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DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS


MARA GRACIELA CERSSIMO Y EDUARDO E. BENARROCH

INTRODUCCIN
Las demencias rpidamente progresivas (DRP)
comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de trastornos cognitivos y de conducta que evolucionan en el curso de semanas a pocos
meses.1 La presentacin clnica est dada por prdida
de memoria, alteraciones psiquitricas (incluidas alucinaciones), crisis epilpticas, trastornos focales, ataxia, alteraciones del sueo, disautonoma, mioclonas y
otros trastornos del movimiento.1,2 Las causas ms
importantes de DRP incluyen las encefalopatas por
priones, particularmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedades neurodegenerativas, como
la demencia con cuerpos de Lewy; encefalopatas autoinmunes como la encefalitis lmbica (paraneoplsica o
no paraneoplsica) y las encefalopatas que responden
a corticosteroides; vasculitis; infecciones como la
enfermedad de Whipple; neoplasias, particularmente
el linfoma intravascular; causas toxicometablicas y la
seudodemencia asociada a depresin1,2 (cuadro 13-1).
En todo paciente con DRP deber descartarse el
estado de mal epilptico no convulsivo.3 El estudio de
un paciente con DRP debe incluir exmenes de laboratorio a fin de descartar causas metablicas o nutricionales como la deficiencia de vitamina B12, un electroencefalograma (EEG), una resonancia magntica (RM)
cerebral, examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) y
la bsqueda de autoanticuerpos (cuadro 13-2). La
biopsia cerebral puede ser til en ocasiones.4 Su sensibilidad para el diagnstico etiolgico de la DRP vara
entre el 20 y el 80%.4 Su principal indicacin es la sospecha de una enfermedad potencialmente tratable, en

presencia de una lesin bien definida y accesible cuya


localizacin no entrae el riesgo de un dao neurolgico mayor, secundario al procedimiento en s mismo.
Si la sospecha diagnstica es una enfermedad por priones, no se recomienda la realizacin de una biopsia
cerebral.4 Cuando la causa de una DRP no pueda establecerse a pesar de haber realizado todos los estudios
necesarios y despus de haber excluido una causa infecciosa, el tratamiento emprico con alta dosis de corticosteroides (metilprednisolona intravenosa, 1 gramo/da,
durante 5 das) puede estar justificado en pacientes
que sufren un empeoramiento drstico.2,5
Este captulo se concentrar en la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, las encefalopatas autoinmunes, las
vasculitis, la enfermedad de Whipple y el linfoma
intravascular. Otras entidades que son causa frecuente
de DRP, tales como las demencias neurodegenerativas
o bien la deficiencia de vitamina B12, se desarrollan en
otros captulos de este libro.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
es una encefalopata espongiforme rpidamente progresiva e inevitablemente fatal.
Puede ser espordica, familiar o adquirida; la forma
espordica es la ms comn y constituye el 84% de los
casos.6-9 La forma familiar de la ECJ junto con otras
formas familiares de enfermedades prinicas como el
insomnio fatal familiar y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker representan slo el 10% de
los casos.10 La forma llamada variante de la ECJ se

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

CUADRO 13-1. CAUSAS DE DEMENCIA


RPIDAMENTE PROGRESIVA
Encefalopata espongiforme por priones
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
Variante de la ECJ
Demencias neurodegenerativas de rpida
evolucin

CUADRO 13-2. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS


PARA EL DIAGNSTICO DE LAS DEMENCIAS
RPIDAMENTE PROGRESIVAS
1.
2.
3.
4.

Encefalopatas autoinmunes
Encefalitis lmbica
Paraneoplsica
No paraneoplsica
Encefalopata que responde a esteroides

5.

Enfermedades inflamatorias o granulomatosas

6.

Vasculitis
Infecciones
Enfermedad de Whipple
Meningitis crnica (neurosfilis, otras)
Viral (HIV, otras)

7.
8.

Linfoma
Linfoma intravascular
Linfoma primario del sistema nervioso central
Otras
Gliomatosis cerebri
Intoxicaciones
Dficit de vitamina B12
Porfiria, hipercalcemia, encefalopata de Wernicke,
tirotoxicosis, mixedema

debe a la transmisin de la encefalopata espongiforme


bovina, es infrecuente (3%) y se ha descrito principalmente en el Reino Unido.11-15
En condiciones normales, el cerebro presenta protena prinica (PrPc); la forma insoluble (anormal) de
esta protena prinica (PrPsc) es la que se acumula formando agregados en la ECJ.16

Cuadro clnico
La forma espordica de la ECJ se presenta
tpicamente con una combinacin de
demencia progresiva, dficits corticales
focales como afasia y trastornos visuoespaciales, manifestaciones extrapiramidales
y/o cerebelosas, mioclonas y trastornos de
conducta o psiquitricos.6-9

9.

10.
11.

Laboratorio de rutina
Calcio, vitamina B12, tirotrofina
Serologa para HIV y sfilis
Pruebas reumatolgicas (eritrosedimentacion,
AAN, anticuerpos anti-Ro/La)
Autoanticuerpos
Paraneoplsicos (Hu, CRMP-5)
Contra canales del potasio
voltaje-dependientes
Contra la tiroperoxidasa (TPO) y
tiroglobulinas
Resonancia magntica cerebral con gadolinio
(con secuencia FLAIR y difusin)
Electroencefalograma
Examen del lquido cefalorraqudeo
Citologa, glucosa, protenas, bandas
oligoclonales, VDRL
PCR para enf. de Whipple
Protena 14-3-3 o enolasa especfica
neuronal
Antgeno para criptococo, PCR para
herpesvirus y otros
Cultivo para bacterias, hongos y
Mycobacterium tuberculosis
En algunos casos
Tomografa computarizada de trax,
abdomen y pelvis
Ultrasonido de pelvis o testculo
Tomografa por emisin de positrones
Biopsia perifrica (glndula lagrimal o salival,
piel)
Angiografa
Biopsia de cerebro y leptomeninges

HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; AAN, anticuerpos


antinucleares; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa.

