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gastroenterologa
Colestasis neonatal
Frederick J. Suchy, MD*
Objetivos
1. Saber cundo se debe descartar una hepatopata colestsica en un lactante con ictericia.
2. Describir la importancia de reconocer de manera precoz a un lactante con colestasis y
efectuar una evaluacin diagnstica inmediata.
3. Describir el problema ms difcil al evaluar a un lactante con colestasis.
4. Explicar cmo restablecer el flujo biliar en los lactantes con atresia biliar.
5. Saber los trastornos que puede causar la malabsorcin en los lactantes con colestasis.
Introduccin
En el neonato, la ictericia colestsica es un signo de presentacin tpico de una hepatopata y no una manifestacin tarda, como sucede habitualmente en los nios mayores y en los adultos. Esto se relaciona, en parte, con una inmadurez de la funcin
excretora heptica, a veces llamada colestasis fisiolgica del recin nacido. En el perodo neonatal puede haber muchos ms trastornos diferentes que se presentan con
colestasis que en cualquier otro momento de la vida. La colestasis a menudo se produce por la susceptibilidad a las infecciones durante el perodo perinatal, los efectos iniciales de las malformaciones congnitas, en especial de las vas biliares, y las manifestaciones clnicas de trastornos genticos y metablicos. La tabla 1 muestra los trastornos
ms comunes que se presentan con ictericia colestsica. En el neonato, los numerosos
trastornos que presentan colestasis tienen caractersticas clnicas y de laboratorio semejantes. Es importante que el pediatra distinga la ictericia colestsica, que es ms infrecuente, de la hiperbilirrubinemia no conjugada, ms comn. Una vez que se comprueba una hepatopata colestsica es necesaria una rpida interconsulta con un gastroenterlogo peditrico para establecer un diagnstico especfico y, de ser posible, iniciar el
tratamiento de la enfermedad o de sus complicaciones.
La incidencia global de hepatopata neonatal con signos clnicos o bioqumicos de
colestasis es de aproximadamente 1 en 2500 nacidos vivos. La hepatitis neonatal idioptica, un trmino anacrnico, tiene una incidencia de 1 en 4800-9000 nacidos vivos.
No obstante, no hay cifras fiables sobre la incidencia actual, porque, gracias a los mtodos diagnsticos ms nuevos y precisos, disminuy en forma notable la cantidad de lactantes a los que antes se les diagnosticaba errneamente la enfermedad. La incidencia
de atresia biliar oscila entre 1 en 8000 y 1 en 21.000 recin nacidos vivos segn los
informes de varios centros en todo el mundo. La figura muestra un clculo estimativo
de la frecuencia relativa de los trastornos ms importantes que producen hepatopata
colestsica. La atresia biliar extraheptica es el ms frecuente e invariablemente ha sido
responsable de un tercio de todos los casos en numerosas publicaciones durante varias
dcadas. El 10-20% puede sufrir diversas formas de colestasis hereditaria.
Aproximadamente el 10% de los casos son causados por la deficiencia de alfa1-antitripsina. Alrededor del 20% responde a otras metabolopatas congnitas. Las infecciones
congnitas, incluso las causadas por los llamados agentes TORCH, son responsables
de alrededor del 5% de los casos. Mientras que en publicaciones de hace apenas 10
aos, la hepatitis neonatal idioptica era considerada responsable de casi un tercio de
los casos, hoy en da este trastorno se diagnostica a no ms del 10-15% de los nios
colestsicos gracias a los mejores mtodos de deteccin.
Reconocer precozmente la colestasis neonatal es esencial para tratar con eficacia las
hepatopatas metablicas o infecciosas. Las anomalas biliares, incluidos los quistes
coledocianos y la atresia biliar, pueden ser tratadas quirrgicamente si se las reconoPediatrics in Review 2004;25(11):388-396
*Professor and Chair, Department of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, NY, EE.UU.
