PLIPOS NEOPLSICOS

Cualquier lesin de masa neoplsica del tubo digestivo puede dar lugar a la
aparicin de una protrusin o plipo en la mucosa, como son los tumores
carcinoides, tumores del estroma, linfomas e incluso cnceres metastsicos
desde lugares a distancia.

Sin embargo, los plipos neoplsicos ms frecuentes y clnicamente

importantes son los adenomas de colon, plipos benignos que son
precursores de la mayora de los adenocarcinomas colorrectales.
Los adenomas son neoplasias intraepiteliales que varan de plipos
pequeos, a menudo pediculados, a grandes lesiones ssiles. No existen
preferencias por sexos y en este momento afectan casi al 50% de los
adultos que viven en el mundo occidental a los 50 aos. Esos plipos son
precursores del cncer colorrectal y se recomienda que todos los adultos de
EE. UU. se sometan a vigilancia con colonoscopia a los 50 aos. Dado que
los casos con antecedentes familiares tienen riesgo de desarrollar cncer de
colon a edades ms tempranas, esos pacientes se estudiarn al menos 10
aos antes de la edad en que se diagnostic a su familiar ms joven.
Los adenomas colorrectales se caracterizan por la presencia de una
displasia epitelial. De acuerdo con su papel de lesiones precursoras, la
prevalencia de adenomas colorrectales se correlaciona con la del carcinoma
y la distribucin de adenomas y adenocarcinoma en el colon es similar. En
estudios de gran tamao se ha demostrado que la colonoscopia de
seguimiento peridica y la extraccin de plipos reducen la incidencia de
adenocarcinoma colorrectal. A pesar de su intensa relacin, hay que resaltar
que la mayora de los adenomas no evoluciona hasta convertirse en
adenocarcinoma. Sin embargo, en estos momentos no hay herramientas
que permitan distinguir entre los que sufrirn o no sufrirn una
transformacin maligna.

La mayora de los adenomas son clnicamente silentes, con la excepcin de

los plipos grandes que producen hemorragia oculta y anemia y los
adenomas vellosos raros, que causan hipopotasemia hipoproteinmica
segregando grandes cantidades de protenas y potasio.
MORFOLOGA.
Los adenomas varan entre 0,3 y 10 cm de dimetro y pueden ser
pediculados o ssiles, teniendo la superficie de ambos tipos una textura
que se parece al terciopelo o a una frambuesa por el patrn anormal de
crecimiento epitelial.
Histolgicamente, la caracterstica citolgica de la displasia epitelial es la
hipercromasia, alargamiento y estratificacin del ncleo. Esos cambios se
aprecian ms fcilmente en la superficie del adenoma y a menudo se
acompaan por la presencia de grandes nuclolos, citoplasma eosinfilo y
reduccin del nmero de clulas caliciformes. Es importante que el epitelio
no pueda madurar a medida que las clulas migran desde la cripta a la
superficie. Los adenomas pediculados tienen tallos fibromusculares finos
que contienen vasos sanguneos prominentes que proceden de la
submucosa.

Ese tallo suele estar cubierto por un epitelio no neoplsico, pero a veces se
encuentra epitelio displsico. Los adenomas se pueden clasificar como
tubulares, tubulovellosos o vellosos, segn su arquitectura.
Los adenomas tubulares tienden a ser plipos pequeos pediculados
formados por glndulas pequeas redondeadas o tubulares. Por el contrario,
los adenomas vellosos, que a menudo son ms grandes y ssiles, estn
cubiertos por vellosidades finas. Los adenomas tubulovellosos son una

mezcla de elementos tubulares y vellosos. Aunque los adenomas vellosos

contienen focos de invasin con mayor frecuencia que los adenomas
tubulares, la arquitectura vellosa por s sola no aumenta el riesgo de cncer
cuando se tiene en cuenta el tamao del plipo.
Los adenomas ssiles serrados se superponen histolgicamente a los
plipos hiperplsicos, pero son ms frecuentes en el colon derecho. A pesar
de su potencial maligno, los adenomas serrados ssiles carecen de las
caractersticas citolgicas tpicas de la displasia que se ve en otros
adenomas. Los criterios histolgicos consisten en la arquitectura aserrada
en toda la longitud de las glndulas, incluida la base de la cripta, asociada
al crecimiento lateral
y dilatacin de la cripta. Por el contrario, la
arquitectura aserrada est normalmente confinada a la superficie de los
plipos hiperplsicos.