Se manifiesta usualmente entre los 50 y 70 aos y


tiene una sobrevida promedio de 5 meses; aproximadamente el 85% de los pacientes fallece dentro del primer ao del comienzo de los sntomas. En casi un tercio de los pacientes, la demencia es precedida por sensacin de fatiga, prdida de peso y trastornos del sueo
o de conducta que se manifiestan semanas o meses
antes del comienzo de los sntomas neurolgicos.7-9
Dos variedades raras de la enfermedad pero bien
caracterizadas son la de Heidenhain,17 que comienza
con trastornos visuales progresivos y lleva eventualmente a ceguera cortical y la variedad de Brownell-

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

La ECJ es inexorablemente fatal, por lo que es necesario agotar los esfuerzos para identificar enfermedades tratables que pueden semejar la ECJ, tales como la
encefalopata de Hashimoto o la enfermedad de
Whipple.7
La utilidad de los frmacos que en modelos experimentales sean capaces de prevenir el procesamiento
anormal y la precipitacin de la protena PrPsc no se ha
podido demostrar en los seres humanos.29

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

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Tratamiento

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Se ha visto que el genotipo de la PrPc puede influir


en el fenotipo y curso de la enfermedad.16 El codn 129
del gen PRNP que codifica a la protena prinica en el
cromosoma 20p es un sitio en el que pueden ocurrir
polimorfismos que involucren a la metionina (M) o
valina (V). El 52% de los sujetos normales son homocigotas MM, el 36% heterocigotas MV y el 12% homocigotas VV.16
La ECJ espordica se ha subdividido en varios subtipos sobre la base del polimorfismo en el codn 129,
el tamao de los fragmentos de PrPSc resistente detectados por electroforesis y el fenotipo de la enfermedad.
Algunas de las correlaciones halladas son las siguientes: 1) el 70% de los casos que muestran el fenotipo clsico (clnico, EEG y RM) tienen por lo menos un alelo
M en el codn 129; 2) el 25% de los que se presentan
con variante atxica son V homocigotas o heterocigotas y 3) el fenotipo MM homocigotas est asociado con
mayor frecuencia al compromiso del tlamo. Sin
embargo, estas correlaciones no son mandatorias y
esto probablemente se deba al hecho de que puede
existir ms de una forma del gen PRNP en un mismo
cerebro.16

29

En los estadios iniciales de la ECJ espordica, el


EEG muestra enlentecimiento focal o difuso, pero
eventualmente el 60% de los pacientes desarrollar el
patrn caracterstico de ondas trifsicas agudas peridicas con una frecuencia de 1-2 Hz.19,22,24 Sin embargo,
este patrn ocurre tardamente y tambin puede verse
en enfermedades toxico-metablicas.24
El LCR muestra valores normales de clulas y concentracin normal o mnimamente elevada de protenas. Puede hallarse elevacin de ciertas protenas,
como la 14-3-3, la enolasa neuronal especfica y la
tau.19,20,23,25 Si bien la elevacin de la protena 14-3-3 se
ha propuesto como uno de los criterios diagnsticos
de la enfermedad, su sensibilidad y especifidad son
muy bajas.23,25
El uso de la RM cerebral con tcnicas de difusin
(DWI) y FLAIR ha permitido un diagnstico ms precoz de la ECJ.26 La RM con DWI tiene una sensibilidad
del 92% y una especificidad del 94% para el diagnstico de ECJ, y es muy superior a la del EEG o a la presencia de protena 14-3-3 en LCR.27 En general, la DWI
es ms sensible que el FLAIR. El hallazgo tpico es la
presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda
(estriado, tlamo, o ambos) (fig. 13-1).28 Cambios similares pueden verse raramente en otras entidades como
la enfermedad de Wilson, la encefalopata de Werni-

Relacin genotipo-fenotipo

30

Clnicamente, el diagnstico de ECJ se


basa en: 1) la presencia de demencia, 2)
por lo menos dos de los siguientes sntomas: piramidales o extrapiramidales, visuales, cerebelosos, mioclonas y mutismo acintico y 3) cambios caractersticos en el
EEG o la presencia de la protena 14-3-3 en
el LCR.9,19,-22

10

El diagnstico definitivo de ECJ requiere la demostracin de priones en el cerebro post mrtem o en la


amgdala palatina en la forma variante de ECJ.

Diagnstico

En la forma variante de ECJ, el EEG no


muestra las ondas peridicas de 1-2 HZ
tpicas de la ECJ espordica y la RM muestra tpicamente una hiperintensidad en el
tlamo posterior denominado signo del
pulvinar.28

cke, la encefalitis paraneoplsica, la epilepsia y en las


vasculitis.28
Las lesiones de la ECJ no realzan con contraste y no
se asocian con anormalidades de la sustancia blanca
subyacente; por lo tanto, la presencia de uno de estos
hallazgos debe sugerir otra enfermedad.26-28

31

Oppenheimer, que comienza con ataxia cerebelosa


progresiva.18
Las formas genticas son en general de evolucin
ms lenta.10 La forma variante de ECJ afecta a adultos
jvenes y se caracteriza por un prdromo de manifestaciones psiquitricas severas de ms de 6 meses de
evolucin, seguida por sntomas neurolgicos tales
como ataxia, disestesia, demencia y movimientos
anormales.11-15

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CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Fig. 13-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Resonancia magntica que muestra imgenes en secuencia FLAIR (A y C)
y difusin (DWI) (B y D), en las que puede apreciarse la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical
ribbon) y en la sustancia gris profunda (caudados).

