mg) cada 3 semanas
Una vez que se ha alcanzado esta fase, el tratamiento de junto a prednisona (30 a 50 mg) a das alternos. Aunque
mantenimiento con quimioterapia no es til. El nico este tratamiento produce respuestas objetivas en muy
frmaco que puede retrasar la progresin de la enfer- pocos pacientes, constituye un excelente tratamiento
medad es el interfern alfa. La dosis habitual de inter- paliativo que puede controlar temporalmente la enfer-
fern como tratamiento de mantenimiento en el MM medad con una toxicidad muy baja.
consiste en 3 millones de unidades por va subcutnea 3 Un agente muy prometedor, con el que se han referido entre
veces por semana. Sin embargo, no est bien demos- un 30 y un 40% de respuestas objetivas en pacientes con MM re-
trada la eficacia de este tratamiento, la toxicidad es sig- sistente o en recada, es la talidomida a travs de un mecanismo su-
nificativa y el coste alto. Adems, slo parece ser efecti- puestamente antiangiognico. Se usa a dosis entre 200-400 mg al
vo cuando se ha conseguido una respuesta completa da. Sin embargo, este tratamiento debe estar sometido a una es-
con quimioterapia y no parece que alargue la supervi- trecha vigilancia por sus efectos txicos, neurolgicos (75%), gas-
vencia. Por ello, no es un tratamiento rutinario en el trointestinales (66%) y constitucionales (60%). A pesar de esta to-
postrasplante. xicidad debe ofrecerse a todos los pacientes con mieloma
quimiorresistente o con mltiples recadas. Actualmente se est
5.2.2.3. Tratamiento de las recadas ensayando su combinacin con quimioterapia como terapia de
primera lnea(52, 53).
En los pacientes que recaen una vez que se ha sus-
pendido el tratamiento, la tasa de respuestas cuando se ad-
ministra de nuevo el tratamiento inicial se sita entre el 5.2.2.5. Trasplante de progenitores
50 y el 70% pero la duracin de la segunda respuesta es hematopoyticos (TPH autlogo)
menor que la primera. En pacientes con mieloma en re-
La limitada eficacia del tratamiento convencional ha
cada sensible a quimioterapia, la intensificacin con au-
propiciado el empleo de tratamientos ms intensivos
totrasplante constituye la mejor opcin teraputica
que incluyen quimioterapia a dosis elevadas, combinada
siempre que la edad y las condiciones del paciente lo
o no con irradiacin corporal total (ICT), seguida de
permitan.
rescate con progenitores hematopoyticos(54).
El TPH autlogo a partir de progenitores obteni-
5.2.2.4. Tratamiento del mieloma
dos de sangre perifrica se puede ampliar incluso hasta
primariamente resistente y del mieloma
los 70 aos. Con este tipo de trasplante como terapia de
en fase avanzada
primera lnea (consolidacin postquimioterapia inicial) se
La mediana de supervivencia de los pacientes con logran tasas de respuesta de hasta el 80%, y lo que es
MM primariamente resistente a la quimioterapia es de 15 ms importante, un 25-50% de remisiones completas.
meses. En esta situacin el tratamiento de rescate ms efi- Por otra parte, la mortalidad relacionada con el proce-
caz es el autotrasplante, si bien su eficacia es menor que dimiento es inferior al 5%. Sin embargo, el beneficio en
en recada quimiosensible o como terapia de consolida- trminos de supervivencia es discreto. El tratamiento
cin. Cuando el autotrasplante no es factible, el trata- de intensificacin consiste, en general, en dosis eleva-
miento con VAD o con dosis elevadas de dexametaso- das de melfaln asociadas o no a irradiacin corporal
na produce una tasa de respuestas alrededor del 25%. total (ICT), o bien en la asociacin de melfaln/busulfn.
