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Artculo

gastroenterologa

Colestasis neonatal
Frederick J. Suchy, MD*

Objetivos

Al finalizar este artculo, los lectores podrn:

1. Saber cundo se debe descartar una hepatopata colestsica en un lactante con ictericia.
2. Describir la importancia de reconocer de manera precoz a un lactante con colestasis y
efectuar una evaluacin diagnstica inmediata.
3. Describir el problema ms difcil al evaluar a un lactante con colestasis.
4. Explicar cmo restablecer el flujo biliar en los lactantes con atresia biliar.
5. Saber los trastornos que puede causar la malabsorcin en los lactantes con colestasis.

Introduccin
En el neonato, la ictericia colestsica es un signo de presentacin tpico de una hepatopata y no una manifestacin tarda, como sucede habitualmente en los nios mayores y en los adultos. Esto se relaciona, en parte, con una inmadurez de la funcin
excretora heptica, a veces llamada colestasis fisiolgica del recin nacido. En el perodo neonatal puede haber muchos ms trastornos diferentes que se presentan con
colestasis que en cualquier otro momento de la vida. La colestasis a menudo se produce por la susceptibilidad a las infecciones durante el perodo perinatal, los efectos iniciales de las malformaciones congnitas, en especial de las vas biliares, y las manifestaciones clnicas de trastornos genticos y metablicos. La tabla 1 muestra los trastornos
ms comunes que se presentan con ictericia colestsica. En el neonato, los numerosos
trastornos que presentan colestasis tienen caractersticas clnicas y de laboratorio semejantes. Es importante que el pediatra distinga la ictericia colestsica, que es ms infrecuente, de la hiperbilirrubinemia no conjugada, ms comn. Una vez que se comprueba una hepatopata colestsica es necesaria una rpida interconsulta con un gastroenterlogo peditrico para establecer un diagnstico especfico y, de ser posible, iniciar el
tratamiento de la enfermedad o de sus complicaciones.
La incidencia global de hepatopata neonatal con signos clnicos o bioqumicos de
colestasis es de aproximadamente 1 en 2500 nacidos vivos. La hepatitis neonatal idioptica, un trmino anacrnico, tiene una incidencia de 1 en 4800-9000 nacidos vivos.
No obstante, no hay cifras fiables sobre la incidencia actual, porque, gracias a los mtodos diagnsticos ms nuevos y precisos, disminuy en forma notable la cantidad de lactantes a los que antes se les diagnosticaba errneamente la enfermedad. La incidencia
de atresia biliar oscila entre 1 en 8000 y 1 en 21.000 recin nacidos vivos segn los
informes de varios centros en todo el mundo. La figura muestra un clculo estimativo
de la frecuencia relativa de los trastornos ms importantes que producen hepatopata
colestsica. La atresia biliar extraheptica es el ms frecuente e invariablemente ha sido
responsable de un tercio de todos los casos en numerosas publicaciones durante varias
dcadas. El 10-20% puede sufrir diversas formas de colestasis hereditaria.
Aproximadamente el 10% de los casos son causados por la deficiencia de alfa1-antitripsina. Alrededor del 20% responde a otras metabolopatas congnitas. Las infecciones
congnitas, incluso las causadas por los llamados agentes TORCH, son responsables
de alrededor del 5% de los casos. Mientras que en publicaciones de hace apenas 10
aos, la hepatitis neonatal idioptica era considerada responsable de casi un tercio de
los casos, hoy en da este trastorno se diagnostica a no ms del 10-15% de los nios
colestsicos gracias a los mejores mtodos de deteccin.
Reconocer precozmente la colestasis neonatal es esencial para tratar con eficacia las
hepatopatas metablicas o infecciosas. Las anomalas biliares, incluidos los quistes
coledocianos y la atresia biliar, pueden ser tratadas quirrgicamente si se las reconoPediatrics in Review 2004;25(11):388-396
*Professor and Chair, Department of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, NY, EE.UU.
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colestasis neonatal

Tabla 1. Causas ms frecuentes


de colestasis neonatal
Colestasis obstructiva

Atresia biliar
Quistes del coldoco
Escasez de conductos biliares
Colangitis esclerosante neonatal
Sndrome de bilis espesada
Clculos vesiculares/sedimento biliar
Fibrosis qustica
Enfermedad de Caroli

Colestasis intraheptica

Infecciones vricas
Herpes simple
Citomegalovirus
Virus de la inmunodeficiencia humana
Parvovirus B19
Otros
Infecciones bacterianas
Sepsis
Infeccin urinaria
Sfilis
Trastornos genticos/metablicos
Deficiencia de alfa1-antitripsina
Tirosinemia
Galactosemia
Colestasis intraheptica familiar progresiva
Sndrome de Alagille
Otros
Endocrinopatas
Hipotiroidismo
Insuficiencia hipofisiaria
Txicas
Frmacos
Alimentacin parenteral
Sistmicas
Shock
Insuficiencia cardaca
Lupus neonatal

ce y diagnostica de manera oportuna. Aunque no se


cuenta todava con un tratamiento eficaz, una buena
alimentacin y el tratamiento mdico de las complicaciones de la colestasis, y posiblemente de la cirrosis, pueden resultar favorables para los lactantes con
hepatopata progresiva.
La demora en derivar a los lactantes con colestasis
neonatal contina siendo un problema importante.
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Como se los da de alta del hospital muy pronto, es


frecuente que los neonatos con ictericia no puedan ser
controlados de forma adecuada. A veces la ictericia
colestsica se confunde con la hiperbilirrubinemia
asociada con la lactancia materna. Es importante que
el mdico recuerde que, cuando un lactante tiene ictericia despus de los 14 das de vida, debe determinar
la bilirrubina srica fraccionada para descartar que la
causa sea una colestasis.