DEMENCIAS NEURODEGENERATIVAS
RPIDAMENTE PROGRESIVAS
Las demencias neurodegenerativas clsicas, como la
enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneracin
corticobasal y la parlisis supranuclear progresiva,
pueden a veces tener un comportamiento rpidamente progresivo y evolucionar en el curso de 1 a 2
aos.30,31

Las que con mayor frecuencia pueden progresar de esta forma son la demencia con
cuerpos de Lewy, la degeneracin corticobasal y, en algunos casos, la demencia frontotemporal. La enfermedad de Alzheimer
con angiopata amiloide cerebral tambin
puede evolucionar en forma subaguda.32
En cuanto a la presentacin clnica, las mioclonas y
otros signos extrapiramidales son comunes en la dege-

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

Vasculopatas inflamatorias
Vasculitis
Sndrome de anticuerpos antifosfolipdicos
Sndrome de Susac
Formas cognitivas de esclerosis mltiple

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Encefalopatas que responden a


corticosteroides
Asociada contra anticuerpos antitiroideos
(de Hashimoto)
Sndrome de Sjgren
Lupus eritematoso sistmico
Sin anticuerpos asociados

15

Las enfermedades autoinmunes asociadas a la presencia de autoanticuerpos especficos son la causa ms


frecuente de DRP potencialmente tratables5 (cuadro
13-3). En este captulo se analizarn slo aquellas que
pueden manifestarse en el anciano.

Encefalitis lmbica
Paraneoplsicas
No paraneoplsicas

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ENCEFALOPATAS AUTOINMUNES

CUADRO 13-3. ENCEFALOPATAS AUTOINMUNES


E INFLAMATORIAS QUE PUEDEN CAUSAR
DEMENCIA RPIDAMENTE PROGRESIVA

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neracin corticobasal, en la demencia con cuerpos de


Lewy y en estadios tardos de la enfermedad de Alzheimer, por lo que, entonces, puede plantearse el diagnstico diferencial con la ECJ.33-35 La demencia con
cuerpos de Lewy se caracteriza por fluctuaciones drsticas de las funciones cognitivas, trastornos visuoespaciales, alucinaciones visuales y ocasionalmente descargas peridicas de ondas agudas en el EEG, lo que
puede llevar al diagnstico errneo de ECJ.36
Para el diagnstico diferencial es de gran utilidad la
RM cerebral, ya que ninguna de estas demencias neurodegenerativas muestra los cambios tpicos de hiperintensidad cortical y/o del estriado o tlamo que caracterizan la ECJ.34

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CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

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Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

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Las neoplasias ms frecuentemente asociadas con


encefalitis lmbica son el carcinoma de pulmn de
clulas pequeas (oat cells) (CPCP), el cncer de testculo (en general en pacientes menores de 50 aos) y
el timoma.37,42
Hay dos categoras de anticuerpos asociados con
encefalitis lmbica. Una incluye anticuerpos contra antgenos intracelulares y que slo ocurren en el contexto
de enfermedad paraneoplsica. Dentro de este grupo los
ms importantes son el anticuerpo anti-Hu y el antiCRMP-5, asociados con el CPCP, y el anticuerpo antiMa2, asociado con tumores de testculo.43-45 El otro
grupo de anticuerpos est dirigido contra antgenos de
membrana y pueden o no estar asociados con una neoplasia oculta.38 Un ejemplo importante son los anticuerpos contra los canales del potasio voltaje-dependientes
(Kv), los cuales se asocian con neoplasias (tpicamente
timoma o CPCP) slo en el 20% de los casos.46 Actualmente se sabe que estos anticuerpos no estn dirigidos

29

Las crisis epilpticas tienen su origen en el lbulo


temporal y las manifestaciones psiquitricas incluyen
una variedad de alteraciones, como cambios en la personalidad, depresin, psicosis y alucinaciones. En
general, la atencin est conservada, lo cual es un dato
clnico de utilidad para diferenciarla de los sndromes
confusionales.37-39
La RM cerebral tpicamente muestra un aumento
de seal en la porcin medial de los lbulos temporales en las secuencias T2 de FLAIR que puede reforzar
con gadolinio (fig. 13-2). En estadios ms tardos
puede apreciarse atrofia del hipocampo.40 El EEG es
frecuentemente anormal: puede hallarse en l actividad epileptiforme temporal y enlentecimiento focal o
difuso.40 El examen del LCR es importante para descartar infecciones, particularmente la encefalitis por
herpes simple tipo 1.5 El LCR puede ser normal o mostrar un aumento modesto de protenas, pleocitosis linfocitaria (tpicamente < 30 clulas y, ocasionalmente,
bandas oligoclonales).41

La encefalitis lmbica autoinmune se debe


a la presencia de autoanticuerpos y existen
2 grandes grupos: 1) aquellas que ocurren
como una manifestacin paraneoplsica y
2) las no paraneoplsicas (cuadro 13-4).42

