SECCIN IV: CAPTULO 28: FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Malgor-Torales-Valsecia La glndula tiroides, produce dos tipos diferentes de secrecin endcrina: A. Las llamadas hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y triiodotironina (T3). Fueron las primeras hormonas identificadas en esta glndula, son producidas por las clulas foliculares. Sus acciones fisiolgicas primarias son las de estimular el crec imiento corporal, el desarrollo, la maduracin neuromuscular, las oxidaciones celulares, y la termognesis. Sus indicaciones teraputicas se orientan bsicamente al tratamiento de las distintas formas clnicas del hipotiroidismo. B. La calcitonina que es una hormona hipocalcmica producidas por las clulas C, parafoliculares de la glndula tiroides. Esta hormona tambin se produce en cantidades menores en clulas C de las paratiroides y el timo. Adems de la h ipocalcemia, tambin produce hipofosfatemia y aumento de la excrecin renal de Ca++ ; Mg y fosfatos. Interviene en la regulacin del metabolismo del calcio juntamente con la paratohormona y la v itamina D, hormonas hipercalcmicas. Siguiendo este orden se considerarn primeramente la Farmacologa de las hormonas tiroideas y la de las llamadas drogas antitiroideas, frmacos eficaces para el tratamiento del hipertiroidismo. conservando algunas otras propiedades, como el efecto hipocolesterolemizante y los efectos eritropoyticos. De acuerdo a su capacidad biolgica p ara inhibir la secrecin de TSH y corregir el hipotiroidismo , se estima que la DT4 slo posee un 4 % de la actividad de la LT4 . La LT3 es 4 v eces ms potente que la LT4 y proviene principalmente de la deshalogenacin de la T4 . La T3 reversa (rT3), 3,3', 5' triiodotironina, tambin producto de la deshalogenacin de la T4 en los tejidos, presenta escasa actividad biolgica, se forma fisiolgicamente y parece ser una forma de regular o balancear las acciones catablicas de la T3, que es la hormona tiroidea de mayor actividad. Los precursores monoyodotironina (MIT) y ditryodotironina (DIT), son precursores biosintticos sin actividad hormonal.

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS T IROIDEAS El nico proceso orgnico en el que interviene el yodo es la sntesis de T3 y T4, tiene lugar en las clulas de los fo lculos tiroideos y sigue los siguientes pasos: 1- Captacin de yoduros: El yodo ingresa con la alimentacin en forma de sales yodadas I-, como yodo inorgnico. Una vez en la sangre, el yoduro sigue dos posibles destinos: 2/3 son filtrados por el rin y excretados en la orina, y 1/3 es captado por la tiroides La tirosina, el aminocido precursor de las hormonas tiroideas, se encuentra en la tiroides como residuo de tirosilo, includa en la molcula de una glicoprotena, la tiroglobulina (Tg), constituda a su vez, por dos subunidades de PM de 330.000 daltons cada una. La Tg es sintetizada en el retculo endoplsmico de las clulas del folculo glandular.

TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA Qumica: T3 y T4 son aminocidos y odados derivados de la tironina La frmula qumica de la T4 fue dilucidada en 1926 y un ao despus, los mis mos investigadores Harington y Barger, la sintetizaron. Los derivados levgiros son los que poseen las acciones fisiofarmacolgicas, metablicas y calorignicas de las hormonas tiroideas. Los derivados dextrgiros, principalmente la DT4, casi carece de acciones metablicas y calorignicas,

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La Tg, puede almacenar cantidades grandes de hormonas tiroideas potenciales e inactivas , en el lumen del folculo. La Tg, se compone de cadenas polipeptdicas y unidades de carbohidratos. Estas ltimas unidades se incorporan a la molcula en el aparato de Golgi de las clulas foliculares. La tiroides capta el yoduro circulante por un mecanismo d transporte activo, cone centrando el yodo, 50 a 100 veces ms que la concentracin plasmtica. La captacin de yoduros por la glndula es activada por la tirotrofina (TSH), y tambin existe un mecanismo de autore gulacin tiroideo mediante el cual, cuando disminuyen las reservas de yodo tiroideo, a umenta la captacin, y viceversa. El mec anismo de la captacin de yoduros puede ser inhibido por iones de tiocianato y perclorato entre otros. 2-Yodinacin de la tirosina : La yodacin de la tirosina es catalizada por una enzima hemoproteica, ligada a la membrana celular, llamada peroxidasa, o yodoperoxidasa. La enzima que acta en presencia de H2O2, parece catalizar la yodinacin de la Tg en la superficie apical de la clula tiroidea, inmediatamente antes de su almacenamiento en el lumen del folculo tiroideo. El yodo oxidado r acciona con e la tirosina, dentro de la molcula de Tg, para formar 3 monoyodo tirosina (MIT) y 3-5- diyodotirosina (DIT). En una segunda reaccin, dentro de la misma molcula de Tg, a partir de MIT + DIT se forma T3 y de DIT + DIT, se fo rma T4. Estas reacciones parecen estar catalizadas por la misma peroxidasa y se denomina organificacin del yoduro. La Tg modifica su coeficiente de sedimentacin, contiene en su estructura a las hormonas tiroideas y sus precursores, y es almacenada en el lumen del folculo, constituyendo la substancia coloide. 3- Secrecin de T3 y T4: El proceso secretorio cumple un camino inverso al anterior y en l, la protelisis de la Tg es un paso importante. Se inicia por un mecanismo fagocitario que separa gotitas del coloide y la introducen al citoplasma, donde se funden con lisosomas que contienen proteasas, glicosidasas, y otras enzimas, catepsina B, catepsina D y Tiol - Tg- hidrolasa, que hidrolizan la Tg, liberando las

