EXPOSICION

TOXICODINAMICA

exposicin

particin

* factores fsicos
* factores qumicos
* factores biolgicos

* absorcin
* distribucin
* metabolismo
* excrecin

ruta de exposicin
forma qumica
temperatura
biodisponibilida
EXTERNO

TOXICOCINETICA
potencia
* efecto de molcula
en el sitio de accin
* categora por
MODO /MECANISMO

de accin txica
* diferencias en
sensibilidad intra- e
inter- especfica
INTERNO
Bioacumulacin
Toxicidad

Exposicin
eliminacin

absorcin
distribucin

biotransformacin
excrecin

acumulacin

Modelo farmacocintico basado fisiolgicamente

ke

C2
k21

k12
Entrada

C1

Eliminacin

El txico puede
reaccionar tanto en la
caja 1 o la caja 2

Dosis - metabolismo / excrecin

Tendencia teorica de los niveles de cobalto urinario antes

y despus de las jornadas de trabajo de una semana

Relacin dosis-respuesta
correspondencia entre la cantidad de
txico y la magnitud del efecto

efecto o respuesta txica es un cambio orgnico

permanente que debe de poder ser medido en el
componente bajo estudio y tener un valor de cero
cuando la dosis es cero

efecto respuesta o txica

cambio orgnico permanente que debe de
poder ser medido en el componente bajo
estudio y tener un valor de cero cuando la
dosis es cero

molecular, celular, rgano u organismo

el efecto debe ser medible

frecuencia de administracin
respuesta txica se incrementa cuando:
la velocidad de absorcin es ms grande
que la velocidad de eliminacin
cuando el intervalo de dosificacin es
menor que el tiempo requerido para una
eliminacin completa

Distribucin de frecuencia tpica

Distribucin de frecuencia tpica

Distribucin de frecuencia tpica

Hyperreactive

Hyporeactive

Varias dosis o concentraciones

Curva dosis-respuesta acumulativa tipo

sigmoidal

curvas dosis-respuesta
la relacin dosis-efecto
no es tan definida y
dentro de una poblacin
se observa una
distribucin de
respuestas para cada
dosis
no se mide la magnitud
sino el porcentaje de la
poblacin que presenta
una determinada
respuesta para cada
dosis suministrada

Hyperreactive

Hyporeactive

dos curvas dosis-respuesta

una curva que representa efectos txicos y otra
los efectos letales
Las dos curvas son paralelas

potencia vs eficacia
Potencia : rango de
dosis dentro del
cual una sustancia
produce respuestas
crecientes
% Respuesta

Eficacia : medida
de la capacidad
para producir un
efecto E max

P:1>2>3

E: 1 = 2

Curva dosis-respuesta acumulativa tipo

sigmoidal

Dosis-respuesta

% respuesta
0.1
2.3
15.9
50.0
84.1
97.7
99.9

NED
- 3
- 2
- 1
0
+1
+2
+3

PROBIT
2
3
4
5
6
7
8

Curva dosis-mortalidad

Influencia de la pendiente de dosis-mortalidad

Indice teraputico : LD50/ED50

Indice teraputico : LD50/ED50

curvas dosis benfica - txica

curvas dosis-respuesta terica poblacin humana

magnitud de efectos adversos

curvas dosis-respuesta en estudios toxicolgicos

control

---

--

++

++

magnitud de efectos adversos

curvas dosis-respuesta en estudios toxicolgicos

control

---

--

++

++

magnitud de efectos adversos

curvas dosis-respuesta en estudios toxicolgicos

FEL

Incremento en la
suceptibilidad de enfermedad

LOAEL
LOEL, NOAEL
NOEL
control

Efecto biolgico insignificante

Variacin biolgica normal

niveles de dosis que producen

E F L : Efecto franco
LOAEL : Efecto adverso ms bajo observado
LOEL : Efecto ms bajo observado
NOAEL : Efectos adversos no observados
NOEL : Efectos no observados

Concepto en la distribucin en la sensibilidad de las

especies

Critica a la relevancia en la distribucin de especies

sensibles

curvas dosis-respuesta estudio toxicolgico tpico

dosis y concentracin de referencia

curvas dosis-respuesta estudio toxicolgico tpico

dosis y concentracin de referencia

UFH = Animal a humano

UFS = Promedio a poblacin sensible

UFL = LOAEL a NOAEL

UFC = Subcronico a cronico

MF

= Calidad de los datos

efectos dainos asociados a compuestos

dosis virtualmente segura

1 / 1,000,000

Hypothesis tested regarding variability in tolerance in field and

laboratory populations of Daphnia magna and its wider implications
for the Ecological Risk Assessment process

dosis virtualmente segura

umbral

Umbral o LC50 incipiente

La mortalidad ha parado cuando la curva empieza a ser
asimpttica en el eje del tiempo

Factores asociados a la toxicidad

agente txico

organismo

exposicin- ambiente

Dao a caminos metablicos

Produccin de ATP mitocondrial
Metabolismo de calcio
Sntesis de protenas
Regulacin del ADN
Gliclisis
Ciclo del cido ctrico (Krebs)

Lesiones celulares reversibles

Prdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la

membrana
Hinchazn celular aguda (prdida del control de volumen)
Aumento de la velocidad de la gliclisis para compensar la prdida
de ATP
Desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico
rugoso
Permeabilidad incrementada de la
membrana y disminucin de la actividad
mitocondrial que resulta en el ampollamiento
de la superficie clular

Lesiones celulares irreversibles

Vacuolizacin severa de las mitocondrias

Dao masivo de la membrana celular
Crecimiento de los lisozomas
Entrada de calcio y activacin de las proteasas y fosfatasas
Prdida continua de protenas coenzimas y ARN
Eosinofilia que produce rompimiento de lisozomas
Picnosis (condensacin nuclear con agregacin de
cromatina)
Carilisis (destruccin de cromatina)
Cariorrexis (fragmentacin nuclear)
Digestin enzimtica del citoplasma y ncleo,
fuga de compuestos intracelulares y entrada de
macromolculas extracelulares

Lesiones celulares