Los inconvenientes del tratamiento con VAD radican La recogida de progenitores autlogos de sangre peri-
en la necesidad de colocacin de una va central y una to- frica (movilizacin) se puede realizar con esquemas de
xicidad significativa debido al tratamiento con gluco- quimioterapia (ciclofosfamida a dosis de 1,5-4 g/m2) se-
corticoides, particularmente en forma de infecciones y guidos de factores de crecimiento o bien slo con fac-
miopata esteroidea. No obstante, con este rgimen la tores.
duracin de la respuesta es muy limitada, con medianas En los casos de respuesta favorable el manteni-
que no superan los 9 meses. miento con interfern alfa a bajas dosis por va subcu-
Si el paciente con MM es resistente a todas las ac- tnea hasta recidiva o progresin, se ha mostrado efi-
tuaciones teraputicas descritas as como en aquellos caz para alargar la supervivencia y el tiempo libre de
pacientes en que estos tratamientos no son factibles se re- recidiva tanto en el trasplante autlogo como en el alo-
comienda un tratamiento conservador. Puede adminis- gnico.
1060 FARMACIA HOSPITALARIA
Las limitaciones de edad y de disponibilidad de mg en perfusin de 2 horas administrado cada 4 sema-
donante hacen que el trasplante alognico slo sea nas) reduce la prdida de masa sea, el nmero de le-
aplicable a una minora de pacientes. Adems la siones lticas, el nmero de fracturas y el dolor. Se ad-
mortalidad por toxicidad es muy elevada y la tasa ministra junto a calcio y vitamina D oral(56).
de recada normal, consiguiendo la curacin slo La analgesia con AINE u opiceos constituye una
un 10%. parte esencial del tratamiento. Adems de aliviar el dolor
permite la movilizacin del paciente, lo cual es muy im-
5.2.2.6. Terapia de soporte y manejo portante para disminuir la prdida de masa sea. Tambin
de las complicaciones puede indicarse radioterapia local para tratar el dolor.
Puede ser aconsejable la utilizacin de corss ortopdi-
Incluye la hidratacin, prevencin de la lesin cos y la prdida de peso.
renal, analgesia, tratamiento de la anemia y de las La eritropoyetina humana (EPO) es eficaz en el tra-
infecciones.
tamiento de la anemia, particularmente en los pacien-
Una cuarta parte de los pacientes presentan in-
tes con valores bajos de EPO endgena.
suficiencia renal. La insuficiencia renal moderada
Las infecciones constituyen una causa importante
puede ser revertido con una adecuada hidratacin y
de morbilidad y mortalidad en los pacientes con MM. Las
con el tratamiento de la hipercalcemia e hiperurice-
complicaciones infecciosas requieren un tratamiento
mia. Aproximadamente el 10% de los pacientes
enrgico y precoz, particularmente cuando el paciente se
con MM tienen una insuficiencia renal lo suficien-
encuentra granulocitopnico tras la quimioterapia. En
temente avanzada como para requerir tratamiento
los pacientes que presentan infecciones de repeticin,
sustitutivo con dilisis.
puede resultar til la profilaxis con penicilina oral, ci-
El tratamiento de la hipercalcemia consiste en
hidratacin con suero fisiolgico (3-4 litros al da), profloxacino o cotrimoxazol. La vacuna antineumoc-
furosemida y glucocorticoides (1-1,5 mg/kg/da). cica est controvertida resultando til en algunos pa-
Las medidas previas deben instaurarse en todos los cientes.
casos, pero cuando la calcemia es superior a 14 La compresin medular ocurre en un 5-10% de los
mg/dl estn indicadas otras medidas como el tra- pacientes, en algn momento de la evolucin, y requie-
tamiento con calcitonina o bifosfonatos. La calci- re un tratamiento urgente. El tratamiento consiste en la
tonina (4 U/kg/12 h) tiene la ventaja sobre otras administracin inmediata de dosis elevadas de dexame-
medidas de su rapidez de accin, ya que reduce la tasona (dosis inicial de 100 mg IV seguida de 25 mg ca-
calcemia en 2-4 h. Tiene el incoveniente de que su da 6 horas) junto a radioterapia urgente.
eficacia slo dura 48 h. Por ello, las indicaciones de
este frmaco son el tratamiento de las hipercalce- 6 FACTORES DE CRECIMIENTO
mias superiores a 16 mg/dl y sintomticas, y siem- HEMATOPOYTICO
pre asociada a otros agentes como los bifosfonatos.