hormonas tiroideas y sus precursores. Los precursores son deshalogenados, y el yodo resultante es reutilizado en la sntesis hormonal. La T3, y T4, liberadas, pasan al torrente circulatorio. La produccin diaria de T4 se est ima en 70- 90 g, y la de T3 en 15-30 g. En realidad, la mayor parte de la T3 existente en el organismo, se forma a partir del metabolismo de T4 y su conversin a T3 en los tejidos perifricos, con participacin de la enzima 5'- deyodinasa. Esta enzima es inhibida por el propil tiouracilo, agente antitiroideo. La TSH (tirotrofina), estimula la degradacin de la Tg y la secrecin de las hormonas tiroideas. Transporte de T3 y T4 en sangre: Las hormonas tiroideas circulan ligadas, en gran parte, a protenas. T4 se une principalmente a la TBG (thyroxine binding globulin), tambin a la TBPA (thyroxine bi nding pre- albumin) y escasamente a albminas. La T3, que tiene menor afinidad por las protenas, se asocia princ ipalmente a TBG y TBPA. La unin a las protenas plasmticas, protege a las hormonas tiroideas de la excrecin y el metabolismo y les confiere una larga vida media plasmtica, que para T4 es de 8 das aproximadamente y para T3 de 24 -28 hs. Solo el 0,03 % de T4 circula libre en plasma. La cantidad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5 %. De esta fraccin libre dependen sus efectos fisiofarmacolgicos, ya que es la que est di sponible para atravesar las membranas y ejercer sus acciones celulares. La cantidad circulante de T4 en plasma, es de 8g /100 ml, y la de T3 es de 120 ng/100 ml. La TBPA ha sido actualmente cristalizada, determinndose la secuencia de los aminocidos que la componen, y su conformacin tridimensional. Ello ha permitido usar a la TBPA como un modelo para estudiar las interacciones T3 - receptor. Interconversin T4- T3 - r T3: Como vimos la T4, es deshalogenada por la 5'- deyodinasa, para formar T3. Esta conversin, y la circunstancia de que la T3 tiene una actividad biolgica 8 veces superior a T4, ha llevado a postular que T3 sera la ve rdadera hormona tiroidea y T4 slo una prohormona. Sin embargo hasta el presente, no puede descartarse que T4, tenga tambin actividad biolgica intr nseca. La

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rT3, tiene una escasa potencia biolgica, y tambin es producida en los tejidos perifricos, a partir de T4. Se ha demostrado que, de acuerdo con las necesidades metablicas del organismo, tiene preponderancia la conversin a una u otra forma de T3. En condiciones normales, 30 % de la T4, es deshalogenada a T3, y 50 % a rT3. El ayuno determina un aumento de la conversin a rT3, como si fuera un medio para disminuir el catabolismo ante la situacin de dficit alimentario. Lo mismo ocurre en la edad avanzada, los estados febriles, en enfermedades crnicas graves, la insuficiencia renal crnica, cncer en estadios avanzados, y en cirrosis heptica. Es decir que parece existir una autoregulacin de los procesos metablicos de acuerdo a las necesidades o rgnicas, a partir de la conversin de T4 a las distintas formas de T3. Estas formas de T3, existen en sangre circulante y tambin se generan intracelularmente, a partir de la T4. Regulacin del funcionamiento tiroideo : la anterohipfisis secreta la hormona reguladora especfica: La tirotrofina , TSH. La secrecin de TSH, est a su vez estrechamente controlada por la hormona liberadora de tirotrofina, TRH que aumenta o disminuye su secrecin, de acuerdo a la cantidad de hormonas tiroideas circulantes. La TSH estimula la captacin y organificacin del yoduro por la glndula, la sntesis de T4 y T3, y la protelisis de la Tg. La TSH, si persiste en el tiempo, y a travs del estmulo trfico, produce un incremento en la vascularizacin de la glndula, hiperplasia de las clulas tiroideas e hipertrofia glandular (efecto bocigeno). La TSH activa, en las clulas tiroideas, a la adenilciclasa y produce as un incremento del segundo mensajero: el AMPc . El nucletido cclico estimula la captacin de yoduros, la sntesis y la secrecin de las hormonas tiroideas. Relacin estructura qumica - accin farmacolgica : Las hormonas tiroideas poseen una estructura L- alanina (CH2 CHN2 - COOH), que es fundamental para el mantenimiento de los efectos fa rmacolgicos. Los efectos se reducen si el is-

mero es dextrgiro (D-alanina). El anillo aromtico interno unido a la cadena lateral alanina, debe poseer en posicin 3 y 5 , dos molculas de iodo. Estas molculas impiden la rotacin del anillo fenlico alrededor del O2 y manti ene en la molcula, la estructura en posicin espacial oblicua con los dos planos de los anillos perpendiculares entre s. En el anillo aromtico externo, el agregado de I en posicin 3y 5 incrementa la actividad tiroidea, siendo el compuesto ms potente la 3,5,3'- triiodotironina (T3). El grupo OH en posicin 4' es esencial para el mantenimiento de las acciones farmacolgicas. MECANISMO DE ACCIN HORMONAS TIROIDEAS DE LAS

