CLASE

3: TRANSDUCCIN DE SEALES
Gran parte de la homeostasis del organismo,
se basa en la transduccin de seales
qumicas; que actan sobre la clula
especializada o blanco. Estas clulas
especializadas deben tener uno o ms
receptores ,para que puedan ser reconocidos
por la seal.
Cuando esta seal acta sobre la clula, el
efecto consiste en modificar la velocidad de
distintos sucesos preexistentes de la clula.
FORMAS
DE
INTERCELULAR

COMUNICACIN

2014

Endocrina: La seal suele viajar por el

torrente sanguneo hasta llegar a la clula
blanco, que est a cierta distancia. En este
caso, la seal corresponde a una hormona.
Pero no todas las hormonas deben viajar
obligatoriamente por la sangre, por
ejemplo; muchas hormonas clsicas no
suelen pasar por la sangre, como la
testosterona que solo se debe difundir
desde las clulas de Leydig (donde se forma
la testosterona), hacia los tbulos
seminferos, donde se encuentran las
clulas blanco. Algo parecido ocurre con el
Estradiol que acta sobre los folculos.

Paracrina: La seal se difunde solo por el

medio extracelular vecino,seal de tipo local.

Sinapsis: La seal es un neurotransmisor,

difunde a travs de un espacio pequeo
llamado espacio sinptico y hace efecto en la
clula efectora o clula blanco, que en este
caso es una neurona, clula muscular o
glndular.

CLASIFICASIN DE LAS SEALES
Seales Hidroflicas:
o
o
o
o
o

Molculas solubles en el agua

Circulan libremente en el plasma
Hormonas
Peptdicas:
Insulina,
Glucagn, AVP, TPH
Hormonas Protecas: Noraepinefrina,
Epinefrina
Todos los neurotransmisores: (SNP,
SNC)

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

o

Poseen una vida media muy corta (acta

en minutos) y con actividad muy intensa

Seales Hidrofficas:
o
o
o
o
o
o

Molculas insolubles en agua

Circulan unidas a protenas plasmticas
Hormonas derivadas del colesterol:
cortisol, aldosterona
Hormonas tiroideas:T3 y T4
Derivado de la vitamina D: calcitriol
(metabolito activo de la vitamina D)
Poseen una vida ms larga, debido a la
unin a protenas. (Horas-Dias)

RECEPTOR Y CLULA BLANCO

o
o

Las seales actan en las clulas blanco

unindose a receptores especficos.
Los receptores son protenas localizadas
en la superficie celular o en el medio
intercelular.
Las
seales
hidroflicas
tienen
receptores en la superficie celular y las
seales hidrofbicas tienen receptores
en el interior celular. (Esto pasa
generalmente).
La seal (H) se une al receptor (R)
formando el complejo H-R .

Todos los receptores son protenas que se

ubican en la superficie celular o en el medio
intracelular.
Cules son las caractersticas en la
interaccin entre la seal y el receptor?

2014

2.- Especfica: grupos qumicos presente en

la seal reconocen grupos qumicos en la
secuencia de aminocidos del receptor.
3.- Presenta saturacin: debido a que una
clula tiene una cantidad finita de receptores
A partir de estas caractersticas se puede
decir que la interaccin seal-receptor es
similar a la interaccin enzima-sustrato, o
sea tiene el mismo tratamiento que una
curva de Michaelis-Menten. En estas
interacciones, se observa que el 100% de la
hormona unida y por tanto el 50%
representar la km que va a ser la afinidad
de la seal con el receptor.

En el esquema anterior se observa una

representacin de receptor de seales
hidroflicas. Estos receptores se encuentran
en la membrana celular. Por su condicin
hidrofilica , la seal no puede atravesar al
interior de la clula, por lo que el receptor es
el encargado de transformar esta seal
extracelular a una seal intracelular.

1.- No covalente: si la unin fuera covalente

probablemente sera permanente. Lo que
realmente sucede es que cuando se unen la
seal y su receptor ocurre un cambio
conformacional transitorio en este ltimo.

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Es a este proceso, al que llamamos
transduccin. A partir de esto, se genera una
cascada de eventos, que acelera o modifica
la velocidad de uno o ms procesos
fisiolgicos. Este mecanismo de cascada hace
que se necesite de una pequea seal
extracelular para obtener una gran respuesta
intracelular, ya que la seal original es
amplificada. Por otra parte, la clula blanco
se insensibiliza a la seal, ya que esta cuando
se une al receptor genera una respuesta y
parte de esa respuesta consiste en frenar el
mecanismo de transduccin la respuesta- a
partir de mltiples mecanismos fisiolgicos.

