Ashok K. et al Peepliwal / J Biomed Sci y Res., Vol 2 (1), 2010, 29-45.

29

EXAMEN Y LA RELACIN ESTEREOQUMICA EN EUDISMICA EL DESARROLLO DE FRMACOS QUIRALES

Ashok K. Peepliwala *, Bagadea SB y Chandrakant G. Bondea una Facultad de Farmacia y Gestin de la Tecnologa, la Universidad NMIMS SVKM, Shirpur campus, cerca de Agra- Mumbai carretera, Shirpur, Dhule, Maharashtra, Pin 425 405, India

Resumen: En los ltimos quince o veinte aos, la estereoqumica est ganando

importancia en la prctica farmacutica. Como resultado del avance de las tecnologas qumicas asociadas con la sntesis, separacin, identificacin y anlisis de los presentes solo enantimero en compuesto racmico, varios frmacos quiralesse presentan como enantimero individual a la aprobacin de las autoridades reguladoras. En lugar de introducir un racmico compuesto, un enantimero individual siempre tienen mejor selectividad sobre el receptor resulta en la teraputica superiores accin con menos carga metablica y menos efectos secundarios. Las enzimas o aminocidos o sitios de unin tienen largo se ha reconocido que estereoselectiva que se considera en el desarrollo de frmacos quirales. Cada enantimero interacta de forma diferente con el receptor, provoca la respuesta diferente y la potencia de enantimero depende de la eudsmica relacin o eudsmica ndice o estereoespecfica del compuesto. Por lo tanto relacin eudsmica es tambin un importante herramienta en el diseo de frmacos quirales. Las cuestiones relacionadas con la relacin eudsmica se presentan en este artculo de revisin y facilita nosotros para el desarrollo enantimero individual. Palabras clave: enantimero, relacin eudsmica, Estereoselectividad, frmaco quiral, eutmero, distmero

Introduccin: El origen del descubrimiento y desarrollo de la estereoqumica en

productos farmacuticos se remonta a finales de los aos 1850, cuando Pasteur inform el diferentes tasas de destruccin de dextro y levo ismeros de tartrato amnico por el moho Penicillium glaucum. En su observaciones, Pasteur enfatiz: "La mayora productos orgnicos naturales, los productos vitales de la vida, son asimtricos y poseen tales asimetra que no estn superponible a su imagen. "Para algunos motivos, este conocimiento de racmico compuestos orgnicos y racemizacin pareca ser evitado hasta que la cuestin de compuestos racmicos fue criado por Ariens a finales de los aos 1980. l hizo la pregunta " por lo que en algunos casos tienen que dar dosis para el paciente, donde la mitad del contenido tiene ningn efecto o el efecto contrario? "Despus de esta renacimiento de la estereoqumica, el regulador autoridades definen ms estricto requisitos sobre el descubrimiento de frmacos y quirales compuestos. Adems de las razones ticas, el beneficio teraputico (eficacia y de seguridad) y, en varios casos, extensiones del ciclo de vida de los medicamentos tienen impulso para el desarrollo de un solo estado enantimeros [1].

