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FARMACO
QUIRALES
FARMACO QUIRALES
QUIRALES
Introduccin
Una reciente estimacin sita el nmero de medicamentos recetados en el
mundo en alrededor de 2,000. Aproximadamente la tercera parte de ellos son
sustancias naturales en s mismas o preparados por modificacin qumica de
productos naturales.
Entre 1,300 medicamentos que se producen por sntesis orgnica no son ms
de 500 los que son quirales. Hasta hace poco, dichas sustancias eran, con
pocas excepciones, preparadas, vendidas y administradas como mezclas
racmicas incluso si la actividad teraputica deseada resida en uno solo de los
enantimeros.
Estimulado por numerosos factores que van desde la seguridad y la eficacia
hasta la metodologa sinttica y la economa, esta prctica est sufriendo un
rpido cambio y son ms y ms los medicamentos sintticos quirales
disponibles en forma enantiomrica pura.
Dado el alto grado de reconocimiento quiral inherente la mayora de procesos
biolgicos es muy improbable que ambos enantimeros de un medicamento
quiral exhiban el mismo nivel, o incluso el mismo tipo de efecto. En caso
extremo, un enantimero tiene el efecto deseado, mientras que el otro no
muestra ninguna actividad biolgica.
A diferencia de los frmacos obtenidos de fuentes naturales, los que se
preparan en el laboratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen
producir
y
vender
como
mezclas
racmicas.
Por
ejemplo,
el ibuprofeno contiene un centro de quiralidad y slo el enantimero S tiene
actividad analgsica y antiinflamatoria. El enantimero R es inactivo por lo que
la forma racmica es simplemente un medicamento que es 50% puro y
contiene un 50% de "ingredientes inhertes", aunque en el organismo se
convierte despacio en la forma S, que es la activa. Sin embargo, la sustancia
que se vende con marcas como Advil, Nuprin y Motrin es una mezcla racmica
de R y S.
En este caso, que es relativamente raro, la forma racmica es simplemente un
medicamento que es 50% puro y contiene un 50% de "ingredientes inhertes".
Los casos reales son ms complicados. Por ejemplo: el enantimero S es el
responsable de las propiedades analgsicas y antiinflamatorias del ibuprofeno,
que se vende normalmente como mezcla racmica. El 50% del ibuprofeno
racmico es el enantimero R, que sin embargo no es totalmente desechado,
ya que reacciones catalizadas por enzimas en nuestro cuerpo convierten a
gran parte de l en (S)-ibuprofeno activo.
Un inconveniente mucho ms serio del uso de medicamentos como mezclas
racmicas lo vemos en el caso de la talidomida, que se emple brevemente
comosedante y contra las nuseas en Europa y Gran Bretaa durante el
perodo de 1959-1962. Las propiedades deseadas eran las de la (R)[Escriba texto]
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talidomida. Sin embargo, la (S)-talidomida tiene un espectro de actividad
biolgica muy diferente y se vio que era la responsable de los
aproximadamente 2,000 casos de graves defectos en nios nacidos de
mujeres que la tomaron durante el embarazo.
Otro ejemplo, la penicilina V, antibitico aislado del moho Penicillium, tiene la
configuracin 2S, 5R, 6R. Su enantimero, que no existe en la naturaleza, pero
que se puede preparar en el laboratorio, carece de actividad biolgica.
Sintetizar y administrar un enantimero que no sirve para determinada funcin
no slo es un desperdicio desde el punto de vista qumico, sino que se
conocen muchos ejemplos de que la presencia del enantimero "malo" es una
mezcla racmica que puede afectar la capacidad del organismo para utilizar al
enantimero "correcto", o bien tiene efectos farmacolgicos indeseables. Por
ejemplo, la presencia del (R)-ibuprofeno en la mezcla racmica, desacelera
mucho la rapidez con que acta el enantimero S, desde 12 hasta 38 minutos.
