Receptores Dopaminrgicos

Generalidades
La dopamina es una catecolamina endgena que influencia varias actividades celulares
incluyendo comportamiento, sntesis y liberacin de hormonas, presin sangunea y
transporte intracelular de iones. [1] El sistema dopaminrgico est implicado en el
control motor, la funcin endocrina, el sistema de recompensa y la cognicin. Los
receptores de dopamina estn ampliamente expresados en neuronas a travs del cerebro
y en ciertas poblaciones de clulas no neuronales. [11]
Los receptores de dopamina pertenecen a la familia de GPCRs cuyas estructuras son
caracterizadas por la presencia de 7 hlices transmembrana (TM 1-TM7). [6] Al igual que
otros receptores acoplados a protenas G, estn organizados topogrficamente en 7
segmentos transmembrana relativamente hidrofbicos, unidos por 3 segmentos
extracelulares y 3 intracelulares con un amino terminus inicial externo y un carboxilo
terminus intracelular final. El tercer (relativamente largo) segmento intracelular y el
carboxilo terminus corto intracitoplasmtico de la familia de receptores D2, se cree
acoplan a protenas G. [10]

FIGURE 1 Schematic representation of sense strand for the five DA receptor gene structures. Both intronic and
exonic polymorphisms mentioned in the text are given and located in relation to the ATG start codon. Introns are
shown as grey boxes and exons as diagonally shaded boxes.

FIG. 1.

Dopamine receptor structure. Structural features of D 1-like receptors are represented. D2-like
receptors are characterized by a shorter COOH-terminal tail and by a bigger 3rd intracellular loop.
Residues involved in dopamine binding are highlighted in transmembrane domains. Potential
phosphorylation sites are represented on 3rd intracellular loop (I3) and on COOH terminus. Potential
glycosylation sites are represented on NH 2 terminal. E1-E3, extracellular loops; 1-7, transmembrane
domains; I2-I3, intracellular loops.

Tomado de:
http://physrev.physiology.org/content/vol78/issue1/images/large/jnp.ja09f1.jpeg
Al clonar molecularmente receptores de dopamina y basndose en identidad de
aminocidos, especificidad farmacolgica y respuestas fisiolgicas [1] se han distinguido
dos grupos de receptores. La familia o clase de receptores D 1, al cual pertenecen D1 y
D5, en tanto D2, D3 y D4 pertenecen a la clase de receptores D2. De estos, D1 y D2 son los
ms ampliamente expresados en el SNC. [3, 9]
Los de la familia de D1 estimulan la actividad adenilato ciclasa mientras que los D 2
inhiben la produccin de AMPc al acoplar a protenas Gi/o sensibles a la toxina de la
pertussis. [1]

Tomado de: http://www.cellscience.com/reviews6/laruelle4.jpg

Hay evidencia de que los receptores D1, D2 y D3 pueden formar homodmeros y que los
receptores D2 se sabe existen como dmeros en tejido cerebral humano. Los receptores
D2 y D3 pueden interactuar entre s para formar un heterodmero funcional. [3]
Un evento clave en los mecanismos de accin de los GPCRs es la estabilizacin de un
complejo agonista/receptor/protena G, conocido como complejo ternario. La asociacin
de agonistas al receptor, promueve la formacin del complejo ternario, en donde el
intercambio GDP-GTP ocurre en la protena G y una vez que se ha unido el GTP, el
complejo se disocia, de manera que las subunidades alfa y beta-gamma pueden modular
las actividades de las molculas efectoras. La estabilizacin relativa al receptor
desocupado, debera determinar la eficacia de la accin del agonista. [5]

Tomado
de:
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/hrl_rcpt_sys_DA_dist.p
ng