2014

La desensibilizacin se refiere a que la clula

pierde su sensibilidad frente a la seal, lo
que incluye un feedback negativo dentro de
la clula, que ocurre a distintos niveles.

El esquema anterior representa una seal
hidrofbica, las que son poco solubles, y se
movilizan en la sangre unidas a protenas
plasmticas. Una pequea fraccin de estas
seales estn libres y entran a la clula y se
unen a un receptor que puede estar en
ncleo o citosol. En ambos casos estas
seales modifican la transcripcin de uno o
ms genes, lo cual no es un mecanismo
rpido, por lo que estas son acciones que se
manifiestan lentamente en el tipo, hablando
de hrs, mientras que las hidroflicas -
anteriormente explicadas- se expresan en
minutos.
Existen mltiples mecanismos por los cuales
se frena la respuesta, los cuales son
mecanismos fisiolgicos.

El siguiente esquema muestra los distintos

tipos de receptores para seales
extracelulares, los cuales se analizarn con
detalle en el mismo orden en el que estn.
NOTA: A los nicos que no se les har
referencia sern los receptores integrina, ya
que el ao pasado se revisaron.

La imagen est ms grande al final.




3

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

1. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G
El siguiente es un esquema de este tipo de
receptores.

2014

Si se esquematiza un receptor: cada una de

las hlice representa uno de los 7 dominios
transmembrana, y por el lado extracelular,
varias porciones de estas hlice
contribuyen a formar el sitio donde se une la
seal de forma especfica. As, la activacin
del receptor cuando se une la seal, se va a
traducir en la activacin de la protena G.

Estos receptores se caracterizan porque son

una familia de protenas, y todas presentan 7
dominios transmembrana. Incluye una
amplia gama de protenas capaces de
detectar una amplia gama de seales, desde
la glucosa hasta detectar la luz, pasando por
la epinefrina, la vasopresina, la PTH, etc.

La imagen est ms grande al final.

Para que estos receptores puedan funcionar,

requieren de la actividad de una protena
intermediaria que se conoce como protena
G, la que deriva su nombre al hecho de que
para funcionar requieren del nucletido de
guanina.
Las protenas G estn asociadas a la
monocapa interna de la membrana y son
protenas heterotrimricas, ya que estn
formadas por tres subunidades distintas. Las
subunidades y siempre estn como un
dmero, en cambio la subunidad se
encuentra sola, y une nucletidos de
guanina.

Cmo se activa la protena G?

En la imagen siguiente se muestra la protena
G
inactiva,
que
corresponde
al
heterotrmero, y la subunidad tiene unida
una molcula de GDP.

En estas condiciones, cuando la protena G se

encuentra inactiva, el receptor est vaco.
Cuando el receptor se ocupa por una seal,
la activacin del receptor se transmite a la
protena G, activndola.

La protena G funcionan en un ciclo de

activacin/inactivacin, y el switch que las
hace cambiar de un estado a otro es la
ocupacin del receptor por un ligando.

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Cuando la protena G se activa, el
heterotrmero se disocia en el dmero + la
subunidad , la que intercambia una
molcula de GDP por GTP (libera GDP y une
GTP).

2014

Gs, la Gi y estas otras *cuadro que aparece

en el power point que no ha subido*.
La protena Gs tiene que ver con la
activacin de la adenilil ciclasa(AC) .Mientras
que la Gi tiene que ver con la inhibicin de la
adenilil ciclasa, el dmero de la protena Gi
tiene que ver con la apertura de canales de
potasio y , respecto a la Gq, su subunidad
alfa tiene que ver con la activacin de la
fosfolipasa C (PLC).
Bsicamente, lo que vamos a ver a
continuacin es un sistema formado por tres
componentes; un receptor que se une a la
seal y que cuando este se activa, transmite
su activacin a la protena G, la cual, en su
forma activa, va a modificar la actividad de
una protena de la membrana, esta puede
ser una enzima o un canal inico. Ahora
vamos a ver tres ejemplos conos de este
sistema.