Prcticamente todos los efectos fisiofa rmacolgicos de las hormonas tiroideas se desencadenan como una consecuencia de la interaccin de la T3 con receptores especficos nucleares (T3 R), que son protenas no histonas, ligadas estrechamente al DNA de la cromatina n uclear. Existen dos tipos o formas de r ceptores para las e hormonas tiroideas llamados T3 - y T3 - R . En los mamferos han sido aislados los dos genes que codifican estos dos diferentes receptores para T3. Pertenecen a un grupo de receptores que forman parte de una superfamilia de receptores nucleares para hormonas, que poseen caractersticas estructurales similares. Existen para las hormonas esteroides, para el cido retinoico, la vitamina D, y para otros ligandos an no identificados claramente, adems de las hormonas T3 y T4 Los receptores de esta superfamilia poseen en comn : A) un sitio o porcin de la protena, rica en cistena, cuya misin es coordinar la transcripcin del DNA para formar la secuencia especfica inducida por la interaccin hormona - protena receptora y B)Un sitio o dominio caracterstico que le confiere la especificidad a una determinada hormona. Es decir que, en esta superfamilia de r eceptores nucleares, variadas molculas pueden reconocer un sitio comn de unin para la interaccin receptor - DNA, pero su alta especificidad est dada por el sitio -

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dominio propio y caracterstico de la hormona. Los receptores para hormonas tiroideas son muy especficos sobre todo para T3, para la cual poseen una extremadamente alta afinidad. Se ha postulado que la afinidad para T3 es de 4 a 10 veces mayor que para T4. Como por otra parte, la concentracin de T4 en el ncleo es siempre mucho menor que la concentracin de T3, se presume que la actividad tiroidea est dada primariamente por T3. La protena receptora para T3 es exclus ivamente nuclear y existe en las dos fo rmas o tipos mencionados anteriormente. El T3 -, es una protena de PM 47.000 d. En el ser humano posee 408 aminocidos acdicos, y es codificada por un gen presente en el cromosoma 17. El T3- R, posee una gran homologa con el anterior. Su PM es de 57.000 d., y posee 456 aminocidos. Los receptores nucleares de la superfamilia son codificados por diferentes tipos del protooncogene celular C - erb- A (C - eritroblastosis celular). La protena celular C - erb - A es homloga con otras protenas producidas por el gen V -erb - A, que causa una forma de eritroleucemia o eritroblastosis aviar, de origen viral. Todas la clulas blanco de las hormonas tiroideas contienen ambas formas de r e ceptores para T3. A pesar de su alta afinidad tienen una limitada capacidad ya que en cada ncleo celular existe un nmero constante y r lat ie vamente bajo de receptores: entre 2000 a 5000 por clula. Si bien ambos tipos de receptores T3 - y T3-R existen simultneamente, su nivel relativo de expresin puede variar sustancialmente en cada tipo celular, lo que puede traducirse en diferentes acciones fisiofarmacolgicas. As se ha postulado que el T3- existe predominantemente en el SNC y en menor concentracin en otros tejidos pero no en hepatocitos. El T3 -R fue hallado en placenta, en varios otros sistemas y en los hepatocitos. Esto significa que existen variaciones en la distribucin tisular de los diferentes tipos de r eceptores para T3, por lo que debe inferirse que, los efectos fisiofarmacolgicos pueden estar mediados por receptores espec -

ficos para cada accin. Seguramente el progreso de la bi oqumica farmacolgica permitir contar en el futuro con anlogos selectivos de las hormonas tiroideas c apaces de act ivar o bloquear acciones individuales de la T3. Las formas levgiras de las hormonas tiroideas son las que poseen mayor afinidad y las que desencadenan los efectos ms intensos. Las formas dextrgiras de T3 y T4, la rT3 y el derivado TRIAC (cido triiodotiroactico), poseen una menor actividad biolgica general, aunque conservan la posibilidad de estimular algunos de los efectos farmacolgicos de la T3. La interaccin de la T3 con el receptor especfico, induce una modulacin de la transcripcin de genes involucrados y el incremento de la sntesis de RNAm, va activacin de la RNA polimerasa. Ello determina finalmente la sntesis de pr otenas citoslicas de variada actividad,, responsables de los mltiples efectos hormonales. La T3, reacciona con el elemento de respuesta hormonal del DNA (hormonal responsive element o HRE) en los sitios promotores de los genes, y regula la iniciacin de la transcripcin. Tambin fueron localizados receptores de membrana para T3 en las clulas sens ibles, aunque su rol no est claramente definido. Parece que participan en una forma de ingreso de la T3 a la clulas, aumentando adems la captacin de glucosa, aminocidos, y activando la Na- K ATPasa. La T3 tambin puede ingresar a las clulas por difusin simple. Finalmente, los efectos mitocondriales (termognesis, aumento consumo de O2, y de la fos forilacin oxidativa) fueron tambin relacionados con la presencia de receptores para T3 presentes en la membrana mitocondrial. En el citoplasma, la T3 se liga a una pr otena especfica, que no es un receptor sino una forma de almacenamiento, llamada CBP ( cytosol binding protein) o protena ligadora citoplasmtica. En el citosol tambin existen molculas libres de T3, en equilibrio con la porcin ligada a la CBP. El complejo CBP - T3 no i gresa al nn cleo, a diferencia de lo que oc urre con las hormonas esteroides. Las molculas libres