Caractersticas clnicas
Los lactantes habitualmente presentan ictericia que
puede ser la continuacin de la hiperbilirrubinemia
neonatal o estar relacionada con una desaparicin inicial de la ictericia neonatal. La orina tal vez sea oscura
debido a la excrecin de pigmentos biliares. Las heces
pueden ser claras o no tener pigmento alguno (aclicas). Puede haber hemorragia por la coagulopata producida por deficiencia de vitamina K o por insuficiencia heptica. Los nios con colestasis producida por
sepsis bacteriana, insuficiencia hipofisaria o trastornos
metablicos, como galactosemia, quizs estn gravemente enfermos. Los lactantes con hepatopata metablica pueden rechazar el alimento, aumentar poco de
peso, y sufrir de hipoglucemia e hipotona.
Varias caractersticas clnicas son ms frecuentes con
la atresia biliar, como sexo femenino, peso normal al
nacer, comienzo ms precoz de la ictericia y las heces
aclicas, y hepatomegalia de consistencia firme o
dura. Sin embargo, ningn detalle en la anamnesis o
en el examen fsico permite diferenciar entre los lactantes que tienen colestasis intraheptica y los que tienen atresia biliar. Muchos lactantes con colestasis
intraheptica (10-15%) tienen una colestasis tan grave
que los datos clnicos, los anlisis y los hallazgos
radiolgicos sugieren una obstruccin biliar. Otra
caracterstica que tambin puede confundir al mdico
es la evolucin de la atresia biliar, en la que al principio las heces son coloreadas y la hiperbilirrubinemia
fisiolgica desaparece en algunos lactantes.
El examen fsico del nio colestsico puede revelar
hepatomegalia o hepatoesplenomegalia. Es preciso examinarlo cuidadosamente en busca de rasgos faciales dismrficos y otras anomalas congnitas, como las del sndrome de Alagille u otros defectos cromosmicos. Los
lactantes con infeccin congnita pueden tener una
hepatopata significativa, as como microcefalia, retardo
del crecimiento o hemorragia por trombocitopenia.

Evaluacin del lactante con colestasis


La tabla 2 presenta un enfoque sistemtico para evaluar al lactante con colestasis. La prueba inicial ms
importante es la concentracin de bilirrubina srica
conjugada para determinar si hay colestasis. La fraccin conjugada no debe ser mayor que el 15% de la

