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Nanotecnologa Farmacutica
Villafuerte-Robles Leopoldo 1
Departamento de Farmacia de la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, Instituto
Politcnico Nacional de Mxico. Carpio y Plan de Ayala s/n, Col. Santo Tomas, C. P.
11340, Distrito Federal, Mxico.
Resumen
La importancia de la nanotecnologa farmacutica para la terapia con frmacos reside en la
posibilidad de suministrar tanto frmacos de bajo peso molecular as como macromolculas
como los pptidos, protenas y genes, de manera localizada o dirigida, hacia un cierto tejido
de inters. La nanotecnologa farmacutica se enfoca al desarrollo de formulaciones de
agentes teraputicos en nano-complejos biocompatibles entre los que se cuentan las nanopartculas, las nano-cpsulas, los sistemas micelares, los dendrmeros, los fulerenos o
nanoestructuras de carbono, las huellas cunticas, los nanocomponentes derivados de la
bioimitacin o biomimtica y los productos conjugados derivados de los anteriores. Estos
sistemas se podran utilizar para dar direccin al suministro de los frmacos, hacia un tipo
de clulas o tejido especficos. Tambin se podran utilizar para mejorar la
biodisponibilidad oral, para sostener el efecto de frmacos o genes en un tejido
seleccionado, para solubilizar frmacos para una administracin intravascular, y para
mejorar la estabilidad de los agentes teraputicos contra la degradacin enzimtica de las
nucleasas y proteasas, especialmente en el caso de los frmacos en forma de protenas,
pptidos y cidos nucleicos. Aunque pudiera haber algunos factores de preocupacin con
respecto al uso de nanopartculas in vivo, hay estudios en proceso para determinar la
naturaleza y extensin de los efectos adversos. Se considera que las regulaciones deban
aumentarse de tal manera que las nanopartculas sean seguras. La falta de evidencia acerca
de los riesgos de la fabricacin de los nanomateriales genera una gran incertidumbre. Se
considera que aun debe estudiarse ms la toxicidad, la epidemiologa, la persistencia y
bioacumulacin de los nanomateriales que se fabrican. De cualquier manera, las
perspectivas de aplicacin de la nanotecnologa en el sector de la salud y para el desarrollo
de una medicina personalizada parecen ser excelentes.
Palabras clave: nanotecnologa, nanofarmacia, nanomedicamentos, nanopartculas,
aspectos sanitarios
Abstract

Corresponding author e-mail: lvillaro@encb.ipn.mx. Qumico Farmacutico Industrial de la

Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del IPN de Mxico y Doctor en Ciencias en Tecnologa
Farmacutica de la Universidad de Hamburgo, Alemania.
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The importance of pharmaceutical nanotechnolgy for therapies with drugs resides on the
possibilities to deliver drugs of low molecular weight as well as macromolecules like
peptides, proteins and genes, in a localized or guided manner to certain tissue of interest.
Pharmaceutical nanotechnology is focused on the development of formulations of
therapeutic agents as biocompatible nano-complexes, including among others, nanoparticles, nano-capsules, micellar systems, dendrimers, fullerenes or carbon nanostructures,
quantum dots, nano-components derived from bioimitation or biomimetics and their
conjugated derivatives. These systems could be used to give direction to drug delivery on
the way to a specific type of cells or tissue. They could be also used to improve the oral
bioavilability, to sustain the effect of drugs or genes in a selected tissue, to solubilize drugs
intended for intravascular administration and to improve the stability of therapeutic agents
against enzymatic degradation by endonucleases and proteases, especially in the case of
drugs such as proteins, peptides and nucleic acids. Although there might be some safety
concerns with respect to the in vivo use of nanoparticles, studies are in place to determine
the nature and extent of adverse events. It is considered necessary the increase of the
regulations in order to assure the safety of nanoparticles. The lack of evidence about the
risk of nanomaterials fabrication produces great uncertainty. It is considered that the
toxicity, epidemiology, persistence and biocumulation of fabricated nano-materials are so
far to be studied. In spite of this, future prospects for the application of nanotechnology in
healthcare and for the development of personalized medicine appear to be excellent.
Key words: nanotechnology, nanopharmacy, nanomedicines, nanoparticles, sanitary
aspects.
Introduccin
La nanotecnologa es el rea del conocimiento que trata acerca del saber y el control de la
materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1 a 100 nanmetros. En esta escala la
materia o materiales muestran caractersticas y aplicaciones nuevas a las ya tradicionales o
conocidas. La nanotecnologa comprende la representacin grfica, la medicin, el
modelado y la manipulacin de la materia en una escala nanomtrica.
La nanotecnologa es el estudio y fabricacin de estructuras y dispositivos en una
dimensin de nanmetros donde el prefijo nano significa 10-9. En otras palabras,
significa la ingeniera de mquinas complejas, de materiales y de circuitos formados tomo
por tomo o molcula por molcula.
La nanotecnologa se orienta al estudio y desarrollo de mejores materiales, de dispositivos y
de sistemas que explotan las nuevas propiedades que se descubren de la materia.
Propiedades nuevas que muestran la utilizacin de los materiales en los niveles fsicos,
qumicos y biolgicos.
Dentro de la nanotecnologa, los nanobots (nanotechnology robots), an por desarrollarse,
seran la siguiente generacin de las nanomquinas. Los nanobots avanzados seran capaces
de sensar y adaptarse a estmulos del medio ambiente como el calor, la luz, los sonidos, las
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texturas de las superficies y a los materiales qumicos. Adems, los nanobots seran capaces
de ejecutar clculos complejos, de moverse, de comunicar y de trabajar en grupo; de
conducir el ensamble de molculas y, de alguna manera, de repararse o aun de multiplicarse
ellos mismos. Los nanobots incluiran pequeos dispositivos que puedan interaccionar con
las clulas en el cuerpo humano, a un nivel molecular, para un diagnstico y para un
tratamiento ms preciso de una enfermedad (Nanobot, 2005).
La meta final de la nanotecnologa farmacutica es el desarrollo de componentes con
funciones individuales que se integran en una arquitectura que cumple funciones mltiples,
mquinas biomoleculares revolucionarias que se puedan ensamblar para formar
nanodispositivos con mltiples grados de libertad; que sean capaces de, por ejemplo,
reconocer clulas cancerigenas, de diagnosticar las causas del cncer, de suministrar
frmacos a un rgano o tejido especfico, de reportar la localizacin de un tumor y de
reportar los resultados de una terapia (muerte de clulas cancerosas). Estos sistemas seran
capaces de transferir informacin desde el nivel nano hacia un macromundo y seran
tambin capaces de viajar en un nanoambiente. De estos sistemas se espera que sean muy
eficientes, econmicos en una produccin masiva, que sean controlables y capaces de
trabajar con poca supervisin. La visin es que estos sistemas ultra miniaturizados as como
los dispositivos nano-particulados se apliquen en los sistemas de produccin futuros y que
tengan aplicaciones biomdicas e industriales. La figura 1 muestra una representacin
esquemtica de uno de estos dispositivos hipotticos, aun no desarrollados, adherido a un
glbulo rojo y liberando su carga de molculas de frmaco.

