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Cardiooncología de precisión: comprensión de la cardiotoxicidad de la terapia contra el cáncer

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Artículo de revisión
Acceso abierto
Publicado: 12 de septiembre de 2017

Cardiooncología de precisión: comprensión de la cardiotoxicidad de la

terapia contra el cáncer
Xinqiang Han 1 ,
Yun Zhou2 y
Wendi Liu3 

npj Precision Oncology

volumen 1 , Número de artículo:  31 ( 2017 )

10k Accesos

59 Citas

9 Altmétrico
 Métrica detalles

Abstracto

Los tratamientos oncológicos actuales han traído una fuerte reducción de la mortalidad en pacientes con cáncer. Sin embargo, las complicaciones
cardiovasculares relacionadas con la terapia del cáncer, en particular las cardiotoxicidades inducidas por la quimioterapia y la radioterapia, son
una causa importante de morbilidad y mortalidad en las personas que viven con cáncer o que lo sobreviven. El simple hecho es que todos los
agentes antineoplásicos y la radioterapia se dirigen a las células tumorales, pero también provocan daños colaterales en otros tejidos, incluido el
sistema cardiovascular. Los agentes de quimioterapia de antraciclina comúnmente utilizados pueden inducir miocardiopatía e insuficiencia
cardíaca congestiva. Las terapias dirigidas con anticuerpos del factor de crecimiento epidérmico humano, inhibidores de la tirosina quinasa o
anticuerpos del factor de crecimiento endotelial vascular y los antimetabolitos también han demostrado inducir miocardiopatía e isquemia
miocárdica. Se han descrito bien las arritmias cardíacas y la hipertensión con el uso de inhibidores de la tirosina quinasa y agentes
antimicrotúbulos. La pericarditis puede ocurrir con el uso de ciclofosfamida o citarabina. La radiación mediastínica puede causar pericarditis
constrictiva, fibrosis miocárdica, lesiones valvulares y enfermedad de las arterias coronarias. A pesar de los avances significativos en la
comprensión de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos detrás de la toxicidad cardiovascular de la terapia del cáncer, todavía existe una
falta de un enfoque basado en la evidencia para el seguimiento y el tratamiento de los pacientes. Esta revisión se centrará principalmente en los
avances recientes en los mecanismos moleculares de cardiotoxicidad relacionados con las terapias comunes del cáncer, al tiempo que introduce el
concepto de servicio de cardio-oncología. Aplicar los principios generales de los enfoques multidisciplinarios hacia el diagnóstico,

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Introducción

Las enfermedades cardíacas y el cáncer son las dos principales causas de mortalidad a nivel mundial, y representan el 46,1% de las muertes en
,
todo el mundo. 1 2 Las complicaciones cardiovasculares de la terapia del cáncer contribuyen significativamente a la carga global de enfermedad
cardiovascular (ECV). La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en particular es una complicación relativamente común y potencialmente
mortal. Si bien el tratamiento actual del cáncer realmente representa una historia de éxito médico porque las tasas de supervivencia a 5 años para
todas las neoplasias malignas han aumentado del 50% en el período 1975-1997 al 68% en el período 1998-2005, 3 este éxito ha producido una
gran cohorte de cáncer sobrevivientes con mayor riesgo de enfermedades crónicas multisistémicas. 4 En 2014 hubo ~ 14,5 millones de
sobrevivientes de cáncer estadounidenses5 y se prevé que el número alcance los 18 millones en 2020. 6 En Europa, cada año, aproximadamente 3
millones de pacientes son diagnosticados con cáncer, lo que significa que hay un gran grupo en riesgo de complicaciones relacionadas con el
tratamiento. 7 La mejora de la supervivencia suele ir acompañada de complicaciones relacionadas con el tratamiento, incluidos los efectos
adversos de las terapias contra el cáncer en el corazón. Las terapias contra el cáncer, incluidas las quimioterapias citotóxicas, las terapias dirigidas
molecularmente y la irradiación mediastínica, se han relacionado con daño de miocitos, disfunciones sistólicas y diastólicas del ventrículo
,
izquierdo, ICC, trombogénesis, enfermedad pericárdica, hipertensión, isquemia miocárdica, arritmias cardíacas y vasoespasmo. 8 9En particular,
la ICC como resultado de la terapia del cáncer se ha relacionado con un riesgo de mortalidad 3,5 veces mayor en comparación con la
,
miocardiopatía idiopática. 10 A largo plazo, el riesgo de muerte por ECV puede superar el riesgo de recurrencia de muchas formas de cáncer. 11
12

Para la mayoría de los cardiólogos, las enfermedades cardiovasculares de los supervivientes de cáncer se tratan como los pacientes con
comorbilidad crónica, como diabetes o hipertensión, en lugar de una enfermedad terminal, excepto que dichos tratamientos pueden ser
considerablemente más desafiantes. No es infrecuente que cuando un paciente cardíaco desarrolle una neoplasia maligna, el cardiólogo pierde
interés en buscar un diagnóstico adicional que pueda conducir a un tratamiento intensivo apropiado y / o posibilidades de intervención. Por el
contrario, la imposibilidad de predecir las consecuencias a largo plazo de las complicaciones cardiovasculares asociadas al tratamiento del cáncer
conduce a un infradiagnóstico o un sobrediagnóstico de ECV, lo que a veces resulta en una prevención ineficaz de los eventos adversos y en
ocasiones en la interrupción inapropiada de un tratamiento que potencialmente puede salvar la vida. Como consecuencia, el tratamiento de esos
pacientes puede ser inadecuado y, lo que es más importante, los pacientes se sienten abandonados y desprotegidos. A la complejidad se suma el
número cada vez mayor de terapias contra el cáncer dirigidas a nuevas quinasas, así como a otras vías celulares y metabólicas específicas que se
están desarrollando y probando en ensayos clínicos oncológicos. Algunos de estos medicamentos pueden afectar el sistema cardiovascular de
manera perjudicial, mientras que otros quizás de manera beneficiosa. A pesar del desarrollo de la nueva área interdisciplinaria de cardio-oncología
en las últimas dos décadas, Algunos de estos medicamentos pueden afectar el sistema cardiovascular de manera perjudicial, mientras que otros
quizás de manera beneficiosa. A pesar del desarrollo de la nueva área interdisciplinaria de cardio-oncología en las últimas dos décadas, Algunos
de estos medicamentos pueden afectar el sistema cardiovascular de manera perjudicial, mientras que otros quizás de manera beneficiosa. A pesar
del desarrollo de la nueva área interdisciplinaria de cardio-oncología en las últimas dos décadas,13 pacientes exigen y merecen una mejor calidad
de atención por parte de cardiólogos y oncólogos. Si bien no existe una definición perfecta, el término cardio-oncología u onco-cardiología que
usamos en este artículo describe la medicina integradora y traslacional entre cardiólogos y oncólogos que se enfoca en el diagnóstico, prevención
y manejo de las complicaciones cardiovasculares asociadas con el desarrollo y tratamiento de malignidad. En la figura 1 se ilustra un dibujo
esquemático del servicio de cardio-oncología actual con sus subespecialidades interactivas, así como las principales derivaciones.que serán
referidos y discutidos a lo largo de la revisión. En la era de la medicina personalizada o de precisión con información explosiva de investigaciones
traslacionales de dianas moleculares y genéticas, las interacciones estrechas entre las dos especialidades son obligatorias para la optimización de
las terapias contra el cáncer, la prevención de complicaciones cardiovasculares y el descubrimiento de fármacos. La siguiente discusión se
centrará principalmente en los mecanismos moleculares de la cardiotoxicidad relacionada con la terapia del cáncer común y los principios de los
enfoques multidisciplinarios para el diagnóstico, la prevención, el seguimiento y el tratamiento de las complicaciones cardiovasculares
relacionadas con la terapia del cáncer. Una revisión detallada de los aspectos oncológicos de precisión de los agentes para el tratamiento del
cáncer está más allá del alcance de este manuscrito y, cuando sea apropiado y relevante, se citarán referencias actualizadas.