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colestasis neonatal

bilirrubina total. Tambin es esencial la


evaluacin inicial de la gravedad de la dis1. Atresia biliar
7
funcin heptica. No obstante, las pruebas
bioqumicas hepticas estndar tienen
2. Sndromes hereditarios
resultados elevados variables y son inespec1
6
ficas. Una disfuncin de la sntesis heptica
3. Deficiencia de alfa1-antitripsina
al nacer, como la hipoglucemia y la coagulopata que no se corrige con la administra4. Vricos (TORCH)
cin de vitamina K, puede reflejar una
metabolopata congnita o una infeccin
5
5. Hepatitis neonatal
intrauterina que produjo necrosis de los
2
hepatocitos. Como la cantidad de hepatoci4
3
tos en algunos trastornos metablicos se
6. Metablicos
pierde ms por apoptosis que por necrosis
celular, las concentraciones sricas de ami7. Otros
notransferasa tal vez estn apenas elevadas.
La actividad srica de la gammaglutamil- Figura. Incidencia estimada de trastornos importantes que producen hepatopata
transferasa puede ser til para el diagnsti- colestsica.
co diferencial, porque se pueden hallar concentraciones paradjicamente bajas o normales en el
sensibilidad para este trastorno. Lamentablemente, su
suero de algunos pacientes que tienen colestasis intraespecificidad no es satisfactoria, porque muchos nios
heptica familiar progresiva y en algunas metabolopacon colestasis intraheptica no excretan el istopo, en
tas congnitas de los cidos biliares. Se deben obtener
particular si hay pocos conductos biliares intraheptihemocultivos, urocultivos y cultivos de otros lquidos,
cos y en diversas formas de hepatitis neonatal.
segn el cuadro clnico, as como serologas y cultivos
La colangiografa por resonancia magntica (CRM)
para identificar virus si se sospecha una infeccin conse est efectuando con ms frecuencia en los lactantes
gnita. Los resultados de las pruebas de deteccin
colestsicos. El instrumental y los programas informneonatal de hipotiroidismo y galactosemia son importicos han mejorado de forma significativa y permiten
tantes, porque ambos trastornos requieren tratamienobservar las vas biliares normales en los lactantes.
to urgente. Se justifica efectuar varios estudios para
Varios estudios pequeos no pudieron demostrar que
llegar a un diagnstico especfico. No obstante, la evalactantes con atresia biliar tuvieran conductos biliares
luacin debe estar bien estructurada a fin de solicitar
extrahepticos permeables ni vescula. Son necesarios
slo las pruebas que estn indicadas por la anamnesis
nuevos estudios para poder considerar fiable la evay el cuadro clnico (tabla 2).
luacin por CRM del nio colestsico.
La ecografa es especialmente til como el estudio
La biopsia heptica percutnea es la prueba diagpor imgenes inicial para obtener informacin sobre
nstica ms importante. En varios estudios, la atresia
la estructura, el tamao y la composicin heptica. Se
biliar se diagnostic en el 90-95% de los casos. Los
la puede emplear para determinar la presencia y el
hallazgos caractersticos en la biopsia heptica que
tamao de la vescula, detectar clculos obstructivos y
sugieren obstruccin del coldoco son la proliferacin
sedimentos en las vas biliares, demostrar ascitis y
de los dctulos biliares, los tapones biliares en los
observar si hay dilatacin qustica u obstructiva del
conductos biliares pequeos, y la fibrosis y el edema
sistema biliar. Se pueden detectar asimismo anomalas
portal. Con la biopsia heptica se puede demostrar
extrahepticas. Desgraciadamente, la dilatacin del
tambin hepatitis, inclusiones vricas caractersticas de
coldoco no es una caracterstica de la atresia biliar. El
la infeccin por citomegalovirus o por herpes simple,
coldoco y la vescula pueden no ser visibles en esta
y cambios que sugieren una enfermedad metablica o
enfermedad o se puede ver slo una porcin del coluna tesaurismosis.
doco cuando la vescula es pequea. La ecografa
Cuando las caractersticas clnicas de laboratorio e
puede mostrar una densidad triangular ecgena que
histolgicas de la hepatopata colestsica sugieren
representa una masa fibrosa triangular de tejido en el
atresia biliar, se debe examinar directamente la perhilio heptico, lo que se cree es un hallazgo especfimeabilidad de las vas biliares mediante una minilapaco de la atresia biliar. La gammagrafa hepatobiliar
rotoma con colangiografa intraoperatoria.
con derivados iminodiacticos marcados con tecnecio
se emplea a menudo para ver las vas biliares. Los
Atresia biliar
nios con atresia biliar no excretan el istopo en el
La atresia biliar es el trastorno especfico ms comn
intestino, lo que confiere a esta prueba un 100% de
que causa colestasis durante las primeras semanas de
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llamada atresia biliar embrionaria,


puede haber ictericia colestsica
desde el nacimiento. AproximadaInvestigaciones iniciales
mente el 10-15% de los lactantes tie(Determinar si hay colestasis, establecer la gravedad de la disfuncin heptica y
nen otra malformacin congnita,
detectar los trastornos que pueden ser tratados fcilmente)
como polisplenia, malrotacin, vena
Concentracin srica de bilirrubina fraccionada
porta preduodenal y anomalas car Anlisis bioqumicos hepticos: alanina aminotransferasa, aspartato
diovasculares. Parece no haber preaminotransferasa, fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa
disposicin gentica y los casos fami Pruebas funcionales hepticas: glucemia, albuminemia, colesterolemia,
liares son extremadamente raros.
amoniemia y estudios de la coagulacin (tiempo de protrombina, tiempo
En la mayora de los casos, la atreparcial de tromboplastina, factores de coagulacin)
sia biliar es un proceso que empeora,
Hemograma completo
con obliteracin inflamatoria y fibr Hemocultivo, urocultivo y otros cultivos segn indicacin
tica progresiva de las vas biliares
Paracentesis si hay ascitis (examinar si hay bilis e infeccin)
extrahepticas. Durante la evolucin
de la obstruccin biliar, en la histoInvestigaciones para comprobar un diagnstico especfico
patologa de las vas biliares extrahepticas se puede observar una variada
Ecografa heptica y del sistema biliar (colangiografa por resonancia
degeneracin de las clulas epiteliamagntica en determinados casos)
les, inflamacin y fibrosis de los teji Concentracin srica de alfa1antitripsina y fenotipo
dos periductales. Los conductos
Serologas y cultivos para virus (agentes TORCH, parvovirus B19,
biliares intrahepticos que se extienherpesvirus humano tipo 6, virus de la inmunodeficiencia humana, otros)
den hasta el hilio heptico suelen ser
Anlisis de cloro en el sudor
permeables durante las primeras
Pruebas de deteccin metablica (aminocidos y cidos orgnicos)
semanas de vida, pero se destruyen
en orina y suero
en forma progresiva, probablemente
Estudios endocrinos (tiroxina, tirotropina, evaluacin para insuficiencia
por el mismo proceso que causa la
hipofisaria si est indicado)
destruccin de los conductos biliares
Anlisis de cidos biliares en orina y suero
extrahepticos.
Determinacin de enzimas especficas en el tejido heptico, los
Los hallazgos histopatolgicos en
fibroblastos, otros como los eritrocitos
la biopsia heptica son compatibles
(e.g., actividad de galactosa-1-fosfato uridililtransferasa en los eritrocitos)
con la obstruccin de los grandes
Gammagrafa hepatobiliar en determinados casos (e.g., evaluar
conductos, incluso el edema portal,
perforacin de conductos biliares)
la proliferacin de los dctulos bilia Biopsia heptica percutnea (histologa, inmunohistoqumica, cultivo
res y los tapones biliares en ellos.
vrico y determinaciones de los cidos nucleicos, microscopia electrnica,
An no se sabe la causa de la atreenzimologa segn indicacin)
sia biliar. Debido al carcter inflamaPruebas genticas segn indicacin
torio del proceso destructivo en los
Fibrosis qustica
conductos biliares extrahepticos,
Sndrome de Alagille
hace tiempo que se considera la
Tres formas de colestasis familiar progresiva intraheptica
infeccin como una causa probable.
Laparotoma exploratoria y colangiografa intraoperatoria si no se
A travs de los aos la atresia biliar se
puede descartar la obstruccin biliar.
asoci con varios virus, como el citomegalovirus, el virus rubelico y el
Modificado de Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. En: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri
WF, eds. Liver Disease in Children. Filadelfia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2001:191
rotavirus, pero estas asociaciones no
se pudieron demostrar. An es
incierta la importancia de estos agentes como causanvida. Se caracteriza por la obstruccin completa del
tes de la enfermedad. Ms recientemente, el reovirus
flujo biliar debido a la destruccin o a la falta de todos
tipo 3 recibi considerable atencin. Se detect ARN
los conductos biliares extrahepticos o de una parte de
de reovirus en el tejido heptico de aproximadamente
ellos. Es la causa ms frecuente de muerte por hepatoel 50% de los pacientes con atresia biliar y de casi el
pata y de derivacin para trasplante heptico en la
80% de los pacientes que tenan quistes del coldoco.
niez (aproximadamente el 50% de todos los casos).
La inmadurez del sistema inmunitario y los factores
La ictericia tpicamente aparece a las 3-6 semanas de
genticos pueden contribuir a la patogenia del trasvida en un lactante de aspecto por lo dems sano, con
torno. Es evidente que en la mayora de los casos la
buen aumento de peso. En una forma poco comn