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de T3 son las que ingresan al ncleo y desencadenan las acciones mencionadas. Debe mencionarse como colofn de este anlisis de los mecanismos de accin de la T3, que los receptores nucleares sufren el proceso de autoregulacin en ascenso o en descenso ( up o down regulation), mediante el cual el nmero de receptores nucleares disminuye en presencia de elevadas concentraciones de T3 y viceversa. ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 1- Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo Estos efectos son ms obvios durante la infancia y adoles cencia temprana. El crecimiento corporal, el aumento lineal de los huesos largos y del esqueleto, la aparicin y desarrollo de los dientes, etc. son T3 dependientes. En realidad, las hormonas tiroideas son responsables del crecimiento ptimo, el desarrollo, la maduracin y el mantenimiento de la funcin de todos los tejidos orgnicos. Los efectos sobre el crecimiento y des arrollo son debidos, al menos en buena parte, por una estimulacin de la sntesis de la hormona de crecimiento o somatotrofina (ST) y de la somatomedina. Adems, los efectos de estas hormonas son tambin estimuladas por T3 y T4, por lo que resulta evidente una accin sinergstica. Se ha postulado que los efectos de la ST sobre el crecimiento, son mediados, va somatomedina, por factores insulinas - like, que se encuentran bajo control de la ST . La hormona de crecimiento activa la produccin de somatomedinas en hgado y otros tejidos y estas a su vez estimulan el crecimiento en hueso, cartlagos, y msculos, particularmente. Las hormonas tiroideas tambin incrementan la actividad srica de las somatomedinas y potencian sus efectos sobre el crecimiento de los cartlagos. Adems T3 y T4 interaccionan con otros factores de crecimiento como el EGF ( epidermal growth factor, factor de crecimiento epidermal) que incrementa sus niveles en varios tejidos, y aumenta su afinidad con sus receptores especficos por efecto de la T3. Tambin la concentracin del NGF (nerve growth factor, factor de

crecimiento de nervios) es T3 - T4 dependiente en varios tejidos. As, se ha demostrado que el desarrollo del Sis tema Nervi oso Simptico o Adrenrgico, es dependiente del NGF y de las hormonas tiroideas que modulan los efectos del factor de crecimiento. Otros varios factores de crecimiento se hallan tambin nvolucrados i con T3 - T4, incluso la eritropoyetina, cuya sntesis y sus efectos eritropoyticos, en la mdula sea, son influenciados positivamente por las hormonas tiroideas. Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento, el desarrollo, y la maduracin, son profundas y complejas sobre numerosos sistemas y rganos. La carencia de hormonas tiroideas, afecta marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo, dependiendo de la edad en que se produce. Si la falta de hormonas tiroideas ocurre congnitamente, el nio nace con un sndrome conocido por cretinismo, que se caracteriza por enanismo y retardo mental que si no se investiga preczmente recin se pone de manifiesto despus de los 6 meses de edad aproximadamente. El paciente tiene una actividad muy disminuda, cara inexpresiva, indiferencias, macroglosia, bradicardia, hipotermia, y escaso apetito. La administracin de T3 o T4, precoz, antes de la aparicin de la sintomatologa es capaz de evitar el desarrollo del cretinismo. 2- Acciones especficas sobre el SNC: Las hormonas tiroideas, tienen efectos importantes sobre el crecimiento y maduracin del SNC, en especial sobre los axones neuronales y dendritas. la mielinizacin de los nervios depende de la sntesis de mielina, que es estimulada por T3, por activacin de la sntesis del RNAm de la protena bsica de la mielina, que es un componente esencial de la misma. 60 - 70 % del crecimiento y des arrollo del SNC post natal, ocurre durante los 2 primeros aos de vida. Por eso, ante la deficiencia congnita de T3 - T4, el reemplazo hormonal iniciado inmediatamente despus del nacimiento, minimiza o evita el cretinismo y el retardo mental. El diagnstico de la carencia congnita de hormonas tiroideas, puede llevarse a cabo por determinacin de los niveles de TSH o T4 en la sangre del cordn umbilical o de la obtenida por