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colestasis neonatal
Atresia biliar
Quistes del coldoco
Escasez de conductos biliares
Colangitis esclerosante neonatal
Sndrome de bilis espesada
Clculos vesiculares/sedimento biliar
Fibrosis qustica
Enfermedad de Caroli
Colestasis intraheptica
Infecciones vricas
Herpes simple
Citomegalovirus
Virus de la inmunodeficiencia humana
Parvovirus B19
Otros
Infecciones bacterianas
Sepsis
Infeccin urinaria
Sfilis
Trastornos genticos/metablicos
Deficiencia de alfa1-antitripsina
Tirosinemia
Galactosemia
Colestasis intraheptica familiar progresiva
Sndrome de Alagille
Otros
Endocrinopatas
Hipotiroidismo
Insuficiencia hipofisiaria
Txicas
Frmacos
Alimentacin parenteral
Sistmicas
Shock
Insuficiencia cardaca
Lupus neonatal
Caractersticas clnicas
Los lactantes habitualmente presentan ictericia que
puede ser la continuacin de la hiperbilirrubinemia
neonatal o estar relacionada con una desaparicin inicial de la ictericia neonatal. La orina tal vez sea oscura
debido a la excrecin de pigmentos biliares. Las heces
pueden ser claras o no tener pigmento alguno (aclicas). Puede haber hemorragia por la coagulopata producida por deficiencia de vitamina K o por insuficiencia heptica. Los nios con colestasis producida por
sepsis bacteriana, insuficiencia hipofisaria o trastornos
metablicos, como galactosemia, quizs estn gravemente enfermos. Los lactantes con hepatopata metablica pueden rechazar el alimento, aumentar poco de
peso, y sufrir de hipoglucemia e hipotona.
Varias caractersticas clnicas son ms frecuentes con
la atresia biliar, como sexo femenino, peso normal al
nacer, comienzo ms precoz de la ictericia y las heces
aclicas, y hepatomegalia de consistencia firme o
dura. Sin embargo, ningn detalle en la anamnesis o
en el examen fsico permite diferenciar entre los lactantes que tienen colestasis intraheptica y los que tienen atresia biliar. Muchos lactantes con colestasis
intraheptica (10-15%) tienen una colestasis tan grave
que los datos clnicos, los anlisis y los hallazgos
radiolgicos sugieren una obstruccin biliar. Otra
caracterstica que tambin puede confundir al mdico
es la evolucin de la atresia biliar, en la que al principio las heces son coloreadas y la hiperbilirrubinemia
fisiolgica desaparece en algunos lactantes.
El examen fsico del nio colestsico puede revelar
hepatomegalia o hepatoesplenomegalia. Es preciso examinarlo cuidadosamente en busca de rasgos faciales dismrficos y otras anomalas congnitas, como las del sndrome de Alagille u otros defectos cromosmicos. Los
lactantes con infeccin congnita pueden tener una
hepatopata significativa, as como microcefalia, retardo
del crecimiento o hemorragia por trombocitopenia.
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colestasis neonatal
Deficiencia de alfa1-antitripsina
La deficiencia de alfa1-antitripsina se puede manifestar
inicialmente con colestasis neonatal y acompaar de
hepatopata progresiva. La alfa1-antitripsina es el principal inhibidor srico de las enzimas proteolticas,
incluida la elastasa de los neutrfilos. Los pacientes
con deficiencia homocigota o fenotipo ZZ del inhibidor de la proteasa (PiZZ) tienen una notable disminucin de la alfa1-antitripsina, generalmente en el
rango del 10-15% de los valores normales. La incidencia del fenotipo PiZZ es aproximadamente de 1 en
2000 nacidos vivos. La ictericia colestsica afecta a
alrededor del 10-15% de los lactantes que tienen el
fenotipo PiZZ, y puede haber hepatomegalia y heces
aclicas. Aproximadamente el 40-50% de los lactantes
con el fenotipo PiZZ son asintomticos, pero tal vez
tengan resultados anormales en los anlisis bioqumicos hepticos en los primeros meses de vida.