30

La encefalitis lmbica se caracteriza clnicamente por la trada dada por dficit de la


memoria antergrada, crisis epilpticas y
manifestaciones psiquitricas.5,37,38

Etiologa

31

Cuadro clnico

16

Encefalitis lmbica

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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Fig. 13-2. Encefalitis lmbica. Resonancia magntica en la que se observa un aumento de seal en la porcin medial de los
lbulos temporales en las secuencias T2 (A), FLAIR (B) y T1 con gadolinio (C).
contra el canal de potasio en s mismo sino a una protena llamada LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated), la
cual es parte del mismo complejo molecular.47 Tambin
existen anticuerpos dirigidos contra los receptores del
glutamato como el AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato).48,49 El sndrome asociado con anticuerpos antiNMDA produce es un sndrome complejo de encefalitis lmbica, que se caracteriza por trastornos psiquitricos prominentes, catatona, discinesias (particularmente orofaciales), hipoventilacin e inestabilidad autonmica. Estos anticuerpos tpicamente se asocian con el
teratoma de ovario en mujeres jvenes; sin embargo,
tambin pueden ocurrir en la ausencia de neoplasia.48,49

Diagnstico
El diagnstico de una encefalitis lmbica se
basa en el cuadro clnico, la RM cerebral, el
EEG y los hallazgos en el examen del LCR.
Se confirma con la demostracin de la presencia de los autoanticuerpos mencionados en el suero, el LCR, o ambos.37,38,40
En presencia de una encefalitis lmbica debern realizarse estudios de imgenes, entre ellos una tomografa
computarizada (TC) de trax, abdomen y pelvis, una
tomografa por emisin de positrones y estudios de
ultrasonido de la pelvis o el testculo a fin de detectar
una neoplasia oculta.5,37,42 El electromiograma puede ser
de utilidad en algunos casos, ya que permite detectar
neuromiotona (que puede asociarse con encefalitis lmbica en pacientes con anticuerpos contra los canales de
potasio) o sndrome de Lambert-Eaton (que puede ocurrir debido a la coexistencia de anticuerpos contra los
canales P/Q en pacientes con CPCP).5,50

La encefalitis lmbica asociada con anticuerpos contra los canales de potasio puede asociarse con hiponatremia y el LCR puede ser normal (cuadro 13-4).46,47

Tratamiento
El tratamiento de la encefalitis lmbica paraneoplsica incluye el tratamiento de la neoplasia subyacente
y el tratamiento inmunosupresor.

Las encefalitis lmbicas asociadas con anticuerpos contra antgenos de membrana, como los canales de potasio voltaje-dependiente y los receptores del glutamato, responden
en un alto porcentaje (60-80%) al tratamiento inmunosupresor, mientras que las asociadas con anticuerpos anti-Hu responden poco o nada.46-48,50,51
El 35% de los pacientes jvenes con cncer de testculo asociado con anticuerpos anti-Ma2 puede responder a la inmunosupresin.
Los tratamientos inmunosupresores incluyen inmunoglobulina G intravenosa, plasmafresis, ciclofosfamida, y rituximab.52 Las dosis altas de corticosteroides
(metilprednisolona 1 g/da por 5 das) pueden mejorar
los sntomas en el corto plazo, pero conllevan el riesgo
de desencadenar psicosis. Muchos pacientes requieren
tratamiento antiepilptico permanente.51-54

Encefalopata que responde a corticosteroides


asociada con anticuerpos antitiroideos
Dentro de este cuadro estn comprendidas las que se
conocen como encefalopata de Hashimoto y meningoencefalitis autoinmune inflamatoria no vascultica.55-58

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

La mayora ocurre sin


neoplasia
Eb 20% de los casos,
asociados con timoma, o ms raramente
CPCA

Teratoma de ovario
Puede ocurrir sin neoplasia

Varios (timoma,
CPCA)

Contra los canales del


potasio voltaje-dependientes

Contra el receptor de
NMDA

Contra el receptor
AMPA

Tpica (en la secuencia FLAIR hay


aumento de la seal
en la parte medial
de los lbulos temporales)

Tpica o normal

Tpica (25%)
En la secuencia
FLAIR puede tener
aumento de la seal
en la corteza cerebral y cerebelosa y
refuerzo menngeo
transitorio
Tpica

Clsico
Puede asociarse con
insomnio, neuromiotona e hiperactividad autonmica
(sndrome de
Morvan)

Psicosis
Epilepsia
Catatonia
Discinesia
Hipoventilacin
Inestabilidad autonmica

Clsico

RM

Clsico (alt. de la
memoria, epilepsia
temporal, alt. psiquitricas)
Compromiso hipotalmico y del tronco asociados con
anti Ma2

Sndrome

Frecuente

Frecuente

Raro o leve

Frecuente

LCR
inflamatorio

No

No

Frecuente

No (excepto
algunos CPCA)

Hiponatremia

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En el 60-70%
Excepto que haya otros anticuerpos, como anti-Hu

En el 70% de los casos

En el 80% de los casos

Rara, excepto en 35% de


pacientes con Ma2 y cncer de
testculos

Respuesta al tratamiento
inmunosupresor

RM, resonancia magntica; CPCP, carcinoma de pulmn de clulas pequeas (oat cells); NMDA, receptor de N-metil D-aspartato; AMPA, cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico.

CPCA (anti Hu, anti


CRMP-5)
Testculo (anti Ma2)

Neoplasia
asociada

Anti-Hu, anti-CRMP-5,
anti-Ma2

Anticuerpo

CUADRO 13-4. CARACTERSTICAS DIFERENCIALES DE LAS ENCEFALITIS LMBICAS

CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

166

PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Lo que la define es la presencia de anticuerpos contra antgenos presentes en la


glndula tiroides como la tiroperoxidasa
(TPO) y la tiroglobulina, generalmente en
ausencia de manifestaciones clnicas o de
laboratorio de hipotiroidismo.55,56
Es ms prevalente en las mujeres y el rango etario es
muy amplio.58 Dentro de este grupo de entidades tambin se encuentra la encefalopata autoinmune seronegativa; esta condicin se sospecha cuando la bsqueda
de todos los autoanticuerpos resulta negativa.5,38,40