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puncin del taln del recin nacido. Se estima una incidencia de disfuncin tiroidea congnita de 1 cada 6000 nacimientos en los pases occidentales. La falta o deficiencia de hormonas tiroideas ocurrida despus de los 3-4 aos, no se asocia con retardo mental. En e stos casos se produce un marcado retardo en el crecimiento corporal, del crecimiento de los huesos largos, denticin muy demorada, retardo o falta de desarrollo sexual ( pubertad incompleta o ausente) y dficit del desarrollo y maduracin orgnica general. Se ha postulado que un efecto fundamental de la T3 - T4, consiste en interrumpir la proliferacin celular, y activar una serie de reacciones que inducen diferenciacin celular. 3- Efectos sobre la generacin de calor y termorregulacin La T3- T4, incrementan el metabolismo basal y el consumo de O2, sobre todo en algunos rganos (corazn, riones, hgado, msculo estriado). El mecanismo de la accin calorignica de la T3, no es bien conocido. Durante un tiempo se postul que esta accin se desarrollaba principalmente por desacople de la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias, p ero este mecanismo es actualmente discutido. La estimulacin de la ATPasa de las membranas, o intracelular, producida por las hormonas tiroideas, puede producir calor. Tambin las numerosas acciones metablicas, aumento del consumo perifrico de glucosa, gluconeognesis, a umento de la respuesta lipoltica a otras hormonas, como las catecolaminas, estimulacin del metabolismo del colesterol, pueden inducir un aumento del metabolismo basal. Adems la intensa estimulacin cardaca que producen las hormonas tiroideas incrementan el consumo energtico. Se estima que entre el 30 al 40 % del efecto calorignico podra tener este origen. 4- Efectos metablicos: La T3 - T4 estimulan la conversin del colesterol en cidos biliares y aumenta el nmero de receptores de lipoprotenas de baja densidad (LDL) en los hepatocitos, por lo que aumenta la fijacin de esta fraccin a los hepatocitos y disminuye la colesterolemia. Es interesante destacar que las formas dextrgiras de las hormonas tiroideas (DT3 - DT4), que carecen casi

completamente de acciones calorignicas, conservan esta accin hipocolesteremiante, por lo que puede tener aplicacin ter aputica, y la DT4 tambin tiene menores efectos cardiovasculares . T3 - T4, estimulan la accin lipoltica de otras hormonas, incrementndose los niveles plasmticos de cidos grasos libres. Las hormonas tiroideas tambin producen un incremento del AMPc, posiblemente por inhibicin de la fosfodiesterasa. Adems, actan incrementando la sntesis proteica celular y mitocondrial y el transporte de aminocidos en la membrana celular. As mismo incrementan la absorcin de carbohidratos en intestino, y alteran la curva de tolerancia a la gl ucosa. Posiblemente activan la glucosa - 6- fosfatasa y la glucogenlisis heptica. La administracin indiscriminada de hormonas tiroideas puede inducir hiperglucemia y desencadenar una diabetes, en pacientes pre-diabticos o agravar una diabetes ya existente (diabetes metatiroidea). 5- Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa y el transporte en las membranas c e lulares : Las hormonas tiroideas estimular la e nzima Na+K+ATPasa, la bomba de Na, lo que tambin resulta de un incremento del consumo de O2. Ha sido demos trado que el agregado de ouabana, un inhibidor de la enzima Na+K+ATPasa, bloquea este efecto de T3 - T4 in vitro. Ha sido adems postulado que esta accin ocurre por un aumento del nmero de unidades de la enzima, posiblemente como cons ecuencia del incremento de la sntesis proteica, va transcripcin del DNA nuclear. Tambin puede ocurrir un efecto permisivo positivo de las hormonas tiroideas sobre la actividad de la Na+K+ATPasa. Otro efecto es el incremento del transporte de aminocidos a travs de las membranas celulares, que aparentemente e independiente de la estimulacin de la sntesis proteica y estara relacionado con un incremento del nmero del nmero de receptores para T3 y T4 en la mem brana celular. 6- Acciones cardiovasculares: Las hormonas tiroideas ejercen importantes efectos sobre las funciones cardacas y vasculares.

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Efectos adrengicos: En el hipertiroidismo o en la sobredosificacin con hormonas tiroideas, se observ una sintomatologa compatible con un estado h iperadrenrgico: taquicardia, temblores, ansiedad, angina de pecho, arritmias, aumento del volumen minuto, retraccin palpebral, aumento de algunos flujos sanguneos, e hipertensin sistlica. Este efecto puede estar relacionado con un estado de hipersensibilidad simptica, producida por T3 y T4, o por una regulacin positiva de los receptores beta- adrenrgicos del corazn con un aumento de la densidad de los mismos en los cardiocitos. En los estados hipertiroideos, la administracin de beta bloqueantes como el propranolol, inducen una evidente mejora de la sintomatologa mencionada, lo que ratifica el e stado de supersensibilidad adrenrgica producido por las hormonas tiroideas. Efectos sobre la contractilidad miocrdica: T3 -T4, producen un efecto inotrpico positivo, independiente de las a cciones simpticas. Este efecto sobre la contractilidad se observa incluso en animales con depsitos de noradrenalina deplecionados por reserpina, por lo que no se relaciona con este sistema. Como se mencion anteriormente T3, regula a travs de sus interacciones con los receptores nucleares, la expresin de genes sensibles a las hormonas tiroideas, particularmente en este caso, las isoenzimas que regulan la sntesis de miosina. T3 -T4 producen un incremento de la e xpresin del gen que codifica la sntesis de la cadena pesada de miosina alfa- (efecto inotrpico) y disminuye la sntesis de la cadena pesada de beta - miosina (inhibe contractilidad). Paralelamente, por estos efectos, en la isoenzima, se incrementa la actividad de la Ca++ATPasa de miosina, generndose el incremento de la fuerza de contraccin miocrdica. En el hipotiroidismo tambin se observa hipertrofia ventricular izquierda. La misma ha sido relacionada con el observado incremento del trabajo cardaco y con las acciones estimulatorias sobre la sntesis proteica. Adems existe un aumento de la relajacin diastlica ventricular izquierda.