Figura 1

Servicio de cardio-oncología con las principales especialidades interactivas y referencias comunes.

Complicaciones cardiovasculares de la terapia del cáncer: focalización molecular

La guía de la ESC más reciente divide ampliamente las complicaciones cardiovasculares de la terapia del cáncer en nueve categorías principales
14perteneciente al sistema cardíaco o vascular. Las complicaciones cardíacas comprenden disfunción miocárdica e insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cardíaca valvular, arritmias y enfermedades del pericardio. Las complicaciones
vasculares incluirían hipertensión arterial, evento tromboembólico, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular e hipertensión
pulmonar. La toxicidad cardíaca de los agentes antineoplásicos se puede abordar desde cuatro aspectos: efectos citotóxicos directos de la
quimioterapia y disfunción miocárdica asociada, isquemia cardíaca, arritmias cardíacas y pericarditis. La radioterapia también puede provocar
enfermedad de las arterias coronarias y cambios fibróticos en las válvulas, el pericardio y el miocardio. A continuación, enfocaremos nuestras
discusiones en la cardiotoxicidad relacionada con diferentes clases de terapias contra el cáncer y la célula subyacente,1 . También se remite a los
,
lectores a una serie de reseñas excelentes que resumen los efectos tóxicos cardiovasculares de las inmunoterapias dirigidas. 15 16

Tabla 1 Terapias comunes contra el cáncer y sus mecanismos moleculares de cardiotoxicidad

Cardiotoxicidad por antraciclinas

El esclarecimiento de los mecanismos celulares y moleculares de la cardiotoxicidad por antraciclinas requiere tiempo y esfuerzos
multidisciplinarios. La daunorrubicina fue la primera antraciclina cuya cardiotoxicidad se informó hace medio siglo. 17 En el estudio original, de
los 19 niños con tumores sólidos o leucemia aguda que recibieron daunorrubicina en una dosis acumulada de 25 mg / kg y más, 14 murieron
después de 1 semana hasta 9 meses. “Siete, antes de fallecer, desarrollaron síntomas cardiopulmonares caracterizados por taquicardia, con o sin
arritmia, ritmo de galope y en algunos casos ICC, taquipnea y en algunos casos disnea”. 17 El descubrimiento y la aplicación de otras
,
quimioterapias con antraciclinas y la demostración de la probabilidad de ICC dependiente de la dosis en la década de 1970 18 19fueron quizás el
primer evento que fomentó la colaboración entre oncólogos y cardiólogos. Desde entonces, se han realizado constantemente esfuerzos para
reducir los efectos cardiotóxicos inducidos por antraciclinas mediante la limitación de la dosis, la protección química, el cambio en la formulación
o el cambio en el programa de administración. 20 Se describieron dos tipos de cardiotoxicidad: reacción aguda que generalmente ocurre durante o
poco después de la quimioterapia y respuesta crónica que se desarrolla meses, años o décadas después de completar la terapia. La cardiotoxicidad
, , , ,
aguda se presenta principalmente como cambios electrocardiográficos y / o arritmias cardíacas. 17 21 22 23 24La incidencia de ICC como
resultado de la toxicidad crónica del tratamiento con antraciclinas varió del 3 al 30%, en gran parte debido a las diferencias en las poblaciones de
, , , ,
pacientes estudiadas, los criterios clínicos que incluyen sistólica y diastólica o ambos definidos, y las dosis acumulativas utilizadas. 17 21 22 23
2
24 La lesión miocárdica puede ocurrir de manera impredecible con dosis tan bajas como 200 mg / m , y la incidencia aumenta abruptamente
2
cuando las dosis superan los 550 mg / m . La manifestación tardía de la cardiotoxicidad crónica puede ser un desafío importante, ya que muchos
pacientes podrían no recibir una vigilancia preventiva regular o un manejo oportuno en la etapa temprana del desarrollo de la enfermedad, lo que
puede ser reversible con intervenciones efectivas. Actualmente todavía hay una falta de pautas o recomendaciones de estratificación de riesgo
estandarizadas a pesar de que un número creciente de sobrevivientes de cáncer tienen un mayor riesgo de por vida de cardiotoxicidad inducida por
antraciclinas.

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la cardiotoxicidad de la antraciclina (usando doxorrubicina, Dox, como ejemplo), pero una de
las explicaciones comúnmente aceptadas es el estrés oxidativo que genera especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales libres de oxígeno
(OFR) durante la cadena respiratoria oxidativa. reacción en las mitocondrias. El metabolismo de Dox puede generar ROS excesivos como
superóxido, peróxido de hidrógeno, las especies reactivas del nitrógeno (RNS), así como otras OFR que están mucho más allá de la capacidad de
depuración de las enzimas productoras de antioxidantes (como peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa). ) y el metabolismo por NADPH
deshidrogenasa, citocromo P-450 reductasa y xantina oxidasa. Los daños resultantes al ADN, ARN, proteínas y lípidos de membrana de ROS,
,
RNS y OFR conducen a la muerte de los cardiomiocitos. Apoptosis, necrosis,24 25 Tanto ROS como RNS pueden afectar las proteínas de los
+
canales iónicos, incluidas variascorrientes deK , lo que provoca anomalías en la propagación del potencial de acción y arritmias cardíacas. 26
OFR también inhibe las proteínas del sensor de calcio en el acoplamiento de excitación-contracción que causa el aturdimiento del miocardio. 27 El
corazón como órgano de bombeo requeriría una gran cantidad de generación y renovación de energía para mantener su función fisiológica. Como
tal, las mitocondrias que son ricas en miocitos cardíacos se han identificado como el principal objetivo subcelular en la cardiotoxicidad inducida
,
por doxorrubicina (ver Fig. 2 ). Se ha demostrado que el hierro juega un papel importante en este proceso. 28 29Se sabe que Dox quela el hierro
libre para formar complejos de hierro-Dox que reaccionan con el oxígeno y desencadenan la producción de ROS y la peroxidación de lípidos. La
sobrecarga de hierro dependiente de Dox está compartimentada, ya que el hierro se acumula preferentemente en las mitocondrias cardíacas. A
pesar de esta estrecha asociación bien establecida de antraciclinas, hierro libre y activación de ROS, los datos acumulados demuestran que ni los
, ,
antioxidantes ni algunos quelantes de hierro pueden proporcionar beneficios terapéuticos en modelos preclínicos y ensayos clínicos. 31 32 33 De
, ,
los quelantes de hierro probados, solo el dexrazoxano parece ser más prometedor 34 35 36tanto en pacientes con cáncer de mama como en niños
con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo. El dexrazoxano ha mostrado un efecto cardioprotector significativo, medido tanto por pruebas no
invasivas (exploración de adquisición de compuertas múltiples (MUGA)) para la función sistólica como para la mejoría de los síntomas clínicos
de ICC, aunque el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la supervivencia libre de eventos a largo plazo parecen disminuir. no se vea
,
afectado. 37 38 Esto sugiere claramente la existencia de mecanismos independientes de ROS / hierro para la cardiotoxicidad por antraciclina.