La subunidad activa o el dmero activo,

pueden modificar la actividad de protenas
de la membrana.
Cuando la subunidad est activa, tambin
se activa su actividad GTPasica intrnseca
(GTP pasa a GDP liberando un fosfato).
Producto de esta actividad GTPasica de la
subunidad activa, es que luego queda -
GDP, el cual puede reasociarse con el dmero
.
Algunas de las protenas G que son
relevantes para el curso de fisiologa, son la

Aqu me gustara reiterar que el modelo del

mosaico fluido es el nico que nos puede
explicar el encuentro transitorio entre estas
tres protenas para finalmente llevar a la
activacin de esta otra. El determinante de
toda la activacin en cadena, es que la seal
se una al receptor, si no hay seal que se
una al receptor, todo este sistema
permanece inactivo.
Sistema Adenilil Cliclasa
El primer sistema que vamos a ver es
el sistema Adenilil Ciclasa, que es ms
clsico, descrito en el ao 1972 y que
comprende receptores de membrana,
protenas Gs, protenas Gi y la enzima adenilil
ciclasa. En este sistema, el receptor de sitio
dominio transmembrana , cono en estos
estudio fueron los receptores de tipo para
las
catecolaminas:
adrenalina
y

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

noradrenalina, estas dos seales, la
epinefrina y la noraepinefrina (son lo mismo
que la adrenalina y noradrenalina) se unen a
receptores 1, 2, 3 (isoformas del sistema
-adrenrgico).

Lo que hace finalmente este receptor

es que, dentro de la clula, lleva a la
produccin de un segundo mensajero que es
el AMPc. Entonces la catecolamina es el
primer mensajero y el AMPc es bautizado
prodigiosamente como segundo mensajero.
Entonces la catecolamina se une al receptor,
estimula la protena Gs y se disocia la
subunidad s-GTP, la cual activa esta enzima,
que es una protena integral de la
membrana, que es la adenilil ciclasa.

La adenilil ciclasa utiliza ATP para
sintetizar cAMP . Entonces el ATP es sustrato
para la adenilil ciclasa, la cual lo desfosforila
y elimina PPi . El cAMP en el fondo es un
nucletido cclico porque lo que hace la
adenilil ciclasa es formar un enlace
fosfodister entre el carbn 3 y 5 de la
ribosa.
La concentracin de cAMP en la
celula va a depender de dos enzimas la
Adenil Ciclasa y de la Fosfodiesterasa (PDE).
La accin de PDE cataliza la ruptura de los
enlaces fosfodister del ATP. Esta enzima es
inhibida por Metilxantinas (se encuentran en

2014

t, chocolate y caf; son estimulantes del

SNC).
Qu es el cAMP?
Es un activador alostrico de la protena
kinasa A / PKA (es un complejo proteico),
formada por 2 subunidades regulatorias
idnticas y 2 subunidades catalticas
idnticas, por lo que adquiere la forma de
R2C2.
En bajas de concentraciones de cAMP
intracelular, las subunidades regulatorias de
la PKA cubren el sitio activo evitando la
degradacin de ms cAMP. En un medio
intracelular de alta concentracin de cAMP
las subunidades catalticas se activan, por
medio de la unin de dos molculas de cAMP
a cada subunidad regulatoria.
Otra funcin de las subunidades regulatorias,
es permitir el anclaje de la protena completa
(R2C2) a una protena accesoria (AKAP). La
AKAP se une a la protena kinasa A atravs
de estas subunidades regulatoria. Esta unin
a la AKAP le permite a la PKA unirse a
diversas
membranas
celulares,
especialmente a las balsas lipdicas. Esto
descarta un compartamiento errante de la
protena Kinasa A.
La AKAP nunca se libera de la monocapa
interna. Cuando la akap se une con la
subunidad regulatoria en el fondo lo que est
haciendo es secuestrar la protena kinasa A
microdominios de membrana, por ejemplo,
Dnde encuentras el complejo en la PKA
en el sarcolema? En la membrana celular de
las fibras musculares, esta curiosamente a la
entrada de los tbulos T, si se buscan la
protena kinasa A en las fibras musculares la
encuentras en dos partes, una es a la entrada
6

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

de los tbulos T (la membrana de las fibras
musculares se llama sarcolema y se invagina
peridicamente, estableciendo contacto con
la cisterna del Retculo endoplsmico que en
este caso se llama sarcoplasmtico y
establece conexin con protenas que se
llaman triada).
En fondo lo que pasa es que la AKAP
es una protena que secuestra el complejo a
la membrana, la pka est asociada con
membranas, no est flotando, y la pka misma
no tiene la capacidad de unirse a la
membrana, es a travs de esta protena
intermediaria,
que
funciona
como
adaptadora o puente o scaffold. La AKAP que
hace el link entre la bicapa y la subunidades
regulatorias, dnde ocurre eso? donde
mismo estn los sustratos de la pka. La akap
es una protena accesoria. La protena kinasa
estrictamente hablando son las dos
subunidades regulatorias y las dos
subunidades catalticas.

Entonces lo que hace la pka que es una
serina-treonina protena kinasa, eso significa
que fosforila protenas en residuos de serina
o treonina. Fosforila una amplia gama de
protenas, canales inicos, canales de agua,
transportadores, proteicos citoesqueleto,
enzimas de vas metablicas y tambin
factores de transcripcin.