7- Acciones eritropoyticas Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Este efecto fue demostrado en animales de laboratorio y en el ser humano. En tal sentido, la asociacin de anemia (microctica, normocrmica usualmente) e hipotiroidismo ha sido reconocido desde hace muchos aos. Lo mismo ocurre en casos de tiroidectoma total y por el contrario el hipertiroidismo o la administracin de dosis altas de T3 - T4, producen estmulo a la produccin de glbulos rojos. Algunos investigadores han correlacionado los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas con sus efectos calorignicos, el aumento de las necesidades de O 2 y la creacin de un estado relativo de hipoxia. Sin embargo, el efecto eritropoy tico de T3 tambin se observa con las fo rmas dextrgiras (DT3 - DT4), que como es reconocido casi no poseen efectos calorignicos. La eritropoyetina (Ep) es la hormona renal cuya accin fundamental es estimular y regular la produccin de glbulos rojos. Otros investigadores han postulado que la T3 - T4, pueden producir sus efectos eritropoyticos previa estimulacin de la elaboracin renal de Ep. por la hipoxia relativa creada en la clula renal peritubular encargada de la produccin de Ep. Este mecanismo de accin, aunque es el que cuenta con mayor aceptacin, no ha sido aceptado totalmente. Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas fueron tambin demostrados en ratas n efrectomizadas bilateralmente y sometidas a la administracin de anticuerpos a Ep para anular cualquier interrelacin con la produccin o los efectos de esta hormona. Adems T3- T4 tambin poseen efectos estimulantes de la produccin de colonias de clulas eritroides en cultivos c elulares de mdula sea, in vitro , en condiciones aisladas de la elaboracin renal de Ep. Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas, pueden hacerse evidentes en situaciones especiales, slo cuando los niveles de la fraccin libre en plasma de T3- T4 alcancen altas concentraciones (como cuando se anula la va excretora por nefrectoma bilateral o severa insuficiencia renal) o en los medios de cultivo in vitro. En cualquier caso, la trascendencia teraputica de la accin eritropoy-

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tica de las hormonas tiroideas an no fue totalmente clarificado. USOS TERAPUTICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La indicacin primaria de las hormonas tiroideas es el hipotiroidismo en sus diversas formas clnicas: 1- Hipotiroidismo: Es un sndrome que ocurre por deficiencia en la secrecin de las hormonas tiroideas. Se manifiesta por una disminuda funcin en prcticamente todos los rganos y sistemas . La causa ms comn es la tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad autoinmune que se desarrolla generalmente en pacientes genticamente predispuestos. Otras causas de hipotiroidismo son la degeneracin y atrofia de la glndula tiroides (Mixedema), y el hipotiroidismo secundario a enfermedades de la hipfisis o hipotlamo, por dficit de TSH. Tambin como consecuencia de radiaciones 131 o rayos X, que producen I destruccin de las glndulas y como consecuencia de los efectos de drogas antit iroideas. Ms raramente por deficiencias enzimticas pueden producir un dficit en la produccin de hormonas tiroideas. 2- Bocio Simple: Ocurre ms frecuentemente en algunas regiones por deficiencia en el aporte alimenticio de iodo (Bocio endmico). La sntesis de T3 -T4 se compromete por falta de iodo en la dieta. Esta situacin se corrige fcilmente con el agregado de iodo en la sal que se consume en la preparacin de alimentos, obligatoriamente merced a disposiciones legales. En el bocio endmico la TSH se encuentra elevado en plasma. 3- Bocio nodular: Este boc io es frecuentemente productor de T3- T4 y causa de hipertiroidismo. Otras veces el bocio nodular no es funcionante, ocupa un lugar importante en la glndula, comprometindose la secrecin hormonal . Con frecuencia los bocios nodulares no funcionantes, son malignos. Debe efectuarse en este caso una puncin - biopsia diagns tica. Si no hay m alignidad, entonces se puede proceder a su extirpacin quirrgica o/y administracin de hormonas tiroideas. 4- Cretinismo: Ausencia congnita de hormonas tiroideas, que puede ocurrir por atireosis, agenesia o disgenesia tiroidea,

tiroides ectpicas no funcionantes o e xtrema deficiencia de iodo durante el embarazo. El xito del tratamiento del cretinismo depende de la edad de inicio de la teraputica de reemplazo hormonal. Si el tratamiento con hormonas tiroideas comienza inmediatamente despus del n acimiento, el crecimiento, desarrollo y diferenciacin fsica y mental es normal. En caso contrario se desarrolla enanismo y retardo mental irreversible. El diagnstico puede efectuarse fcilmente determinndose los niveles de TSH y T3 - T4 en sangre del cordn umbilical o de la puncin del taln. Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben ser ms altas cuanto menos sea la edad de comienzo del tratamiento ante la sospecha de cretinismo : 10 g/kg de LT4 de 0 a 6 meses ; 8g/kg de 6 a 12 meses; 6g/kg de 1 a 5 aos ; 4ug/kg de 5 a 12 aos; y 3ug/kg de 12 aos en adelante. Usos teraputicos Hormonas tiroideas 1- Hipotiroidismo: Tiroiditis de Hashimoto Mixedema Secundario: Enf. hipofisarias o de hipotlamo. Rayos x - I131 Drogas antitiroideas. 2- Bocio simple 3- Bocio nodular 4- Cretinismo : endmico o espordico. EFECTOS ADVERSOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Los principales efectos adversos de las hormonas T3 - T4, son la consecuencia de sobredosis, de tal manera que los mismos pueden ser evitados. Aparato cardiovascular: Los siguientes efectos deben ser investigados en el paciente y evaluados: taquicardia, palpitaciones, y arritmias de varios tipos (fibrilacin auricular sera la ms fr ecuente). En los ancianos con hipotiroidismo la dosificacin de T3 - T4, debe ser progresivamente incrementada a fin de evitar complicaciones importantes como: severa angina de pecho, infarto de miocardio o muerte sbita de origen cardaco, sobre todo en