La actividad biolgica (tanto farmacolgica y toxicolgica) de la enantimeros se considera como la herramienta de avanzar en la investigacin debido a la diferente actividades mostrado por R-enantimero y Senantiomer del frmaco racmico en sistema biolgico. Debido a la diferente actividades, la importancia de un solo utilidad enantimeros es apreciado y varios mtodos estn adoptando para resolver los compuestos racmicos en pticamente puro entidad [2]. Por lo tanto, solo enantimero siempre tiene ventaja sobre el racemato. Nuestro cuerpo puede reconocer que solamente un enantimero en consecuencia produce un efecto teraputico; otro puede tener efectos no deseados / no / efectos efectos txicos. Este inters por la droga estereoqumica es el resultado de la considerables avances en la sntesis, anlisis, la separacin y la formulacin de compuestos quirales, junto con una una mayor apreciacin de la potencial significacin de la diferencia biolgica propiedades de los enantimeros de la quiral drogas. Para algunos agentes teraputicos, singleenantiomer formulaciones puede proporcionar mayores selectividades para su biolgica objetivos, la mejora de los ndices teraputicos, y / o mejores que una farmacocintica mezcla de enantimeros [3]. En algunos casos, una mezcla de ambos enantimeros y un nico enantimero formulacin de un frmaco est disponible simultneamente. En estos casos, la familiaridad con estereoqumica y sus implicaciones farmacolgicas ayudar al mdico practicante para proporcionar ptima farmacoterapia de sus pacientes. Como resultado de estos avances en la tecnologa y los beneficios potenciales de el enantimero nico, drogas estereoqumica se convirti en un problema para la industria farmacutica y el regulador autoridades [4]. Este artculo revisa ilustrar la estereoqumica y enantimeros, enfatizando el potencial biolgico y diferencias farmacolgicas entre los dos enantimeros pticamente activos de un medicamento, y pone de relieve la importancia de eudsmica proporcin de mezclas racmicas en frmaco quiral descubrimiento y desarrollo. Visin general del mercado en solo enantimero necesidad. Aproximadamente el 50% de los medicamentos comercializados son quiral, y de stos, aproximadamente el 50% son mezclas de enantimeros individuales en lugar de enantimeros. [5] de un solo enantimero de drogas Las ventas muestran un crecimiento continuo en todo el mundo y muchos de los medicamentos ms vendidos son comercializado como enantimeros individuales como se ilustra en la tabla 1. En 2001, de los $ 410 mil millones en todo el mundo ventas de farmacutica formulada productos de $ 147 mil millones corresponde a singleenantiomer drogas. El mercado mundial para formas de dosificacin de un solo enantimero medicamentos fue de $ 123 billones en 2000, aumentando un 7,2%, pasando de $ 115 mil millones en 1999. Geogrficamente, los EE.UU. es el mayor consumidor de enantiomricas productos qumicos finos, contribuyendo a un total de Amrica del Norte cuota de $ 3,98 mil millones, lo que representa el 60% de el total. Consumo europeo y asitico enantiomricas de qumica fina no es espera que crezca tan rpido, con el Norte Participacin estadounidense en aumento a 66,9% de la mercado en el 2007, equivalente

a $ 10.7 millones de dlares. Algunas compaas farmacuticas tienen , patentado y desarrollado un frmaco racmico con la intencin de patentar y el desarrollo de un nico enantimero ms tarde. Cuando la patente expira en el racemato, la empresa puede socavar genrico competencia con el lanzamiento de la singleenantiomer. AstraZeneca, por ejemplo, tiene desarrollado esomeprazol (Nexium), un versin de su enantimero individual $ 6 mil millones medicamento contra la lcera omeprazol (Prilosec), que sali de patente en 2002. muestra el crecimiento de solo enantimero anualmente hasta 2005 y sigue siendo el crecimiento continuo aumentando [6-8]. En todo el mundo, el mercado para quiral fino qumicos vende como enantimeros individuales fue $ 6,63 mil millones en 2000 y se espera que creciendo a un ritmo de 13,2% anual, alcanzando $ 16,0 mil millones en 2007. La industria farmacutica es la, conduccin motor de este fuerte crecimiento representa el 81,2% del total, igual a un valor total de 5,38 mil millones dlares, en el ao 2000. Los restantes $ 1250 millones es dividido entre usos como la agricultura productos qumicos. productos qumicos electrnicos, sabores y fragancias. Los nmeros son an ms impresionante cuando se considera como el venta de un slo enantimero compuestos hizo en las formulaciones farmacuticas que la gente realmente consumen [1]. La negocio del desarrollo de frmacos nicos ismeros se produjo, debido a que el producto qumico mtodos de produccin utilizados para productos farmacuticos a menudo producida racmica mezclas de dos enantimeros. En la dcada de 1960 caso de la talidomida, se demostr que uno enantimero era responsable de la eficacia y otra para los efectos secundarios o teratogenicidad resultado en deformalities en recin nacido bebs. Frmacos simples enantimeros son cada vez ms popular para el mdico en ejercicio. La los fabricantes estn dispuestos a dar la frmacos pticamente puros para evitar la efectos secundarios indeseables de la distmero. La decisin de utilizar un nico enantimero frente a una mezcla de enantimeros de un medicamento en particular debe hacerse sobre la base de los datos de ensayos clnicos y experiencia clnica. El uso de un solo frmacos enantimeros puede potencialmente conducir a farmacolgico ms simple y ms selectiva perfiles, mejores ndices teraputicos, ms simples farmacocintica debidos a la diferente la tasa de metabolismo de la diferente enantimeros, y la disminucin de frmaco interacciones. Enantimero individual formulaciones de (S)-albuterol, un selectivo alfa-2 adrenrgico receptor utilizado en el tratamiento del asma y (S) - omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones para el el tratamiento del reflujo gastrointestinal, Se ha demostrado la eficacia teraputica buen que es superior a las formulaciones racmicas en ensayos clnicos. [9] En 1992, la Food Drug Adminisrtration en EE.UU. public una poltica con respecto a un solo enationtiomers. La poltica tambin fue seguido de pauta Europian en 1993. No existe un requisito absoluto de cualquier de las principales autoridades de reglamentacin para la desarrollo de frmacos solo enantimero y resolucin sobre la estereoisomrica es decir, formar enantimero individual o racmica mezcla a desarrollar se deja a la promotor