Figura 2

Mecanismos de lesiones cardiovasculares de las terapias contra el cáncer de uso común. Se ilustran esquemáticamente dianas
celulares comunes y rutas fisiopatológicas. Las flechas rojas indican efectos perjudiciales; Las flechas azules implican efectos
protectores. La eventual muerte de los cardiomiocitos y la disfunción endotelial conducen a diversas complicaciones
cardiovasculares. Consulte el texto para obtener más detalles. Abreviaturas : TKIs inhibidores de tirosina quinasa, VEGF vascular
endotelial factor de crecimiento, NRG-1 neurregulina-1, HER2 / ErbB2 humano del factor de crecimiento epidérmico receptor 2, R
receptor, TopImt mitocondrial de la topoisomerasa I, TopIIβtopoisomerasa IIβ, ROS especies de oxígeno reactivo, NCS-1 sensor de
calcio neuronal 1, SR retículo sarcoplásmico, ACS síndrome coronario agudo
Se demostró que el dexrazoxano, el único protector eficaz aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) contra los
efectos cardiotóxicos de las antraciclinas, es un inhibidor catalítico de la topoisomerasa II (TopII). 39 Hay dos isoenzimas TopII. TopIIα, altamente
, ,
expresado en células cancerosas y necesario para la división celular, es el objetivo del efecto antitumoral de las antraciclinas. 40 41 42 Sin
embargo, los cardiomiocitos adultos expresan solo TopIIβ, que no es necesario para la división celular. 43 Dado que el dexrazoxano se une a
TopIIβ e inhibe la rotura de la doble hebra del ADN inducida por Dox, es probable que Dox cause efectos cardiotóxicos al dirigirse a TopIIβ en
los cardiomiocitos. 39Al unirse a TopIIβ en el núcleo y estabilizar esta enzima, Dox provoca la degradación continua del ADN y evita que se
repare la doble hélice del ADN roto. Roturas de doble cadena de ADN inducidas por Dox y apoptosis a través de la activación de la vía p53. Este
,
efecto podría mitigarse en un modelo de ratón en el que se eliminó genéticamente TopIIβ. 39 44Además de TopIIβ nuclear, los cardiomiocitos
también expresan topoisomerasas mitocondriales que incluyen TopIIβ, TopIIIα y TopImt. TopImt es la isoforma específica de las mitocondrias y
es importante para proteger el ADN de las mitocondrias del daño. Los ratones knock-out TopImt son significativamente más sensibles a la
cardiotoxicidad de la doxorrubicina y exhiben marcadas disfunciones mitocondriales que incluyen una producción alterada de proteínas de la
cadena respiratoria y una organización de la ultraestructura de las crestas mitocondriales, junto con una disminución del consumo de O y un
2

aumento de la producción de ROS, lo que eventualmente conduce a una ICC avanzada y una mayor mortalidad. 45Mientras que los complejos de
escisión trampas doxorrubicina TopIIβ nuclear, lo que resulta en el daño del ADN mitocondrial y disfunción cardíaca, TopImt es cardioprotector,
ya que mantiene la homeostasis del ADN mitocondrial normal y permite el ADN mitocondrial que ser reemplazado (Fig. 2 ).

La demostración de los objetivos moleculares, incluidos TopIIα, TopIIβ y TopImt, todos relacionados con la terapia con antraciclinas, tiene
importantes implicaciones farmacéuticas y clínicas: en primer lugar, proporciona la justificación para desarrollar fármacos anticancerosos
específicos de TopIIα para prevenir otras toxicidades tisulares (es decir, cardiotoxicidad) en pacientes que reciben quimioterapia basada en
antraciclinas. Los fármacos que se dirigen específicamente a la isoenzima TopIIα, pero no a TopIIβ o TopImt, deberían ser menos cardiotóxicos y,
por tanto, más útiles clínicamente. En segundo lugar, los pacientes con mayor expresión de TopIIβ en cardiomiocitos pueden ser más susceptibles
a la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. La recomendación juiciosa de pruebas genéticas y moleculares podría tener un papel potencial en
la estratificación del riesgo de los pacientes al seleccionar un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas. En tercer lugar,

Cardiotoxicidad de la terapia contra el cáncer dirigida a HER2

La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2 / ErbB2) en el cáncer de mama es un indicador de mal
pronóstico, ya que estos tumores tienden a ser más agresivos y se asocian con tasas de recurrencia más altas. 46 Se ha demostrado que el
trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado dirigido al dominio extracelular de este receptor, cambia
drásticamente la supervivencia en el cáncer de mama HER2 positivo tanto en el entorno metastásico 47 como en el adyuvante 48 . Los mecanismos
,
moleculares de la señalización de HER2 / ErbB2 y la acción anticancerosa relacionada han sido bien revisados. 49 50 Estos receptores (ErbB2 /
ErbB4) también se expresan en cardiomiocitos. 51La activación de esta vía por el factor de crecimiento neuregulina-1 (NRG-1) juega un papel
,
protector contra el estrés miocárdico. 51 52 La unión de los fármacos contra el cáncer al receptor HER2 puede interrumpir esta vía
cardioprotectora y provocar cardiotoxicidad (fig. 2 ). Los ensayos clínicos en el entorno adyuvante informaron ICC en 1,7 a 4,1% y disfunción
ventricular izquierda en 7,1 a 18,6% de los pacientes que recibieron trastuzumab, aunque en la práctica, la incidencia puede ser mayor.
53Curiosamente, la evidencia emergente también indica que esta vía está críticamente involucrada en los mecanismos de cardiotoxicidad de las
antraciclinas. Los ratones con sobreexpresión cardíaca específica de ErbB2 tenían un nivel más bajo de ROS mitocondriales y de corazón
completo, así como menos muerte de miocitos después del aislamiento. Los cardiomiocitos de H C cultivados transfectados con ErbB2
9 2
mostraron menos toxicidad celular y produjeron menos ROS después del tratamiento con doxorrubicina. 54 Los ratones con una deleción
ventricular restringida de ErbB2 (ErbB2 - / -) desarrollan dilatación de la cámara, adelgazamiento de la pared y disminución de la contractilidad.
Los cardiomiocitos de estos ratones ErbB2 - / - son más sensibles a la muerte celular inducida por Dox. 55De manera similar, se observó un
empeoramiento de la función sistólica del ventrículo izquierdo y la supervivencia en ratones cuando se eliminó el gen de la neuregulina-1, y esto
se asocia con la activación deprimida del receptor ErbB2. 56Por lo tanto, la inhibición de la vía pro-supervivencia NRG-1 / ErbB proporciona una
posible explicación al hallazgo de que las combinaciones de antraciclinas (p. Ej., Doxorrubicina) y anticuerpos monoclonales anti-ErbB (p. Ej.,
Herceptin) mejoran la eficacia antitumoral pero causan una cardiotoxicidad más pronunciada que cualquier tratamiento solo. Sin embargo, existen
diferencias notables entre la cardiotoxicidad de la antraciclina y el trastuzumab: a diferencia de las antraciclinas, no existe una relación entre la
dosis acumulada de trastuzumab y la probabilidad de cardiotoxicidad, que generalmente es reversible al suspender la administración del fármaco y
/ o al inicio de las terapias médicas dirigidas por las directrices para miocardiopatía (como betabloqueantes y IECA). Esta información es
clínicamente relevante ya que la terapia combinada que usa antraciclinas y anticuerpos monoclonales dirigidos a ErbB2 es actualmente el estándar
de atención para pacientes con cáncer de mama que son HER2 positivas: la adición de trastuzumab a la quimioterapia adyuvante Dox ha
disminuido significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 50%, y mortalidad en un 30% en pacientes HER2 positivos. Por
lo tanto, para los cardiooncólogos clínicos se deben desarrollar estrategias de tratamiento optimizadas para minimizar la cardiotoxicidad sin
comprometer significativamente su beneficio terapéutico. La duración del tratamiento puede ajustarse y las respuestas clínicas, incluida la posible
cardiotoxicidad, deben controlarse cuidadosamente.2 ), el medio más eficaz para limitar la cardiotoxicidad es modular las dosis y prolongar el
,
tiempo entre Dox y trastuzumab al menos 90 días. 57 58