Los bifosfonatos son frmacos muy eficaces y se- Uno de los principales progresos de los ltimos
guros, su accin no empieza hasta el segundo o ter- aos en el rea onco-hematolgica est relacionado
cer da pero tienen la gran ventaja de ejercer un con el tratamiento de soporte hematolgico con
efecto muy prolongado (superior a 3 semanas). De factores de crecimiento hematopoytico. Los facto-
los bifosfonatos disponibles en la actualidad para el res de crecimiento hematopoytico (FCH o CSF, del
tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor ingls colony stimulating factors) son una familia de
el ms utilizado y considerado hasta ahora de refe- citocinas que regulan la proliferacin, diferenciacin
rencia es el pamidronato. Recientemente se ha co- y viabilidad de las clulas de la sangre y de sus pre-
mercializado un nuevo bifosfonato, el cido zole- cursores en la mdula sea (MO). Se ha demostrado
drnico, caracterizado por un efecto ms potente y la existencia de ms de 20 citocinas diferentes que
rpido, as como por su fcil administracin. Pue- actan sobre el sistema hematopoytico(57, 58). Ac-
de administrarse en administracin intravenosa de 15 tualmente se dispone en la prctica clnica diaria de
minutos de duracin, lo que contrasta con las dos factores estimulantes de colonias de granulocitos
horas necesarias en el caso del pamidronato(55). (G-CSF, filgrastim, lenograstim) y de granulocitos y
El uso del pamidronato durante largo tiempo (90 macrfagos (GM-CSF, molgramostim, sargramos-
HEMATOLOGA CLNICA 1061
Figura 1. Esquema de la regulacin de la hematopoyesis por factores de crecimiento. BFU-E, unidad formado-
ra de brotes eritropoyetin-dependientes; CFU-GM, unidad formadora de colonias granulocticas y
macrofgicas; CFU-Mega, unidad formadora de colonias megacariocticas.
G-GSF
GM-CSF ? TPO
EPO
IL-4 ? IL-11 ?
IL-5 ?
Neutrfilos
Hemates Plaquetas
Eosinfilos
Basfilos
Monocitos
1062 FARMACIA HOSPITALARIA
t constituido por 175 aminocidos y no est glicosilado. un gran impacto en la terapia oncohematolgica. Re-
Lenograstim contiene 174 aminocidos y se encuentra cientemente la Sociedad Americana de Oncologa Clnica
glicosilado en el aminocido 133. Molgramostim es el (ASCO) ha actualizado una serie de recomendaciones en
factor estimulante de colonias de granulocitos y macr- forma de gua de prctica clnica, basadas en la evidencia
fago (GM-CSF), constituido por 127 aminocidos y no cientfica, para su uso en pacientes no incluidos en en-
glicosilado. Se obtiene de una cepa de E.coli que posee sayos clnicos controlados(59). Sera deseable que todas
un plsmido obtenido por ingeniera gentica que con- las indicaciones de G-CSF se ajustaran a criterios basa-
tiene un gen del GM-CSF humano. dos en la evidencia como los mostrados en la Tabla 17.