Figura 1. Nanosistema de suministro de frmacos, hipottico, adherido a un

glbulo rojo.
elemento de rastreo y formacin de imgenes,
-sensor de
las causas de la enfermedad,
- frmaco,
- elemento para dar direccin
o selectividad,
- sensor de apoptosis,
- plataforma de soporte.
Considerando que los sistemas biolgicos interactan con su medio ambiente a travs de
molculas y estructuras mltimoleculares que operan en la nanoescala, es fcil comprender
porque la nanotecnologa tiene tanto potencial en el rea de la salud, en los productos
farmacuticos y en la biotecnologa. Una gran parte de la maquinaria superficial de las
clulas y de los organuelos intracelulares operan al nivel de nanmetros:

regulando las acciones de las molculas mensajeras como las hormonas y los
mediadores,
manteniendo la estabilidad inica y
fabricando una gran variedad de bloques de construccin para el organismo.

Las molculas de tamao nanomtrico como los azcares y pptidos (1-10 nm) se
transforman en molculas de tamao nanomtrico mayores (10-100 nm), para mediar
funciones especficas, o son procesadas a travs de sitios activos de receptores y enzimas.
De esta manera, es muy prometedor para el futuro de la farmacia y la salud la creacin y el
control de la materia en forma de sistemas moleculares y dispositivos en la escala
nanomtrica a travs de la integracin de la qumica, la fsica y la ingeniera molecular.
La escala de las cosas

Objeto

Tamao

Dimetro de un cabello

50 000 nm

Glbulo rojo

7 000 nm

Bacteria

1 000 nm

Virus

100 nm

Dimetro del DNA

2.5 nm

Molcula de aspirina

1 nm

Se considera que existan dos diferentes maneras de abordar la nanotecnologa. La primera

sera la produccin de arriba hacia abajo (Top-down) en la cual se toman materiales y se
transforman en la estructura deseada, por ejemplo, a travs de maquinado y de gravado o
impresin. La produccin de abajo hacia arriba (Bottom-up) se refiere a la construccin
de estructuras orgnicas e inorgnicas tomo por tomo y molcula por molcula.
Entre los mtodos de produccin
y procesamiento tenemos la manufactura de
nanomateriales y la manufactura de nanosuperficies. En la primera se consideran la
produccin de partculas con al menos una nanofase, la funcionalizacin de partculas y la
integracin sencilla de nanocomplejos. En la manufactura de nanosuperficies se consideran

la creacin de nanosuperficies, la funcionalizacin de superficies y la formacin de

monocapas as como la nanoestructuracin y recubrimiento de superficies. Las
nanopartculas con una nanofase se definen como partculas slidas con cuando menos una
fase (cara, parte) con dimensiones entre 1nm y 100nm (Schfer et al., 2006).

Miniaturizacin

Dispositivos,
tcnicas analticas y
biosensores
Productos
nanofarmacuticos

Ensambles
moleculares
complejos

Sistemas
moleculares y
supramoleculares

Despus de la produccin y purificacin de las nanopartculas, hasta un nivel satisfactorio,

puede ser necesario funcionalizarlas. Este es un proceso intermedio que les prepara para
ciertas aplicaciones. Las nanopartculas pueden funcionalizarse de muchas diferentes
maneras, entre ellas por recubrimiento y por modificacin qumica. La funcionalizacin es
un paso extra en la preparacin que agrega costos a la cadena de produccin pero que puede
tener tan marcados efectos que le hacen necesaria en algunos casos.
La incorporacin en nanocomplejos, como una siguiente etapa de la nanomanufactura,
significa el colocar nanomateriales (nanofases, nanofibras, nanopartculas) en forma de
bloques de construccin para formar complejos que proveen de:
a) propiedades especficas en la nanoescala. Por ejemplo la fluorescencia de las
huellas cunticas (quantum dots),
b) la actividad cataltica especfica de nanopartculas o propiedades especficas
en la macroescala, por ejemplo propiedades mecnicas o tribolgicas.
La Nanofarmacia
En la nanotecnologa, la nanofarmacia se podra definir como el uso de la nanotecnologa
para la prevencin, diagnstico y tratamiento de enfermedades y heridas as como para
mejorar la salud y funcionamiento del organismo humano y de otros seres vivientes. Las
aplicaciones de la nanofarmacia incluiran el descubrimiento de nuevos agentes
farmacuticos, el desarrollo de sistemas de liberacin de frmacos con localizacin o
direccionamiento especfico; adems de la creacin de laboratorios en un chip que
desempeen mltiples funciones in Vitro e in Vivo as como implantes y plataformas para
tejidos.