Cardiotoxicidad relacionada con agentes alquilantes

Los agentes alquilantes que incluyen mostazas nitrogenadas (es decir, ciclofosfamida e ifosfamida) y la molécula que contiene platino, cisplatino,
son la clase más antigua de agentes anticáncer. Ejercen su acción al unirse a sitios de ADN cargados negativamente, lo que provoca roturas de la
cadena de ADN y entrecruzamiento de la cadena de ADN. 59 La ciclofosfamida es un profármaco que, al activarse, forma una molécula alquilante
que se une al ADN y provoca roturas del ADN entre cadenas e intracatenarias ( Fig. 2 ). Las manifestaciones de cardiotoxicidad inducida por
ciclofosfamida incluyen derrames pericárdicos, miocarditis, pericarditis e insuficiencia cardíaca que es irreversible en el 25% de los casos a dosis
2.
≥ 1,55 g / m /día. La disfunción del ventrículo izquierdo se desarrolla en el 7 al 28% de los pacientes y puede estar relacionada con la dosis y se
produce poco después de la administración inicial. 60 Los factores de riesgo conocidos incluyen la dosis en bolo total, la edad avanzada, la terapia
combinada con otros medicamentos contra el cáncer y la radiación mediastínica. 61 Además de los eventos vasculares como la trombosis venosa
profunda y la embolia pulmonar, el tratamiento con cisplatino también se asocia con cardiotoxicidad tanto aguda como tardía. El infarto agudo de
miocardio, la angina de pecho y la isquemia cerebrovascular son relativamente infrecuentes y ocurren en aproximadamente 2% de los pacientes.
62Probablemente la fisiopatología sea multifactorial, incluidos los efectos tóxicos procoagulantes y endoteliales directos, así como las reacciones
de hipersensibilidad que se producen durante el tratamiento. Los pacientes también pueden desarrollar anomalías subclínicas en la disfunción
sistólica con tasas de incidencia del 6 y 33%, respectivamente, de 10 a 20 años después del tratamiento inicial. 63

Cardiotoxicidad relacionada con antimetabolitos y agentes antimicrotúbulos

En los pacientes con cáncer tratados con un régimen que contiene 5-fluorouracilo (5-FU), los síntomas cardíacos suelen aparecer al principio de la
infusión del fármaco. Un metanálisis informó una incidencia de cardiotoxicidad sintomática del 1,2% al 4,3% durante el tratamiento con 5-FU y
sugirió que el riesgo se puede aumentar mediante la infusión continua y el tratamiento concomitante con el agente alquilante cisplatino. 64 El
síntoma más común, la angina de pecho típica, es reversible, pero también se han informado infartos de miocardio. 65 La cardiotoxicidad del 5-FU
es relativamente poco frecuente, independiente de la dosis y puede estar relacionada con un programa de infusión continua. La presencia de
factores de riesgo cardíaco no es predictiva. 66El mecanismo patogénico de la toxicidad cardiovascular asociada con el 5-FU no se comprende
completamente; sin embargo, se han propuesto como posibles explicaciones la trombosis coronaria, la arteritis y el vasoespasmo. Otros
mecanismos hipotéticos son los efectos tóxicos directos de los fármacos sobre el miocardio, la interacción con el sistema de coagulación y las
respuestas autoinmunes. 67 El 5-FU puede inducir apoptosis y autofagia a través de la producción de estrés oxidativo en cardiomiocitos y células
endoteliales. 68 En un modelo animal, se encontró que la cardiotoxicidad del 5-FU y la capecitabina estaba asociada con la formación de ROS,
peroxidación de lípidos y una rápida depleción de glutatión; el aumento resultante en el estrés oxidativo se asoció con la disfunción mitocondrial
(Fig. 2), que desencadenó la activación de la caspasa-3 y condujo a la apoptosis o necrosis. 68 Otros estudios también han demostrado que el 5-FU
, ,
puede inducir el agotamiento dependiente de la dosis y del tiempo de fosfatos de alta energía en las células del miocardio. 69 70 71 En el 5% de
los pacientes tratados con paclitaxel, se observaron bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama izquierda, taquicardia ventricular y eventos
,
cardíacos isquémicos, mientras que se produjo bradicardia asintomática en una proporción variable de pacientes (de <0,1 a 31%) . 8 72Es
probable que las arritmias y los trastornos de la conducción estén mediados por un efecto del paclitaxel para acelerar la liberación espontánea de
calcio en los cardiomiocitos mediante la interacción con el sensor de calcio neuronal 1, una proteína de unión al calcio que se sabe que regula el
receptor de inositol-1,4,5-trifosfato. 73 Si bien el paclitaxel en sí mismo rara vez causa insuficiencia cardíaca congestiva, la combinación de
paclitaxel con la terapia con antraciclinas facilita la cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas, probablemente debido a la reducción de la
eliminación de antraciclinas que resulta en una mayor acumulación del fármaco en plasma. 74

Inhibidores de tirosina quinasa (TKI) y cardiotoxicidad relacionada con anticuerpos del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF)

VEGF es el miembro principal de una familia de siete citocinas relacionadas estructural y funcionalmente (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-
D, VEGF-E, VEGF-F y factor de crecimiento placentario. Estas moléculas juegan un papel crítico papel en la angiogénesis, la supervivencia
celular, el crecimiento y proliferación de células endoteliales mediante la unión a receptores específicos que incluyen VEGFR-1, VEGFR-2,
VEGFR-3, y la neuropilina. 75 VEGF-a es el compuesto más representativo y su ARNm se expresa en varios tejidos, incluido el corazón.
VEGFR-2 es el receptor más importante en la señalización de la mitogénesis. Se sabe que la señalización de VEGF juega un papel esencial en el
crecimiento, la invasión y la angiogénesis del cáncer. También se remite a los lectores a las excelentes reseñas sobre los mecanismos celulares y
,
moleculares de TKI y anti-VEGF terapias. 76 77Esta vía se ha convertido en un objetivo importante en el desarrollo de fármacos contra el cáncer
durante la última década. Como tal, los tratamientos anti-VEGF que incluyen anticuerpos VEGF específicos y TKI VEGFR son actualmente el
estándar de atención para varias neoplasias malignas. Estas pequeñas moléculas se caracterizan por una acción dirigida 78 sobre proteínas bien
conocidas con funciones importantes en la biología del cáncer. Desafortunadamente, a pesar de su acción “selectiva”, todavía pueden causar
complicaciones cardiovasculares como hipertensión arterial (HTA), prolongación del intervalo QT, ICC, miocardiopatía, accidente
,
cerebrovascular, infarto agudo de miocardio, eventos tromboembólicos y muertes cardiovasculares. 79 80Si bien la caracterización de los
mecanismos moleculares complejos y detallados de las acciones anticancerígenas de los inhibidores de la tirosina quinasa y los anticuerpos contra
el VEGF está fuera del alcance de esta revisión (ya que pueden estar involucradas muchas moléculas de señalización), la cardiotoxicidad inducida
por anticuerpos contra el TKI y el VEGF puede reconocerse tanto en el objetivo ( inhibiendo VEGFR) y mecanismos fuera del objetivo
(inhibiendo otros objetivos no relacionados con VEGFR).