En la biopsia heptica, se puede hallar una hepatitis
de clulas gigantes. La proliferacin de los dctulos
biliares es comn y posteriormente puede haber escasez de conductos biliares intralobulares. En los hepatocitos se acumulan inclusiones positivas al cido
peridico Schiff y resistentes a la diastasa, que representan la protena alfa1-antitripsina anormal. La acumulacin de este material produce lesin heptica.
No se sabe a ciencia cierta porqu solo el 10-15%
de aqullos con deficiencia homocigota manifiestan
hepatopata. La colestasis neonatal relacionada con
la deficiencia de alfa1-antitripsina tiene una evolucin variable. Aunque los pacientes pueden desarrollar
cirrosis en los primeros meses de vida, la ictericia
desaparece en la mayora a alrededor de los 4 meses
de edad. Las alteraciones de los valores bioqumicos
hepticos pueden persistir y llevar posteriormente a
la cirrosis. No hay un tratamiento especfico para la
deficiencia de alfa1-antitripsina. El trasplante heptico es curativo para quienes llegan a tener cirrosis.
Sndrome de Alagille
El sndrome de Alagille es la forma ms comn de colestasis intraheptica familiar. Entre sus caractersticas se
encuentra la hepatopata colestsica crnica y otras malformaciones congnitas diversas. Adems de la hepatopata, los pacientes con frecuencia tienen cardiopata
congnita y la estenosis pulmonar perifrica es el defecto ms comn. Los pacientes tienen asimismo facies dismrfica y pueden presentar anomalas vertebrales, oculares y renales. La talla baja es frecuente. El sndrome de
Alagille se hereda como un rasgo autosmico dominante con penetrancia y expresividad variables.
La hepatopata colestsica en el sndrome de
Alagille se relaciona con la escasez de conductos biliares interlobulares. Los conductos biliares se forman
de manera normal, pero se pierden progresivamente
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CIFP2
CIFP3
Gentica
Gammaglutamiltransferasa srica
Bilis
Gen
Producto gnico
Autosmica recesiva
Baja
cidos biliares bajos
FIC1
ATPasa tipo P
(funcin desconocida)
Autosmica recesiva
Baja
cidos biliares bajos
BSEP
Bomba de sales biliares
Localizacin celular
Membrana canalicular
Autosmica recesiva
Alta
Fosfolpidos bajos
MDR3
Transportador
de fosfolpidos
(flipasa de membrana)
Membrana canalicular
Evolucin
Prurito
Histologa
++++
++++
Patrn hepatoctico
Transformacin
seudoacinar, colestasis
gigantocelular de los
canalicular, bilis en
hepatocitos, bilis amorfa
grnulos gruesos en los
o densa en los canalculos
canalculos biliares en la
biliares en la microscopia
microscopia electrnica
electrnica
con la edad por un mecanismo que no ha sido especificado. La colestasis con frecuencia comienza en el
perodo neonatal, con ictericia y heces aclicas. A
diferencia de la atresia biliar, el hgado inicialmente es
de tamao normal o est apenas agrandado. Los rasgos faciales dismrficos a veces son difciles de reconocer al nacer, pero se hacen ms evidentes a los 2
aos. A alrededor de los 6 meses de edad a menudo
aparece un prurito intenso. La marcada hiperlipidemia
puede producir xantomas cutneos importantes
durante los primeros aos de vida.
Los pacientes con sndrome de Alagille tienen
mutaciones del gen Jagged 1. Este gen codifica uno de
varios ligandos del sistema de receptores Notch que
participa en el control de la diferenciacin y de la proliferacin celular.