Tabla 2. Evaluacin del lactante con colestasis

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atresia biliar no es un verdadero defecto congnito.


Sin embargo, en el 10-15% de los casos con numerosas anomalas congnitas, la lesin de las vas biliares
puede comenzar en el perodo prenatal y manifestarse
como una obstruccin biliar al nacer.
Para diagnosticar atresia biliar es preciso descartar
las otras causas conocidas de colestasis neonatal
(tabla 2). La ecografa abdominal es especialmente
valiosa en la evaluacin inicial para descartar un quiste coledociano como causa de la obstruccin. La
biopsia heptica sigue siendo la prueba ms til para
diferenciar entre la colestasis intraheptica y la obstruccin biliar. Si no es posible descartar una atresia
biliar con las pruebas diagnsticas iniciales, se debe
efectuar una exploracin quirrgica y una colangiografa intraoperatoria.
Si se halla atresia biliar, tras la colangiografa intraoperatoria se debe realizar un procedimiento de drenaje biliar o la operacin llamada hepatoportoenterostoma de Kasai. Consiste en una seccin transversal del
tejido fibroso en la zona del hilio heptico, con la
yuxtaposicin ulterior de un asa intestinal en Y de
Roux que servir como conducto para el drenaje
biliar. La reseccin en la zona del hilio heptico puede
dejar al descubierto conductos biliares pequeos,
pero permeables, que se pueden emplear para restablecer el flujo biliar.
El xito en restablecer el flujo biliar se relaciona
directamente con la edad del paciente en el momento
de la operacin: el drenaje biliar se logra en ms del
80% de los lactantes que se operan antes de los 60 das
de vida, pero en menos del 20% de los mayores de 90
das. Algunos pacientes con atresia biliar pueden tener
partes proximales de las vas biliares permeables o
estructuras qusticas en el hilio heptico que permiten
una anastomosis convencional con un segmento de
intestino, pero representan slo el 5% de los lactantes
afectados.
El pronstico de la atresia biliar no tratada es muy
malo y casi todos los pacientes mueren por insuficiencia heptica a alrededor de los 2 aos de edad. El procedimiento de Kasai, aunque no es curativo para la
mayora de los pacientes, prolonga de forma significativa la supervivencia. La tasa actuarial de supervivencia a los 10 aos para los pacientes que conservan su
propio hgado es de aproximadamente el 30% segn
los informes de numerosos centros. Por ello, los nios
con atresia biliar obtienen beneficios a largo plazo con
el procedimiento de hepatoportoenterostoma, aunque
la mayora contina con cierta disfuncin heptica y
finalmente puede necesitar un trasplante heptico. En
una gran serie reciente de pacientes de Francia, la tasa
global de supervivencia a 10 aos de los lactantes tratados con la operacin de Kasai y, de ser necesario,
trasplante heptico, fue del 72%.