Cul es el efecto que tiene la fosforilacin
sobre la actividad de una protena?
Cambia el estado de actividad de una
protena; fosforilar no siempre significa
activar, puede ser inhibir, as que una
protena pasa a fosfo-protena por la
actividad de una protena kinasa y esta
misma protena se puede desfosforilar por
una protena fosfatasa. O sea que una

2014

determinada protena va a estar siempre

haciendo el switch entre fosfo-proteina y
protena, dependiendo si est o no activa la
pka y la protena fosfatasa.
Dnde est la protena fosfatasa?
en el mismo complejo (muestra ejemplo de
la AKAP 5, noten que se ancla a la bicapa de
los cidos grasos, y la AKAP 5 no solamente
interacta con la pka a travs de sus
subunidades regulatorias sino que tambin
establece contacto con la protena fosfatasa).
Lo que hace la AKAP en el fondo es que
mantiene todo cerca, mantiene cerca la pka
y fosfatasa del sustrato.

MODULO PROTEICO: AKAP + R2C2 +
FOSFATASA

Estos sistemas presentan amplificacin, y

para eso se puede ver que cuando el sistema
utiliza una molcula de epinefrina que se una
a un sitio en el receptor, va a activar 10
protenas Gs y va a generar 200 molculas
de AMPc, (en este caso se muestran las
enzimas que participan en la glucogenlisis) y
finalmente vamos a tener 10000 molculas
de glicgeno fosforilasa activados y 100000
de glucosa que se han liberado. Y todo
gracias a una molcula de epinefrina.

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Cada receptor tiene un sitio de unin y une
una molcula de la seal.
Como terminamos esta seal: Porque
tenemos una seal extracelular, que se
transforma en seal intracelular y se
amplifica. Los mecanismos para terminar la
seal son:
1) La subunidad tiene actividad GTPasica y
eso degrada el GTP, permitiendo que se re
asocie con el dmero de .
2) Otro mecanismo para terminar la seal es
el que ocurre a nivel de receptor: Cuando la
adrenalina o la epinefrina se unen a su
receptor, no solamente activa la protena
Gs, tambin gatilla que se una al receptor
una quinasa llamada ARK, que fosforila el
receptor beta. Cuando el receptor se
fosforila, suceden dos cosas:
- La afinidad por la seal disminuye.

2014

Es decir que cuando el

receptor se activa, parte del
mecanismo lo lleva a
endocitarse y posterior
reciclaje, lo que quiere decir
que el receptor es utilizado
varias veces.
Down Regulation: Proceso en
el cual la clula pierde la
capacidad con la que
responder a la seal. Debido
a que el receptor pierde la
afinidad por la seal y
disminuye su cantidad, por la
endocitosis.
3) Otro mecanismo para terminar la seal es
a travs de la protena fosfatasa que
desfosforila las protenas que fueron
fosforiladas por la protena quinasa A.
Estos mecanismos de trmino de la seal son
parte de la respuesta de la clula a la seal.
-Toxinas bacterianas que modifican la
actividad de las protenas G:
1) Toxina del clera (Diarrea)
2) Toxina Bordetella pertussis (INVESTIGAR)

-Se gatilla su endocitosis. Pero para que el

receptor se endocite, requiere adems, la
participacin de otra protena llamada -
arrestina (arr), la cual se une al receptor
fosforilado, resultando en su endocitosis.

El efecto de la parte activa de la toxina del

clera es modificar qumicamente la
subunidad alfa, en se residuo de arginina, lo
que permite la unin de un grupo ADP-
ribosa a este residuo ; inhibiendo la
actividad GTPasica .

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

2014

SISTEMA FOSFOLIPASA C-CALCIO INICO

CITOSLICO
Este sistema funciona de la misma manera
que el anterior, solo que en este caso el
receptor estimula una protena que es la
protena Gq ; la subunidad alfa-q que tiene
unido ahora GTP estimula una enzima que
est en la monocapa interna que es la
fosfolipasa C. Esta fosfolipasa C ( PLC) utiliza
como sustrato un fosfo-inositivo de la
monocapa interna ( PIP2 ), y genera dos
segundos mensajeros: el primer segundo
mensajero es la molcula de glicerol con los
dos cidos grasos, lo que se denomina
diacilglicerol, el cual contiene las dos colas
de los cidos grasos por lo que es hidrofbico
y permanece en la bicapa. El segundo
mensajero corresponde a la cabeza del fosfo-
inositivo, por lo que es hidroflico, y en este
caso es inositol 1,4,5 trifosfato o IP3. El IP3
es soluble e hidroflico y se une a un receptor
que se localiza en la membrana del retculo
endoplasmatico ( RE ); ste es receptor de
IP3 y canal inico a la vez; permitiendo,
entonces, la liberacin de calcio inico desde
el retculo al citosol.