Aunque se est investigando su uso en muchas in- La indicacin ms habitual del G-CSF es la prevencin
dicaciones, en Espaa se encuentran autorizadas las si- de la neutropenia febril postquimioterapia(60). Sin em-
guientes: bargo, igualmente puede conseguirse con una reduc-
cin en la intensidad de la quimioterapia siempre que
Neutropenia: para reducir la duracin de la neu- no afecte al pronstico del paciente. Adems la mayora
tropenia y la incidencia de neutropenia febril en
de los tratamientos estndar no se asocian a tasas altas de
pacientes con enfermedades malignas (con la ex-
neutropenia febril y el uso rutinario de G-CSF sera in-
cepcin de leucemia mieloide crnica y sndromes
necesario. En algunos tumores se ha analizado el posible
mielodisplsicos) tratados con quimioterapia con-
impacto del G-CSF en la supervivencia sin encontrar
vencional y en la reduccin de la duracin de la
mejora en la tasa de cura. Hasta ahora ningn estudio
neutropenia en los pacientes sometidos a trata-
ha demostrado con claridad que el uso de G-CSF pre-
miento mieloablativo seguido de trasplante de m-
ventivo mejore la supervivencia en ninguna neoplasia. No
dula sea y que se considere que presenten un ma-
obstante, dentro de ensayos clnicos de aumento de in-
yor riesgo de experimentar neutropenia grave
tensidad de dosis de la quimioterapia est plenamente
prolongada.
Movilizacin de clulas progenitoras de sangre peri- justificado el uso de FCH profilctico. Tambin parece
frica autloga para acelerar la recuperacin hemato- justificado en circunstancias especiales como el linfoma
poytica mediante la infusin de dichas clulas, tras el en pacientes con sida, linfoma en el anciano aunque
tratamiento de supresin o ablacin de la mdula tambin puede optarse por reducir la intensidad de do-
sea. sis de la quimioterapia.
En pacientes, tanto nios como adultos, con neutro- El G-CSF es el mtodo de eleccin para movilizar
penia congnita grave, cclica o idioptica grave, con un precursores hematopoyticos necesarios para realizar
recuento de neutrfilos 0,5 x 109/l, y con una historia un trasplante de sangre perifrica y es una de las prin-
de infecciones severas o recurrentes. cipales indicaciones en oncohematologa. La movili-
zacin se puede realizar con G-CSF (trasplante alo-
Los CSF suponen un grupo de medicamentos de gnico o autlogo) o combinado con quimioterapia
origen biotecnolgico, de coste relativamente elevado, (trasplante autlogo). La combinacin de quimiote-
con una amplia gama de indicaciones, que han provocado rapia y G-CSF es ms eficaz que nicamente con G-
HEMATOLOGA CLNICA 1063
incremento de las infecciones por gram negativos(75). infecciosa: fiebre asociada a frmacos, transfusin
Entre los grmenes gram negativos son las entero- de hemoderivados, recurrencia tumoral, lisis tu-
bacterias (Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomo- moral, etc.
nas aeruginosa, etc.) procedentes del tracto gastrointes- Las puertas de entradas ms frecuentes en la
tinal las que se aislan con ms frecuencia en los neutropenia son los pulmones, cateter, regin pe-
hemocultivos. Causan las infecciones ms graves con riodontal, mucosa orofarngea, tercio inferior de
elevada mortalidad si no se instaura un tratamiento pre- esfago, colon, regin perianal, lugares de puncin
coz. Los grmenes gram positivos causantes de bacte- cutnea y regin periungueal. Debe hacerse una ex-
riemia suelen proceder de la mucosa oral (Estreptococos ploracin fsica diaria de estas puertas de entrada.
del grupo viridans) o de la piel (estafilococos coagulasa Ante la aparicin de fiebre o sospecha de infeccin
negativos). Son la causa ms frecuente de bacteriemia debe adems realizarse como mnimo un hemogra-
pero no suelen alcanzar la gravedad de las infecciones ma, bioqumica srica y de orina, coagulacin, he-
causadas por los gram negativos. Son muy poco fre- mocultivos de sangre perifrica y cateter, urocultivo
cuentes las infecciones por grmenes anaerobios. La so- y cultivos microbiolgicos de cualquier posible fo-
breinfeccin por Clostridium difficile es muy frecuente co y una radiografa de trax(74, 76).