colestasis neonatal

Deficiencia de alfa1-antitripsina
La deficiencia de alfa1-antitripsina se puede manifestar
inicialmente con colestasis neonatal y acompaar de
hepatopata progresiva. La alfa1-antitripsina es el principal inhibidor srico de las enzimas proteolticas,
incluida la elastasa de los neutrfilos. Los pacientes
con deficiencia homocigota o fenotipo ZZ del inhibidor de la proteasa (PiZZ) tienen una notable disminucin de la alfa1-antitripsina, generalmente en el
rango del 10-15% de los valores normales. La incidencia del fenotipo PiZZ es aproximadamente de 1 en
2000 nacidos vivos. La ictericia colestsica afecta a
alrededor del 10-15% de los lactantes que tienen el
fenotipo PiZZ, y puede haber hepatomegalia y heces
aclicas. Aproximadamente el 40-50% de los lactantes
con el fenotipo PiZZ son asintomticos, pero tal vez
tengan resultados anormales en los anlisis bioqumicos hepticos en los primeros meses de vida.
En la biopsia heptica, se puede hallar una hepatitis
de clulas gigantes. La proliferacin de los dctulos
biliares es comn y posteriormente puede haber escasez de conductos biliares intralobulares. En los hepatocitos se acumulan inclusiones positivas al cido
peridico Schiff y resistentes a la diastasa, que representan la protena alfa1-antitripsina anormal. La acumulacin de este material produce lesin heptica.
No se sabe a ciencia cierta porqu solo el 10-15%
de aqullos con deficiencia homocigota manifiestan
hepatopata. La colestasis neonatal relacionada con
la deficiencia de alfa1-antitripsina tiene una evolucin variable. Aunque los pacientes pueden desarrollar
cirrosis en los primeros meses de vida, la ictericia
desaparece en la mayora a alrededor de los 4 meses
de edad. Las alteraciones de los valores bioqumicos
hepticos pueden persistir y llevar posteriormente a
la cirrosis. No hay un tratamiento especfico para la
deficiencia de alfa1-antitripsina. El trasplante heptico es curativo para quienes llegan a tener cirrosis.

Sndrome de Alagille
El sndrome de Alagille es la forma ms comn de colestasis intraheptica familiar. Entre sus caractersticas se
encuentra la hepatopata colestsica crnica y otras malformaciones congnitas diversas. Adems de la hepatopata, los pacientes con frecuencia tienen cardiopata
congnita y la estenosis pulmonar perifrica es el defecto ms comn. Los pacientes tienen asimismo facies dismrfica y pueden presentar anomalas vertebrales, oculares y renales. La talla baja es frecuente. El sndrome de
Alagille se hereda como un rasgo autosmico dominante con penetrancia y expresividad variables.
La hepatopata colestsica en el sndrome de
Alagille se relaciona con la escasez de conductos biliares interlobulares. Los conductos biliares se forman
de manera normal, pero se pierden progresivamente
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colestasis neonatal

Tabla 3. Formas de colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP)


CIFP1

CIFP2

CIFP3

Gentica
Gammaglutamiltransferasa srica
Bilis
Gen
Producto gnico

Autosmica recesiva
Baja
cidos biliares bajos
FIC1
ATPasa tipo P
(funcin desconocida)

Autosmica recesiva
Baja
cidos biliares bajos
BSEP
Bomba de sales biliares

Localizacin celular

Apical: intestino, clulas


de los conductos
biliares, membrana
canalicular
Comienzo neonatal,
progresin variable

Membrana canalicular

Autosmica recesiva
Alta
Fosfolpidos bajos
MDR3
Transportador
de fosfolpidos
(flipasa de membrana)
Membrana canalicular

Evolucin

Prurito
Histologa

++++
++++
Patrn hepatoctico
Transformacin
seudoacinar, colestasis
gigantocelular de los
canalicular, bilis en
hepatocitos, bilis amorfa
grnulos gruesos en los
o densa en los canalculos
canalculos biliares en la
biliares en la microscopia
microscopia electrnica
electrnica

con la edad por un mecanismo que no ha sido especificado. La colestasis con frecuencia comienza en el
perodo neonatal, con ictericia y heces aclicas. A
diferencia de la atresia biliar, el hgado inicialmente es
de tamao normal o est apenas agrandado. Los rasgos faciales dismrficos a veces son difciles de reconocer al nacer, pero se hacen ms evidentes a los 2
aos. A alrededor de los 6 meses de edad a menudo
aparece un prurito intenso. La marcada hiperlipidemia
puede producir xantomas cutneos importantes
durante los primeros aos de vida.
Los pacientes con sndrome de Alagille tienen
mutaciones del gen Jagged 1. Este gen codifica uno de
varios ligandos del sistema de receptores Notch que
participa en el control de la diferenciacin y de la proliferacin celular.
El pronstico del sndrome de Alagille es reservado
debido a la prdida progresiva de conductos biliares y
a las complicaciones de la colestasis grave, como el
retraso del crecimiento, la osteopata metablica, el
prurito intratable y los xantomas. En una serie reciente de 163 pacientes, la supervivencia actuarial a 10 aos
con el hgado propio fue del 51%. Esta cifra aument
al 68% con el trasplante heptico. La posibilidad de
someter al paciente a un trasplante heptico puede
estar restringida si la cardiopata congnita es grave.
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Comienzo neonatal,
progresin rpida