Para evitar este problema, las empresas farmacuticas estn inventando
mtodos para la llamada sntesis enantioselectiva, que les permita preparar
un enantimero y no una mezcla racmica. Ya se han desarrollado mtodos
viables para preparar el (S)-ibuprofeno, que se vende hoy en Europa. No
tardar en llegar el tiempo en que veamos en la TV atletas famosos alabando
las ventajas de los frmacos quirales.
Estas investigaciones bsicas dirigidas al conocimiento de los factores que
controlan la estereoqumica de las reacciones qumicas ha conducido a nuevos
mtodos sintticos que permiten preparar molculas quirales en forma
enantiomricamente pura. Reconocido esto, la mayora de compaas
farmacuticas han examinado sus frmacos existentes para ver cules de ellos
eran los mejores candidatos para la sntesis de un nico enantimero, y
cuando preparan un nuevo medicamento, disean sus sntesis de manera que
se obtenga el enantimero deseado.
En 1992, la States Food and Drug Administration (FDA) public una gua que
animaba a eso como principio, pero dejaba abierta la puerta para aprobar
nuevos medicamentos como mezclas racmicas cuando lo justificasen
circunstancias especiales.
Un incentivo para desarrollar versiones enantiomricamente puras de
medicamentos ya existentes es que a travs del aumento de la efectividad o de
un nuevo mtodo de produccin pueden ser normalmente protegidas por
patente de forma separada del medicamento original. As, el monopolio
temporal que la ley de patente contempla como esencial para fomentar la
innovacin puede extenderse por la transformacin de un medicamento quiral
con xito, pero racmico, en una versin enantiomricamente pura.
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Otros ejemplos
Dexfenfluramina
Epinefrina
Efedrina y Pseudoefedrina
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Saquinavir
Viracept
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Ketoprofeno
Fluoxetina
Allegra
La
combinacin
de fexofenadina (nombre
comercial Allegra-D)
y
pseudoefedrina se usa para aliviar la fiebre del heno y los sntomas de las
alergias, incluyendo rinorrea; estornudos; congestin nasal; picazn en la
garganta; y enrojecimiento, picazn y lagrimeo de los ojos. La fexofenadina
pertenece a una clase de medicamentos llamados antihistamnicos. Funciona
al bloquear la histamina, una sustancia en el cuerpo que causa los sntomas
relacionados con las alergias. La pseudoefedrina pertenece a una clase de
medicamentos llamados descongestionantes. Funciona al secar las vas
nasales.
albuterol
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Estudios hechos en el Halifax Regional Hospital, South Boston, VA, USA., han
indicado claramente la mayor efectividad de uno de los ismeros llamado
levalbuterol en comparacin con la mezcla racmica. Esta publicacin fue
presentada en "The National Library of Medicine" en enero de 2003.
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Los estereoismeros son compuestos formados por los mismos tomos unidos
por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras
tridimensionales. Los enantimeros son estereoismeros de imagen especular. Un
objeto quiral no es superponible sobre su imagen especular. Las molculas quirales
poseen ya sea: un tomo sustituido asimtricamente (principalmente carbono) u otros
elementos de asimetra impartir una forma quiral en general. El sistema de CahnIngold-Prelog se utiliza comnmente para designar la configuracin absoluta de un
compuesto quiral como R (rectus) o los ismeros S (siniestro). Los enantimeros
pueden rotar el plano de la luz polarizada, ya sea en una direccin hacia la derecha
(dextrgiro / (+)-enantimero) o sentido antihorario (levgiro / (-) - enantimero). Una
mezcla equimolar de enantimeros R y S se llama un racemato.
Muchos compuestos farmacuticos se comercializan en forma de racematos.
Algunos de ellos necesitan ser utilizados en forma de racematos por ejemplo, para una
actividad ptima labetalol y nebivolol. Muchos Racematos necesitan ser separados en
enantimeros individuales o componentes quirales puros prefijados como
enantimeros R o S. Se demuestra que cada enantimero en virtud de la estructura
tridimensional puede interactuar con sitios de unin de enzimas y receptores diferente
y una unin fuerte con proporcionar accin farmacolgica pronunciada. Por lo tanto las
diferencias farmacolgicas causadas por enantimeros pueden ser farmacocintica o
farmacodinamia en la naturaleza.