[10]. Sin embargo, la decisin tomado requiere una justificacin especfica basada en la calidad, seguridad y eficacia, as como con la relacin riesgo-beneficio y argumentan puede sobre una base de caso por caso [11, 12]. Aunque tanto racmica y solo frmacos enantimeros seguir siendo desarrollado, una mayor proporcin de solo enantimeros se someter a nueva de aprobacin de medicamentos. Por ejemplo el - (-) enantimero de Sotolol tiene tanto alphablocker y la actividad antiarrtmica, Considerando que el (+)enantimero tiene actividad antiarrtmica, pero carece de alfa antagonismo adrenrgico en su dosis ms alta administrada, conduce a prolongacin estadsticamente significativa de los repolarizacin cardiaca en estudios de fase II y el estudio se interrumpi debido a la adversa reaccin [15]. Aunque muchos frmacos psicotrpicos son ya sea aquiral (Fluvoxamine por ejemplo, nefazodona) o ya se comercializan como enantimeros individuales (por ejemplo, sertralina, paroxetina, escitalopram), un nmero de antidepresivos se comercializan actualmente como racematos, como bupropin, ibuprofeno, citalopram, fluoxetina, tranilcipromina, trimipramina y venflaxine. Otros frmacos utiliza a menudo en la prctica psiquitrica incluyendo zopiclona, metilfenidato y algunos phenothiazenes tambin estn disponibles como racematos. De estos enantimero, solo formulaciones estn siendo desarrollados para buprpion y zopiclona. Dexmethylpenidate (d-metilfenidato) Tambin se ha introducido recientemente. En ambos de los casos, un enantimero pareca tener superiores in vivo propiedades y clnicas ensayos se realizaron para determinar la seguridad y eficacia de (S)-citalopram y (R)-fluoxetina. En caso de citalopram, la S-enantimero es principalmente responsable de antagonismo de la recaptacin de serotonina, mientras que el (R) - enantimero es 30 veces menos potente. [16] En los ensayos clnicos, tanto racmica (R, S) - citalopram (comercializado como Celexa) y (S) - citalopram (comercializado como Lexapro) fueron significativamente mejor que el placebo para mejorar la depresin [17-20]. Los primeros datos sugieren que la (S)citalopram tiene mayor eficacia que el (R, S)-citalopram en dosis prev que sea equivalente, as como eficacia igual a (R, S)-citalopram en un dosis que produce menos efectos secundarios. En general, (S) - citalopram parece tener ventajas sobre citalopram racmico y est un buen ejemplo de los beneficios potenciales de los frmaco solo enantimero. Sin embargo, hay Actualmente no hay pruebas de que los pacientes con depresin mayor que estn respondiendo bien a la terapia con R, S-citalopram beneficio del cambio a Scitalopram [21]. Por el contrario, el intento de desarrollar un nico enantimero formulacin de la fluoxetina para el tratamiento de la depresin era infructuosos. Mientras que (R) - fluoxetina y (S) - fluoxetina son similarmente eficaces en el bloqueo de la captacin de serotonina, son metaboliza de manera diferente [22]. El uso de el Renantimero se espera que resulte en menos variables niveles plasmticos de fluoxetina y sus metabolitos que el observado con fluoxetina racmica. Adicionalmente, (R) -