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Comienzo neonatal o
posterior con colestasis,
progresin variable

Fibrosis portal,
proliferacin de los
canalculos biliares

Colestasis asociada con la alimentacin


parenteral
Los lactantes, en especial los prematuros, pueden
desarrollar colestasis como una complicacin metablica de la alimentacin parenteral total (APT). La incidencia de colestasis asociada con la APT se relaciona
de manera inversa con el peso al nacer: esta complicacin afecta a casi el 50% de los lactantes que pesaron
menos de 1000 g al nacer. Se relaciona tambin con
la duracin del tratamiento y comienza a menudo tras
2 semanas de recibir APT. La colestasis afecta en particular a los lactantes que tienen evoluciones complicadas, como los que presentan dificultad respiratoria,
hipoxia, acidosis, enterocolitis necrotizante, sepsis y
sndrome del intestino corto.
La patogenia de la colestasis asociada a la APT es
multifactorial. Los nios afectados suelen ser de bajo
peso y, debido a otros problemas mdicos, a menudo
no reciben alimentacin enteral y pueden tener problemas gastrointestinales importantes, entre los que
se incluyen el sndrome del intestino corto y la proliferacin bacteriana. Las soluciones para la alimentacin parenteral han mejorado significativamente a lo
largo de los aos y son mucho menos txicas si se
emplean en forma adecuada. No obstante, las emulsiones de lpidos intravenosos y su contenido de fitosteroles pueden intervenir en la aparicin de una dis-

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colestasis neonatal

Tabla 4. Aporte complementario de vitaminas liposolubles en la colestasis crnica


Vitamina

Deficiencia

Tratamiento/prevencin

Vitamin A
Vitamina D

Xeroftalmia, queratomalacia, ceguera nocturna


Raquitismo, osteomalacia

Vitamina E

Degeneracin neuromuscular progresiva


(ataxia del tronco y de los miembros,
disminucin de la sensibilidad vibratoria
y postural, neuropata perifrica, debilidad
muscular proximal, oftalmopleja)
Coagulopata

5.000-25.000 U/da del preparado hidrosoluble


Drisdol 3-10 veces la cantidad alimentaria
recomendada para la edad o
1,25(OH)2 D 0,05-0,3 g/kg/da
succinato de D-alfa tocoferil
polietilenglicol-1000 15-25 UI/kg/da

Vitamina K

funcin heptica. Entre los nios gravemente enfermos, varias hepatotoxinas pueden actuar de manera
sinrgica para producir dao heptico oxidativo, entre
ellos las endotoxinas bacterianas, las emulsiones lipdicas, algunos aminocidos y productos de degradacin especficos y oligoelementos como el cobre, el
aluminio y el manganeso.
La colestasis asociada a la APT puede producir
hepatopata progresiva y cirrosis. Es de suma importancia iniciar cuanto antes la alimentacin enteral para
estimular el flujo biliar, la contraccin vesicular y la
motilidad intestinal. An cantidades pequeas de alimentacin enteral que pueden no ser nutritivas tal vez
ejerzan efectos positivos sobre la funcin hepatobiliar.
Para los pacientes colestsicos que necesitan APT continua, se debe disminuir o eliminar el contenido de
manganeso y cobre de la solucin, porque estos metales se pueden acumular en concentraciones txicas y
contribuir al dao heptico. Es preciso controlar
minuciosamente los niveles de vitaminas liposolubles
y ajustar la infusin de APT segn corresponda. Tras
suspender la APT e instituir alimentacin enteral
total, la colestasis puede tardar muchos meses en
resolverse por completo. El nio tal vez tenga una
fibrosis heptica residual o incluso cirrosis.

Colestasis intraheptica familiar progresiva


(CIFP)
Estas formas hereditarias de colestasis de origen hepatocelular con frecuencia se manifiestan en el perodo
neonatal o en el primer ao de vida. Las vas biliares
intrahepticas y extrahepticas son normales. Se han
identificado 3 formas diferentes (Tabla 3). En todas
ellas se determinaron mutaciones en los transportadores que contribuyen a la formacin de la bilis. El diagnstico de CIFP1 o CIFP2 se debe considerar en los
lactantes colestsicos que tienen concentraciones sri-

Fitonadiona 2,5-5 mg 2 veces/semana


hasta 5 mg/da; pitonadiona en inyeccin 2-5 mg
por va intramuscular cada 4 semanas

cas paradjicamente normales o bajas de gammaglutamiltransferasa.


La CIFP puede progresar a cirrosis. Los pacientes,
en especial aquellos con CIFP1 y 2, a menudo presentan prurito intratable. La derivacin biliar ha resultado un tratamiento eficaz para el prurito y existe cierta evidencia de que la hepatopata mejora tras este
procedimiento. Los pacientes que evolucionan a
cirrosis necesitarn trasplante heptico.