Cuadro clnico
Los sntomas que acompaan a la encefalopata de
Hashimoto son muy variados; sin embargo, una forma
de presentacin tpica est dada por el desarrollo de
trastornos cognitivos subagudos con sntomas fluctuantes asociado a mioclona, temblor y alteraciones
neuropsiquitricas. Los sntomas pueden a veces
semejar un accidente cerebrovascular. El 80% de los
pacientes presentan afasia transitoria o temblor. Otros
sntomas caractersticos son las sacudidas mioclnicas,
ataxia, crisis epilpticas o cefaleas.5,56,57
La RM cerebral es habitualmente normal, aunque
en ocasiones pueden hallarse cambios en las sustancia
blanca subcortical o refuerzo menngeo.59 El LCR
puede mostrar un patrn inflamatorio no especfico.
Puede haber una elevacin de la eritrosedimentacin y
de las transaminasas hepticas.56 El EEG es anormal
esencialmente en todos los casos, y se observa enlentecimiento unilateral o bilateral.56,60

Diagnstico
El diagnstico diferencial debe hacerse con la ECJ,
la encefalitis paraneoplsica, las vasculitis, y enfermedades psiquitricas.7 El diagnstico se basa en la deteccin de anticuerpos contra la TPO o la tiroglobulina.
Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no descarta otra enfermedad, ya que pueden hallarse presentes en el 5 a 20% de la poblacin general.57

El criterio necesario y esencial para el diagnstico de esta entidad es la respuesta


teraputica a los corticosteroides.5,60 Para
establecer el diagnstico de una encefalopata que responde a corticosteroides, la
respuesta al tratamiento debe ser inequvoca y persistir durante por lo menos 1
semana despus del tratamiento.5

Tratamiento
La terapia inicial consiste en un curso de altas dosis
de metilprednisolona intravenosa (1 g/da durante 5
das) u oral prednisona (1 mg/kg/da durante 10 a 30
das).5 La mayora de los pacientes presentan una respuesta favorable dentro de pocas semanas luego de iniciado el tratamiento, y en algunos casos puede verse
una mejora drstica despus de las primeras dosis.56
Aproximadamente el 40% de los pacientes pueden
eventualmente suspender el tratamiento. Sin embargo,
a veces pueden ocurrir recadas y entonces ser necesario realizar un tratamiento a largo plazo.56 La asociacin de drogas como la azatioprina o el micofenolato
de mofetilo puede ser til a fin de reducir el requerimiento de corticosteroides.56,61 La suspensin del tratamiento podr considerarse en aquellos casos que se
han mantenido estables durante por los menos 1 ao.5
Estos pacientes deben ser seguidos por la posibilidad
de que desarrollen hipotiroidismo.

VASCULITIS
Las vasculitis incluyen un grupo diverso de enfermedades que pueden afectar el sistema nervioso central. Pueden clasificarse de acuerdo con el tamao del
vaso afectado (grande, mediano, pequeo), o bien en
primarias o secundarias a otro proceso (enfermedades
del colgeno, drogas, infecciones, paraneoplsicas, depsitos de amiloide).62,63

Dentro de este grupo de enfermedades las


que con mayor frecuencia estn asociadas
con DRP de presentacin en la edad avanzada son la angitis primaria del sistema
nervioso central y la angitis relacionada
con depsitos de beta-amiloide.62,64

Angitis primaria del sistema nervioso central


La angitis primaria del sistema nervioso central
(APSNC) es una enfermedad inflamatoria que afecta
predominantemente los vasos de pequeo y mediano
calibre del sistema nervioso central.62,65-67 El compromiso de estos vasos secundario a vasculitis sistmicas
primarias tales como la enfermedad de Wegener, la
enfermedad de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
es infrecuente.63,68,69

Cuadro clnico
La APSNC afecta predominantemente a varones
(relacin 2:1 con respecto a las mujeres) en la edad me-

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Tratamiento

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27

El tratamiento de la APSNC consiste en la combinacin de altas dosis de prednisona (1 mg/kg/da) en


asociacin con ciclofosfamida (2 mg/kg/da). En casos
severos, el tratamiento debe iniciarse con metilprednisolona intravenosa (1 g/da durante 3-5 das).71,76

23

Es importante que el material biopsiado se obtenga


de un rea que muestre refuerzo con gadolinio, ya que
la vasculitis puede respetar algunas reas del vaso, por
lo que la normalidad de la biopsia no descarta el diagnstico. La histopatologa tpicamente muestra una
vasculitis granulomatosa.75

24

En todo paciente con sospecha diagnstica de APSNC deber realizarse una biopsia
de cerebro y leptomeninges para confirmar el diagnstico y diferenciar esta entidad de otras, tales como el linfoma intravascular o infecciones.75

Angitis primaria del sistema nervioso central asociada


con angiopata amiloide cerebral
Se denomina angiopata amiloide cerebral (AAC) a
un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas
por el depsito de amiloide en los vasos cerebrales y las
leptomeninges.77 La AAC puede ser familiar o espordica; la forma ms comn es la espordica asociada