fluoxetina y sus metabolitos inhiben CYP2D6, un sistema del citocromo P450 enzima, en menor grado que la (S) - fluoxetina y su metabolito [23]. Fase II-estudios de (R)-fluoxetina mostrado que dio lugar a prolongar la cardiaca repolariozation, y los estudios se detuvo. Aunque desde hace 15 aos, fluoxetina racmica se ha demostrado que es un segura y eficaz antidepresivo, pero debido a la preocupacin de la seguridad, el (R)-enantimero formulacin no era viable [23]. La hallazgos clnicos destac que la (S) - citalopram y (R)-fluoxetina tienen diferencias de potencial entre los enantimeros de un frmaco quiral dado y la necesidad considerar formulaciones individuales de enantimeros un frmaco racmico previamente, caso bycase base es obligatoria. Varios sola productos de enantimeros estn disponibles en mercado como se menciona en la Tabla 2 que muestra los ms vendidos marcas. Por lo tanto se observa que pticamente puro enantimeros tienen una gran ventaja en quiral el desarrollo de frmacos y lleva a desarrollar un molcula de dosis baja, la carga metablica baja y mayor eficacia para obtener la deseada respuesta. Quiralidad y actividades biolgicas de diferentes enantimeros La correlacin entre la estructura y actividad ha sido una herramienta importante en la contempornea bioqumica, biomedicina investigacin, el diseo racional de los medicamentos y la enfermedad descubrimiento. Fenmenos quirales son comunes en los sistemas vivos. Vida y quiralidad son estrictamente conectado. A nivel molecular, quiralidad representa una propiedad intrnseca de los los "ladrillos de la vida", tales como amino cidos, azcares, pptidos, protenas y polisacridos. Como, a consecuencia metablica y procesos de regulacin que ocurre en sistemas biolgicos son sensibles a respuestas estereoqumica y diferente se puede observar al comparar la actividades de enantimeros [24]. Los complejos formados entre un receptor y dos enantimeros son diasteremeros, no enantimeros y como resultado, tienen diferentes energas y propiedades qumicas. El antihistamnico quiral dexchlorpheneramine es altamente estereoselectiva, la S-(+)ismero se trata 200 veces ms potente que la R-(+)-ismero [25]. Por lo tanto la actividad del enantimero est el resultado de la interaccin entre s y sitios activos de sistema biolgico. Por lo tanto, Es importante entender la interaccin de frmaco pticamente activo, en su nivel estereoqumica con enzimas / receptores, as como la forma en que son capaces de producir efecto teraputico diferente en nivel mecanicista. En el ejemplo representado en la fig. Hidroxilo 1 grupo de R-(-)-epinefrina puede encajar con el sitio activo de las enzimas y producir efecto teraputico deseado grupo hidroxilo pero eficiente de S-(+) - epinefrina no puede acomodarse en el sitio activo o puede tener un efecto adverso interaccin estrica. Mal ajuste con recptor y menos activa Aninico sitio plana de la zona plana del sitio Desocupado (+)-epinefrina Ocupada Mejor ajuste con el receptor y activa El limoneno

Carvone. Olor: naranja limn menta Caraway Por consiguiente, tiene menor energa de enlace y tiene menos activo que el R-(-)-epinefrina.