Aspecto
histolgico
de
los
adenomas de colon.
A. Adenoma tubular con una superficie
lisa y glndulas redondeadas. La
inflamacin activa se presenta en
ocasiones en los adenomas; en este caso
se ve la dilatacin de la cripta y la rotura
en la parte inferior del campo.
B. Adenoma velloso con proyecciones
largas y delgadas que son reminiscencia
de las vellosidades del intestino delgado.
C. Clulas epiteliales displsicas (parte
superior) con aumento de la relacin
ncleo-citoplasma, ncleos
hipercromticos
y
elongados
y
seudoestratifi cacin nuclear. Comprese
con el epitelio no displsico que se
muestra debajo.
D. Adenoma serrado ssil recubierto por
clulas
caliciformes
sin
las
caractersticas citolgicas tpicas de la
displasia. Esta lesin se distingue de un
plipo hiperplsico por la extensin del proceso neoplsico hasta las criptas, lo que da lugar
al crecimiento lateral.

El carcinoma intramucoso se produce cuando las clulas epiteliales

displsicas rompen la membrana basal para invadir la lmina propia o la
muscular de la mucosa. Como los canales linfticos estn ausentes en la
mucosa del colon, el carcinoma intramucoso tiene poco o ningn potencial
metastsico y la polipectoma completa es un tratamiento eficaz

La invasin ms all de la muscular

de la mucosa, incluida en el tallo
submucoso del plipo pediculado,
constituye
un
adenocarcinoma
invasivo y comporta un riesgo de
dispersin hacia otras localizaciones
El tamao es la caracterstica ms
importante que se correlaciona con
el riesgo de proceso maligno. Por
ejemplo, aunque el cncer es muy
raro en los adenomas menores de 1
cm de dimetro, en algunos estudios
se indica que casi el 40% de las
lesiones mayores de 4 cm de
dimetro contienen focos de cncer.
Adems del tamao, la displasia de
alto grado es un factor de riesgo de
cncer en un plipo aislado

SINDROMES FAMILIARES
POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno autosmico
dominante en el que los pacientes desarrollan numerosos adenomas
colorrectales durante la adolescencia. Se debe a mutaciones del gen de
poliposis adenomatosa del colon o gen APC.
Es necesaria la presencia de al menos 100 plipos para el diagnstico de la
PAF clsica y pueden encontrarse hasta varios miles
Excepto por su nmero notable, esos crecimientos son morfolgicamente
indistinguibles de los adenomas espordicos. Adems, los adenomas planos
o deprimidos tambin son prevalentes en la PAF y es frecuente encontrar
adenomas microscpicos, formados por slo una o dos glndulas
displsicas, en una mucosa que, por lo dems, tiene un aspecto normal.

El adenocarcinoma colorrectal se desarrolla en el 100% de los casos de PAF

no tratados, a menudo antes de los 30 aos. En consecuencia, la colectoma
profilctica es el tratamiento habitual en los sujetos portadores de
mutaciones APC. 111 La colectoma previene el cncer colorrectal, pero se
mantiene el riesgo de neoplasia en otras localizaciones. Por ejemplo, los
adenomas pueden aparecer en otras localizaciones del tubo digestivo, en
particular en la zona adyacente a la ampolla de Vater y en el estmago.
La PAF se asocia a varias manifestaciones extraintestinales como la
hipertrofia congnita del epitelio pigmentado de la retina, que puede
detectarse al nacimiento y que puede ser un complemento para el
diagnstico precoz. Las mutaciones APC especficas se asocian al desarrollo
de otras manifestaciones de PAF y explican variantes como los sndromes de
Gardner y de Turcot.
Adems de los plipos intestinales, las familias con sndrome de Gardner
tienen osteomas de la mandbula, crneo y huesos largos, quistes en la
epidermis, tumores desmoides, tumores en el tiroides y anomalas dentales,
como dientes no brotados y dientes supernumerarios.
El sndrome de Turcot es ms raro y se caracteriza por la presencia de
adenomas intestinales y tumores en el sistema nervioso central. Dos tercios
de los pacientes con sndrome de Turcot tienen mutaciones en el gen APC y
desarrolla meduloblastomas. El tercio restante tiene mutaciones en varios
genes implicados en la reparacin del ADN y desarrolla glioblastomas.
Algunos pacientes con PAF sin prdida de mutaciones APC tienen
mutaciones del gen de reparacin por escisin de nucletidos MUTYH.1 12
El papel de esos genes en el desarrollo tumoral se comenta ms adelante.
Adems, algunas mutaciones APC y MUTYH se asocian a formas atenuadas
de PAF, que se caracterizan por retraso del desarrollo de los plipos,
presencia de menos de 100 adenomas y retraso en la aparicin del cncer
de colon, a menudo hasta los 50 o ms.

CNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPSICO

El cncer colorrectal hereditario no polipsico (CCRHNP), tambin conocido
como sndrome de Lynch, fue descrito originalmente por la agrupacin en
una familia de cnceres en varias localizaciones como colorrectal,
endometrio, estmago, ovario, urteres, cerebro, intestino delgado, vas
hepatobiliares y piel. El cncer de colon en el CCRHNP tiende a aparecer a

edades ms tempranas que el cncer de colon espordico y se localiza a

menudo en el colon derecho.

Al igual que la identificacin de las mutaciones APC en la PAF ha permitido

conocer mejor la patogenia de la mayora de los cnceres de colon
espordicos, la diseccin de los defectos en el CCRHNP ha arrojado luz sobre
los mecanismos responsables de la mayora de los casos espordicos
restantes. El CCRPNH se debe a mutaciones hereditarias en los genes que
codifican las protenas responsables de la deteccin, escisin y reparacin
de los errores que se producen durante la replicacin del ADN
El genoma humano contiene entre 50.000 y 100.000 microsatlites, que son
propensos a sufrir una expansin durante la replicacin del ADN y
representa las localizaciones ms frecuentes de mutaciones en el CCRHNP.

ADENOCARCINOMA
El adenocarcinoma de colon es el proceso maligno ms frecuente del tubo
digestivo y es una causa mayor de morbilidad y mortalidad en todo el
mundo. Por el contrario, el intestino delgado, que ocupa el 75% de toda la
longitud del tubo digestivo, es un lugar infrecuente de tumores benignos y
malignos.

Epidemiologa.
Cada ao se producen en EE. UU. ms de 130.000 casos nuevos y 55.000
muertes por un adenocarcinoma colorrectal, lo que representa casi el 15%
de todas las muertes relacionadas con el cncer, slo despus del cncer de
pulmn. La incidencia del cncer colorrectal alcanza su mximo a los 60 o
70 aos de edad, y menos del 20% de los casos se produce antes de los 50
aos. Los varones se afectan con una frecuencia ligeramente mayor que las

mujeres. El carcinoma colorrectal es ms prevalente en EE. UU., Canad,

Australia, Nueva Zelanda, Dinamarca, Suecia y otros pases desarrollados.
La incidencia de este cncer es hasta 30 veces menor en India, Sudamrica
y frica. En Japn, donde la incidencia era muy baja, las tasas han
aumentado ahora hasta niveles intermedios (similares a los observados en
el Reino Unido), presumiblemente como consecuencia de los cambios en su
estilo de vida y su dieta.
Los factores alimentarios ms estrechamente relacionados con el aumento
de incidencia del cncer colorrectal son
una baja ingesta de fi bras vegetales no absorbible y una ingesta rica
en hidratos de carbono refinados y grasas. Aunque esas asociaciones
son claras, la relacin causal entre dieta y riesgo sigue siendo
desconocida. Se ha propuesto que el menor contenido de fi bra en la
dieta disminuye el volumen de las heces y altera la composicin de la
microflora intestinal.
Este cambio puede aumentar la sntesis de subproductos oxidativos
del metabolismo bacteriano, potencialmente txicos, que se
retendran en contacto con la mucosa del colon durante perodos de
tiempo ms prolongados como consecuencia del menor volumen de
las heces.
Las deficiencias de vitaminas A, C y E, que actan como eliminadores
de radicales libres, complican el dao causado por los oxidantes. La
ingestin de grandes cantidades de grasa mejora la sntesis heptica
de colesterol y cidos biliares, que pueden convertirse en productos
carcingenos por accin de las bacterias intestinales.
En varios estudios epidemiolgicos se ha propuesto que el cido
acetilsaliclico u otros AINE tienen efectos protectores, lo que
concuerda con estudios en los que se demuestra que algunos AINE
causan la regresin de los plipos en pacientes con PAF en los que el
recto se conserv despus de la colectoma. Se sospecha que este
efecto est mediado por la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa 2
(COX-2), que se expresa con niveles altos en el 90% de los
carcinomas colorrectales y en el 40-90% de los adenomas. La COX-2
es necesaria para la produccin de prostaglandina E2, que favorece la
proliferacin epitelial, en particular despus de una lesin.
Tambin es interesante que la expresin de la COX-2 est regulada por el
gen TLR4, que reconoce los lipopolisacridos y tambin se sobreexpresa en
adenomas y carcinomas.