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

28

La RM cerebral es el mtodo de eleccin para el


diagnstico de APSNC pues muestra anormalidades
en cerca del 100% de los casos.70 Los hallazgos patolgicos ms frecuentes se encuentran en la sustancia
blanca subcortical. Le siguen en orden decreciente de
frecuencia, la sustancia gris profunda, la sustancia
blanca profunda y la corteza cerebral. En aproximadamente el 50% de los casos se ven infartos, que son habitualmente mltiples, bilaterales, en distintos territorios vasculares y en diferentes estadios de evolucin.70
En el 30 % de los casos, las lesiones refuerzan con
gadolinio y en 10-15% de los casos puede haber refuerzo leptomenngeo. El 19% de los casos pueden presentar hemorragias intraparenquimatosas.70
A diferencia de las vasculitis sistmicas con compromiso del sistema nervioso central, la eritrosedimentacin est elevada en menos de 25%, mientras
que otros marcadores, como los anticuerpos contra
antgenos citoplasmticos de los neutrfilos (tpicos de
la enfermedad de Wegener), son negativos.63,68,69
El LCR es anormal en el 80 a 90% de los pacientes
con APSNC, aunque los hallazgos son en general
modestos y no especficos dados por una pleocitosis
mononuclear y aumento leve o moderado de la concentracin de protenas. En todos los casos deben descartarse las infecciones u otras causas de meningitis
crnica. La presencia de pleocitosis mayor de 250 clulas/microlitro as como el predominio de neutrfilos
alejan la posibilidad de una APSNC y deben orientar

25

Diagnstico y diagnstico diferencial

29

Sin embargo, el accidente cerebrovascular como


primera manifestacin de una APSNC ocurre en
menos del 20% de los casos y es raro en la ausencia de
cefalea o encefalopata. Las crisis epilpticas pueden
verse en menos del 25% de los casos. A diferencia de
las vasculitis sistmicas, las manifestaciones de compromiso del estado general como fiebre, fatiga o prdida de peso son infrecuentes (menos del 20%).62,65,66

30

Los dficits neurolgicos focales persistentes debidos a infartos cerebrales ocurren


en el 40% de los casos y los ataques isqumicos transitorios en el 30 a 50%.

hacia un diagnstico alternativo.71 Los hallazgos en la


RM cerebral y el LCR individualmente tienen poca
especificad diagnstica; sin embargo, la combinacin
de RM y LCR normales tiene fuerte valor predictivo en
contra el diagnstico de APSNC.70,71
La angiografa cerebral puede apoyar el diagnstico
de APSNC aunque su sensibilidad para detectar anormalidades de pequeos vasos es baja y los hallazgos no
son especficos.72-74 La sensibilidad y especificidad de la
angiografa para el diagnstico de APSNC vara entre el
50 y el 90%. Las anormalidades que pueden observarse
en la APSNC incluyen deformidades en cuentas de rosario (beading) o reas mltiples de estrechamiento
vascular con reas interpuestas de ectasia vascular o luz
normal.72-74 Si bien la APSNC es tpicamente una vasculitis de vasos pequeos, la angiografa tambin puede
mostrar anormalidades en vasos de mayor tamao.
Estos cambios no son especficos de la APSNC ya que
pueden verse en el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible, la aterosclerosis generalizada y las
infecciones.72-74

31

dia de la vida (promedio 50 aos de edad). Los sntomas ms frecuentes de presentacin son cefalea, encefalopata o una DRP. La cefalea ocurre en el 63% de los
casos y suele ser severa.62,63,66 El trastorno cognitivo se
desarrolla insidiosamente, pero son raras las alteraciones agudas de la conciencia.

167

26

CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

168

PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

con el depsito del pptido amiloide A. sta afecta


aproximadamente al 30% de los ancianos normales (70
a 80 aos de edad) y a ms del 90% de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer.78-80 La manifestacin ms
frecuente de la AAC es la hemorragia lobar, la cual
puede ser multifocal y recurrente. La AAC tambin
puede manifestarse con infartos cerebrales y leucoencefalopata. Es comn que ocurran microhemorragias
subclnicas, las que pueden ponerse en evidencia en la
RM utilizando la secuencia gradiente eco, la que permite la deteccin de hemosiderina.77,79,81
La APSNC se puede asociar con la AAC por A
mediante un mecanismo que involucra una reaccin
inmunolgica e inflamatoria de los vasos a los depsitos de amiloide.64,82

Cuadro clnico
La angitis relacionada con los depsitos A (ARAB)
parece ser una entidad diferente de la APSNC y de la
AAC, aunque se asemeja ms a la APSNC que a la
AAC. La edad de comienzo es alrededor de los 60 a 70
aos. Los pacientes con ARAB tienen un comienzo
ms agudo de los trastornos cognitivos comparados
con aquellos con APSNC aislada.
La demencia es menos frecuente en la ARAB (12%)
que en la AAC (33%), mientras que la cefalea, los dficits focales y las crisis epilpticas son menos frecuentes en la ARAB que en la APSNC. La ARAB puede
manifestarse con alucinaciones (12%) mientras que
stas son infrecuentes en la APSNC o en la AAC.64,66,82

ENFERMEDAD DE WHIPPLE
La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad infecciosa, multisistmica, poco frecuente, causada por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Los sntomas clsicos de la enfermedad comprenden dolor
abdominal, diarrea y prdida de peso.85,86 Otras manifestaciones incluyen febrcula, artralgia, hiperpigmentacin cutnea y linfadenopata perifrica.85
La EW ha sido denominada lipodistrofia intestinal
debido a la presencia de macrfagos con inclusiones
lipdicas y bacilos PAS positivos en la biopsia del intestino.85
El SNC puede afectarse en el 10 a 43% de los casos
que cursan con compromiso sistmico. En ocasiones, el
compromiso neurolgico ocurre en ausencia de enfermedad intestinal; a esta forma de presentacin se la denomina EW primaria y representa el 15% de los casos.87

Cuadro clnico
La presentacin neurolgica de la EW puede ser
como un sndrome multifocal acompaado de DRP,
sntomas de compromiso de tronco enceflico, hipotlamo y/o cerebelo en diferentes combinaciones (cuadro 13-5).87,88 Otras veces la presentacin neurolgica
est dada por un sndrome focal debido a la presencia
de una lesin de masa.89

Las manifestaciones neurolgicas ms


caractersticas de la EW incluyen la parlisis
supranuclear de la mirada vertical,90,91 la
miorritmia oculomasticatoria,92 la ataxia
cerebelosa93 y el compromiso hipotalmico, cuya expresin clnica est dada por un
sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica y/o hipersomnia.87,88

Diagnstico
En la ARAB, la RM cerebral muestra lesiones focales o confluentes en la sustancia blanca en el 65% de los
casos y refuerzo leptomenngeo con gadolinio.83 La
hemorragia cerebral puede ocurrir en el 20% de los
casos. El LCR muestra anormalidades similares a las de
la APSNC.