Quiralidad es una propiedad fundamental de sistemas biolgicos y refleja la asimetra subyacente de la materia. Las interacciones de los medicamentos con los receptores, enzimas o sitios de unin han sido durante mucho tiempo sabe que es estereoselectiva, y es lo Cada vez se reconoce que tanto farmacodinmicas y farmacocinticas eventos contribuyen a la general clnicamente estereoselectividad observada [26]. Debido a la naturaleza quiral de los aminocidos (Excepto la glicina), sitios de unin de drogas protenas son asimtricos. En el pasado, la diferentes acciones de enantimeros de quiral molculas de enzimas y receptores eran a menudo descuidado. Por razones econmicas, racematos de drogas sintticas se utilizaron en terapia. Hoy en da, los investigadores y las drogas las empresas son ms conscientes de los diferentes efectos de los enantimeros y diasteremeros, en sus actividades biolgicas, as como en su farmacocintica como en siguiendo ejemplo [27-30]. Los receptores sensoriales son acoplados a protena G receptores que diferencian los enantimeros, como todos los otros receptores. Correspondientemente, los enantimeros pueden ser incluso reconocido por su olor caracterstico, por ejemplo los monoterpenos (R) - y (S) - limoneno y (R) - y (S)-carvona [31] o por su intensidad de olor, por ejemplo, algunos lactonas diastereomricas vino [32]. En relacin eudsmica frmaco quiral desarrollo El origen de los frmacos quirales se encuentra en el racional de los medicamentos proceso de diseo que es la orientacin de las enzimas y receptores. La 'Pfeiffer regla "afirm que bajo el efecto dosis de un frmaco, mayor es la diferente el efecto farmacolgico de ptico ismeros [33]. La determinacin inicial de que el logaritmo de la relacin de las potencias o eficacias de enantimeros de un nmero de frmacos era proporcional al logaritmo de la dosis administrada fue el punto de partida para el anlisis eudsmica en farmacologa y disciplinas afines [34]. La relacin entre las potencias o eficacias se denomina relacin eudsmica o relacin de estereoespecfica, y su logaritmo se conoce como eudsmica ndice o estereoespecfica. Pfeiffer "s norma establece que el ndice debera eudsmica aumentar linealmente con la eficacia creciente o potencia de la eutmero [35]. Se ha propuesto que la activa enantimero de una molcula quiral se denominan eutmero mientras que el enantimero menos activo debe ser llamado el distmero. La relacin eudsmica (ER) se define como la relacin de la actividad del eutmero a la de distmero. La presencia de la distmero en el frmaco quiral puede tener un nmero de consecuencias sobre el sistema biolgico [36]. Mayor sea la relacin, mayor es la potencia de eutmero: La actividad enantiomrico se describe en la base de la relacin eudsmica que es el proporcin de enantimero ms

