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Problemario Quimica Heterociclica
Problemario Quimica Heterociclica
INDICE Prlogo Nomenclatura de compuestos heterocclicos Heterociclos no aromticos de tres miembros Heterociclos no aromticos de cuatro, cinco y seis miembros Heterociclos aromticos de cinco miembros con un heterotomo (furano, pirrol y tiofeno) Anillos benzofusionados (indol, benzofurano y benzotiofeno) Azoles Piridina Quinolina e isoquinolina Diazinas SOLUCIONES Nomenclatura de compuestos heterocclicos Heterociclos no aromticos de tres miembros Heterociclos no aromticos de cuatro, cinco y seis miembros Heterociclos aromticos de cinco miembros con un heterotomo (furano, pirrol y tiofeno) Anillos benzofusionados (indol, benzofurano y benzotiofeno) Azoles Piridina Quinolina e isoquinolina Diazinas 40 43 46 48 51 32 33 35 38 13 17 21 24 27 II 1 3 6 10
PROLOGO Problemas bsicos de qumica heterocclica es una coleccin de problemas bsicos seleccionados para ayudar a los estudiantes de cursos introductorios de qumica heterocclica a reafirmar los conceptos adquiridos en el aula. Problemas bsicos de qumica heterocclica inicia con una serie de problemas de nomenclatura comn y sistemtica, haciendo particular nfasis en el sistema de nomenclatura de reemplazamiento, contina con la sntesis y reactividad de compuestos heterocclicos de tres, cuatro, cinco y seis miembros no aromticos, enseguida cuestiona sobre las propiedades fsicas, mtodos de obtencin y reactividad de los sistemas heterocclicos aromticos de cinco miembros (furano, pirrol y tiofeno), as como de sus sistemas benzofusionados (indol, benzofurano y benzotiofeno). Finalmente, se presentan problemas relacionados con los sistemas aromticos en donde estn involucrados heterociclos de seis miembros con un heterotomo (piridina, quinolina, isoquinolina) y con dos heterotomos (diazinas). Los problemas pretenden hacer que los estudiantes piensen sobre los conceptos que han estudiado, que los apliquen con precisin y los relacionen con los conceptos adquiridos en sus cursos de qumica orgnica. Al final de Problemas bsicos de qumica heterocclica se muestran las respuestas de ms de la mitad de las cuestiones para que el estudiante pueda autoevaluar su habilidad en la solucin de problemas que involucran mtodos de sntesis, reactividad y mecanismos de reaccin. Espero que Problemas bsicos de qumica heterocclica sea en realidad lo que acabo de exponer. Si no fuera as, cualquier sugerencia ser bienvenida.
II
NOMENCLATURA DE COMPUESTOS HETEROCICLICOS 1. Escriba un nombre alternativo usando la nomenclatura de reemplazamiento. La numeracin que se muestra para algunos compuestos corresponde a nombres aceptados por la IUPAC en donde aquella difiere de la usada en el sistema de reemplazamiento.
H N S d)
9 10
a)
O b) O
c) S S
5 1 2 3 6 4
Nafto[2,3-b]tiofeno O
e)
8 7
tioantreno
f)
9
furano
10
O g) H N i) pirrol j) h)
8 7 6
S O
5
1 2 3 4
Fenoxatina
H N N N imidazol
k)
N N
piridina
l) N N N
pirazina
m)
pirimidina
n)
piridazina
N o) N H q)
1 10 9
indol
p)
quinolina
N isoquinolina
2 3
r)
N H
5 10 6
carbazol
4 3 2
s)
8 7 9 8 6 10
t) fenantridina
7 8 9 1
acridina
N S
5
1 3 2
O fenotiazina v) H N cromano
u)
7 6 4
O w) H N y) piperidina z) isocromano x)
pirrolidina H N N H piperazina
HETEROCICLOS NO AROMATICOS DE TRES MIEMBROS 1. Describa las caractersticas de la sntesis de oxiranos usando: a) Un alqueno y un percido b) Una halohidrina en medio bsico c) La condensacin de Darzen 2. Describa las caractersticas de la sntesis de Gabriel y la sntesis de Wenker para aziridinas. 3. Indique el producto orgnico esperado de las siguientes reacciones.