El calcio inico es de por s un segundo

mensajero o tercer mensajero (en el caso
del sistema PLC), y es una seal muy
importante.

Nota: el IP3 corresponde al grupo R de la

estructura del fosfolpido.
La consecuencia es el aumento de calcio
inico citoslico. Este calcio inico citoslico
junto con el diacilglicerol activan ahora a la
protena kinasa C, y sta en su forma activa
va a fosforilar protenas, igual que la protena
kinasa A.
Nota: en la protena kinasa A, la A est
asociada con AMPc, y en la protena kinasa
C, la C se asociada con calcio.

9

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Experimento: se utilizaron clulas hepticas
que fueron incubadas en presencia de
epinefrina, y en presencia de un colorante
fluorescente, el cual es un indicador de
calcio; este indicador entra a la clula y
queda atrapado, luego, emite luz cuando
aumenta el calcio dentro de la clula. La
calibracin del color es la concentracin de
calcio inico libre dentro del citosol.
Las clulas completamente activadas, son las
que aparecern de color rojo; stas tendrn
una concentracin de 1 micromolar de
calcio.
En el grfico siguiente se aprecia el calcio
inico citoslico en funcin del tiempo. Aqu
se aplic norepinefrina, y se puede observar
que las ondas de calcio suben y bajan.
Lo que se hace es incubar a la clula en
presencia de un colorante fluorescente que
es indicar de calcio, el cual entra a la clula
quedando atrapado adentro, donde emite
luz al entrar calcio a la clula.
Las clulas rojas son aquellas que estn en
rojo y tienen una concentracin de 1um
aproximadamente de calcio.

2014

dominios son capaces de unir calcio en

forma electroesttica.
Esta calmodulina al unir calcio, realiza un
cambio conformacional y se activa, lo que
provoca que pueda ser capaz de unirse a
otras protenas.
Entonces la calmodulina inactiva, al
aumentar la concentracin del calcio inico
citoslico, se asocia a una protena kinasa (
calmodulina kinasa), lo que le permite
autofosforilarse, volvindose activa, por lo
que esta protena kinasa puede fosforilar a
otras protenas.
Por lo que el aumento del calcio inico
citoslico, no solo lleva a la activacin de la
protena kinasa C junto con el diacilglicerol,
sino que tambin lleva a la activacin de la
calmodulina kinasa.
SISTEMA DE LA FOSFOLIPASA A2
La fosfolipasa A2 es una enzima que se
encuentra asociada a la monocapa interna,
utilizando como sustrato fosfolpidos que en
su estructura contengan cido araquidnico.

Tambin tenemos el calcio inico citoslico

en funcin del tiempo. Aplicndose la
Epinefrina. Podemos observar ondas de
calcio.
El calcio inico constituye una seal, ya que
adems de activar a la protena kinasa C,
activa a otra kinasa llamada calmodulina
kinasa. La calmodulina es una protena
citoslica que tiene en su estructura, zonas
ricas en aminocidos acidos glutamato y
aspartato teniendo cargas negativas, con
grupos carboxilos ionizados. Por lo que estos

10

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Le flecha indica el corte de la fosfolipasa A2,
lo que producto de su actividad se va a
generar cido araquidnico, junto con un
fosfolpido que contiene slo una molcula
de cido graso, el cual se denomina
lisofosfolpido. Pero lo que nos interesa es el
recorrido de cido araquidnico.

2014
2. Son indispensables para mantener la
estructura y funcin de la barrera de
proteccin gastroduodenal.

Tenemos un receptor acoplado a protena G,

que en caso es la protena Gi, de esta
protena el dmero beta gama, estimula la
actividad de la fosfolipasa A2..
El cido araquidnico es importante ya que
sirve de sustrato para la actividad de las
enzimas ciclooxigenasas. Estas tienen 2
isoformas, COX1 y COX 2. Estas utilizan el
cido araquidnico como sustrato para
generar dos tipos de seales, que a su vez
tienen accin paracrina. Estos son los
tromboxanos y las prostaglandinas.
Por lo que estamos hablando de una clula
que tiene un receptor, l cual esta acoplado
a una protena Gi, el cual estimula a la
fosfolipasa A2. Se producen prostaglandinas
y tromboxanos, los cuales salen de la clula
para actuar en clulas vecinas y tambin
receptores acoplados a protena G.
Desde el punto de vista qumico, las
prostaglandinas y trombozanos son muy
inestables, degradndose rpidamente lo
que explica su accin paracrina.
Son importantes por dos razones:
1. Las prostaglandinas las encontramos
en todo, para empezar son
reguladores del flujo sanguneo en
diversos territorios vasculares, en
especial regulaciones del flujo
sanguneo renal.