potente (eutmero) al enantimero menos potente (distmero). La in-vivo relacin eudsmica (- / +) para analgsico agente etorpine es mayor que 6666. El propranolol, el primer miembro de beta bloqueantes (es competitivo de beta-adrenrgico recptors) que reducen la presin arterial y regula el ritmo cardaco y el oxgeno consumo para aquellos con cardiaca enfermedad. La relacin eudsmica (- / +) para propronol es de aproximadamente 100, sin embargo, propronolol tambin exhibe anestsico local actividad para la cual la relacin eudsmica es 1 [37 - 38]. El eutmero es ms potente que el distmero o distmero est inactivo: El aumento de la relacin eudsmica, con una aumento en la potencia de eutmero segn a Pfeiffer regla pero pequeas proporciones eudsmica se observan cuando el eutmero tiene baja afinidad por el receptor (mala molecular complementariamente). La relacin eudsmica determina el efecto teraputico de la enantimeros. En el caso de los antihipertensivos (bloqueadores beta) propranolol, el (S) - enantimero es 130 veces ms potente que (R) enantimeros antagonista de los receptores adrenrgicos beta que tiene se muestra la relacin eudsmica 130. Un nmero de otros bloqueadores beta se basan en este estructura demostrar relacin eudsmica alta. Algunos drogas muestra una mayor enantioselectividad como dexetimide tiene afinidad 10000 veces mayor (R)-Propranolol (distmero) para el receptor de acetilcolina muscarnico que levetimide.El distmero en tal caso se considera como lastre isomrico. En el caso de alto relacin eudsmica, el distmero es inactivo [33]. Es bastante comn que la quiralidad de compuestos muestre la estreo-selectividad con la accin del receptor como (+) - Butaclomol es antipsictico potente, pero la (-) - Ismero es esencialmente inactivo, la relacin eudsmica (+ / -) es 1250 para D2- dopaminrgica, 160 para D1-dompaminergic y 73 para receptores alfa-adrenrgicos [39]. (-)-Baclofen es un relajante muscular que se une al receptor de GABA; la relacin eudsmica (+ / -) Es de 800. [40] y (+)-cyclazosin muestra las selectividades de 1100 -, 19000 y 12000-veces en la unin a los receptores adrenrgicos 1B vs 2adrenoceptores, 5-HT1A y-D2 receptores, respectivamente [41, 42]. Los antagonistas del calcio tienen su capacidad de inhibir la entrada de iones calcio a travs de un subconjunto de canales, lo que conduce a mejora de la contraccin. Se encontr que en el caso de estos compuestos la eutmeros son normalmente enantimeros S. Su relaciones eudsmica estn en el rango del 2 por nimodipina a 1000 para amlodipino [43, 44]. La amlodipina es una mezcla de dos enantimeros, una (S) que tiene tipo L canal de bloqueo de la actividad, mientras que la (R) - enantimero libera NO [45]. Adicionalmente, los estudios de farmacocintica no mostr diferencias significativas entre los comportamiento de R-(+) y S-(-)-enantimeros. Por otra parte, diferente comportamiento farmacocintico se observ para nicardipina. La concentracin srica de (+)-Nicardipina, jugando un papel importante en el bloqueo de los canales de calcio, se encontr que ser dos veces ms altos que los de (-) ona [46 - 48].

Receptor eudsmica razn para (+)-Butaclamol receptor 1 D1 receptor Receptor D2 rHT1 receptor 5-HT2 La quinina (contra la malaria) Quinidina (anti-arrythmic) Diltiazem, un derivado de benzotiazepina que contiene dos centros quirales, es un dependiente de la tensin del canal de calcio antagonista utilizado en el tratamiento de la arritmia. Se encontr que (+)-diltiazem con configuracin (2S, 3S) es un voltagedependent del canal de calcio y posee capacidad para proteger el miocardio contra el dao causado por isquemia o reperfusin. Su ismero ptico (-)-diltiazem muestra calcio 20-100 veces menor actividad de bloqueo de forma (+), pero como Ismero (+) posee cardioprotector accin [49]. La metadona es un racemato, la Renantiomer siendo el farmacolgicamente forma activa del frmaco. Esta muestra ismero una afinidad de 10-veces mayor para el mu y los receptores opioides delta, y los tiempos de casi 50 la actividad antinociceptiva de la Senantiomer [50]. Otros frmacos son Dexketoprofeno, dexibuprofeno, Esomeprazol, levobupivacana, Escitalopram, etc Uno levocetirizina ismero de estos frmacos es activo mientras que otro est inactivo. Tanto los enantimeros tienen independiente efectos teraputicos:En algunos casos, tanto los enantimeros son teniendo los efectos teraputicos y ambos los enantimeros estn actuando como eutmeros dependiendo de la actividad deseada. La ejemplo clsico de este comportamiento es quinina y quinidina. La primera sntesis estereoselectiva de quinina tiene Recientemente se han publicado por Stork y compaeros de trabajo. Quinidina, por otro lado, es utiliza como clase 1A antiarrtmico y actos de aumentar la duracin potencial de accin [51]. El dextropropxyphene medicamento comercializado por Eli Lilly ha nombres comerciales que refleja la actividades diferentes de los enantimeros. As, el (2R, 3S)-enantimero, Darvon tiene actividad analgsica, mientras que el cido (2S, 3R) - enantimero NOVRAD es un antitusivo (Prevenir o aliviar la tos) Distmero posee efectos nocivos: En algunos casos, se sabe que el distmero produce nocivos o indeseables efectos secundarios. Por lo tanto, se utiliza dexomethorphan como supresor de la tos, mientras que levomethorphan tiene propiedades antitusivos que es tambin un narctico opiceo. El eutmero y distmero tienen la actividad biolgica contrario: A veces se observa que el enantimeros del frmaco quiral puede tener actividad biolgica opuesto. El ejemplo de esta clase es (-)-que es un dobutamina agonista de los receptores adrenrgicos alfamientras que (+)-Dobutamina es un antagonista. Sin embargo, (+)-Dobutamina es diez veces ms potente que el (-)-dobutamina como beta1 agonista de los receptores adrenrgicos y se utiliza para tratar cardiognico hasta los topes. El individuo enantimero de la 1,4-dihidropiridina analgica BayK8644 tienen efectos opuestos sobre Canales de tipo L de calcio con el (S) - enantimero ser un activador que estabilizar el canal de calcio libre y el (R)-enantimero como antagonista de estabilizar la canal cerrado [52-54].