El pronstico del sndrome de Alagille es reservado
debido a la prdida progresiva de conductos biliares y
a las complicaciones de la colestasis grave, como el
retraso del crecimiento, la osteopata metablica, el
prurito intratable y los xantomas. En una serie reciente de 163 pacientes, la supervivencia actuarial a 10 aos
con el hgado propio fue del 51%. Esta cifra aument
al 68% con el trasplante heptico. La posibilidad de
someter al paciente a un trasplante heptico puede
estar restringida si la cardiopata congnita es grave.
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Comienzo neonatal,
progresin rpida
Comienzo neonatal o
posterior con colestasis,
progresin variable
Fibrosis portal,
proliferacin de los
canalculos biliares
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Deficiencia
Tratamiento/prevencin
Vitamin A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K
funcin heptica. Entre los nios gravemente enfermos, varias hepatotoxinas pueden actuar de manera
sinrgica para producir dao heptico oxidativo, entre
ellos las endotoxinas bacterianas, las emulsiones lipdicas, algunos aminocidos y productos de degradacin especficos y oligoelementos como el cobre, el
aluminio y el manganeso.
La colestasis asociada a la APT puede producir
hepatopata progresiva y cirrosis. Es de suma importancia iniciar cuanto antes la alimentacin enteral para
estimular el flujo biliar, la contraccin vesicular y la
motilidad intestinal. An cantidades pequeas de alimentacin enteral que pueden no ser nutritivas tal vez
ejerzan efectos positivos sobre la funcin hepatobiliar.
Para los pacientes colestsicos que necesitan APT continua, se debe disminuir o eliminar el contenido de
manganeso y cobre de la solucin, porque estos metales se pueden acumular en concentraciones txicas y
contribuir al dao heptico. Es preciso controlar
minuciosamente los niveles de vitaminas liposolubles
y ajustar la infusin de APT segn corresponda. Tras
suspender la APT e instituir alimentacin enteral
total, la colestasis puede tardar muchos meses en
resolverse por completo. El nio tal vez tenga una
fibrosis heptica residual o incluso cirrosis.
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Conclusin
La ictericia colestsica definida como hiperbilirrubinemia conjugada es una manifestacin inicial tpica de
la hepatopata neonatal y con frecuencia se la confunde con la hiperbilirrubinemia prolongada no conjugada que se observa a veces con la lactancia materna y
que es ms comn. El pediatra es esencial para detectar la hepatopata a travs de una anamnesis y un examen fsico cuidadosos y el anlisis de la bilirrubina
srica fraccionada. La atresia biliar es el ms comn de
los trastornos que producen colestasis durante los primeros meses de vida. La disfuncin heptica por obstruccin biliar se debe diferenciar de numerosos trastornos intrahepticos, como las infecciones congnitas
y las metabolopatas congnitas. El reconocimiento
precoz y una evaluacin diagnstica escalonada del
lactante colestsico son esenciales para tratar exitosamente las complicaciones de las numerosas hepatopatas metablicas e infecciosas de los lactantes, as
como para aliviar quirrgicamente la obstruccin en
los pacientes con atresia biliar.
Lectura sugerida
Balistreri WF. Inborn errors of bile acid biosynthesis and transport. Novel
forms of metabolic liver disease. Gastroenterol Clin North Am
1999;28:145172
Fischler B, Papadogiannakis N, Nemeth A. Aetiological factors in neonatal
cholestasis. Acta Paediatr 2001;90:8892
Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Gastroenterol
Hepatol 1999;14:594599
Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal
cholestasis. Clin Perinatol 2002;29:159180
Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver
disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut
2001;49:431435
Sokol RJ, Mack C. Etiopathogenesis of biliary atresia. Semin Liver Dis
2001;21:517524
Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. En: Suchy FJ, Sokol RJ,
Balistreri WB, eds. Liver Disease in Children. 2a ed. Filadelfia, Pa:
Lippincott, Williams & Wilkins; 2001:187194
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colestasis neonatal
Cuestionario de autoevaluacin
6. Llega a la consulta una nia de 3 semanas para evaluacin de su ictericia. Naci de un embarazo de trmino sin
complicaciones y un parto vaginal normal. El grupo sanguneo de la madre es B Rh positivo y el de la nia es O Rh
negativo. Recibe lactancia materna y aument 400 g desde el nacimiento. Se observ ictericia desde el segundo
da de vida y su bilirrubina alcanz un mximo de 13 mg/dl (222,3 mol/l) en el quinto da. La madre refiere que
la nia continu ictrica y sus deposiciones parecen mucho ms claras que antes. Al examinarla fsicamente se
observa que su aspecto es normal excepto por la ictericia. Los anlisis indican: hemoglobina, 13 g/dl (130 g/l) y
bilirrubina, 8,9 mg/dl (152,2 mol/l), con una fraccin directa de 6,1 mg/dl (104,3 mol/l). Cul de los siguientes
trastornos podra explicar mejor estos hallazgos?