El diagnstico se basa en la biopsia cerebral y de leptomeninges en la que se observa una vasculitis granulomatosa en la
vecindad de los depsitos de amiloide
A.75,82

La miorritmia oculomasticatoria consiste en movimientos oculares oscilatorios acompaados de contracciones sincrnicas de los msculos masticatorios.87,77,92
En general se asocia con parlisis de los movimientos
sacdicos verticales. En algunos pacientes, la ataxia
puede ser la nica manifestacin o bien el sntoma predominante.87,88

Diagnstico
Tratamiento
El tratamiento consiste en corticosteroides y ciclofosfamida. El pronstico es peor que en la APSNC aislada.84

La RM cerebral tpicamente muestra lesiones nodulares en los lbulos temporales, hipotlamo, tronco
cerebral, ganglios basales, cerebelo y, a veces, en la mdula espinal.94,95 Las lesiones pueden mostrar refuerzo

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

71%

Oftalmopleja supranuclear

51%

Trastorno de la conciencia

50%

Sntomas psiquitricos

44%

Signos piramidales

37%

Manifestaciones hipotalmicas

31%

Anormalidades de pares craneales

25%

Mioclona

25%

Crisis epilpticas

23%

Miorritmia oculomasticatoria

20%

Ataxia

20%

Dficits sensitivos

12%

LINFOMA INTRAVASCULAR

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La forma de presentacin clnica ms frecuente del


LIV es la DRP y ocurrre en el 75% de los casos.110
Tambin son frecuentes los sntomas focales secundarios a lesiones isqumicas multifocales (67 a 82% de los
casos).111 En ocasiones puede registrarse la presencia
de mioclona planteando el diagnstico diferencial con
la ECJ. Otras manifestaciones del LIV incluyen encefalopata subaguda, crisis epilpticas (25% de los casos),
mielopata, radiculopatas como un sndrome de cola
de caballo, neuropatas, o miopatas.111-113
Una caracterstica importante del LIV es el carcter fluctuante de los sntomas, particularmente la
demencia, la que a veces presenta remisiones espontneas o resolucin de los sntomas aun sin tratamiento.111-113

29

La EW con compromiso neurolgico sin


tratamiento generalmente resulta fatal,
con una sobrevida media de 4 aos.103
Aunque no hay estudios controlados, el
tratamiento con antibiticos puede estabilizar el cuadro neurolgico.102

Cuadro clnico

30

Tratamiento

Las manifestaciones de esta enfermedad se deben a


la oclusin de arteriolas, capilares y vnulas por linfocitos B.105 Aproximadamente, el 80% de los pacientes
con LIV tiene compromiso del sistema nervioso central.105-107 El LIV puede afectar otros rganos como la
piel, el rin, el hgado, el pulmn, la prstata y la
tiroides.105 Si bien en la mayora de los casos los rganos hematopoyticos no estn afectados, ocasionalmente el LIV puede ocurrir en pacientes con historia
de linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldestrm.108
La edad de presentacin del LIV es alrededor de la
sexta dcada de la vida.
Se trata de una enfermedad muy grave: el 80% de los
pacientes fallecen entre los 5 y 11 meses de su comienzo. Excepcionalmente pueden ocurrir remisiones
espontneas de los sntomas.109

31

con gadolinio aunque no en todos los casos.96 El diagnstico diferencial radiolgico debe hacerse con sarcoidosis, encefalitis lmbica, histiocitosis, linfoma y
enfermedad de Behet.97
El LCR puede ser normal o mostrar aumento de
clulas mononucleares y protenas.98 El diagnstico se
basa en la deteccin por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) del DNA del Tropheryma whipplei en el
LCR o en la biopsia de intestino.99,100
La PCR en LCR es el mtodo de eleccin y la biopsia de intestino delgado mostrando los bacilos PAS
positivos es confirmatoria; sin embargo, la biopsia
intestinal puede ser negativa hasta en un 30% de los
casos debido a que la muestra puede ser no representativa, razn por la cual deben tomarse varias muestras
de duodeno y yeyuno.101,102

El linfoma intravascular (LIV) es una enfermedad linfoproliferativa de los linfocitos B,


maligna y sistmica.105

10

Cambios cognitivos

Frecuencia

Manifestacin

El tratamiento incluye el uso de ceftriaxona (2 gramos por va intravenosa cada 12 horas) o meropenem
(1 gramo por va intravenosa 3 veces por da) durante
2 semanas, seguido de tratamiento oral con trimetroprima (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg), 2 tabletas 2
veces por da por lo menos durante 2 aos, junto con
cido folnico (15 mg diarios por va oral).104 En pacientes alrgicos a las sulfamidas se puede usar minociclina, tetraciclina o penicilina oral.102,104

CUADRO 13-5. MANIFESTACIONES NEUROLGICAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE (SERIE DE


FENOLLAR Y COL., 2007)

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CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