El sunitinib, un TKI de molécula pequeña administrado por vía oral que se usa comúnmente para tratar neoplasias malignas renales, tiene una
incidencia acumulada de CHF a largo plazo de 1.5 a 4.1%. 81 La experiencia del mundo real es de hecho peor, con aproximadamente el 14% de
los pacientes experimentando una disminución> 10% en la fracción de eyección. 82 El metanálisis de 4679 pacientes en 10 ensayos controlados
aleatorios tratados con VEGFR TKI informó un 15% de muertes por infarto de miocardio entre todos los eventos adversos mortales (FAE) que
ocurrieron al 1,5%, y dos casos de ICC mortales, aunque la hemorragia fue el más frecuente ( 47,5%) ocurriendo FAE. 83Tanto el sunitinib como
el sorafenib pueden bloquear múltiples receptores de tirosina quinasa, lo que dificulta la identificación de los mecanismos en el objetivo de los
efectos secundarios bien documentados que incluyen CHF, hipertensión y hemorragia intracraneal. Un efecto fuera del objetivo de sunitinib sobre
la quinasa ribosómica S6 puede aumentar la apoptosis de los miocitos 84 y provocar insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el riesgo de inhibidores
de la tirosina quinasa relativamente específicos como axitinib en pacientes con carcinoma de células renales fue similar al de los inhibidores de la
tirosina quinasa relativamente inespecíficos (sunitinib, sorafenib, vandetanib y pazopanib). 85Sunitinib inhibe la angiogénesis al dirigirse al
dominio tirosina quinasa de VEGFR. Al bloquear la vía de señalización VEGF-VEGFR (acción sobre el objetivo), sunitinib reduce la densidad
capilar e inhibe la generación de óxido nítrico (NO), atenuando así la vasodilatación del NO y provocando hipertensión y estrés miocárdico. Un
marcado aumento de la hipertensión sistémica da como resultado aumentos significativos en la poscarga del ventrículo izquierdo y la demanda de
oxígeno del miocardio que conduce a lesión / infarto de miocardio y disfunción sistólica del VI en pacientes vulnerables. Se ha estimado que la
, ,
incidencia de hipertensión es de 15 a 47% con sunitinib y de 17 a 42% en pacientes tratados con sorafenib. 86 87 88También se reconocen
múltiples mecanismos fuera del objetivo con la cardiotoxicidad de sunitinib. Sunitinib puede inhibir el dominio quinasa del receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas y evitar que los miocitos respondan al estrés secretando factores proangiogénicos. 89 Otra acción fuera del
objetivo de sunitinib, la inhibición directa de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), que es un regulador de la
respuesta de los cardiomiocitos al estrés, 90 se sugiere que desempeña un papel central en la cardiotoxicidad, ya que una transferencia génica
mediada por adenovirus de un mutante activado de AMPK reduce la muerte celular inducida por sunitinib. La ICC puede ocurrir como resultado
del daño mitocondrial directo de los cardiomiocitos y la apoptosis inducida por el citocromo C. 86En cultivos de cardiomiocitos, induce sunitinib
pérdida de potencial de membrana mitocondrial y agotamiento de la energía 90 que conduce a la disfunción de los cardiomiocitos (Fig. 2 ). La
prolongación del intervalo QT parece ser otro efecto electrofisiológico fuera del objetivo de algunos de los inhibidores de la tirosina quinasa,
,
incluido el sunitinib. 91 92 Si se manejan de manera inadecuada, estos efectos cardiovasculares podrían aumentar aún más la morbilidad y la
mortalidad de una población de pacientes de alto riesgo.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante contra VEGF-A que bloquea la angiogénesis al inhibir la unión del ligando de VEGF
normal a su receptor. Este agente está aprobado en los Estados Unidos para tratar el cáncer colorrectal metastásico, el cáncer de pulmón de células
no pequeñas metastásico no escamoso, el carcinoma de células renales, el glioblastoma multiforme y el cáncer de ovario. La aprobación original
de este agente para el cáncer colorrectal metastásico por la FDA de EE. UU. Marcó la era moderna de la terapia antiangiogénica para pacientes
con cáncer. El bevacizumab se asocia con un pequeño aumento en el riesgo de disfunción del VI con ICC que se desarrolla en un 1% con
,
bevacizumab solo y en un 3% con quimioterapia previa. 93 94 Otro metaanálisis que incluyó 3784 pacientes 95mostró que el bevacizumab en el
cáncer de mama metastásico aumenta el riesgo de CHF de grado 3 o 4 (CHF de alto grado definido por los criterios de toxicidad común del
Instituto Nacional del Cáncer NCI-CTC, versión 2 o 3; http://ctep.cancer.gov ) en cinco- veces, con una incidencia global del 1,6%. La
cardiotoxicidad podría deberse al antagonismo de la angiogénesis mediada por VEGF y a la integridad endotelial que se sabe que protege a los
miocitos cardíacos del estrés oxidativo, 96 o HTN, que es un efecto de clase de dichos medicamentos reportados en todos los ensayos que
involucran a estos inhibidores, 97 como precipitación de la enfermedad cardíaca subyacente. disfunción. 96

La comprensión de la focalización molecular y los mecanismos celulares de cardiotoxicidad de esta clase de agentes anticancerosos es esencial
para que los cardiooncólogos clínicos puedan tratar de manera eficaz al paciente. Sunitinib, pazopanib y especialmente vandetanib prolongan el
intervalo QT y, por lo tanto, aumentan el riesgo de Torsades de pointes (TdP), una forma de arritmia letal. Estos medicamentos solo deben usarse
con precaución en presencia de antecedentes de prolongación del intervalo QT o tratamientos antiarrítmicos concomitantes, bradicardia o
anomalías electrolíticas, mientras que en tales condiciones el vandetanib debe evitarse por completo. En el contexto de la quimioterapia que
contiene TKI, también es fundamental evaluar el efecto proarrítmico de la terapia con bloqueadores beta, que suele ser antiarrítmica y
especialmente beneficiosa para la protección de la ICC y la miocardiopatía. ya que la bradicardia de la terapia con bloqueadores β promueve aún
más el desarrollo de TdP. También debe tenerse en cuenta el hecho de que, si bien la HTA se desarrolla como el efecto secundario cardiovascular
más común del tratamiento anti-VEGF, y en el caso de bevacizumab para pacientes con cáncer colorrectal metastásico, el 20% desarrolló HTA de
grado II-III (PA sistólica ≥ 160 mmHg), se observó una remisión parcial en el 75% de los hipertensos pero solo en el 32% de los normotensos.97

Los pacientes con HTA de grado II-III también tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada. 98 En ausencia
de pautas o datos de grandes ensayos controlados aleatorios, los cardio-oncólogos deben formular una terapia individualizada para equilibrar las
acciones terapéuticas efectivas de estos agentes contra el cáncer con la gravedad del perfil de toxicidad cardiovascular.

Cardiotoxicidad relacionada con la radioterapia

La ECV relacionada con la radioterapia (RT) torácica y mediastínica de los supervivientes de cáncer sigue siendo la causa no maligna más común
de morbilidad y mortalidad. 99 La RT se asocia con lesión macrovascular, microvascular y endotelial, disfunción valvular, aterosclerosis, fibrosis y
enfermedad pericárdica, incluida la pericarditis constrictiva o efusiva. La disfunción ventricular izquierda y la ICC pueden ocurrir como
miocarditis aguda por radiación, pero más comúnmente se desarrollan como una consecuencia a largo plazo de la fibrosis que conduce a
disfunción ventricular o miocardiopatía restrictiva. 100 En general, en comparación con los pacientes no irradiados, los pacientes que se han
sometido a radioterapia de tórax tienen un riesgo absoluto 2% mayor de morbilidad cardíaca y muerte a los 5 años y un riesgo absoluto aumentado
un 23% después de 20 años.101 En general, la dosis de tolerancia del miocardio humano es ~ 40 Gy. 102 Los miocitos cardíacos son relativamente
resistentes al daño por radiación debido a su estado posmitótico. Sin embargo, las células endoteliales cardíacas siguen siendo sensibles a la
radiación, y la fisiopatología de la mayoría de las formas de la enfermedad cardiovascular inducida por la radiación (RICD) parece estar asociado
con daño a las células endoteliales (Fig. 2). Se cree que la radiación produce aumentos transitorios del estrés oxidativo, lo que da como resultado
la formación de ROS y una respuesta inflamatoria posterior que incluye la activación del factor nuclear kappa B. La regulación al alza de las vías
proinflamatorias da como resultado un aumento de la expresión de metaloproteinasas de la matriz, moléculas de adhesión y citocinas
proinflamatorias. y regulación a la baja del óxido nítrico vasculoprotector. 103 La evidencia indirecta de inflamación vascular inducida por
radiación proviene de numerosos estudios que demostraron niveles elevados de citocinas proinflamatorias interleucina 6, factor de necrosis
tumoral alfa e interferón gamma en supervivientes japoneses de la bomba atómica. 104