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casos de enfermedad cardaca preexistente. Sistema nervioso: Insomnio, estimulacin psquica, nerviosismo, irritacin, y temblores, pueden ocurrir por sobredosificacin de T3 o T4. Efectos metablicos: metabolismo basal elevado, incrementada produccin de calor, hiperglucemia, sudoracin aumentada, y mayor resistencia al fro, son efectos adversos observados si las dosis son exces ivas. Otros efectos: Moderada osteoporosis por incremento de la reabsorcin sea puede tambin observarse en tratamientos prolongados. Interacciones entre drogas: T3 - T4 potencian la toxicidad de los digitlicos. Aumentan los efectos de los anticoagulantes orales (warfarina) . Los derivados de las sulfonilureas y el clofibrato a su vez aumentan los efectos de T3 - T4. Los estrgenos incrementan las concentraciones de la TBG. Tambin los andrgenos, salicilatos, glucocorticoides, y difenilhidantona, pueden interferir con el transporte plasmtico de las hormonas tiroideas, o su metabolismo y alterar las pruebas funcionales y el diagnstico de padecimientos tiroideos.

paces de mimetizar los efectos de la tirotrofina. Se caracteriza por hipertiroidis mo, bocio y oftalmopata. La enfermedad de Plummer o adenoma txico consiste en un ncleo glandular hiperfuncionante que se hace autnomo de la glndula y de los centros hipotalmicos e hipofisarios de control. Existen tres posibilidades teraputicas encaminadas a disminuir las concentraciones sanguneas de las hormonas tiroideas. a) Drogas antitiroideas b) Iodo radioactivo c) Ciruga A estos habra que agregar frmacos b etabloqueantes y corticoides, que reducen los efectos perifricos de las hormonas. Drogas antitiroideas : Se conocen bajo este nombre a aquellas drogas que bloquean la biosntesis o secrecin de las hormonas tiroideas. Se clasifican de acuerdo al sitio en que ejercen su accin: Derivados de la tiourea: ( tioureilenos, tioamidas o tionamidas) - Propiltiouracilo - Metimazol (Danantizol R) - Carbimazol Ioduros y compuestos iodados - Solucin de Lugol (5 % de iodo + 10 ioduro k) - Solucin saturada de ioduro de ioduro de k - cido iopanoico (Colesom R) - Ipodato sdico ( Biloptin R) Iodo radioactivo - Iodo 131 Inhibidores aninicos - Perclorato - Pertecnato - Tiocianato - Fluoborato - Fluosulfato - Difluofosfato - Carbonato de litio TIONAMIDAS Mecanismo de accin:

FRMACOS ANTITIROIDEOS : Son frmacos utilizados en casos de hiperfuncin de la glndula tiroides. HIPERTIROIDISMO Se caracteriza por un conjunto de signos y sntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los tenores sanguneos de tiroxina y triyodotironina libres. Causas: Las enfermedades de Graves Basedow y de Plummer, constituyen ms del 95% de los casos de hipertiroidismo. Otras causas mas raras son la hipersecrecin de tirotrofina por un adenoma hipofisario, los primeros estadios de una tiroiditis de Hashimoto, metstasis de un carcinoma tiroideo, etc. La enfermedad de Graves - Basedow es una enfermedad inmunolgica desencadenada por la produccin de sustancias ca-

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Disminuyen la sntesis de las hormonas tiroideas, inhibiendo la enzima peroxidasa; de esta manera interfieren la oxidacin del ion ioduro, bloquean la organificacin del iodo y el acoplamiento de las iodotirosinas, fundamentalmente la formacin de diiodotirosina. El propiltiouracilo y en mucho menor grado el metimazol inhiben la deiodinacin perifrica de T4 y T3. Estos agentes, no bloquean la captacin de ioduro por la glndula. Como se altera la sntesis y no la liberacin de la hormona el comienzo de la actividad de estos agentes es lento, requirindose de 2 a 4 semanas para agotar las reservas de tiroxina. Farmacocintica: El prototipo es el metimazol, que por otra parte es la nica droga disponible en nuestro pas. Se absorbe completamente por va oral, se acumula fcilmente en la tiroides; su vida media es de alrededor de 6 hs. Se metaboliza parcialmente y se elimina por va renal; cruza la barrera placentaria y es concentrada por la tiroides fetal; tambin puede encontrarse en la leche materna por lo que se sugiere que las mujeres medicadas con esta droga, no deben amamantar a sus hijos. Reacciones indeseables: Se calcula en un 3 a 4 % la frecuencia de efectos indeseables . La reaccin adversa ms comn del metimazol es el prurito, acompaado de una erupcin mculopapular y a veces de fiebre; puede ceder con antihistamnicos y no obliga a la suspensin del tratamiento. El prurito, las erupciones cutneas y la leucopenia gradual, son las reacciones adversas ms frecuentes. La fiebre, la hepatitis, la prpura, la alopeca y las artralgias, son mas raras. La complicacin ms grave y potencialmente mortal, es la agranulocitosis, por ello se sugiere el recuento frecuente de glbulos blancos en los primeros meses de tratamiento. Usos teraputicos: Estas drogas se usan en el tratamiento del hipertiroidismo en las siguientes circunstancias : 1) como tratamiento definitivo de la enfermedad de Graves - Basedow para controlar el trastorno en espera de una remisin espontnea ; 30 a 50 % de los pacientes, al cabo de un ao de tratamiento pueden presentar una remisin; 2) junto c iodo radioactivo, para controlar on