Receptores D1
Estudios indican que los receptores anlogos a D1 juegan un papel en funciones de
memoria, adiccin a frmacos y enfermedades neuropsiquitricas. [1]
No se ha podido determinar con claridad la localizacin neuroanatmica del D 1a y D1b,
pues no existe un antagonista selectivo que permita hacer una diferenciacin. Estudios
recientes se han enfocado al uso de anticuerpos monoclonales para la localizacin de los
receptores, sin embargo an no hay pruebas contundentes en humanos. [1]
Hasta ahora, ambas subclases de receptores de dopamina (D 1 y D2) se describieron estar
localizados en el endotelio cerebromicrovascular. Los receptores D1, localizados en
msculo liso, median efectos vasodilatadores directos, en tanto la estimulacin de
receptores D2, localizados presinpticamente, causan vasodilatacin indirecta,
contrarrestando la actividad vasoconstrictora de las fibras nerviosas simpticas. [1]

Tomado de: http://www.nature.com/npp/journal/v33/n1/images/1301544f1.jpg

Receptores D2
La presencia de receptores de dopamina D 2 se ha demostrado en oligodendrocitos y en
astrocitos. Tambin clulas que bordean los ventrculos se ha demostrado expresan
receptores de dopamina. Las clulas ependimales de los plexos coroideos expresan
receptores de dopamina de ambas familias, lo cual sugiere que la dopamina modula la
produccin de lquido cerebroespinal. [11]
Los receptores D2 median la inhibicin dopaminrgica de sntesis de prolactina as como
la secrecin, proliferacin de lactotrofos y transformacin, adems de tener un papel
importante en el control dopaminrgico del movimiento y la conducta. [8]
El receptor de dopamina D2, miembro de la familia de receptores de dopamina
representa un buen modelo para los mecanismos de la activacin de Receptores
Acoplados a Protenas G. Ciertamente, se ha demostrado que activa una amplia
variedad de vas de segundos mensajeros, incluyendo la inhibicin de la adenilato

ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C, potenciacin de la liberacin de cido

araquidnico, regulacin de canales de K+ y Ca2+, as como la modulacin del
intercambiador de Na+/H+. La mayora de estas vas implica una interaccin del receptor
con protenas G de la Gi/o. [2]
Este receptor tiene la particularidad que al ser cortado a nivel de ARNm, surgen dos
isoformas del receptor denominadas D2S (corto) y D2L (largo). El receptor D2L difiere
del corto por una insercin de 29 aminocidos. Ambas isoformas estn ampliamente
distribuidas en cerebro y muestran pequeas diferencias en el perfil farmacolgico. Sin
embargo, la presencia de ese inserto, se sugiere le confiere al D 2L selectividad por
ciertas protenas G, lo cual implica sealizaciones y funciones distintas. [2]
Las isoformas corta y larga del receptor D2, (D2S y D2L) se generan por un corte
alternativo a nivel del Exon VI, que codifica para 29 aminocidos localizados en el
tercer dominio intracelular del receptor D2L. Aunque este dominio est implicado en el
acople a la protena G, ambas isoformas tienen virtualmente una farmacologa idntica y
comparten vas de sealizacin equivalentes en la mayora de los tipos celulares. EL
D2S sin embargo, es ms sensible al desacople inducido por la PK-C e internalizacin
inducida por agonistas, as como la especificidad por la protena G difiere en algunos
casos. [8]
El D2L tiene un rol preferencial como un receptor postsinptico, mientras que
receptor es mayoritariamente presinptico, localizado en cuerpos neuronales. [8]

el D2S

La interaccin de la dopamina con receptores D 1 y D2, juega un papel importante en el