La imagen est ms grande al final.

Estn involucradas en numerosos procesos
fisiopatolgicos; inflamacin, injuria tisular,
dolor.
Cuando t tienes una molcula que es
inestable y que se degrada ,es muy difcil que
se difunda por grandes distancias en el
plasma, que viaje por largos tramos en la
sangre, por eso estas seales actan en
clulas cercanas.
Las ciclooxigenasas son inhibidas por un
grupo de compuestos , los antiinflamatorios
no esteroidales (AINS) ; como la aspirina,
acidoacetilsalicilico, pero tambin otros
como el ibuprofeno. Tambin inhiben las
COX otros grupos de frmacos que son los
corticoesteroides , anlogos del cortisol
(prednisona, betametasona).
La COX1 tiene expresin constitutiva, sea se
expresa en todas las clulas y est activa.

11

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

La industria farmacutica invento que la
COX2 es inducible por la inflamacin y que en
condiciones fisiolgicas no tena ningn
papel, pero eso es FALSO, la COX2 si tiene un
papel y est presente en numerosos tejidos y
adems est presente en sitios de
inflamacin. De hecho el desarrollo
embrionario de raton no se completa en
ratones knockout de COX2. El tbulo renal no
se junta con la yema uretral en deficiencia de
COX2 y se mueren por insuficiencia renal a
los pocos das de nacer.
Tromboxanos: Su principal funcin biolgica
es participar en la Hemostasia, es decir en
los procesos de coagulacin y agregacin
plaquetaria. En el sistema respiratorio,
particularmente
el
TXA2,
es
un
potentebroncoconstrictor. Debido a su
funcin en la agregacin plaquetaria, el TXA2
es importante en el cierre de
las heridas y hemorragias que
permanentemente se producen en nuestro
organismo.
El otro grupo de compuestos, es cuando el
cido araquidnico es sustrato de la
lipooxigenasa (LOX) y en ese caso se
sintetizan leucotrienos.
2.
RECEPTORES
ENZIMTICA

CON

ACTIVIDAD

Estos son receptores que tambin

estn presentes en la membrana, unen
seales que son hidrofilicas pero no tienen
nada que ver con Prot. G.
Y lo que pasa en ellos es lo siguiente,
cuando la seal se une al receptor, estos
activan su actividad enzimtica, son
receptores que tienen actividad Enzimtica
que est latente y que se activan cuando la

2014

seal se une por fuera, en esta categora

entonces est el ejemplo icono; el receptor
de insulina. El receptor de insulina une a la
insulina por el lado extracelular y esta el
dominio transmembrana que en su porcin
citosolica tiene actividad tirosina-kinasa o
sea que fosforila protenas en residuos de
tirosina.
En esta imagen se ven los
dominios de esta protena, su
sitio de unin a insulina en el
lado extracelular y en la parte
intracelular los sitios con
actividad kinasa se activan
solo cuando la insulina se une
por fuera.
Cuando se activa el receptor
de insulina, su activacin tiene
dos consecuencias que las
podemos expresar como dos
vertientes, dos cascadas de
sealizacin
que
son
independiente.
1.- Una cascada tiene que ver con las tpicas
acciones metablicas que se conocen de la
insulina. (Accion Hipoglicemiante)
2.- La otra tiene que ver con las acciones
mitogenicas de la insulina. (Estimulacin del
ciclo celular, mitosis; por lo que regula la
expresin genica)
Tenemos el receptor que cuando se una a la
molcula de insulina, lo primero que sucede
es que este receptor se autofosforila. Y
cuando el receptor se autofosforila adquiere
la capacidad de fosforilar otras protenas.

12

CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

Las protenas que son inmediatamente
sustratos del receptor activado son las que
se denominan IRS, esto es muy importante,
porque independiente si seguimos la cascada
metablica o la cascada mitognica, la
activacin de estas protenas tiene un rol
clave.

1)Cascada Mitogenica: Cuando esta protena
se fosforila, viene entonces una cascada de
fosforilaciones de distintas protenas, el
resultado es que se activan en cadena
tambin estas tres protenas kinasas: Raf,
MEK y ERK, estas tres protenas kinasas van a
modificar la transcripcin de protenas. Y el
resultado es que promueve que la clula
entre a la mitosis dentro del ciclo celular.

La ERK es activada (fosforilada) por la MEK y
esta a su vez activada por la Raf.