A. Sndrome de Alagille.
B. Atresia biliar extraheptica.
C. Ictericia por leche materna.
D. Incompatibilidad de grupo sanguneo materno-fetal
E. Ictericia fisiolgica prolongada.
7. Un beb de 9 meses es llevado a la consulta por retraso del crecimiento desde el primer mes de vida. La madre lo
nota ictrico desde hace 2 meses. El beb naci tras un embarazo y un parto sin complicaciones. Su peso de
nacimiento fue de 3,1 kg y actualmente pesa 6,2 kg. En el examen fsico se observa una facies dismrfica, con
frente ancha, hipertelorismo y mandbula pequea. Tiene ictericia leve. Se escucha un soplo sistlico grado 3/6 en
el foco pulmonar. El borde heptico es firme, a 2 cm por debajo del reborde costal derecho.
En el examen radiolgico se observa un corazn de tamao normal y defectos de fusin de varias vrtebras
torcicas. Los anlisis muestran una bilirrubina srica de 6,8 mg/dl (116,3 mol/l), con una fraccin directa de 5,1
mg/dl (87,2 mol/l). Cul de las siguientes enfermedades explica mejor estos hallazgos?
A. Sndrome de Alagille.
B. Deficiencia de alfa1-antitripsina.
C. Quiste del coldoco.
D. Atresia biliar extraheptica
E. Colestasis intraheptica familiar progresiva.
8. Usted atiende a un nio de 6 meses con diagnstico de colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP1). Al
examinarlo nota un hgado firme y palpable a 3 cm por debajo del reborde costal. Su bilirrubina es de 8,5 mg/dl
(145,4 mol/l), con una fraccin directa de 6,7 mg/dl (114,6 mol/l).
El nio es ms susceptible a la deficiencia de cul de los siguientes nutrientes?
A. cido ascrbico.
B. Cobre.
C. Niacina.
D. Tiamina.
E. Vitamina E.
9. Una nia de 3 semanas es llevada a su consulta para evaluar su ictericia. Naci tras un embarazo normal de
trmino. El grupo sanguneo de la madre es 0 Rh positivo y el de la nia es B Rh negativo. Present ictericia en el
segundo da de vida, pero pareci mejorar durante la semana siguiente. Recibe lactancia materna y est
aumentando de peso de manera satisfactoria. Durante la ltima semana, la madre observ que la nia se est
poniendo nuevamente ictrica. En el examen fsico observa que su aspecto es normal, excepto por la coloracin
amarillenta de las esclerticas y la piel. Los anlisis muestran: hemoglobina, 13 g/dl (130 g/l) bilirrubina, 8,9 mg/dl
(152,2 mol/l), con una fraccin directa de 6,1 mg/dl (104,3 mol/l). Cul de los siguientes pasos es el ms
apropiado para la evaluacin?
A. Ecografa abdominal.
B. Prueba de Coombs directa e indirecta.
C. Laparotoma exploratoria y colangiografa intraoperatoria.
D. Biopsia heptica.
E. Serologa para infecciones congnitas (TORCH).
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