A la nanomedicina as como a la nanofarmacia se les pueden asignar como propsito el

seguimiento, control, construccin, reparacin, defensa y mejoramiento de los sistemas
biolgicos humanos, trabajando desde el nivel molecular y utilizando la ingeniera de
dispositivos y las nanoestructuras para lograr beneficios a la salud. En este contexto se
incluyen componentes nanomtricos adecuados para integrarse en micro-dispositivos (que
puedan tener una macro-interfase) o a un medio biolgico. El enfoque se centrara en las
nanointeracciones dentro del marco de un dispositivo mayor o biolgicamente, dentro de un
sistema celular o sub-celular.
El futuro de la nanofarmacia se derivara, por un lado, de las tecnologas basadas en chips y
por el otro de los sofisticados materiales nanonizados as como de los ensambles qumicos
que ya actualmente proveen de nuevas herramientas que contribuyen a la salud. Se espera
poder disear elementos de diagnstico y biosensores, mejores tcnicas para obtencin de
imgenes as como productos farmacuticos y tecnologas para la regeneracin y reparacin
de los tejidos. Este desarrollo requerir de reglamentos que garanticen la seguridad y la
confiabilidad de los productos al pasar de la escala de laboratorio a la produccin y a su
utilizacin.
El desarrollo de la nanofarmacia requiere de aumentar los conocimientos acerca del
escalamiento de los procesos de manufactura y acerca de la caracterizacin de los
materiales que permitan asegurar su reproducibilidad, un control de calidad efectivo y la
eficiencia en los costos. Se considera que el desarrollo durante la prxima dcada estar
centrado en la necesidad de nuevos materiales capaces de percibir mltiples procesos a la
vez y de sistemas combinados que permitan el diagnstico y el suministro de frmacos
(teragnsticos).
En lo que se refiere a las tcnicas analticas y la formacin de imgenes, estos aspectos se
ven como complementarios. Se espera que la nanotecnologa o las nanotcnicas permitan
analizar tejidos normales y tejidos patolgicos, para identificar el inicio y el progreso de las
enfermedades. Para este fin se espera en el futuro cercano:

La identificacin de nuevas sondas biolgicas para obtener imgenes. Para

observar en tiempo real e in vivo los procesos celulares y moleculares.
La obtencin de mecanismos para trasladar desde modelos animales hacia
aplicaciones clnicas las investigaciones de obtencin de imgenes
moleculares utilizando herramientas de nanoescala.
El desarrollo de dispositivos con propsito multimodal o mltiple para las
tecnologas de obtencin de nano-imgenes; para el diseo de las nanoherramientas analticas aplicadas in vivo con elevada reproducibilidad,
sensibilidad y confiabilidad. Estas herramientas seran un ejemplo para dar
seguimiento a una enfermedad desde la etapa anterior a los sntomas. El reto
actual sera la deteccin simultnea de varias molculas, el anlisis de
componentes subcelulares a nivel molecular as como el reemplazo de los
anticuerpos como reactivos de deteccin.

El futuro de la farmacia, en el rea de la nanotecnologa, con respecto al desarrollo de

productos teraputicos y sistemas de suministro de frmacos, estara ligado o sera relativo
a:
El diseo de materiales estructurados, multifuncionales, capaces de atacar
enfermedades especficas.
El diseo de materiales conteniendo funciones que permitan el transporte a
travs de las barreras biolgicas.
El diseo de plataformas nanoestructuradas para la ingeniera de tejidos.
El diseo de dispositivos sensibles a estmulos para la liberacin de
frmacos.
El diseo de tratamientos orientados fsicamente para la administracin local
de productos teraputicos (Va pulmn, ojo o piel).
A un mayor plazo se espera el diseo de sistemas sintticos bioresposivos, para el
suministro intracelular de productos teraputicos macromoleculares; el diseo de sistemas
bioresponsivos o autorregulados que incluyan nanoestructuras inteligentes como los
biosensores, acopladas a sistemas de suministro de frmacos.
El futuro de la nanotecnologa farmacutica incluye varias lneas de investigacin entre las
cuales se cuentan:

Transportadores de frmacos y sistemas de liberacin de genes,

supramoleculares autoensamblables.
Nanopartculas y nanocpsulas.
Tecnologas de anticuerpos.
Conjugados de polmero-frmaco.
Conjugados de polmero-protena y anticuerpo.
Nanoprecipitacin y nanocristales.
Tecnologas de emulsificacin.
Tecnologa de los liposomas.
Polimerizacin in situ.
Reparacin e ingeniera de los tejidos.
Tecnologas con dendrmeros.
Impresin molecular.

De cualquier manera, la nanotecnologa farmacutica seguir requiriendo, aunque con

nuevos argumentos, las tcnicas tradicionales como el desarrollo de formas de dosificacin,
validacin de mtodos analticos y los estudios de estabilidad.
Una de las aplicaciones de la nanofarmacia o nanotecnologa farmacutica que ms
promete es la encapsulacin de frmacos para dar direccin o localizacin al sistema de
suministro de frmacos. Para muchos casos del uso de medicamentos se requiere obtener
cantidades efectivas del frmaco en un tejido en particular, dentro del organismo, mientras

se mantienen los efectos sistmicos en un nivel bajo. Las nanocpsulas conteniendo el