2) La otra vertiente, Cascada Metablica:
entonces es la va que tiene que ver con las
acciones metablicas.

La imagen est ms grande al final.

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Bueno aqu tenemos entonces al inicio de la

cadena la IRS-1,o sea que la fosforilacion de
la IRS-1 es clave y esta al inicio. Si un
paciente tiene problemas y no fosforila la
IRS1, ste terminara siendo diabtico
porque no va a ocurrir la cascada de
sealizacin que lo lleva al conocido efecto
hipoglicemiante de la insulina.

Entonces la IRS1 fosforila una protena que
se llama PI3 Kinasa y cuando esta se fosforila
el PIP2 pasa a PIP3 ( no confundir PIP3 con
IP3, OJO ) y el PIP3 es el activador de la
protena Kinasa B. Entonces podemos decir
que la PIP2 es el activador de la protena
Kinasa B o AKT , quien es la encargada del
efecto hipoglicemiante de la insulina.

Esta protena ( IRS-1 ) es la nica que es
sustrato inmediato del receptor de insulina
activado. Si hay fallas en esta protena,
probablemente es que el paciente no tenga
mitosis en el msculo (que no es tan
importante), pero su desorden principal va a
ser la resistencia a la insulina llevndolo al
camino de la diabetes.

Nuestro segundo icono de receptor con
actividad enzimtica es el receptor de
atriopectina o ANP, el principio es el mismo,
la seal se une por fuera y en el dominio
extracelular se activa una enzima Gualinil
Ciclasa quien utiliza GTP para generar GMP
cclico y el GMP cclico activa la protena
kinasa G.

3. RECEPTORES IONOTRPICOS
Aqu los receptores son canales inicos, que
en su estructura tienen un receptor para la
seal. Tiene 2 estados funcionales; inactivo
(no unido a la seal- cerrado) y activo (unido
a la seal, permitiendo el paso de iones a la
clula- abierto).

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CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

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El cono de estos receptores el Receptor

nicotnico para acetilcolina: la acetilcolina
(neurotransmisor pequeo e hidroflico) se
une a un canal catinico y permite la entrada
de Na++ y K+ a la clula.

Ahora uno de los mensajeros qumicos ms

importantes, pero que no encaja en ninguna
de las clasificaciones anteriormente hechas,
el XIDO NTRICO (NO):

Nota: la acetilcolina tambin se une a otra
familia de receptores acoplados a protena G,
este receptor se denomina Muscarinico,
tiene 4 sub unidades(M1, M2, M3, M4) y
cuando la acetilcolina se une a l se activa la
protena G. Lo que quiere decir que si hay
receptores distintos para una misma seal o
que una seal se puede unir a receptores de
distintas familias.

El xido ntrico es un gas de vida media muy

corta, y clave para dilatar vasos sanguneos,
fue descubierto en las clulas endoteliales de
los vasos sanguneos. Es en estas clulas
donde la enzima eNOS (xido ntrico
sintetasa endotelial) sintetiza el oxido ntrico
y citrulina a partir de arginina en presencia
de NADPH. La eNOS se encuentra inactiva y
se activa por el aumento de ca++ inico
citoslico (que lo hace por el mecanismo
anteriormente visto), esta es la etapa
limitante. Posterior a la sntesis de Oxido
Ntrico, ste se difunde hacia las clulas
musculares del vaso sanguneo y ah se une a
una enzima guanilil ciclasa soluble (no se
encuentra en la membrana- distinta a la
anteriormente vista) que va a sintetizar a
partir de GTP GMPc, el que va a activar a
una protena quinasa G (PKG), responsable
de la relajacin del musculo liso.

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CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

El xido ntrico es clave. Es la molcula

vasodilatadora ms importante que tiene el
organismo. Las ratas knock-out deficientes
en xido ntrico sintetasa son hipertensas.

Receptores para
hidrofbicas.

seales

Estas seales hidrofbicas son todas seales

que circulan unidas a protenas plasmticas y
una pequea fraccin de ellas est libre y
puede entrar a la clula unindose a
receptores que estn en el ncleo o el
citosol. El mecanismo general es que esta
seal se une al receptor, se forma un dmero
del receptor y el complejo hormona receptor
es capaz de transactivar la transcripcin de
genes. (La hormona difunde a travs de la
membrana plasmtica, lo que es incorrecto
es que pasan a travs de la bicapa. Eso no
es cierto y est demostrado que no.)
Entonces estas hormonas a travs de los
receptores que transactivan la transcripcin
de genes, modificaran la sntesis de una o
ms protenas. Y este efecto es
relativamente lento. En buenas cuentas, los
receptores para estas hormonas hidrofbicas
son factores de transcripcin que se activan
cuando tienen la hormona unida.