La cardiopatía isquémica es la causa más común de muerte cardíaca en pacientes que se han sometido a radioterapia. Las lesiones ateroscleróticas
en la RICD son morfológicamente idénticas a las de los vasos no irradiados y se caracterizan por proliferación de la íntima, acumulación de
macrófagos ricos en lípidos y formación de placa. 105 Los estudios epidemiológicos sugieren una tasa de incidencia acumulada de 40 años de
24,8% para RICD, y la mayoría de los casos involucran lesiones cardíacas características como pericarditis, fibrosis pericárdica, enfermedad
,
valvular, enfermedad coronaria o infarto de miocardio. 106 107La inflamación profunda inducida por lesión por radiación da como resultado el
desarrollo de una fibrosis intersticial en parches difusa del miocardio, así como el exudado de una cantidad variable de líquido infiltrado por
neutrófilos y rico en proteínas dentro del saco pericárdico. La acumulación rápida de derrame pericárdico rara vez puede causar taponamiento
cardíaco que requiera una pericardiocentesis urgente. La inflamación crónica da como resultado el engrosamiento del pericardio y la adhesión
pericárdica. Clínicamente, la insuficiencia cardíaca diastólica o insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada se desarrolla primero
cuando el corazón pierde la distensibilidad tanto por fibrosis miocárdica como por engrosamiento / adherencia pericárdica. Se encontraron
anomalías en el movimiento de la pared, incluidas disfunciones sistólicas y diastólicas, en 13, 18 y 29% de los pacientes con una latencia de dos a

10, 11 a 20 y más de 20 años después de la RT.108 En una serie de autopsias de 27 pacientes con RICD, 109 14 de los 20 (70%) exámenes de
pericardio disponibles demostraron enfermedades pericárdicas significativas (derrames, constricciones o ambas). En otra serie de necropsias de 16
pacientes con RICD conocido 110 se encontró engrosamiento pericárdico en todos los casos (100%).

La implementación de técnicas de reducción de dosis para RT ha reducido significativamente la pericarditis aguda que generalmente ocurre días o
semanas después de la terapia en dosis superiores a 40 Gy. La pericarditis crónica dependiente de la dosis (generalmente ≥ 50 Gy) es la
complicación cardíaca más común de la RT, que generalmente ocurre desde 3 meses hasta más de una década, siendo la mediana de tiempo de 1
año. Las técnicas de ahorro de radiación que se utilizan de forma rutinaria en la actualidad han reducido drásticamente la incidencia de pericarditis
tardía crónica, sintomática, de ~ 20% en la década de 1970 a aproximadamente 2,5%. 111El cálculo del histograma de dosis-volumen para el
corazón, la posición de decúbito prono y la contención de la respiración en inspiración profunda pueden reducir el riesgo de daño directo al
corazón. Se sabe que la radiación induce estrés oxidativo con la generación de ROS, que se cree que juega un papel clave en la transición de la
inflamación aguda a la inflamación crónica y la fibrosis. 112 Estas medidas de ahorro de radiación también pueden prevenir el efecto aditivo o
sinérgico de las ROS con otros agentes de terapia del cáncer como las antraciclinas y los antimetabolitos, como se discutió anteriormente.

Enfoques multidisciplinarios hacia la atención cardio-oncológica individualizada

, , ,
Se deben seguir los principios 113 114 115 de diagnóstico, prevención y tratamiento de las pautas prestando especial atención a los perfiles
clínicos individuales de los pacientes, incluidos la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular preexistentes, el tipo de cánceres y el
régimen de tratamiento. La comunicación clara entre un amplio equipo multidisciplinar (Fig. 1) que incluye cardiólogos, oncólogos, especialistas
en imágenes, farmacólogos clínicos, el paciente y su familia es esencial para muchas decisiones que modifican la vida, y esto a menudo requiere
una reconsideración periódica durante el curso de la terapia. A la complejidad se suma el hecho de que muchas decisiones deben basarse en
pruebas limitadas y, en el contexto de la terapéutica del cáncer en rápida evolución, la experiencia y la opinión de los expertos se vuelven cada vez
más importantes. La atención cardio-oncológica debe incluir la prevención primaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes de “alto
riesgo” con modificaciones agresivas de los factores de riesgo y monitoreo continuo de toxicidades tempranas, tratamiento efectivo de las
complicaciones que ya se han desarrollado y prevención activa del empeoramiento de las complicaciones, evaluación preoperatoria de riesgos
cardiovasculares. para cirugías de cáncer, e investigación de una posible invasión cardíaca por malignidad. A continuación se elaborará un
enfoque multidisciplinario para el tratamiento de la miocardiopatía y la ICC en pacientes con tratamiento oncológico.

Miocardiopatía e ICC

La miocardiopatía implica anomalías cardíacas estructurales. La ICC es un síndrome clínico caracterizado por signos y síntomas típicos. 113 De
,
acuerdo con Colegio Americano de Cardiología Fracaso American Heart Association / corazón / / Society of America estadificación directriz, 114
115 disfunción ventricular sintomática es a menudo una etapa tardía evitable en un proceso crónico incluyendo el tratamiento relacionada con el
cáncer (Fig. 3). Hay pruebas contundentes que respaldan la idea de que la ICC se puede prevenir y retrasar la aparición modificando los factores
de riesgo (estadio A) de la ICC y tratando la disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática (estadio B). Dado que la sospecha diagnóstica
se basa en los síntomas y signos clínicos, la historia clínica y la exploración física siguen siendo vitales. La ICC se puede clasificar además 113 en
insuficiencia cardíaca con FE conservada (HFpEF), insuficiencia cardíaca con FE de rango medio (HFmrEF) e insuficiencia cardíaca con FE
reducida (HFrEF), de acuerdo con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

Fig. 3
 Etapas en el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Abreviaturas: HF, insuficiencia cardíaca; sin, sin; HTA: hipertensión; DM, diabetes;
MI, infarto de miocardio; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; SOB, dificultad para respirar; DOE, disnea de esfuerzo. Modificado
,
de la ref. 114 115