frmaco se podran recubrir con anticuerpos o receptores de la superficie celular que se
unen a ciertas clulas para liberar su carga de frmacos al contacto con ellas. Se cree que
las nanocpsulas tambin podran proveer de un medio para atravesar la barrera hematoenceflica para el tratamiento de ciertas enfermedades de los ojos, el cerebro y otras
porciones del sistema nervioso central (Nanobot.info).
Un rea particular de la nanotecnologa es la nanobiotecnologa la cual trata con
nanomateriales y sus aplicaciones en las ciencias de la vida. Dentro de esta, la
nanotecnologa farmacutica sera de la mayor importancia. Esto es, aplicaciones en
nanoescala para productos teraputicos, para sistemas de suministro de frmacos y para
plataformas o soportes para la reconstruccin de tejidos. La investigacin de la
nanotecnologa farmacutica se orienta al desarrollo de nuevos mtodos para el suministro
de los frmacos, frmacos que incluyen entre otros el DNA (National Nanotechnology
Initiative, 2005).
Se considera que la nanotecnologa, al enfocarse en lo ms pequeo, es un medio adecuado
para la creacin o diseo de sistemas que puedan suministrar mejor los frmacos en reas
especificas del organismo. El suministro de frmacos mediado por la nanotecnologa hara
factible la permeacin a travs de las membranas celulares, lo cual es crtico para impulsar
el desarrollo de la medicina gentica.
Las estructuras en nano-dimensiones se cree promuevan la generacin de nuevos
mecanismos de suministro de los frmacos. Las nanoestructuras tendran la ventaja de ser
capaces de evitar el sistema inmune y de atravesar algunas barreras que el cuerpo utiliza
para evitar la penetracin de sustancias extraas o no deseadas; barreras como la hematoenceflica y la pared del tracto gastrointestinal. Se considera que los compuestos
farmacuticos reformulados como nanopartculas tambin podran ser biolgicamente ms
activos, debido a su rea superficial muy grande que podra aumentar su biodisponibilidad.
Algunas empresas farmacuticas han empleado las tcnicas para nanoencapsular frmacos.
Las nanocpsulas podran ser dotadas de funciones especficas (funcionalizadas) para
adherirse o unirse a ciertas partes del organismo. Ms aun, podran disearse de tal manera
que fueran activadas por un disparador externo, por ejemplo un pulso magntico o
ultrasonido. Estos sistemas farmacuticos dotados de ciertas funciones particulares
(funcionalizados) se han denominado sistemas farmacuticos inteligentes
(Nanomedicine).
Algunos ejemplos de la utilizacin de nanotecnologa en los sistemas de suministro de
frmacos se incluyen al menos en dos reas: tecnologas basadas en nanopartculas y las
tecnologas basadas en materiales nanoestructurados (Aston et al., 2005).
Entre las tecnologas basadas en nanopartculas tenemos:
Los liposomas furtivos o encubiertos (stealth), estos liposomas son
fabricados por Alza/J&J y funcionan como transportadores de frmacos. Su
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objetivo es mantener o aumentar el tiempo de residencia del sistema de

suministro de frmacos en la circulacin sangunea.
La tecnologa de nanocristales es utilizada por la empresa Elan. En este caso
los frmacos se reducen hasta partculas de tamao nanomtrico a travs de
molienda en hmedo. Estos nanocristales se formulan con estabilizadores
para prevenir o evitar la reaglomeracin. El objetivo de los nanocristales es
el aumentar la solubilidad de los frmacos.
La tecnologa Bioral, de la empresa BioDelivery Sciences International se
basa en la utilizacin de cocleados como vehculos para la administracin de
frmacos. Los cocleados son precipitados estables obtenidos de la
interaccin de fosfolpidos con un catin. El objetivo de esta nanotecnologa
es la administracin oral de frmacos que de otra manera solo podran
administrarse en forma inyectable as como de vacunas.
La tecnologa de las nanopartculas de fosfato de calcio, de la empresa
BioSante tiene como objetivo el suministro de protenas, por ejemplo la
insulina, adems de utilizarse como adyuvante de vacunas.
Las tecnologas Nanocap System, Medicelle System y NanoCoat System, de
la empresa Nanocarrier son tecnologas de nanopartculas micelares basadas
en polmeros. Su objetivo es mejorar la solubilidad de los frmacos y su
utilizacin como medio de suministro de DNA y protenas.

Entre las tecnologas basadas en materiales nanoestructurados tenemos:

La tecnologa del BioSilicn, de la empresa pSivida/pSimedica, utiliza
micropartculas de Biosilicn u otras estructuras de BioSilicn como telas,
fibra e implantes que contienen de manera nanoestructurada frmacos o
agentes teraputicos. Se utilizan para mejorar la solubilidad de frmacos
hidrofbicos, para controlar la velocidad de liberacin de una amplia
variedad de compuestos; para suministrar frmacos a travs de productos
ortopdicos y otras aplicaciones. Podra tener potencial para utilizarse en
sistemas inteligentes de suministro de frmacos.
La tecnologa DebioSTAR, de la empresa DebioTECH, Se fundamenta en
membranas de silicn porosas, como parte de un dispositivo implantable.
Aspectos sanitarios de la nanotecnologa
La agencia sanitaria de los Estados Unidos, la FDA, explica que los materiales en la
nanoescala frecuentemente tienen propiedades fsicas, qumicas y biolgicas que son
diferentes a las mostradas por sus contrapartes de mayor tamao. Estas diferencias incluyen
alteraciones en las propiedades magnticas, elctricas y pticas, una mayor integridad
estructural o alteraciones en sus propiedades qumicas y de actividad biolgica. Se
considera que debido a tales alteraciones en las propiedades de los materiales en la
nanoescala estos pueden poseer diferencias en los temas de seguridad ya establecidos para
sus contrapartes de mayor y de menor tamao (a nivel molecular). La FDA se encuentra
estudiando continuamente como es que las propiedades de los nanomateriales pueden

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afectar los controles, los estndares, las especificaciones, el desempeo de los productos y
si es que estas propiedades complican el desarrollo y la manufactura de estos productos
(Van Arnum, P. 2008).
Desde el punto de vista del control de la calidad, algunos parmetros de los nanomateriales
que podra influir los atributos crticos de los productos nanotecnolgicos podran incluir:

El Tamao de partcula y su distribucin

El rea superficial, las caractersticas qumicas de las superficies, el
recubrimiento de la superficie, la porosidad
La hidrofilicidad, la densidad de cargas sobre la superficie
La pureza, la esterilidad
La estabilidad (agregacin, adsorcin de protenas)
Verificar si el comportamiento in Vitro refleja el comportamiento in vivo.