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Aqu se muestran las 2 modalidades

existentes: el caso del cortisol y el de las
hormonas tiroideas. (No es necesario retener
el nombre de las hormonas, solo entender
que son 2 procesos convergentes)

En el primer caso el receptor es

citosolico(verde) y cuando el receptor est
libre est unido a una protena chaperona
(HCP90), entonces cuando la seal se une, el
receptor se libera de la protena chaperona y
el receptor ahora activo lleva a cabo
translocacin nuclear. Entonces el dmero (la
forma activa del receptor es un
homodmero) transactiva la transcripcin de
genes. Siempre que el receptor sea citoslico
tiene que translocarse al ncleo
independiente de que lo que encuentre aqu
sea un homodimero o un heterodimero.

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CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

La otra forma es que el receptor sea nuclear
(y aqu est el caso de las hormonas
tiroideas) donde la hormona entra a la clula
y luego al ncleo; aqu el receptor activo es
un heterodmero que tiene la misma
funcin: modifica la sntesis proteica.
Esto entonces puede activar o reprimir la
transcripcin; independiente de que el
receptor sea citosolico o nuclear esto
involucra la transcripcin gentica por tanto
la respuesta celular es lenta (hablamos de
horas y no minutos). Por supuesto estos
mecanismos se pueden inhibir con cualquier
agente que inhiba la transcripcin o la
sntesis de protenas.
Existen para muchas hormonas esteroidales:
acciones no genmicas, es decir, acciones
por ej: del estradiol o del cortisol que no se
pueden bloquear por inhibidores tpicos de la
transcripcin y estas son acciones que
ocurren en un plazo de minutos. Esto
contraviene a todos los dogma porque lo
normal sera que la seal entre a la clula y
que su receptor sea intracelular pero en el
caso del estradiol -los estudios estn muy
avanzados y se comprob que- para l HAY
receptores de membrana. Este mismo
receptor que es citosolico, cuando se asocia
con la caveolina en las bases lipdicas, este
receptor migra a la membrana y ahora es
capaz de activar la adenilil ciclasa,
contraviniendo todo el dogma de la accin,
de las seales hidrofbicas porque la
activacin de la ciclasa pasa en cosa de
minutos. La segunda cosa es que se describi
un receptor acoplado a protena G para el
estradiol, que tambin estimula la adenilil
ciclasa.

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As, cuando uno realmente ve las acciones

globales del estradiol (o de otra hormona
esteroidal) parte de ellas se deben a
receptores de la membrana y parte a la
accin clsica.
CASO CLINICO:
EL medico receta ddAVP que es un anlogo
de la vasopresina en spray nasal y a la
semana ordena repeticin de exmenes y los
valores no cambian: Por qu?
Porque el paciente no responde al
tratamiento
consistente
con
la
administracin nasal de un agonista de
receptores V2 en otras palabras, el paciente
es insensible a la hormona sinttica y lo que
probablemente presenta es una diabetes
inspida nefrognica ligada al cromosoma X.

De dnde le viene? Encontramos por un

lado una mutacin del aminocido R en
posicin 137. Y por otro encontramos la
actividad de la adenilil ciclasa en funcin de
la concentracin de vasopresina.
En el receptor normal cuando ponemos
vasopresina, la ciclasa se activa y aumenta la
sntesis de AMPc. Cuando en el receptor
ocurre esa mutacin en posicin 137 del
aminocido R por el aminocido H, podemos
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CLASE 3: TRANSDUCCIN DE SEALES

aumentar la concentracin de vasopresina
todo lo que quiera y la actividad de la ciclasa
no va a cambiar.

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resultado es que toma mucha agua (porque

est orinando abundante y diluido).

Por qu pasa eso? Encontramos al receptor

V2 de vasopresina. Es un receptor de 7
dominios transmembrana que estimula la
proteina Gs. Cada aminocido es una pelotita
y los sectores marcados en salmn
corresponden a sitios de mutaciones que
indican perdida de funcin (del receptor). En
algunos casos significa que el receptor quedo
pegado al retculo endoplsmico, en otros
que el receptor no sale del complejo de Golgi
y nunca llega a la membrana y en otros casos
el receptor si llega a la membrana pero no se
acopla con la protena G.
O sea, a este paciente lo que le dieron fue un
agonista para el receptor de vasopresina que
debi haber estimulado el sistema del AMP
cclico pero el receptor que tiene es
deficiente y probablemente no se acopla va
Gs a la adenilil ciclasa, por lo tanto no
aumenta la produccin de AMPc y ese niito
es incapaz de concentrar su orina, el

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