Patogenia .
En estudios de carcinognesis colorrectal se han encontrado datos
fundamentales sobre los mecanismos generales de la evolucin del cncer
La combinacin de episodios moleculares que conducen al adenocarcinoma
de colon es heterognea e incluye anomalas genticas y epigenticas. Se
han descrito al menos dos vas genticas diferenciadas.
De forma simple, son la va APC/ b-catenina, que se asocia a WNT y la
secuencia clsica adenoma-carcinoma, y la va de inestabilidad de los

microsatlites, que se asocia a defectos de la reparacin de los errores de

apareamiento del ADN. Ambas vas implican la acumulacin paulatina de
varias mutaciones, pero los genes implicados y los mecanismos por los
cuales se acumulan las mutaciones son diferentes.
Los episodios epigenticos, el ms frecuente de los cuales es el
silenciamiento gnico inducido por metilacin, inducen la progresin
siguiendo ambas vas.
Tambin existe un tercer grupo de cnceres de colon con aumento de la
metilacin los islotes de CpG en ausencia de la inestabilidad de
microsatlites. Muchos de esos tumores albergan las mutaciones KRAS pero
las mutaciones p53 y BRAF son infrecuentes. Por el contrario, las
mutaciones p53 son frecuentes en los cnceres de colon que no presentan
el fenotipo metilador de los islotes CpG.

Morfologa. En conjunto, los adenocarcinomas siguen una distribucin

aproximadamente igual en todo el colon. Los tumores del colon proximal
crecen como masas exofticas polipoides que se extienden por una pared
del ciego y colon ascendente, unas zonas de gran calibre. Esos tumores
raramente causan obstruccin. Por el contrario, los carcinomas en el colon
distal tienden a ser lesiones anulares que producen constricciones en
servilletero y estenosis luminal, a veces hasta el punto en que se produce
la obstruccin. Ambas formas crecen en la pared intestinal con el tiempo y
pueden ser palpables como masas firmes. Las caractersticas microscpicas
generales de los adenocarcinomas del colon derecho e izquierdo son
similares. La mayora de los tumores estn formados por clulas cilndricas
altas que se parecen al epitelio displsico encontrado en los adenomas . El
componente invasivo de esos tumores provoca una respuesta desmoplsica
importante en el estroma que es responsable de su consistencia firme
caracterstica. Algunos tumores mal diferenciados forman pocas glndulas,
otros producen abundante mucina que se acumula dentro de la pared
intestinal y se asocian a un mal pronstico. Los tumores tambin pueden
estar formados por clulas en anillo de sello que son similares a las del
cncer gstrico. Otros muestran caractersticas de diferenciacin
neuroendocrina.

Caractersticas clnicas.
La disponibilidad de la deteccin selectiva endoscpica combinada con el
reconocimiento de que la mayora de los carcinomas surge sobre adenomas
representa una oportunidad nica para la prevencin del cncer. Por
desgracia, los cnceres colorrectales evolucionan insidiosamente y, por
tanto, no se detectan durante perodos prolongados.
Los cnceres de ciego y del colon derecho se estudian por la aparicin de
cansancio y debilidad por anemia ferropnica. En consecuencia, se aplica la
mxima clnica de que la causa subyacente de una anemia ferropnica en
un varn de edadavanzada o una mujer posmenopusica es un cncer
digestivo hasta que se demuestre lo contrario. Los adenocarcinomas
colorrectales izquierdos producen hemorragia oculta, cambios en los
hbitos intestinales o dolores clicos o molestias en el cuadrante inferior
izquierdo.

Aunque las histologas poco diferenciadas y mucinosas se asocian a un mal

pronstico, los dos factores pronsticos ms importantes son la profundidad
de la invasin y la presencia o ausencia de metstasis en los ganglios
linfticos.
La invasin de la muscular propia confiere una reduccin significativa de la
supervivencia que disminuye an ms por la presencia de metstasis en
ganglios linfticos
Esos factores forman el ncleo de la clasificacin TNM (tumor-gangliosmetstasis) y del sistema de estadificacin del American Joint Committee on
Cancer. Conindependencia del estadio, hay que recordar que algunos
pacientes con un pequeo nmero de metstasis evolucionan
favorablemente durante aos despus de la reseccin de los ndulos
tumorales a distancia.
Las metstasis afectan a los ganglios linfticos regionales, pulmn y hueso,
pero como consecuencia del drenaje portal del colon, el hgado es la
localizacin ms frecuente de las lesiones metastsicas

PREGUNTA
1. Cul es la clasificacin de los adenomas o plipos
neoplsicos?
Benignos:

Adenoma tubular: es el ms frecuente, de menor tamao y con menor poder de malignizacin.

Adenoma tubulovelloso.

Adenoma velloso: es el ms raro, ms grande y con mayor poder de malignizacin.

Malignos:

Adenomas con carcinoma no invasivo (= carcinoma in situ y carcinoma intraepitelial).

Adenomas con carcinoma invasivo.