pero no produce bacteriemia, siendo un cuadro diarrei-
co la manifestacin habitual. 8.3. Eleccin de la terapia de la infeccin
En el paciente hematolgico con neutropenia en pacientes con neutropenia
suele haber otros factores predisponentes a la infec-
cin que pueden modificar sustancialmente el pa- Existe indicacin de tratamiento antibitico em-
trn de infecciones descrito ms arriba. As los pa- prico cuando hay neutropenia menor de 1.000 l y
cientes con leucemia linfoide crnica y mieloma fiebre o cualquier otro signo o sntoma sugestivo de in-
mltiple estn predispuestos a la infeccin por gr- feccin(74).
menes encapsulados, mientras que los pacientes con La instauracin rpida ante la aparicin de la fiebre,
linfoma y trasplante con inmunodepresin celular T de una terapia emprica dirigida a los bacilos gram ne-
estn predispuestos a las infecciones por bacterias gativos constituye la base del tratamiento de la fiebre en
intracelulares, virus, hongos y protozoos. Esta ml- los pacientes neutropnicos. Sin embargo la composicin
titud de factores favorecedores de la infeccin obliga especfica de la terapia emprica sigue siendo materia de
a individualizar tanto la profilaxis como el trata- controversia y sujeto a variaciones por el cambio en el pa-
miento. La siguiente exposicin se refiere al paciente trn de los patgenos, el rpido desarrollo de resistencias
con neutropenia posquimioterapia como principal bacterianas y la emergencia de nuevas entidades clni-
factor de riesgo para la infeccin. cas y nuevas drogas(77). Hay un gran nmero de antibi-
ticos beta-lactmicos de amplio espectro altamente efi-
8.2. Evaluacin clnica del paciente caces. Durante los ltimos 15 aos se us sobre todo la
neutropnico con fiebre ceftacidima, pero la eficacia de esta droga ha disminudido
por el aumento de prevalencia de estreptococos resis-
El diagnstico de la infeccin en pacientes tentes y la baja actividad frente a los estafilococos. Por ello
neutropnicos puede ser difcil debido a la ausencia actualmente se usan las cefalosporinas de cuarta gene-
de los signos inflamatorios. Este hecho, unido a racin (ej.: cefepima), los carbapenems (imipenem, me-
que las pruebas diagnsticas no son lo suficiente- ropenem) y las penicilinas antipseudomnicas ms in-
mente rpidas, sensibles ni especficas, condujo a hibidor de beta-lactamasa (ej.: piperacilina/tazobactam).
la instauracin de tratamiento antibitico empri- En caso de alergia a los betalactmicos suele usarse el
co precoz. Una demora en su inicio puede permitir aztreonam. El tratamiento tradicional incluye la asocia-
el desarrollo de infecciones rpidamente fatales. cin con un aminoglucsido (amikacina), pero la mo-
Pero que la teraputica sea emprica y precoz no noterapia es adecuada en muchos casos(78, 79). A cual-
exime de una completa evaluacin clnica, con una quiera de ellos puede aadirse un antibitico
investigacin minuciosa de los posibles focos de glucopptido (teicoplanina o vancomicina) cuando hay
infeccin y de la toma de muestras adecuadas para una alta probabilidad de infeccin por grampositivos(80).
establecer el diagnstico microbiolgico especfi- En la Tabla 18 se muestran algunas posibles pautas an-
co. Adems hay que descartar que la fiebre no sea timicrobianas.
1070 FARMACIA HOSPITALARIA
Terapia de combinacin
Aadir un aminoglucsido (amikacina 15 mg/kg/24 h en dosis nica diaria) en paciente con sepsis grave y si los cultivos
de vigilancia fueron positivos para un bacilo gramnegativo no fermentador (P. aeruginosa, Acinetobacter spp).