Otros parmetros que influiran la calidad son el proceso de manufactura y los controles
que se apliquen durante su desarrollo. Para el producto terminado seran de relevancia
pruebas acerca de la liberacin del frmaco y consideraciones acerca de su bioequivalencia.
Entre las consideraciones preclnicas de los medicamentos nanotecnolgicos se podran
incluir estudios in Vitro; los cuales tendran como objetivo las barreras para la unin a los
receptores, la capacidad de las clulas para capturar o adquirir estos medicamentos y los
estudios de citotxicidad. Entre los estudios con modelos in vivo, las consideraciones
preclnicas incluiran estudios acerca de la eficacia/prueba del concepto; estudios con
imgenes; estudios especiales de toxicologa, quiz estudios funcionales y acerca del
estudio de los mecanismos de adquisicin o captura de estos medicamentos por el tejido as
como su eliminacin (Sadrieh, 2006).
La regulacin sanitaria tendra como una urgencia el mejorar el conocimiento acerca de las
implicaciones toxicolgicas de los nanomedicamentos, en relacin a las propiedades de la
nanoescala. Habra que estimar el posible impacto ambiental y de seguridad de los procesos
de fabricacin. De esta manera se estimara la relacin riesgo/beneficio en los efectos
agudos y crnicos de los nanomedicamentos. En lugar de solo evaluar el riesgo habra que
cambiar hacia una administracin proactiva del riesgo en el descubrimiento y posterior
desarrollo de los nanomedicamentos.
En el caso de las aplicaciones clnicas y la regulacin sanitaria se requiere de un
conocimiento particular de las enfermedades, para un desarrollo especfico de los nanomedicamentos para dicha enfermedad. Se requiere establecer un mtodo de caso por caso
para la evaluacin clnica y regulatoria de cada producto nanofarmacutico. En esta
circunstancia se deber dar prioridad al avance en la comunicacin e intercambio de
informacin entre los miembros de la academia, la industria y las dependencias regulatorias
acerca de estos temas multidisciplinarios.

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Dentro de las regulaciones a las que se deber sujetar a los productos nanotecnolgicos
tambin se incluyen las pruebas referentes al medio ambiente. Dentro de este rubro se
considera que su impacto sobre el medio ambiente dependa de las caractersticas fsicas de
las nanoestructuras o nanodispositivos as como de los efectos biolgicos de nanomateriales
especficos.
En lo que se refiere a las consideraciones acerca del diseo de las instalaciones de
fabricacin de los productos nanotecnolgicos se incluiran el limitar la contaminacin
cruzada entre los diferentes productos que se fabriquen en las mismas instalaciones y el
limitar la contaminacin por componentes de las mquinas utilizadas en el proceso de
manufactura.
Acerca del diseo de las instalaciones de fabricacin sera fundamental el considerar el
impacto de los productos nanotecnolgicos sobre el medio ambiente, la manera en que se
disponga o desechen los productos no utilizados o vencidos y el posible impacto ambiental
de los materiales que entran al medio ambiente despus de la administracin de los
medicamentos.
Un ejemplo particular son las estructuras de carbono, las cuales tienen su origen en el
carbono puro, como el grafito y el diamante. Las estructuras basadas en los fulerenos tienen
forma de jaula, son cerradas y convexas y con caras hexagonales o pentagonales. Entre las
estructuras de carbono se encuentran las estructuras geodsicas o Buckyballs, los
nanotubos, los nanoalambres y nanobigotes.
Los fulerenos (molculas C60 y C70) y sus derivados tienen potencialmente muchas
aplicaciones en los productos farmacuticos, por ejemplo, como medicamentos contra el
SIDA, como agentes de contraste para rayos X y como transportadores de sistemas de
suministro de frmacos. Sin embargo, algunas investigaciones muestran que las molculas
de C60 puras tienen como efectos txicos, la creacin de poros en las membranas celulares a
travs de los cuales habra fugas del contenido celular. Estas mismas investigaciones
muestran que el cambio en las propiedades de superficie de estas molculas diminuye
drsticamente su toxicidad, hasta el punto que se evitan las fugas a travs de las
membranas. Las molculas de C60 penetran rpidamente las membranas celulares, en
tiempos de milisegundos. Sin embargo, las molculas funcionalizadas con hidroxilos
(C60(OH) 20) no podran atravesar las membranas celulares tan fcilmente, aunque tambin
se adsorben sobre la superficie de las membranas, disminuyendo el espaciamiento entre los
lpidos que se encuentran ah (Reducing the toxicity... 2007).
Hay muchos casos en que la toxicidad sera deseable, por ejemplo para matar clulas
cancerosas o de bacterias peligrosas. Un nano-agregado de C60 ha mostrado un efecto de
toxicidad masiva sobre fibroblastos de la piel mientras que C60(OH) 20 fue mucho menos
txico. En general, las molculas con mayores modificaciones de su superficie fueron
menos txicas. Esto indicara que el control de las propiedades de superficie de los
fulerenos sera de utilidad en el control de su toxicidad. Esto indicara tambin la

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posibilidad de que la toxicidad de otras nanoparticulas fuera modificada al modificar su