Las consecuencias farmacocinticas de los frmacos quirales se ejemplifican por la
biodisponibilidad de R-verapamil que es el doble que la de S-verapamilo y atribuido a
la heptico reducido metabolismo de primer paso, similar R-pantoprazol y R-metoprolol
se someten a la variabilidad mucho mayor que sus S contrapartes en extensas /
metabolizadores pobres. En general, el nico enantimero proporciona
farmacocintica menos compleja, redujo la carga metablica sobre el sistema
enzimtico y, finalmente, ofrecen menos potencial de interaccin.
Las implicaciones farmacodinmicas del concepto de quiralidad en tallo
frmaco actividad del hecho de que los efectos beneficiosos de un frmaco puede
residir en un enantimero. Su enantimero homlogo no teniendo actividad o menor
actividad o actividad antagonista contra el enantimero activo o actividad beneficiosa o
adversa completamente separado del enantimero activo. Los enantimeros activos e
inactivos se conocen como "eutmero" y "distmero", respectivamente.
Ejemplos de candidatos de la droga en la que un enantimero est "activo",
mientras que el otro enantimero es "inactivo" son S-atenolol - propiedad beta bloqueo
reside en su forma S, levocetirizina - antihistamnica perfil est asociado con el Renantimero (levo) mientras que el enantimero S (dextro) siendo esencialmente
inactivo, y levofloxacina - actividad antibacteriana reside en el enantimero S
solamente.
Ejemplos en los que un ismero es ms potente que el otro es (R, R)metilfenidato - aproximadamente diez veces ms potente que la (S, S)-metilfenidato;
R-ondansetrn - ms potente que el enantimero S, S-pantoprazol - ms potente que
el enantimero R, y esomeprazol - ms potente que el enantimero R.
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Ejemplos en los efectos beneficiosos residen en un enantimero, el otro
enantimero tiene actividad antagnica son: salbutamol cuya actividad
broncodilatadora reside con (S)-salbutamol, este ltimo est indirectamente implicada
en antagonizar los beneficios de la (R)-salbutamol y puede tener efectos
proinflamatorios; R-lipoico es responsable de la mayora de los efectos beneficiosos,
mientras
que
la
correspondiente forma S
puede oponerse a la
accin de su R-forma.
La literatura seala
muchos ejemplos en los
enantimeros
tienen
posibilidades
teraputicas
totalmente diferentes. Por
ejemplo: R-fluoxetina es til
para
la
depresin,
mientras que S-fluoxetina
est previsto para el
tratamiento de la migraa;
S-propranolol tiene betabloqueante y la propiedad
estabilizacin
de
la
membrana, su contraparte,
R-propranolol, tiene estabilizacin de la membrana y propiedades espermicidas y
puede ser til en hipertiroidismo; R-metabolito de sibutramina est en evaluacin para
el tratamiento de la depresin, mientras que el S-metabolito de sibutramina pueden ser
tiles para el tratamiento
de la disfuncin erctil y la
eyaculacin.
Estas
posibilidades
necesitan
investigacin, desarrollo
y validacin.
IBUPROFENO: es una
droga antiinflamatoria noesteroidal (NSAID, por
sus siglas en ingls) que
presenta
actividad
teraputica
slo
en
el
ismero S-(+). Los estudios sugieren que este ismero alcanza los niveles
teraputicos en la sangre en unos 12 minutos, comparado con los 30 minutos que
tarda el racemato. El ismero R-(-) se convierte ezimaticamente en el S-(+).
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L-DOPA:
prescribe
tratar
el
Parkinson.
se
para
mal de
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METADONA: el ismero R(+), conocido como levadona, usualmente se prescribe para
tratar casos de dao severo en el hgado. La mezcla racmica se usa para el
tratamiento de pacientes en el programa de desintoxicacin de drogas adictivas.
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