Modalidades diagnósticas

El primer paso para prevenir la insuficiencia cardíaca debe ser una evaluación clínica cuidadosa de los factores de riesgo modificables y no
modificables, durante una evaluación clínica completa. Durante cualquier evaluación inicial, también es importante aclarar la terapia contra el
cáncer planificada por el equipo de oncología. La evaluación diagnóstica incluye biomarcadores y modalidades de imagen. La lesión del
miocardio por cardiotoxicidad inducida por el tratamiento del cáncer libera troponinas cardíacas que pueden detectarse mucho antes de que se
produzca una reducción de la FEVI. En un estudio multicéntrico 116de los pacientes con cáncer de mama que reciben tratamiento con
doxorrubicina y trastuzumab, las asociaciones de 8 biomarcadores, incluida la troponina I ultrasensible (TnI), la proteína C reactiva de alta
sensibilidad (PCR), el péptido natriurético pro-B de tipo N-terminal (NT-proBNP) , factor de diferenciación de crecimiento-15, mieloperoxidasa
(MPO), factor de crecimiento placentario (PlGF), receptor de tirosina quinasa similar a fms soluble (sFlt) -1 y galectina (gal) -3 con el desarrollo
sucesivo de cardiotoxicidad. El riesgo más importante de cardiotoxicidad se asoció con el cambio de TnI en valores absolutos. El riesgo de
cardiotoxicidad fue del 46,5% en los pacientes con los mayores cambios tanto en TnI como en MPO. El aumento de los niveles de péptido
natriurético de tipo cerebral (BNP) puede detectar la disfunción del VI inducida por la quimioterapia tanto en la población adulta como en la
,
pediátrica. 117 118 Aunque existen importantes controversias con respecto al valor predictivo del BNP ya que muchos estudios no lograron
encontrar una correlación entre el nivel de BNP y el grado de función sistólica del VI reducida (HFrEF), este biomarcador (BNP o NT-ProBNP)
se requiere en el nuevo Guía de la ESC para el diagnóstico de HFpEF y HFmrEF. 113En cuanto a las pruebas de diagnóstico por imagen, la
ecocardiografía transtorácica (ETT) es el método de elección para determinar la función sistólica y diastólica en pacientes con IC. Las imágenes
de deformación bidimensionales (2D) y especialmente Doppler pueden detectar de manera confiable variaciones de deformación miocárdica que
pueden desarrollarse temprano durante la terapia contra el cáncer. Las imágenes de speckle tracking pueden medir con mayor precisión la
reducción de la tensión longitudinal global sistólica máxima que generalmente precede al desarrollo de disfunción sistólica e ICC sindrómica. La
ecocardiografía tridimensional (3D) puede detectar cambios sutiles en la disfunción del VI que el estudio 2D podría pasar por alto. La resonancia
magnética cardíaca (IRM) se considera el estándar de oro para la evaluación del volumen, la masa y la FE de ambos ventrículos. y el método
preferido para obtener imágenes del ventrículo derecho y para pacientes con cardiopatías congénitas complejas. Es el mejor método de imagen
para detectar daño subendocárdico y fibrosis miocárdica. En casos particulares, como pacientes con modelos más antiguos de dispositivos
implantables (desfibriladores, marcapasos, etc.) cuando la resonancia magnética está contraindicada, la tomografía computarizada por emisión de
fotón único, la tomografía por emisión de positrones y la angiografía coronaria no invasiva con tomografía computarizada multidetector pueden
ser útiles. Históricamente, las imágenes con radionúclidos MUGA constituían el pilar de la monitorización cardíaca en pacientes que recibían
terapia potencialmente cardiotóxica. Si bien puede medir de forma reproducible la FEVI que la ETT-2D, En casos particulares, como pacientes
con modelos más antiguos de dispositivos implantables (desfibriladores, marcapasos, etc.) cuando la resonancia magnética está contraindicada, la
tomografía computarizada por emisión de fotón único, la tomografía por emisión de positrones y la angiografía coronaria no invasiva con
tomografía computarizada multidetector pueden ser útiles. Históricamente, las imágenes con radionúclidos MUGA constituían el pilar de la
monitorización cardíaca en pacientes que recibían terapia potencialmente cardiotóxica. Si bien puede medir de forma reproducible la FEVI que la
ETT-2D, En casos particulares, como pacientes con modelos más antiguos de dispositivos implantables (desfibriladores, marcapasos, etc.) cuando
la resonancia magnética está contraindicada, la tomografía computarizada por emisión de fotón único, la tomografía por emisión de positrones y la
angiografía coronaria no invasiva con tomografía computarizada multidetector pueden ser útiles. Históricamente, las imágenes con radionúclidos
MUGA constituían el pilar de la monitorización cardíaca en pacientes que recibían terapia potencialmente cardiotóxica. Si bien puede medir de
forma reproducible la FEVI que la ETT-2D, Las imágenes con radionúclidos MUGA constituyeron el pilar de la monitorización cardíaca en
pacientes que recibían terapia potencialmente cardiotóxica. Si bien puede medir de forma reproducible la FEVI que la ETT-2D, Las imágenes con
radionúclidos MUGA constituyeron el pilar de la monitorización cardíaca en pacientes que recibían terapia potencialmente cardiotóxica. Si bien
puede medir de forma reproducible la FEVI que la ETT-2D,119 y las reducciones durante la quimioterapia se han asociado con un resultado
adverso, puede resultar en una exposición acumulativa significativa a la radiación (~ 10 mSv por estudio), pero proporciona solo información
limitada sobre la estructura cardíaca y la función diastólica, lo que limita la repetición de imágenes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca desde la etapa A a la D

En el estadio A, todos los factores de riesgo deben tratarse de manera agresiva. Muchos ensayos muestran que el control de la hipertensión
, ,
retrasará la aparición de la ICC y algunos también muestran que prolongará la vida. 120 121 122Esto es especialmente importante en pacientes
con cáncer tratados o que van a ser tratados con un régimen anti-VEGF que se sabe que causa una HTA significativa relacionada con el
tratamiento. Deben controlarse otras afecciones que pueden conducir o contribuir a la insuficiencia cardíaca congestiva, como la obesidad, la
apnea del sueño, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia y el tabaquismo. La cardiotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos conocidos debe
evaluarse cuidadosamente en esta etapa. En pacientes con cáncer con antecedentes familiares conocidos de miocardiopatía familiar (generalmente
a una edad relativamente temprana), se podría considerar la realización de pruebas genéticas. En aquellos con portadores de genes de
enfermedades conocidas, se debe adoptar un régimen de quimioterapia menos cardiotóxico con una monitorización más estrecha de la
cardiotoxicidad. Si ya se ha producido un daño estructural (etapa B), la guía recomienda un bloqueador β, Debe administrarse ACE-I o bloqueador
de los receptores de angiotensina (BRA) en ausencia de contraindicaciones. El tratamiento de pacientes sintomáticos con daño cardíaco estructural
significativo (estadio C) debe incluir todas las opciones para los estadios A y B más antagonistas del receptor de aldosterona, así como la
combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbida, y el uso prudente de diuréticos y digoxina. Los pacientes en estadio C pueden beneficiarse
más de un medicamento combinado Entresto (un inhibidor de neprilisina, sacubitril, y un ARB, valsartán) que el ACE-I o ARB tradicionales. Será
necesario tomar una decisión crítica sobre la continuación o la suspensión de la quimioterapia después de sopesar cuidadosamente los riesgos de
evitar el tratamiento del cáncer con una mayor toxicidad cardíaca. Se debe discutir el riesgo de muerte súbita en pacientes con enfermedad en
estadios B y C que reciben un tratamiento médico óptimo. y en aquellos pacientes con supervivencia favorable a largo plazo (≥ 1 año) se puede
recomendar un desfibrilador automático implantable. La terapia de resincronización también debe considerarse en los pacientes en estadio C antes
mencionados con una supervivencia razonable ≥ 1 año. Si los pacientes están progresando a la enfermedad en etapa D (también se puede llamar
"refractaria", "avanzada" o "etapa terminal"), las opciones de tratamiento son principalmente restricción de líquidos, agentes inotrópicos, soporte
circulatorio mecánico, trasplante de corazón (HT) y cuidados paliativos o "al final de la vida". Con respecto al trasplante de corazón, los
resultados de 232 pacientes con miocardiopatía relacionada con la quimioterapia tuvieron supervivencias similares a 1, 2 y 5 años (86 frente a
87%, 79 frente a 81% y 71 frente a 74%; La terapia de resincronización también debe considerarse en los pacientes en estadio C antes
mencionados con una supervivencia razonable ≥ 1 año. Si los pacientes están progresando a la enfermedad en etapa D (también se puede llamar
"refractaria", "avanzada" o "etapa terminal"), las opciones de tratamiento son principalmente restricción de líquidos, agentes inotrópicos, soporte
circulatorio mecánico, trasplante de corazón (HT) y cuidados paliativos o "al final de la vida". Con respecto al trasplante de corazón, los
resultados de 232 pacientes con miocardiopatía relacionada con la quimioterapia tuvieron supervivencias similares a 1, 2 y 5 años (86 frente a
87%, 79 frente a 81% y 71 frente a 74%; La terapia de resincronización también debe considerarse en los pacientes en estadio C antes
mencionados con una supervivencia razonable ≥ 1 año. Si los pacientes están progresando a la enfermedad en etapa D (también se puede llamar
"refractaria", "avanzada" o "etapa terminal"), las opciones de tratamiento son principalmente restricción de líquidos, agentes inotrópicos, soporte
circulatorio mecánico, trasplante de corazón (HT) y cuidados paliativos o "al final de la vida". Con respecto al trasplante de corazón, los
resultados de 232 pacientes con miocardiopatía relacionada con la quimioterapia tuvieron supervivencias similares a 1, 2 y 5 años (86 frente a
87%, 79 frente a 81% y 71 frente a 74%; soporte circulatorio mecánico, trasplante de corazón (TH) y cuidados paliativos o "al final de la vida".
Con respecto al trasplante de corazón, los resultados de 232 pacientes con miocardiopatía relacionada con la quimioterapia tuvieron
supervivencias similares a 1, 2 y 5 años (86 frente a 87%, 79 frente a 81% y 71 frente a 74%; soporte circulatorio mecánico, trasplante de corazón
(TH) y cuidados paliativos o "al final de la vida". Con respecto al trasplante de corazón, los resultados de 232 pacientes con miocardiopatía
relacionada con la quimioterapia tuvieron supervivencias similares a 1, 2 y 5 años (86 frente a 87%, 79 frente a 81% y 71 frente a 74%;P  = 0,19)
en comparación con otros pacientes con miocardiopatía no isquémica, 123 a pesar de una mayor tasa de infección postrasplante (22 frente a 14%, p
 = 0,04) y malignidad (5 frente a 2%, p  = 0,006) en el grupo de miocardiopatía inducida por quimioterapia. En el documento de posición más
reciente de la ISHLT, no se recomienda un intervalo libre de cáncer específico antes de la inclusión en la lista de TH, siempre que la probabilidad
,
de recurrencia del tumor se considere baja con un estudio metastásico negativo. 124 Debido a la supervivencia extremadamente pobre 125 126con
una mortalidad de 1 año de ~ 90% o más, la quimioterapia agresiva para pacientes con cáncer con insuficiencia cardíaca en estadio D con agentes
inotrópicos probablemente no ofrezca ningún beneficio. Las discusiones sobre planes de atención individualizados con la participación activa de
los miembros de la familia y el apoyo de los trabajadores sociales generalmente resultan en una alta satisfacción del paciente. En cualquier etapa,
la clave del éxito de la gestión es la estrecha colaboración entre cardiólogos y otros expertos, incluidos los oncólogos primaria, médicos generales,
, ,
farmacéuticos, dietistas, fisioterapeutas, psicólogos, proveedores de cuidados paliativos, y trabajadores sociales 113 114 115 (Fig. 1 ).