propiedades de superficie (Buckyball toxicity...2004).
En el ao de 2004 se consideraba que existan inconvenientes en la regulacin de las
nanopartculas y nanotubos de carbono, por lo que se recomendaban pruebas de seguridad
adicionales. Las nanopartculas tienen diferentes propiedades que las molculas y partculas
de mayor tamao, sin embargo, en ese momento su produccin no generaba ninguna prueba
adicional. Las regulaciones deben aumentarse de tal manera que las nanopartculas sean
aseguradas en trminos de su evaluacin y etiquetado como sustancias qumicas diferentes.
Se recomendaba se retrasara tanto como fuera posible la liberacin de los nanomateriales
hasta que no se supiera ms acerca de su impacto en el medio ambiente y acerca de la
seguridad de los trabajadores que estn expuestos durante la fabricacin de las
nanopartculas. La falta de evidencia acerca de los riesgos de la fabricacin de las
nanopartculas y nanotubos genera una gran incertidumbre. Se considera que aun debe
estudiarse la toxicidad, la epidemiologa, la persistencia y bioacumulacin de las
nanopartculas y nanotubos que se fabrican. De la misma manera deben estudiarse las vas
de exposicin y los instrumentos de vigilancia de la presencia de los nanomateriales en el
medio ambiente (UK study...2004).
Nanotecnologas aplicadas a los productos farmacuticos
Algunos ejemplos de la aplicacin de la nanotecnologa farmacutica, circunscritos a
algunos elementos que sobresalen del conjunto, son las nanopartculas, los dendrmeros, las
nanoestructuras de carbn, las huellas cunticas y la bioimitacin o biomimtica. De estos,
dada la amplitud del tema, se mencionan solo brevemente las nanopartculas. Las
nanopartculas son el resultado de la continua reduccin del tamao de las partculas que ya
se hacia en la tecnologa farmacutica convencional. La nanonizacin de las partculas se
considera el primer paso o la puerta de entrada a la nanotecnologa farmacutica.
La tecnologa de las nanopartculas inici su desarrollo como una estrategia para atacar
problemas de formulacin asociados con frmacos que son poco solubles en agua o que son
poco solubles tanto en agua como en lpidos. Las nanopartculas son partculas slidas
coloidales en un intervalo de tamao de 1 nm a 1000 nm que se utilizan como agentes de
dosificacin de frmacos. La reduccin de las partculas de los frmacos al nivel de nanoescala aumenta la velocidad de disolucin y el lmite de saturacin de la solubilidad, lo cual
permite un mejor desempeo del frmaco in Vivo (Kharb et al., 2006).
Entre las ventajas de usar frmacos nanoparticulados se encuentran una mejor
biodisponibilidad, una disminucin de la variabilidad en la respuesta obtenida entre los
estados de ayuno y no-ayuno y una rpida instalacin del efecto teraputico en la
administracin oral. La utilizacin de frmacos nanoparticulados permite alcanzar niveles
de sobresaturacin que solo podran ser logrados cuando se pasa de un frmaco cristalino a
uno amorfo. El tamao de partcula juega un papel importante en la velocidad de disolucin
de los frmacos. La reduccin del tamao de partcula puede aumentar la velocidad de
disolucin y con esto dar una mayor biodisponibilidad. Por ejemplo, la biodisponibilidad

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absoluta del frmaco donazol en forma de nanopartculas fue de 82.310.1%, comparada

con la biodisponibilidad de 5.11.9% de una suspensin convencional de donazol (Shah et
al., 2006).
Las nanopartculas lipdicas slidas (SLN) se desarrollaron a principios de 1990, como una
alternativa a sistemas de frmacos como las emulsiones, liposomas y a las nanopartculas
polimricas. En comparacin con los liposomas y las emulsiones las partculas slidas
poseen algunas ventajas, por ejemplo, proteccin del principio activo incorporado contra la
degradacin qumica y una mayor flexibilidad en la modulacin en la liberacin de los
frmacos y compuestos en general. Sin embargo, entre las ventajas actuales de los
liposomas y de las emulsiones se cuenta l que sus componentes se reconocen como
excipientes bien tolerados por el organismo y que pueden producirse a gran escala, lo que
es un requisito para su produccin industrial. En la fabricacin de las SLN se conjuntan las
ventajas de las partculas slidas con las de las emulsiones y las de los liposomas. Las SLN
se han generado simplemente intercambiando el lpido lquido de las emulsiones por un
lpido slido, lo que significa que las SLN son slidas a temperatura ambiente as como a la
temperatura del cuerpo.
Las ventajas de la utilizacin de las nanopartculas lipdica como transportadores de
frmacos son la utilizacin de lpidos fisiolgicos para su preparacin, la posibilidad de
evitar el uso de solventes orgnicos en su preparacin y un espectro de utilizacin amplio
ya que se utilizan para la administracin sobre la piel, por va oral y por va intravenosa.
Adems, se puede tambin que sea una ventaja el que existan mtodos de fabricacin bien
establecidos como la homogeneizacin a presin elevada. Las nanopartculas lipdicas
presentan una mejor biodisponibilidad, protegen las molculas de frmacos susceptibles de
degradarse bajo la influencia de agentes externos como la luz y el agua y podran ser de
liberacin prolongada para frmacos poco solubles en agua incorporados en la matriz
lipdica slida. Entre sus desventajas estaran el crecimiento de las partculas, una tendencia
hacia una gelificacin impredecible, cambios inesperados en sus transiciones polimrficas
y su inherente baja capacidad de incorporacin de los frmacos debido a la estructura
cristalina del lpido slido (Jores et al., 2003; Jores et al., 2004).