Tratamiento mdico de la colestasis crnica


Para el nio con hepatopata colestsica, el tratamiento se debe centrar en promover el crecimiento y el
desarrollo, y en reducir al mnimo el malestar relacionado con las complicaciones de la colestasis. La desnutricin calrico-proteica que causa retraso del crecimiento es una consecuencia frecuente de la hepatopata colestsica crnica: afecta a alrededor del 60% de
los pacientes. La esteatorrea es frecuente en los nios
que tienen colestasis. La disminucin de la excrecin
de cidos biliares altera la liplisis intraluminal, la
solubilizacin y la absorcin intestinal de los triglicridos de cadena larga. Debido a la esteatorrea y al
aumento del gasto de energa, el aporte calrico debe
ser aproximadamente el 125% de los aportes alimentarios diarios recomendados segn el peso corporal
ideal. Muchos pacientes tienen un peso muy bajo y
necesitan ms caloras para el crecimiento compensatorio. Se prefiere la alimentacin por va oral, pero,
debido a la anorexia y a la disminucin de la masa
muscular por la hepatopata progresiva, puede ser
necesaria la alimentacin por sonda nasogstrica continua o como aporte complementario nocturno a fin
de proporcionar suficientes caloras para revertir la
desnutricin. Los triglicridos de cadena media no
necesitan ser solubilizados por las sales biliares antes
de la absorcin intestinal y por ello pueden aportar
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gastroenterologa

colestasis neonatal

caloras necesarias cuando se administran oralmente


en una de las varias frmulas para lactantes o como un
aporte complementario de aceite. Para los lactantes
que evolucionan a una hepatopata terminal y enfrentan el trasplante heptico, los resultados son mejores
cuando no hay desnutricin.
Tambin se deben aportar protenas en cantidad
suficiente (2,0-3,0 g/kg por da en los lactantes) y
habitualmente se las tolera bien sin hiperamoniemia,
salvo que haya insuficiencia heptica avanzada. Los
hidrolizados de casena que hay en las frmulas con
triglicridos de cadena media son satisfactorios. Se
pueden administrar hasta 4,0 g/kg por da para corregir la desnutricin antes del trasplante heptico, pero
esta cantidad exige un control bioqumico cuidadoso.
Los lactantes con colestasis tambin tienen un riesgo significativo de desarrollar una insuficiencia de
vitaminas liposolubles, que se debe prevenir con la
administracin adecuada de suplementos orales. Un
adelanto reciente ha sido el empleo de steres hidrosolubles de vitaminas liposolubles, disponibles comercialmente en preparados para lactantes. El succinato
de polietilenglicol-1000 (TPGS) se puede absorber
directamente en el enterocito sin incorporarse a las
micelas. Hay preparaciones lquidas del ster hidrosoluble de la vitamina E TPGS para tratar a los pacientes mayores. La absorcin de dosis estndar de otras
vitaminas liposolubles se puede facilitar al administrar
la vitamina E TPGS. Las manifestaciones de las deficiencias de vitaminas liposolubles y el enfoque para su
prevencin y tratamiento se resumen en la tabla 4.
El prurito que produce la colestasis crnica puede
causar considerable morbilidad y, con frecuencia, aparece a alrededor de los 3 meses de vida. El antibitico
rifampicina, probablemente a travs de la estimulacin
de las vas para el metabolismo de los cidos biliares
hidrfobos y otros compuestos que causan prurito,
puede aliviar a algunos pacientes cuando se lo administra en dosis de 10 mg/kg por da. Los agentes que
fijan los cidos biliares, como la colestiramina, pueden
ser eficaces, pero son difciles de administrar, especialmente a los lactantes. Pueden causar tambin un
aumento de la esteatorrea y tienen la capacidad de
producir una obstruccin intestinal. Ocasionalmente
se emplea el fenobarbital, pero se lo debera evitar
debido a que provoca cambios en la conducta y somnolencia. La administracin de cido ursodesoxiclico, un cido biliar hidrfilo, puede ser til en dosis de

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10-20 mg/kg por da para estimular el flujo biliar y


desplazar los cidos biliares txicos del hgado, pero
puede producir diarrea y ser hepatotxico en los
pacientes con poco flujo biliar.
Se han empleado con xito varios procedimientos de
derivacin biliar para aliviar el prurito intratable y los
xantomas en los pacientes con colestasis intraheptica
grave. Se cree que estos procedimientos mejoran el
proceso colestsico al eliminar los cidos biliares
hidrfobos y otros compuestos txicos que producen
dao heptico y prurito.

Conclusin
La ictericia colestsica definida como hiperbilirrubinemia conjugada es una manifestacin inicial tpica de
la hepatopata neonatal y con frecuencia se la confunde con la hiperbilirrubinemia prolongada no conjugada que se observa a veces con la lactancia materna y
que es ms comn. El pediatra es esencial para detectar la hepatopata a travs de una anamnesis y un examen fsico cuidadosos y el anlisis de la bilirrubina
srica fraccionada. La atresia biliar es el ms comn de
los trastornos que producen colestasis durante los primeros meses de vida. La disfuncin heptica por obstruccin biliar se debe diferenciar de numerosos trastornos intrahepticos, como las infecciones congnitas
y las metabolopatas congnitas. El reconocimiento
precoz y una evaluacin diagnstica escalonada del
lactante colestsico son esenciales para tratar exitosamente las complicaciones de las numerosas hepatopatas metablicas e infecciosas de los lactantes, as
como para aliviar quirrgicamente la obstruccin en
los pacientes con atresia biliar.