Conclusiones

Esta revisión ha destacado la creciente importancia del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares en los pacientes con cáncer, con especial
atención a la comprensión de los mecanismos moleculares y celulares de la toxicidad cardiovascular de la terapia del cáncer, y enfatizó el
importante papel del equipo multidisciplinario del servicio de cardio-oncología en este complejo y en evolución. proceso. Si bien las estrategias
contemporáneas de tratamiento del cáncer han dado como resultado una mejora dramática de los pacientes que sobreviven a un diagnóstico de
cáncer durante muchos años, tal ganancia en cantidad, así como en calidad de vida, puede verse compensada por la mortalidad y morbilidad de los
efectos secundarios relacionados con la terapia en la salud cardiovascular. . Desafortunadamente, no se espera que el espectro de complicaciones
cardiovasculares asociadas con la terapia del cáncer en constante cambio disminuya en el futuro previsible. La carga de insuficiencia cardíaca
después del tratamiento del cáncer sigue siendo excesivamente alta, e incluso el nivel más avanzado de atención cardíaca ofrecida a estos
pacientes sigue siendo subóptimo. Esto se debe, al menos en parte, al desafío de una serie de factores algo únicos en el campo, incluida la
compleja y creciente variedad de neoplasias malignas, nuevos agentes anticancerosos, nuevas modalidades de imágenes cardíacas, ausencia de
tratamientos cardioprotectores dirigidos y falta de atención coordinada de pacientes con cáncer y enfermedades cardiovasculares. ¿Cómo podemos
predecir con precisión la cardiotoxicidad de un paciente individual con un régimen de quimioterapia de "atención estándar" sigue siendo la
pregunta más desafiante, entre otras, como la estrategia óptima para el control y el tratamiento de la cardiotoxicidad? Como tal, La investigación
futura basada en evidencia para mejorar la atención de los pacientes sobrevivientes de cáncer debe centrarse en las siguientes áreas: (1) mejora en
nuestra comprensión de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos precisos de la cardiotoxicidad; (2) mejora en la predicción del riesgo que
permite un tratamiento dirigido y evitar terapias innecesariamente onerosas para los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar
cardiotoxicidad; (3) ensayos controlados aleatorios que comparan la frecuencia de vigilancia para la prevención de la cardiotoxicidad y la
superioridad de diferentes estrategias de tratamiento para minimizar y prevenir las complicaciones cardiovasculares. La medicina de precisión
ampliamente defendida que abarca los "macrodatos" y la ómica, incluida la farmacogenética-farmacogenómica. (2) mejora en la predicción del
riesgo que permite un tratamiento dirigido y evitar terapias innecesariamente onerosas para los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar
cardiotoxicidad; (3) ensayos controlados aleatorios que comparan la frecuencia de vigilancia para la prevención de la cardiotoxicidad y la
superioridad de diferentes estrategias de tratamiento para minimizar y prevenir las complicaciones cardiovasculares. La medicina de precisión
ampliamente defendida que abarca los "macrodatos" y la ómica, incluida la farmacogenética-farmacogenómica. (2) mejora en la predicción del
riesgo que permite un tratamiento dirigido y evitar terapias innecesariamente onerosas para los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar
cardiotoxicidad; (3) ensayos controlados aleatorios que comparan la frecuencia de vigilancia para la prevención de la cardiotoxicidad y la
superioridad de diferentes estrategias de tratamiento para minimizar y prevenir las complicaciones cardiovasculares. La medicina de precisión
ampliamente defendida que abarca los "macrodatos" y la ómica, incluida la farmacogenética-farmacogenómica. (3) ensayos controlados aleatorios
que comparan la frecuencia de vigilancia para la prevención de la cardiotoxicidad y la superioridad de diferentes estrategias de tratamiento para
minimizar y prevenir las complicaciones cardiovasculares. La medicina de precisión ampliamente defendida que abarca los "macrodatos" y la
ómica, incluida la farmacogenética-farmacogenómica. (3) ensayos controlados aleatorios que comparan la frecuencia de vigilancia para la
prevención de la cardiotoxicidad y la superioridad de diferentes estrategias de tratamiento para minimizar y prevenir las complicaciones
cardiovasculares. La medicina de precisión ampliamente defendida que abarca los "macrodatos" y la ómica, incluida la farmacogenética-
,
farmacogenómica.127 128 encajarían perfectamente en el área de investigación y atención clínica de cardio-oncología que se necesita con
urgencia. Finalmente, el enfoque multidisciplinario del servicio de cardio-oncología con la estrecha colaboración entre oncólogos, cardiólogos y
otros profesionales de la salud aliados será esencial en el desarrollo y promoción de modelos de atención clínica para mejorar los resultados a
largo plazo de los tratamientos del cáncer y los sobrevivientes de cáncer.

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Acknowledgements

Supported in part by a grant from the Reid Health Research Foundation.

Author information

Affiliations

1. Reid Health, Indiana University School of Medicine, Richmond, IN, 47374, USA

Xinqiang Han

2. Professor of Medicine and Director, Cancer Center of Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan, China

Yun Zhou

3. Professor of Biochemistry and Director, Zhengzhou Central Laboratory of Antibody Research, Henan University of Traditional Chinese
Medicine, Zhengzhou, Henan, China
 Wendi Liu

Contributions

X.H, Y.Z, and W.L. all participated in idea generation, literature collection, and stimulating discussion. X.H. was responsible for writing the
manuscript.

Corresponding author

Correspondence to
Xinqiang Han.

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Competing interests

The authors declare that they have no competing financial interests.

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Han, X., Zhou, Y. & Liu, W. Precision cardio-oncology: understanding the cardiotoxicity of cancer therapy.
npj Precision Onc 1, 31 (2017).
https://doi.org/10.1038/s41698-017-0034-x

Received: 28 March 2017 Revised: 29 July 2017 Accepted: 01 August 2017 Published: 12 September 2017

DOI: https://doi org/10 1038/s41698-017-0034-x

DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-017-0034-x

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Subjects
Cardiovascular diseases • Diseases

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ISSN 2397-768X (en línea)

© 2021 Springer Nature Limited