funcionamiento del cerebro humano subyaciente a la recompensa y cognicin.
Anormalidades en la neurotransimisin dopaminrgica estn implicadas en la etiologa
de varios desrdenes neurolgicos o psiquitricos incluyendo la enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, Corea de Huntington, desorden de dficit atencional y abuso
de drogas. Algunas drogas de abuso como la cocana o anfetaminas son estimulantes
dopaminrgicos. [3]
Para diversos efectos de la dopamina (conductuales, electrofisiolgicos, activar genes)
se requiere una estimulacin concomitante de receptores D 1 y D2, fenmeno llamado
requisito de sinergismo. Dichas acciones sinrgicas puede resultar de interaccin fsica
(oligomerizacin) de dichos receptores en la membrana plasmtica de neuronas. [3]
Es importante intentar entender las bases de la accin a nivel de receptores de dopamina
D2, ya que ligandos de este tipo se utilizan teraputicamente en la enfermedad de
Parkinson. [5]
Se cree que los agonistas interactan con el receptor D 2, mediante interacciones
electrostticas entre el grupo amino catinico y el Asp 114 (en la regin transmembrana
III). Tambin por interacciones hidrofbicas entre el anillo de fenilo y residuos
hidrofbicos en la regin TM IV e interacciones del tipo puente de hidrgeno entre los
grupos hidroxilo del catecol y residuos de serina en la regin TM V. Una disminucin
en la energa libre, con estas interacciones, se presume es suficiente para una asociacin
de ligando y la activacin del receptor. [5]
El nmero y localizacin de los grupos hidroxilo en el agonista, puede ser determinante
de la accin agonista. Cambios sutiles en la estructura del agonista pueden afectar las

interacciones precisas con el receptor y en consecuencia la asociacin del agonista y la

activacin del receptor. [5]
Se ha demostrado que la isoforma larga del receptor de dopamina D 2 (D2L) acopla
eficientemente y de forma promiscua a los 4 subtipos de Gi/o (Gi1, Gi2, Gi3, Go1), aunque
el orden de preferencia permanece en controversia. Si bien es cierto, el receptor D 2 es
un blanco clave para frmacos antipsicticos, hay un inters considerable en la
contribucin del receptor D3. [7]

Tomado de: http://www.cellscience.com/Reviews5/Anjali6.jpg

Receptor D3
El receptor de dopamina D3 clonado en 1990, comparte un 52 % de homologa con el
receptor D2, el cual se incrementa al 78 % si solo se consideran las regiones
transmembrana y un perfil farmacolgico distinto. Comparado con los receptores D 1 y
D2, es mucho menos abundante y se concentra casi exclusivamente en regiones
cerebrales lmbicas como el ncleo accumbens, tubrculo olfatorio e islas de Calleja.
Estas son regiones asociadas a emociones, conducta, funciones cognitivas y
mecanismos de recompensa y estn implicadas en esquizofrenia, enfermedad de
Parkinson y adiccin a drogas. Es un blanco teraputico promisorio para el tratamiento
de dichos desrdenes. Hay fuerte investigacin en el desarrollo de ligandos D 3 potentes
y selectivos. [6]
El receptor D3 fue identificado posterior a la clonacin de los subtipos D1 y D2. Desde
su descubrimiento en los 90`s, ha sido blanco potencial de frmacos antipsicticos. Y
es de inters por su mediacin en los efectos potenciadores de drogas de abuso, as
como de importancia en la enfermedad de Parkinson. [4]

Es claro que los receptores de dopamina D1 estimulan la adenilato ciclasa, en tanto los
receptores D2 inhibiben la actividad de dicha enzima. Varios estudios reportan que el
receptor D3 no modula la actividad de la adenilato ciclas u otras vas clsicas de
sealizacin intracelular como cascadas de fosfoinositol o cido araquidnico . [4] UN
estudio reciente seala que el receptor D3 acopla eficiente y especficamente a G o1, pero
no a los otros subtipos. [7]
Receptores D3 clonados modulan el flujo de iones a travs de canales de potasio o calcio
en varios sistemas de expresin. [4]
In addition to coupling to adenylate cyclase and Ca2 and K channels, the D3
receptor modulates activity of protein kinase cascades in various expression systems. [4]

Figure 3. Pharmacophore of the dopamine D3 receptor. Ar is the

preferred site for an aromatic ring, non-Ar for an alicyclic ring, three
hydrogen bonding (Hb) centers and a salt bridging site (N-s).