14

Una nueva generacin de nanopartculas lipdicas slidas son los transportadores lipdicos
nanoestructurados (NLC). Estos sistemas de transporte de frmacos tendran las mismas
ventajas de las SLN. Sin embargo los SLC minimizan o evitan algunos posibles problemas
asociados a las SLN. Entre estos posibles problemas se encuentran una baja capacidad de
carga, segregacin durante el almacenamiento y el alto contenido de agua de las
dispersiones de las SLN. A diferencia de un estado al menos parcialmente cristalino de la
fase lipdica en las SLN, en los NLC presentan una matriz slida lipdica menos ordenada.
Esta circunstancia se considera un prerrequisito para aumentar la capacidad de carga de los
frmacos en el seno de las nanopartculas. En trminos generales, las nanopartculas
incorporan a los frmacos entre las cadenas de los cidos grasos, entre las capas lipdicas o
en las imperfecciones conocidas como depsitos amorfos del frmaco. Cuando se utilizan
como fase lipdica molculas espacialmente muy parecidas, por ejemplo monogliceridos de
cidos de un elevado grado de pureza como la triestearina, la carga de frmaco es muy
limitada. Podra ocurrir la segregacin del frmaco en un intervalo de horas o das, debido a
la formacin de una estructura cristalina (Mller et al., 2002).
Las molculas amfiflicas como los fosfolpidos forman espontneamente membranas
formadas por bicapas que pueden convertirse en vesculas. Estas vesculas se denominan
liposomas. Los liposomas se forman espontneamente cuando ciertas mezclas de
fosfolpidos se dispersan en una fase acuosa. Los liposomas son estructuras esfricas
formadas por una o mas capas que contienen en su interior un espacio acuoso separado del
resto del medio, tambin acuoso, en que se encuentran suspendidos. La bicapa que forma la
esfera sirve de barrera, por lo que siempre se ha considerado que fuera un vehiculo
adecuado para transportar frmacos. Esta barrera protegera a los frmacos de su
degradacin en el medio biolgico en que encontraran despus de ser administrados. Al
estar formados por enlaces no-covalentes, los liposomas pueden manipularse con facilidad
para alterar su composicin qumica, la fluidez de las cadenas hidrocarbonadas, la
hidrofilicidad de su superficie y su tamao promedio.
Los sistemas de liberacin de frmacos con liposomas se han utilizado para mejorar el
efecto teraputico de frmacos muy potentes. Actualmente la mayora de las formulaciones
de liposomas se considera que reducen la toxicidad y que en alguna medida aumentan la
concentracin de los frmacos en el sitio de accin. Las formulaciones actuales
conteniendo liposomas inhiben su rpida eliminacin biolgica a travs del control de su
tamao, de su carga e hidratacin superficial. La experiencia clnica obtenida con estos
sistemas de liberacin de frmacos permite el diseo de liposomas localizados activamente
en ciertos tejidos o clulas, con o sin molculas que reconocen una determinada
localizacin, colocadas sobre la membrana del liposoma. Los frmacos que han mejorado
su seguridad y eficacia con los liposomas incluyen a los agentes contra el cncer, a los
antivirales, los antifngicos, los antibiticos, las vacunas y los agentes teraputicos
genticos (Lian y Ho, 2001).
Hasta el 2003 se haban comercializado 4 formulaciones de liposomas, una con agentes
antifngicos y tres con frmacos antitumores. Entre ellas es quiz la tecnologa de los
liposomas STEALTH una de las mas conocidas. Esta tecnologa es relativamente nueva y
provee de un medio pasivo de localizar frmacos encapsulados, en lugares especficos de
15

enfermedad. Liposomas de <50 nm fabricados con colesterol y lpidos con transiciones de

fase elevadas resistieron la degradacin durante su circulacin en sangre por varias horas.
El tiempo de circulacin de los liposomas se aument tambin al introducir en su estructura
algunos glicolpidos. El aumento en el tiempo de circulacin mejora su biodistribucin
hacia los tumores. Sin embargo, los mejores resultados se obtuvieron cuando se unieron
covalentemente, sobre la superficie de los liposomas, grupos de polmero hidroflico. El
Doxil es una formulacin de liposomas pegilados (injertados en su superficie con
polietilenglicol) conteniendo doxorubicina. Este tipo de liposomas tiene injertados
particularmente segmentos de un polmero hidroflico, el metoxipolietilenglicol. El
dimetro promedio de los liposomas permite un balance con capacidad de transporte de
frmaco, con un tiempo de circulacin mayor y que permite la extravasacin hacia los
tumores, a travs de los defectos y barreras endoteliales en los tumores (Martin y Huang,
2003).
Un mtodo alterno para la administracin y mejora de la eficiencia teraputica de protenas
como el interfern-gama (IFN-, del grupo de las citocinas, que son una amplia variedad de
protenas de familias estructurales muy diversas y de protenas individuales que son
conocidas por jugar algn papel en la funcin del sistema inmune) es su transporte o carga
sobre nanopartculas protenicas, por ejemplo nanopartculas de albmina. Las
nanopartculas presentan un elevado nivel de transporte hacia el interior de las clulas en
comparacin con las micropartculas, adems de presentar, en trminos generales, mejores
caractersticas de liberacin prolongada que otros elementos como los liposomas. Las
nanopartculas de albmina pueden incorporar o cargarse con una amplia variedad de
frmacos hidroflicos, de una manera relativamente no especfica, incluyendo molculas
catinicas como el ganciclovir y aninicas como los oligonucleotidos antisentido. Las
nanopartculas protenicas se consideran medios de transporte biodegradables que se
pueden preparar fcilmente por coacervacin o a travs de procesos de desolvatacin
controlada, evitando la utilizacin de solventes orgnicos y con esto, minimizando las
posibilidades de degradacin (Segura et al., 2005).
Las nanopartculas de polmeros biodegradables se consideran importantes para los
sistemas de liberacin de frmacos ya que son muy estables, se adaptan fcilmente a los
procesos industriales de fabricacin y se pueden modificar en sus superficies para modular
sus propiedades. Estas nanopartculas se pueden disear para controlar tanto la velocidad de
liberacin de los frmacos as como para controlar su localizacin en algn lugar especfico
del organismo. La modulacin de sus caractersticas se logra a travs de las caractersticas
del polmero y de la composicin qumica de la superficie de las mismas. Por ejemplo, se
ha encontrado que estos nanotransportadores se pueden concentrar preferentemente en
ciertos sitios como los tumores en virtud de una mayor permeabilidad y retensin en el
tumor. Las nanopartculas que se han concentrado en el tumor serviran como depsito de
frmacos los cuales, dependiendo de sus caractersticas, proveeran de un suministro
constante al tumor. Para prolongar el tiempo de circulacin de las nanopartculas en la
sangre se han implementado diferentes estrategias. Entre ellas se han utilizado
recubrimientos hidroflicos. Todo esto con el fin de facilitar la localizacin pasiva en el
tumor. La mayora de estos sistemas de liberacin de frmacos utiliza cadenas de poli
(etilenglicol)/poli (xido de etileno), para modificar la superficie de las nanopartculas. La