al paciente mientras se producen los efectos de la radiacin; 3) como indicacin previa al tratamiento quirrgico. La teraputica definitiva del bocio nodular txico ( Plummer), se realiza con iodo radioactivo o ciruga, dado que por sus caractersticas etiolgicas no existen r emisiones espontneas. IODUROS Mecanismo de accin: Las concentraciones elevadas de ioduros, influyen en todos los pasos del metabolismo del iodo en la tiroides: 1) puede limitar su propio transporte, a travs de la clula folicular; 2) inhibe la organificacin del iodo, y por lo tanto la biosntesis hormonal (efecto Wolff - Chaikoff); 3) impide la liberacin de hormona tiroidea inhibiendo la protelisis de la tiroglobulina. Esta es la accin principal. El efecto clnico ms importante de la concentracin elevada de ioduro, es la inhibicin de la liberacin de hormona tiroidea. La liberacin de hormona a la circulacin se interrumpe rpidamente; el efecto mximo se logra despus de 10 a 15 das de tratamiento continuo; 4) if nalmente los ioduros reducen la vascularidad, dimensin y fragilidad de la glndula, cambios sumamente tiles para la m ejor manipulacin quirrgica de la glndula. Todos los efectos de las concentraciones altas de ioduros sobre la tiroides, son transitorios; con el tiempo, estas acciones desaparecen, por lo que el hipertiroidismo puede retornar a su intensidad inicial o hacerse ms severo. Efectos colaterales indeseables: Las reacciones adversas son raras , pudiendo observarse gusto metlico, rinorrea, fiebre medicamentosa, y reac ciones alrgicas. Usos teraputicos: La solucin de lugol es muy usada, consiste en 5 % de iodo, mas 10 % de ioduro de potasio; tiene 8 mg de ioduro por gota; tambin puede utilizarse una solucin saturada de ioduro de potasio, que contiene 50 mg de ioduro de gota. El iodo se reduce a ioduro en el intestino antes de su absorcin. Estas soluciones se usan en el hipertiroidismo en el perodo preoperatorio inmediato, como preparacin para la tiroidectoma y junto con drogas antiti roideas

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y propranolol en el tratamiento de la crisis tirotxica. IPODATO SDICO En etapa de investigacin clnica en el tratamiento del hipertiroidismo, es un medio de contraste iodado que contiene 61.4 % de iodo. Inhibe la conversin de T4 a T3 en el hgado, rin, hipfisis y cerebro. Tambin inhibira la liberacin de hormona por accin del iodo liberado del ipodato; se utilizan dosis de 3 g, va oral, cada 3 das. IODO RADIOACTIVO El iodo 131 es el nico istopo utilizado en el tratamiento del hipertiroidismo; admnistrado oralmente como solucin de ioduro de sodio, se concentra en la tiroides. Su efecto teraputico depende de la emisin de rayos pocas semanas despus del tratamiento, se produce la destruccin del parnquima tiroideo. INHIBIDORES ANINICOS Son aniones monovalentes que bloquean la captacin de ioduros por la glndula, mediante la inhibicin competitiva del mecanismo de transporte del anin ioduro. Prcticamente, no se utilizan en Medicina, salvo excepcionalmente con fines diagnsticos. CALCITONINA La calcitonina, secretada por las clulas C parafoliculares de la tiroides, es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos y PM 3600. Hormona hipocalcmica. El monmero humano de calcitonina tiene una

vida media de 10'; la calcitonina de salmn tiene una vida media ms prolongada. Acciones farmacolgicas: Los efectos principales de la calcitonina son, la reduccin del calcio y el fsforo srico, mediante acciones sobre el hueso y el rin. Inhibe la resorcin sea, por medio de los osteoclastos. Con el tiempo, tanto la formacin como la resorcin estn disminudas. En el rin reduce la r abe sorcin del calcio, fosfato, sodio, potasio, y magnesio. Estimula la formacin de AMPc en hueso y rin. Inhibe la destruccin sea. Reduce la secrecin de gastrina y disminuye la excrecin de cido clorhdrico. La pentagastrina es un estimulante potente de la secrecin de calcitonina. Indicaciones teraputicas: La capacidad de la hormona para reducir agudamente la resorcin sea y limitar el calcio srico, la hacen til para el tratamiento de la enfermedad de Paget y la hipercalcemia del hiperparatiroidismo, hipercalcemia infantil, intoxicacin por v itamina D, metstasis seas osteolticas y osteoporosis. Regulacin de la secrecin: La sntesis y secrecin de calcitonina est regulada por la concentracin plasmtica del calcio. Cuando esta se eleva, aumenta la cantidad de calcitonina en el plasma. Concentracin plasmtica de calcitonina: 100 pg/ml.

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