a) OH c)
CF3COOOH
b)
Br 2 / H2O
HO
CF3COOOH
_ d) El producto de a)
SCN _
_ e) El producto de b) SCN f)
(CH3)2+SOCH2
O g) O H (CH3)2+SOCH2 _ h)
O H (CH3)2+SOCH2
H N
N O
b)
N3
N N N
NH3 c) H
Cl HO H
H N
OOH O Cl O OOH O
Cl O H b) O H
+ +
NO2
NO2
7. Escriba el mecanismo general de la apertura de heterociclos de tres miembros por reactivos nucleoflicos. 8. Indique cul es el producto principal de las siguientes reacciones.
O a) CH3O _ b) S CH3O _
c) Ph
O
+
H N d)
S
+
O _ O
O O
O e)
+
PhCH 2MgBr
9. Indique cul es la influencia del sustituyente sobre la apertura electroflica de heterociclos de tres miembros. 10. Muestre el producto de las siguientes reacciones.
O a) O c) F F HI HCl b) NO2 O HCl
11. Escriba los reactivos o productos que hacen falta en la siguiente secuencia de reacciones.
NH2 NH2 O NH2 OH H2SO4 dil. fro KOH
NHCH3
HETEROCICLOS DE CUATRO, CINCO Y SEIS MIEMBROS NO AROMATICOS 1. De las siguientes transformaciones, la que corresponde al inciso b) ocurre con mejores rendimientos Por qu?.
a) Br OH O b) Br O S O KOH O O
OH b) OH I KOH F KOH
O o O
O NH2 NaOH 5% S N O
S O
CH2
CO2
CH3MgBr
PhMgI
Ph
+
Ph N
hv
f)
C O
g)
N C O Ph
h)
NH C O
5. Escriba un mecanismo de reaccin lgico que justifique los productos de la siguiente reaccin.
t-BuO TsO OH _ O
+
6. La reaccin de -halocidos con un equivalente de base a temperatura ambiente y en condiciones de pH controlado se emplea para generar -lactonas. Este mtodo en ocasiones se complica por la formacin de un alqueno a travs de una ruta que involucra descarboxilacin. Explique con un ejemplo. 7. Los siguientes son ejemplos tpicos de la reactividad general de los heterociclos anlogos del ciclobutano. Escriba el producto orgnico esperado.
a) NH b) 2 HI
OH O
c)
d) O e)
H2O18
N H f) Ph N O g) Ph N H N
N N
hv 1. Ph Li O 2. H
+ - +
HCl
9. Explique cules son los factores que hacen que las reacciones de ciclizacin directa para la formacin de anillos de 5 y de 6 miembros ocurra en rendimientos menores que lo que ocurre con la formacin de anillos de tres. 10. Proponga una ruta de sntesis para los siguientes compuestos.
a) N H c) S COOH
b)
N HO
d) N H
e) O O
11. Proponga una secuencia lgica de reacciones que explique la siguiente transformacin.
CN H2 / Pt O N H
HETEROCCLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROTOMO (Furano pirrol y tiofeno) 1. Justifique con estructuras resonantes el carcter aromtico, la direccin del momento dipolar y la fuerza bsica del furano, pirrol y tiofeno. 2. Escriba la secuencia de reacciones que tienen lugar en la obtencin del furfural a partir del tratamiento cido de cascarilla de avena, olote de maz, etc.. 3. Describa las caractersticas generales de la sntesis de Paal-Knorr para la obtencin de derivados de furano, pirrol y tiofeno. 4. Proponga un ejemplo de obtencin de un derivado de tiofeno usando la sntesis de Hinsberg. 5. Usando como material de partida a compuestos no heterocclicos, sugiera una sntesis para los siguientes compuestos.