16

unin se realiza a travs de adsorcin fsica, durante la formacin de la partcula, o a travs

de un enlace covalente con el polmero que forma el ncleo de la nanopartcula (Shenoy et
al., 2005).
Aunque las micelas polimricas no son realmente una nanopartcula sino ms una
nanoesfera, se pueden catalogar dentro del mismo grupo de las nanopartculas de polmeros
biodegradables. Una micela polimrica es un ensamble supramolecular de copolmeros en
bloque con una estructura de ncleo-cascarn. El ncleo donde se cargan los frmacos se
puede rodear con una capa externa de polietilenglicol, para hacerlo ms biocompatible.
Recientemente se ha iniciado el desarrollo de micelas con ciertas funciones (micelas
funcionalizadas) como la localizacin activa en ciertos tejidos especficos y con
sensibilidad a ciertos estmulos fsicos y qumicos. Estas micelas se disean con la finalidad
de aumentar la eficacia de los frmacos cargados as como para minimizar los efectos
secundarios (Nishiyama et al., 2005).
Acerca de las posibilidades de absorcin y efecto teraputico de los sistemas con
nanopartculas, se acepta de manera general que la absorcin aumenta conforme se
disminuye el tamao de las partculas. Estudios con partculas de poliestireno de entre 50
nm y 3 m muestran que la mxima absorcin ocurre con partculas en el intervalo de 50100 nm. Partculas de ms de 1 m quedan atrapadas en los parches de Peyer. Estas no
pasan a la circulacin sistmica ya que los nodos linfticos actan como filtros,
retenindolas. La carga de la superficie de las partculas es un factor que aun existiendo
permite la absorcin de las nanopartculas. Sin embargo, la absorcin de partculas con
carga superficiales es menor comparada con la mayor absorcin de partculas no-inicas e
hidrofbicas.
Los ligandos agregados para dar una interaccin selectiva y de mayor afinidad con los
receptores de las clulas epiteliales producen generalmente una mayor captacin de las
nanopartculas por un rgano o tejido especfico. Sin embargo, esto no necesariamente se
traduce en una mayor translocacin o traslado al interior y exterior de las clulas. Otro
factor importante en la captura y translocacin de las nanopartculas, despus de su
administracin oral, es su estabilidad fsica y qumica. Los sistemas coloidales
(dispersiones de nanopartculas) son poco estables. Esta inestabilidad puede provocar su
agregacin y floculacin, lo cual alterara su tamao de partcula y con esto sus
posibilidades de captura y translocacin. La estabilidad qumica del ncleo de las
nanopartculas as como de los ligandos colocados sobre su superficie es de vital
importancia para su biodegradabilidad, para la liberacin de los frmacos encapsulados y
para asegurar la unin del vehculo que transporta el frmaco a los receptores.
Aun despus de la absorcin se debe considerar que existe una situacin compleja en la
cual las nanopartculas deben viajar a travs de los capilares sanguneos y que debe haber
un proceso postabsorptivo que podra complicar y limitar el resultado que se obtiene de
ellas. Algunos de los factores importantes involucrados en la administracin oral de las
nanopartculas que enfatizan la parte postabsoptiva de la translocacin o transado incluyen
(Florence, 2005):

17

El flujo en el tracto gastrointestinal

Acceso y adhesin a las clulas M de los parches de Peyer o enterositos
Paso al interior del sistema linftico mesentrico
Flujo dentro de los vasos linfticos y el entrampamiento en los nodos
linfticos
Transporte entre el sistema linftico y la sangre

Otros factores a considerar son el flujo de la sangre, la adhesin a las paredes capilares, la
extravasacin y flujo en los tejidos, el flujo en las bifurcaciones de los vasos, el
movimiento hacia el interior de los tumores, la presencia de reas de los tumores con fugas
en el suministro capilar. Cada va de transporte involucra una secuencia compleja del
movimiento de las nanopartculas, la mayora de ellas involucrando los sistemas de
transporte de la sangre y el sistema linftico.

Conclusiones
El significado de la nanotecnologa para la terapia con frmacos reside en la posibilidad de
suministrar tanto frmacos de bajo peso molecular as como macromolculas como los
pptidos, protenas y genes, de manera localizada o dirigida, hacia un cierto tejido de
inters. El tamao de estos sistemas de suministro de frmacos en un intervalo de
nanmetros ofrece ciertas ventajas. Debido a su tamao subcelular, las nanopartculas
pueden penetrar profundamente en los tejidos a travs de capilares muy finos, atravesando
la capa interna del epitelio, adems de ser capturados eficientemente por las clulas. Esto
permite un suministro eficiente de los agentes teraputicos hacia los sitios particularmente
escogidos en el cuerpo. Modulando las caractersticas de los polmeros tambin se puede
controlar la liberacin del agente teraputico desde las nanopartculas, para lograr el nivel
deseado del agente teraputico en el tejido escogido y por la duracin requerida para una
ptima eficacia teraputica. Ms aun, las nanopartculas pueden ser suministradas a sitios
escogidos distantes ya sea por el suministro localizado utilizando un catter, con un
procedimiento invasivo mnimo o podran conjugarse a un ligando bio-especfico que le
pueda dirigir hacia un tejido u rgano seleccionado.
La nanotecnologa es considerada como un rea de trabajo excitante, particularmente para
la salud y para los sistemas de suministro de frmacos. El potencial que tiene para
beneficiar la salud es enorme. En muchos casos se considera como un paso valioso en el
proceso de desarrollo de nuevos medicamentos y dispositivos para la salud. Las
nanopartculas tienen un gran potencial de utilizacin en sistemas de suministro de
frmacos capaces de suministrar muchos agentes teraputicos de manera dirigida y/o
sostenida. Los temas relacionados con los sistemas de suministro de frmacos se vuelven
cada vez ms importantes con los frmacos ms potentes y especficos derivados del
conocimiento del genoma humano. Estos agentes teraputicos requieren de un suministro y
un mecanismo ptimos para liberarlos en los tejidos escogidos, sin reducir su eficacia
teraputica. Conforme se entiendan mejor las condiciones fisio-patolgicas de las

18

enfermedades, el diseo de los sistemas de suministro de frmacos se puede adecuar para

optimizar la eficacia teraputica. Se considera que las nanopartculas, debido a la
versatilidad de su formulacin, propiedades de liberacin sostenida, tamao subcelular y
biocompatibilidad con el tejido y las clulas sean un sistema muy prometedor para cumplir
este objetivo.
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