Receptores D4
Los receptores de dopamina D4 pertenecen a la familia de receptores D2, que incluye a
los receptores D2 y D3. Fueron descubiertos por el uso de tcnicas de clonacin de genes
por Hubert Van Tol y sus colegas en la Universidad de Toronto en 1991. Al igual que
otros receptores acoplados a protenas G, estn organizados topogrficamente en 7
segmentos transmembrana.
La dopamina interacta con el bolsillo de cara externa formado por los 7 segmentos
hidrofbicos transmembrana unidos en un arreglo circular por fuerzas electrostticas y
puentes disulfuro intermedios. El anclaje de la dopamina se cree se ve reforzado por
puentes de hidrgeno entre su nitrgeno amino electropositivo con un residuo de
cistena en el final del segmento del carboxilo terminal o con dos residuos de serina en

el tercer dominio citoplasmtico y por su oxgeno electronegativo del catecol a dos

residuos de aspartato dentro del segundo y tercer segmentos transmembrana.
La expresin de receptores D4 es mayor en regiones corticales y lmbicas del cerebro
humano frontal, con niveles variables en cerebelo y tlamo y cantidades sustancialmente
menores en ganglios basales. [10]

Tomado
de:
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/Rcpt_sys_DA2_like.pn
g
Referencias
[1] Cavallotti C., Frati A.; Cavallotti D.; Tranquilli Fm. Dopaminergic Receptors In Rat
Dura Mater: Pharmacological Characteristics. Clinical And Experimental
Pharmacology And Physiology (2004)31,190194.
[2] Gazi, L.; Nickolls S.; Strange P. Functional Coupling of the Human Dopamine D2
receptor with Gi1, Gi2, Gi3 and Go proteins; evidence for agonist regulations of G
protein Selectivity. British Journal of Pharmacology (2003) 138, 775-786.
[3] Dziedzicka-Wasylewska M.; Faron-Grecka A.; Andrecka J. Fluorescence Studies
Reveal Heterodimerization of Dopamine D1 and D2 Receptors in the Plasma
Membrane. Biochemistry, 2006, 45 (29), 8751-8759.
[4] Ahlgren-Beckendorf J.; Levant B.Signaling Mechanisms Of The D3 Dopamine
Receptor. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp. 117
130, 2004.
[5] Payne S.; Johansson A.; Strange P. Mechanisms of ligand binding and efficacy at the
human D2(short) dopamine receptor. Journal of Neurochemistry, 2002, 82, 1106
1117.

[6] Varady Hobrath J.; Shaomeng W. Computational Elucidation Of The Structural

Basis Of Ligand Binding To The Dopamine 3 Receptor Through Docking And
Homology Modeling J. Med. Chem. 2006, 49, 4470-4476.
7] Lane J.; Powney B.; Wise A.; Rees S.; Milligan G. G Protein Coupling And Ligand
Selectivity Of The D2l And D3 Dopamine Receptors. The Journal Of Pharmacology
And Experimental Therapeutics. Vol. 325, No. 1
[8]Van-Ham I.; Banihashemi B.; Wilson A.; Jacobsen K.Differential signaling of
dopamine-D2S and -D2L receptors to inhibit ERK1/2 phosphorylation. Journal of
Neurochemistry, 2007, 102, 17961804.
9] Hoenicka J.; Aragu M.; Ponce G.;. From Dopaminergic Genes To Psychiatric
Disorders. Neurotoxicity Research, 2007. Vol. 11(1). Pp. 61-71.
[10] Tarazi F.; Zhang K.; Baldessarini R.Dopamine D4 Receptors: Beyond
Schizophrenia. Journal Of Receptors And Signal Transduction. Vol. 24, No. 3, Pp.
131147, 2004.
[11] Tom M.; Jimnez A.; Richter H.; Vio K.; Bermdez-Silva J. The Subcommissural
Organ Expresses D2, D3, D4, And D5 Dopamine Receptors. Cell Tissue Res (2004)
317: 6577.