O a) O OH c) O NO2 d) S Cl b) Ph O Ph O N H O
6. Partiendo del sistema heterocclico correspondiente, proponga una sntesis para los compuestos que se mencionan a continuacin.
a)
O2N
COOH
b)
OH O
c)
NO2
d)
O O
10
O NO2
b) S
HNO3
c) O
Br2
8. El pirrol reacciona con bromuro de etil magnesio seguido de yoduro de metilo para dar 2- y 3-metilpirrol. Explique este resultado usando estructuras resonantes.
CH2CH2MgBr N H CH3I N H
+
N H
O O
11
ANILLOS BENZOFUSIONADOS (Indol, benzofurano, benzotiofeno) 1. De los sistemas aromticos benzofurano, indol y benzotiofeno se dice que la posicin 2 y 3 muestran gran densidad electrnica. Explique sta observacin con estructuras resonantes. 2. La sntesis ms comn para derivados del indol es la sntesis de Fisher. Describa las caractersticas generales. 3. A travs de la sntesis de Fisher no es posible obtener al indol sin sustitucin en el anillo de pirrol. Por qu?. 4. Escriba el mecanismo de reaccin de la siguiente transformacin.
Ph Ph N H N AcOH N H
+
NH3
N H
N*
AcOH
N H
NH3
6. Usando fenilhidrazina y un compuesto carbonlico, escriba una secuencia adecuada para la obtencin de indol. 7. Describa con un ejemplo de cada una las sntesis de indoles de Madelung, Bischer, Reissert y Nenitzescu. 8. Escriba el producto orgnico esperado de las siguientes condiciones de reaccin.
O a) H
+
O O
NaOH
Br2
KOH
OH
Cl b) O O
_ CH3O CH3OH
C10H8O2
12
9. Escriba una secuencia de reacciones para cada una de las transformaciones del problema 8. 10. Los siguientes ejercicios son ejemplos de mtodos de obtencin de compuestos benzofusionados aromticos. Escriba el o los productos orgnicos esperados en cada una de las condiciones de reaccin.
a) N H
ZnCl2
b) NO2 N H N
c) NO2 N H
H O
_ CH3O CH3OH
O d) N H NO2 e) N H
O Ph O _ CH3O CH3OH
1. NH2 O O 2. H2O
f) N H N
PCl3
H3O
13
NO2 g) S O O _ 1. NH2 2. H
+
h) N O i) NH2 O O N
_ 1. NH2 2. H
+
Zn / H
H3O
O j) Br
+
NH2 O O
k) O
O OH
1. SOCl2 2. AlCl3
l) S Br Ph m) Br O
+
1. SOCl2 2. AlCl3
NH2
14
11. Escriba el producto orgnico principal de las siguientes reacciones de sustitucin electroflica aromtica.
O
+
a) O
Cl
b) O
HNO3
O c) NH
+
d) O
CH2O
H O
e) N H f) N H
NO2
Cl
CH3I
15
O g) S NO2
+
O O ZnCl2
h) O NO2 i) O
NO2
Br2
O
+
Cl
16
AZOLES 1. Escriba un nombre aceptable para cada uno de los siguientes compuestos.
N a) O NO2 b) O N d) N H N S N h) Cl O N i) HO O N H j) N H N O f) S
c) O Ph e)
Br
g)
k)
Br
N H
2. Escriba una secuencia lgica de reacciones para las siguientes transformaciones orgnicas.
O a) O
+
H2NOH
O H
+
N O
17
O b) Ph
O Ph O H
+ +
Ph H2NOH H
+
Ph
PhNHNH2
c)
N N Ph
3. De los ismeros formados en 2a, cul espera que sea el producto principal?. 4. Una sntesis alternativa para la obtencin de 1,2-azoles es la cicloadicin dipolar de xido de nitrilos a acetilenos. Escriba el producto esperado de las siguientes condiciones.