Lectura sugerida
Balistreri WF. Inborn errors of bile acid biosynthesis and transport. Novel
forms of metabolic liver disease. Gastroenterol Clin North Am
1999;28:145172
Fischler B, Papadogiannakis N, Nemeth A. Aetiological factors in neonatal
cholestasis. Acta Paediatr 2001;90:8892
Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Gastroenterol
Hepatol 1999;14:594599
Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal
cholestasis. Clin Perinatol 2002;29:159180
Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver
disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut
2001;49:431435
Sokol RJ, Mack C. Etiopathogenesis of biliary atresia. Semin Liver Dis
2001;21:517524
Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. En: Suchy FJ, Sokol RJ,
Balistreri WB, eds. Liver Disease in Children. 2a ed. Filadelfia, Pa:
Lippincott, Williams & Wilkins; 2001:187194

gastroenterologa

colestasis neonatal

Cuestionario de autoevaluacin
6. Llega a la consulta una nia de 3 semanas para evaluacin de su ictericia. Naci de un embarazo de trmino sin
complicaciones y un parto vaginal normal. El grupo sanguneo de la madre es B Rh positivo y el de la nia es O Rh
negativo. Recibe lactancia materna y aument 400 g desde el nacimiento. Se observ ictericia desde el segundo
da de vida y su bilirrubina alcanz un mximo de 13 mg/dl (222,3 mol/l) en el quinto da. La madre refiere que
la nia continu ictrica y sus deposiciones parecen mucho ms claras que antes. Al examinarla fsicamente se
observa que su aspecto es normal excepto por la ictericia. Los anlisis indican: hemoglobina, 13 g/dl (130 g/l) y
bilirrubina, 8,9 mg/dl (152,2 mol/l), con una fraccin directa de 6,1 mg/dl (104,3 mol/l). Cul de los siguientes
trastornos podra explicar mejor estos hallazgos?
A. Sndrome de Alagille.
B. Atresia biliar extraheptica.
C. Ictericia por leche materna.
D. Incompatibilidad de grupo sanguneo materno-fetal
E. Ictericia fisiolgica prolongada.
7. Un beb de 9 meses es llevado a la consulta por retraso del crecimiento desde el primer mes de vida. La madre lo
nota ictrico desde hace 2 meses. El beb naci tras un embarazo y un parto sin complicaciones. Su peso de
nacimiento fue de 3,1 kg y actualmente pesa 6,2 kg. En el examen fsico se observa una facies dismrfica, con
frente ancha, hipertelorismo y mandbula pequea. Tiene ictericia leve. Se escucha un soplo sistlico grado 3/6 en
el foco pulmonar. El borde heptico es firme, a 2 cm por debajo del reborde costal derecho.
En el examen radiolgico se observa un corazn de tamao normal y defectos de fusin de varias vrtebras
torcicas. Los anlisis muestran una bilirrubina srica de 6,8 mg/dl (116,3 mol/l), con una fraccin directa de 5,1
mg/dl (87,2 mol/l). Cul de las siguientes enfermedades explica mejor estos hallazgos?
A. Sndrome de Alagille.
B. Deficiencia de alfa1-antitripsina.
C. Quiste del coldoco.
D. Atresia biliar extraheptica
E. Colestasis intraheptica familiar progresiva.
8. Usted atiende a un nio de 6 meses con diagnstico de colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP1). Al
examinarlo nota un hgado firme y palpable a 3 cm por debajo del reborde costal. Su bilirrubina es de 8,5 mg/dl
(145,4 mol/l), con una fraccin directa de 6,7 mg/dl (114,6 mol/l).
El nio es ms susceptible a la deficiencia de cul de los siguientes nutrientes?
A. cido ascrbico.
B. Cobre.
C. Niacina.
D. Tiamina.
E. Vitamina E.
9. Una nia de 3 semanas es llevada a su consulta para evaluar su ictericia. Naci tras un embarazo normal de
trmino. El grupo sanguneo de la madre es 0 Rh positivo y el de la nia es B Rh negativo. Present ictericia en el
segundo da de vida, pero pareci mejorar durante la semana siguiente. Recibe lactancia materna y est
aumentando de peso de manera satisfactoria. Durante la ltima semana, la madre observ que la nia se est
poniendo nuevamente ictrica. En el examen fsico observa que su aspecto es normal, excepto por la coloracin
amarillenta de las esclerticas y la piel. Los anlisis muestran: hemoglobina, 13 g/dl (130 g/l) bilirrubina, 8,9 mg/dl
(152,2 mol/l), con una fraccin directa de 6,1 mg/dl (104,3 mol/l). Cul de los siguientes pasos es el ms
apropiado para la evaluacin?
A. Ecografa abdominal.
B. Prueba de Coombs directa e indirecta.
C. Laparotoma exploratoria y colangiografa intraoperatoria.
D. Biopsia heptica.
E. Serologa para infecciones congnitas (TORCH).

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