Aadir un glucopptido (vancomicina 1 g/12 h i.v. o teicoplanina (400 mg/24 h i.v.) si hay sospecha de infeccin asocia-
da al cateter o sepsis grave.
Betalactmico antipseudomnico ms fluoroquinolona cuando desea evitarse el uso de aminoglucsidos.
Una vez iniciado el tratamiento antibitico emprico aprobado para la terapia emprica de la fiebre en el pa-
se valorar su respuesta a los 3-4 das. Si el paciente que- ciente con neutropenia. Estos preparados son mejor to-
da afebril se continuar con la misma pauta inicial, aun- lerados, sobre todo menos nefrotxicos, pero no ms
que la pauta podr modificarse en funcin de los estudios eficaces que la anfotericina B desoxicolato. El itracona-
microbiolgicos. No est establecida la duracin pti- zol(81) y el voriconazol(82) han demostrado eficacia com-
ma del tratamiento antibitico emprico, mantenindo- parable a la anfotericina B con menor toxicidad y posi-
se como norma general hasta la desaparicin de la fiebre bilidad de administracin oral.
y recuperacin de la neutropenia.
La falta de respuesta (persistencia de la fiebre) 8.4. Terapia basada en el riesgo
obliga a una exhaustiva reevaluacin para buscar cau- para pacientes febriles con neutropenia
sas de infeccin no bacteriana (virus, hongos, proto-
zoos), infeccin bacteriana resistente a la terapia em- Los pacientes con fiebre y neutropenia son un gru-
prica (generalmente grampositivos resistentes para po heterogneo con subgrupos de riesgo distinto para
las combinaciones sin glucopptidos, pero actual- la respuesta, complicaciones y mortalidad. La identifi-
mente tambin gram positivos resistentes a los gluco- cacin de los pacientes con bajo riesgo abre la posibili-
pptidos), concentraciones sricas y tisulares insufi- dad de una aproximaciones distinta al manejo de la fie-
cientes de los antibiticos administrados o difcil bre, como el tratamiento con antibiticos por oral
acceso de los mismos a sitios avasculares (absceso, (completo o despus de una pauta con antibiticos pa-
etc.). Ante esta situacin, y si los estudios microbio- renterales) y los tratamiento ambulatorios (completos
lgicos son negativos, suele procecerse a un cambio o despus de un periodo de ingreso).
emprico de los antibiticos. El cambio emprico sue- En general se admite que son de bajo riesgo aque-
le consistir en aadir un aminoglucsido o un gluco- llos pacientes menores de 60-65 aos con una neutro-
pptido si no lo reciban. Adems el cateter debe reti- penia esperada inferior a 7-10 das en ausencia de los
rarse si existen criterios de septis grave o embolia. Si siguientes criterios: documentacin clnica o bacterio-
estas medidas fallan se deber aadir la anfotericina(78). lgica de una infeccin seria, comorbilidad (diabetes
mellitus, insuficiencia renal, hepatopata etc.), infeccin
Aadir anfotericina B. La nica modificacin em- documentada en un episodio previo de neutropenia,
prica que ha mostrado ser efectiva en el paciente con neoplasia no controlada, y ausencia de otras causas de in-
fiebre persistente y neutropenia es la adicin de un munodepresin. La mayora de los pacientes neutro-
agente antifngico(78). Se utiliza la anfotericina B desoxi- pnicos hematolgicos no entran en la categora de ba-
colato (0,6-1 mg/kg/d), o las formulaciones lipdicas jo riesgo. En la Tabla 19 se muestran algunas pautas
(Abelcet 5 mg/kg) o liposomales (AmBisome 3-5 antibiticas que pueden usar en el paciente de bajo ries-
mg/kg/d) de anfotericina B. Solo el Ambisome est go.
HEMATOLOGA CLNICA 1071
Tabla 19. Pautas de tratamiento antimicrobiano emprico en paciente neutropnico de bajo riesgo.
Sin antecedentes de tratamiento con fluoroquinolonas
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