a) C N O
+
_
+
C C _
+
C N O b) O
C CH Ph O
c)
C N O Ph O
_
+
NO2 C CH
5. Escriba el mecanismo de reaccin para las transformaciones del ejercicio anterior. 6. Los 1,2-azoles (pirazoles) tambin se pueden preparar a partir de la cicloadicin dipolar que se produce entre un acetileno y el diazometano. Proponga una sntesis adecuada para cada uno de los siguientes compuestos.
O NO2 a) N NH b) N NH c) N Ph NH O
18
7. Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles 5sustituidos. G G
N H N N NH
Proponga un mecanismo para esta interconversin 8. La sntesis ms general de 1,3-azoles es la deshidratacin de compuestos 1,4-dicarbonilos. Escriba los reactivos y condiciones necesarias para la obtencin de cada uno de los siguientes compuestos.
N a) O b) Ph N S Ph
9. Sugiera una secuencia de reacciones lgica que explique las siguiente observacin
O Cl
+
H2NOH
10. Escriba una secuencia lgica de reacciones para la obtencin de 2,4,5-trimetilimidazol a partir del compuesto 1,4-dicarbonlico correspondiente 11. Escriba el producto orgnico esperado de cada una de las condiciones siguientes
a) S b) S c) O
+
HNO3
H
+
O Cl FeCl3
Br2
AcOH
19
d) O e) N H f) O g)
O N N
+ +
O O
HNO3
Br2 O
+
N O
Cl
12. Partiendo de diazometano, alquino y los reactivos necesarios. Proponga como podra obtener los siguientes compuestos (involucra ms de un paso de reaccin).
a) N
NH
b)
N H
20
PIRIDINA 1. Con el apoyo de un dibujo que represente las interacciones de los orbitales p para la formacin de los enlaces . Indique la razn por la que el par de electrones libres del nitrgeno no estn deslocalizados. 2. D el nombre comn de las siguientes alquilpiridinas.
a) N
b) N
c) N
d) N
3. Describa con un ejemplo las caractersticas generales de la sntesis de piridinas por el mtodo de Hantzsch. 4. Indique como podra obtener cada uno de los siguientes compuestos.
O a) HO N Ph O OH b) Ph
5. Describa el mecanismo detallado para obtencin del inciso b) del problema 4. 6. Proponga una sntesis partiendo de piridina para la obtencin de cada uno de los siguientes compuestos.
O OH a) N b) N
21
c) N NH2
NH2 d) N NH2
NH2 e) N NO2
_ EtO / EtOH N O
8. Escriba la estructura del producto orgnico esperado de las siguientes condiciones de reaccin. O
a) N _ NH2 Ph H b) N HNO3 H
+
c)
Br2
d) N
Br2 AcOH
N_ O e) N HNO3 H
+ +
Zn/H
OH b) N H
O H
a)
22
c) N N H
HNO3 / H
d)
HNO3 / H N
23
a) N O NO2
b) N
c) N
d) SO3H HOOC
e) Br N
f)
2. Uno de los mtodos ms usados en la sntesis de quinolinas es la sntesis de Skraup. Describa con un ejemplo las caractersticas y condiciones necesarias. 3. Escriba el producto esperado de las siguientes condiciones.
O a) NH2 O b) NH2 O c)
+ + +
As2O5 /
FeCl3 As2O5 /
ZnCl2 As2O5 /
NH2
24
O d)
+
NH2
4. Escriba una secuencia de reacciones razonable para la obtencin del producto c) de 3. 5. En la sntesis de quinolinas por el mtodo de Friedlander es importante controlar el pH por qu?. 6. Escriba el producto orgnico esperado de las siguientes condiciones.