170

PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Diagnstico
Las manifestaciones de laboratorio ms frecuentes
en el LIV son anemia (45% de los casos), eritrosedimentacin elevada (en el 75% de los casos) y aumento
de la enzima lactato deshidrogenasa con niveles mayores de 250 U/L (en 85% de los casos).114
El LCR muestra elevacin de las protenas en el 90%
de los pacientes, y ms del 50% tienen pleocitosis; sin
embargo, slo el 3% de los casos presenta clulas malignas.114

En la RM cerebral, los hallazgos ms frecuentes son lesiones hiperintensas multifocales en secuencias T2, afectando predominantemente la sustancia blanca subcortical.
En ocasiones pueden verse masas nicas o
mltiples que pueden o no reforzar con
gadolinio.
Rara vez se observa refuerzo dural o leptomenngeo.
La secuencia DWI es la que tiene mayor sensibilidad
para la deteccin de lesiones en la fase aguda mostrando la restriccin de la difusin tpica de las isquemias.
La secuencia FLAIR brinda mayor utilidad en los estadios avanzados de la enfermedad al mostrar la magnitud del compromiso cerebral. Los hallazgos en la RM
cerebral sugestivos de un LIV comprenden: 1) lesiones
multifocales con difusin restringida en la secuencia
DWI e hiperintensidad en T2 (sugiriendo isquemia o
infarto); 2) refuerzo con gadolinio en la vecindad de las
anormalidades presentes en T2 o DWI que persiste o
aumenta en el curso de semanas o meses y 3) un
patrn fluctuante de lesiones con resolucin de algunas y aparicin de otras en las secuencias DWI y T2. El
compromiso de la mdula espinal se caracteriza por la
presencia de imgenes hiperintensas en T2. Tambin
puede haber refuerzo con gadolinio en la cola de caballo.114-116
La LIV se asemeja clnicamente a la vasculitis.
Frente a la sospecha diagnstica de LIV, se debe efectuar una TC de trax, abdomen y pelvis, biopsia de piel
u otra vscera afectada. Debido a la falta de compromiso hematolgico o de la mdula sea por el linfoma, el
diagnstico de LIV es frecuentemente tardo y requiere una biopsia cerebral. La biopsia de cerebro, que
debe siempre incluir la leptomeninges, es necesaria si
no hay otro tejido accesible.114
Otra entidad, la granulomatosis linfomatoide, una
enfermedad por linfocitos T, tambin afecta el sistema
nervioso central y produce demencia, convulsiones e
infartos multifocales. A diferencia del LIV, en el que

predomina el compromiso periventricular y de sustancia blanca, la granulomatosis linfomatoide tiende a


afectar las leptomeninges y los vasos corticales superficiales, causando atrofia cerebral difusa sin compromiso de la sustancia blanca.117

Tratamiento
El tratamiento con corticosteroides suele acompaarse de una mejora drstica aunque transitoria de los
sntomas.118
El diagnstico precoz seguido de una quimioterapia
agresiva puede inducir remisiones y en algunos casos
ser curativa. Las drogas que suelen asociarse son el
metotrexato, la bleomicina, la doxorrubicina, la ciclofosfamida, la vincristina y la prednisona.118,119 Sin
embargo, en la mayora de los casos, el LIV es una
enfermedad de mal pronstico y mortalidad alta.109

SNTESIS
Muchas DRP se deben a causas potencialmente tratables.
En todo paciente con DRP deben descartarse alteraciones metablicas, infecciones y el estado de mal
epilptico no convulsivo.
El diagnstico etiolgico de una DRP requiere la
realizacin de una RM cerebral, un EEG, examen de
LCR, bsqueda de autoanticuerpos y, en algunos
casos, biopsia de cerebro y leptomeninges.
El mtodo ms sensible para el diagnstico de ECJ
es la RM cerebral con tcnica de difusin. Las descargas peridicas en el EEG ocurren en estadios tardos, mientras que la elevacin de protena 14-3-3
en el LCR no es especfica.
Las encefalitis lmbicas comprenden un amplio espectro. Las paraneoplsicas asociadas con autoanticuerpos contra antgenos intracelulares responden
poco a la inmunosupresin. Por el contrario, las
debidas a anticuerpos contra los canales de potasio
o receptores del glutamato no siempre se asocian
con neoplasia y responden favorablemente a la
inmunosupresin.
Las encefalopatas sensibles a los coricosteroides
frecuentemente, pero no siempre, se asocian con
anticuerpos contra la TPO o tiroglobulina. Sin embargo, dado que estos anticuerpos pueden estar
presentes en sujetos normales, la correlacin con el
cuadro clnico es fundamental.
El diagnstico de APCNC se basa en la combinacin de cefalea, encefalopata y sntomas focales con
cambios en la RM y alteraciones inflamatorias en el

Neurologa en el Anciano. Federico E. Micheli 2015. Editorial Mdica Panamericana.

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30

LCR; la angiografa no es especfica y para el diagnstico definitivo se requiere una biopsia de cerebro y leptomeninges.
La enfermedad de Whipple puede afectar el sistema
nervioso central en ausencia de compromiso intestinal; el diagnstico se sospecha ante la presencia de
miorritmia oculomasticatoria, parlisis de la mirada
vertical, compromiso hipotalmico y ataxia. Para su
confirmacin se requiere PCR en el LCR para la
Tropheryma whipplei y el hallazgo de bacilos en la
biopsia de intestino delgado.
El linfoma intravascular puede confundirse con una
vasculitis. El diagnstico se sospecha por las caractersticas de la RM y la elevacin de la enzima lctico
deshidrogenasa en suero, pero para su confirmacin
es necesaria la biopsia cerebral y de leptomeninges.

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CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

172

PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

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