A veces, tambin se observ que enantimeros tienen efectos opuestos. La (R) - (-) enantimero de 1-metil-5-fenil- 5-propil cido barbitrico es narctico y (S) - (-)enantimero de 1-metil-5-fenil- 5-propil cido barbitrico es anticonvulsivo. El racemato del UH-301 no presentan porque la actividad serotoninrgica (R)-UH-301 es un agonista de los receptores 5HT1A, pero (S)-UH-301 es un antagonista de la misma receptor. Por consiguiente, no es actividad observado con el racemato [36]. El racemato es superior sobre la enantimero individual: Frmacos quirales son tales que exhiben comportamiento bastante rare.Recently inform que racmica 3,4-dicarboxyphenylglycine (DCPG) muestra una mayor potencia en la prevencin sonido convulsiones inducidas en un experimento de crisis epilpticas generalizadas en lugar de cualquiera de los enantimeros solos. La (R) - enantimero de DCPG tiene antagonista actividad en el subtipo de receptor de AMPA de los mientras que los receptores ionotrpicos de glutamato (S)-enantimero tiene actividad agonista en el mGlu8 subtipo de receptor metabotrpico receptores de glutamato [55]. Propafenone (PPF) es un frmaco quiral antiarrtmico utilizado clnicamente como un mezcla racmica. Aunque tanto enantimeros son igualmente potentes en su actividad como bloqueadores del canal de sodio, el S- (+)-Enantimero exhibe 100 veces -mayor bloqueo de la actividad. Se ha demostrado R-enantimero que se borra ms rpido que S una parte, conduce a una mayor concentracin de Sform en el plasma despus de la administracin de PPF racmica a los seres humanos. Adems, en Estudios in vitro sobre humana microsomal preparaciones han demostrado que enantimero / enantimero interaccin entre S-y R-PPF fue inhibida por (R)-PPF [56-59]. Estas diferencias metablicas ocurri slo a altas concentraciones de frmaco, y sus mecanismo, podra implicar enantiomrico diferencia en la capacidad de catalizar enzimtica y / o afinidad para el sustrato [60 - 61]. Labetalol se introdujo originalmente como un medicamento que bloquea los dos a-y badrenoceptors con el entendimiento de que ambas propiedades residen en el mismo molcula. Este fue un notable nuevo encontrar ya que los antagonistas selectivos para adrenoceptores conocido en ese momento no bloque b-adrenoceptores y viceversa. Sin embargo, labetalol tiene dos centros quirales y consiste en una mezcla igual de los cuatro estereoismeros [62]. Labetolol Cuando los cuatro ismeros fueron examinados, se Pareca que el inhibidor no selectivo efecto en b-adrenoceptores reside en la (R, R)-ismero, mientras que la (S, R)-ismero es en gran parte responsable de antagonismo en a1- adrenorreceptores [63]. Los dos ismeros restantes fueron ms dbiles como inhibidores. Se concluy que el el perfil de los receptores adrenrgicos bloqueo de labetalol no es atribuible a las propiedades de cualquier individuo estereoismero, sino cada uno de la estereoismeros contribuye a la

general efecto de labetalol. El cido (R, R) - enantimero de labetalol, dado el genrico dilevalol nombre, ms tarde fue encontrado a poseer actividad agonista parcial en los receptores adrenrgicos b2 [64]. Mientras dilevalol tena la ventaja de no producir hipotensin postural, nunca alcanz el mercado debido a hepatotoxicidad no visto en la misma medida con labetalol. As fue que labetalol continu a ser comercializado como un racaemic mezcla de cuatro estereoismeros. Como cuestin de hecho, comprende un fijo relacin de mezcla de cuatro frmacos con un cuarto cada uno. Se desconoce si esta dado relacin es ptima para un bien equilibrado efecto hipotensor [65]. Verapamil, LTYPE antagonista del calcio, es un fenilalquilamina derivado. Este frmaco es comercializado como un racemato y se emplea en tratamiento de la hipertensin, arritmia y angina de pecho. Los enantimeros de verapamilo tiene varias farmacocintico propiedades y, por lo tanto, difieren en biodisponibilidad y farmacolgicas actividad. La S-(-) enantimero es aproximadamente 20 veces ms potente que el R-(+) en ambos cardaco y preparaciones cardiovasculares. (S) - verapamil tiene tanto vasodilatadora y depresores cardacos propiedades, mientras que (R) - es predominantemente un ismero vasodilatadora drogas. (S)-verapamilo tambin se caracteriza por efecto de paso aproximadamente el doble de primera en comparacin con el (R)-antpoda [66-68]. Cibenzoline es un bloqueador del canal de sodio que tambin exhibe potasio y calcio canal de bloqueo de la actividad. Se utiliza como un mezcla racmica pero S-(-)enantimero est aproximadamente dos veces ms potente que el R-(+). Adems, su ismero R es preferiblemente (alrededor de 23 veces ms) metabolizada [69]. Otras drogas que son administra como racemato son los tricclicos, mianserina, mirtazepina, fluoxetina, reboxetina, venlafaxina, citalopram [70]. Relacin eudsmica y estereoselectividad en la farmacodinamia de 2-agonistas ha sido ampliamente estudiado tanto en el receptor y los niveles de respuesta de fin clnicos sembrado en la tabla 4. Excepto por trimethoquinol, la accin broncodilatadora de todos los agonistas 2-es debe predominantemente al enantimero R. El estudio sobre tejidos de animales diversos y los seres humanos, se ha observado que 2- actividad agonista adrenoceptor reside principalmente con los ismeros R o (R, R) de racmico albuterol, terbutalina, formoterol, y clenbuterol y mostrando que su eutmero tiene teraputico significativo eficacia que el distmero [71-84]. Conclusin: El fundamento para el desarrollo de la compuestos quirales como nico pticamente puro enantimero tiene ventajoso ya que muestra la terapia superior al permitir que el reducciones en la dosis, reduce variabilidad en el metabolismo y la respuesta, sencillas relaciones dosis respuesta y mejorar la tolerabilidad. Cada enantimero interacta con las enzimas / protenas / Receptores diferente y responde de forma diferente mediante la obtencin de diferentes efecto teraputico. Por lo tanto el momento datos disponibles sugieren que para los enantimeros de muchos frmacos quirales, existen claras diferencias funcionales entre el distmero y eutmero. Representa

que relacin eudsmica de los frmacos quirales juega un papel esencial en el diseo de frmacos que mayor la relacin eudsmica, la mejor teraputica accin de la molcula quiral. Por lo tanto, las industrias farmacuticas estn buscando para el desarrollo de pticamente puro enantimeros para reducir el riesgo de distmero en nuestro cuerpo y la relacin ms alta eudsmica considerado como una herramienta importante para las drogas descubrimiento y diseo de frmacos.