O a) H
+
O pH = 12
NH2 Br b) H
+
O H O H
+
Ph
NaOH
NH2 O
NaOH
c)
NH2 O O NaOH
+
d) NH2
7. Escriba un mecanismo razonable para el producto de b) y c) de 6. 8. Las siguientes condiciones de reaccin no conducen a una quinolina por qu?.
O H
+
O Ph Ph
NH2
25
a)
b)
N H
H N c)
O O
H /
O d)
H N H
O P2O5 Pd
10. Cuando la quinolina e isoquilonina reacciona a travs de reacciones sustitucin electroflica aromtica en medio cido, generalmente la sustitucin ocurre en las posiciones 5 y 8 por qu?. 11. Indique como podra obtener cada uno de los siguientes compuestos.
O a) N O b) N d) N O Ph e) O2N N N Ph
c)
26
DIAZINAS 1. Escriba una estructura correcta para los siguientes compuestos. a) 3(2-metilbutil)piridazina b) 2-nitropirimidina c) 4-benzilpirimidina d) 2-isopropilpirazina e) 8-acetilpurina f) N-metil purina g) Ac. 5.5-defenilbarbiturico h) 2,5-dimetil puridazina i) 1,4-difenil-,7-metilftalazina 2. Escriba la estructura de 5 diazinas con actividad biolgica. 3. Las pirazinas se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos 1,4-dicarbonlicos con hidrazina o hidrazinas N-sustituidas. Escriba el producto orgnico esperado de las siguientes condiciones de reaccin.
O a) Ph Ph NO2 b) O O c) O
+ +
NH2NH2
Pd
O
+
H2NNH2
H2NNH2
H2NNH2
Pd /
N N
27
5. La forma ms simple de obtener pirimidinas es haciendo reaccionar compuestos 1,3dicarbonlicos con compuestos que contengan grupos funcionales con la unin N-C-N. Escriba como podra obtener cada uno de los siguientes compuestos.
O Ph a) N N b) Ph O NH N H O c) N N d) O N H Br NH O O
Ph O O
+
H2NNH2
N N Ph O
b)
O H2N NH2
_ EtO / EtOH O N H
NH O
7. Uno de los mtodos comunes de obtencin de pirazinas es la dimerizacin de compuestos -aminocarbonlicos. Describa como obtendra cada uno de los siguientes compuestos.
N a) N b) N Ph Ph N
Ph Ph
O O
H+
28
H+
O H
O H
H+
9. Cual de las siguientes reacciones tiene mayores posibilidades de reaccionar frente a condiciones de sustitucin electroflica aromtica.
OH a) HO O N b) N O N N N N N OH NO2 N OH N OH
10. Indique en cual de los anillos de los siguientes compuestos ocurrir la sustitucin electroflica aromtica.
N a) N N b) N c) N
11. Escriba el producto orgnico esperado de las siguientes reacciones de sustitucin electroflica aromtica.
a) N HNO3 / H N
+
b) N
Br2 / Fe N
29
O c) N N O
O H
+
d) N
H2SO4 / H
12. Muchas reacciones de las diazinas ocurren como en la piridina. Prediga los productos de las siguientes reacciones.
a) N
+
CH3CH2CH2CH2 O
b) N N c) N N d) N
N
+
_ EtO / EtOH
O
+
_ NH2 / NH3 O
Ph O
+
13. Escriba una secuencia lgica de reacciones para las transformaciones c) y d) de 12.
30
SOLUCIONES
31
NOMENCLATURA DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS 1. a) Oxaciclopropano c) trans-2,3-Dimetil-oxaciclopropapo e) 9,10-Ditiantraceno g) 2H-1-Oxanaftaleno i) Aza-2,4-ciclopentadieno k) Azabenceno m) 1,3-Diazabenceno o) 1H-1-Azaindeno q) 2-Azanaftaleno s) 9-Azafenantreno u) 10H,9-Tia-10-azaantraceno w) 1H,3H,4H-2-Oxanaftaleno y) Azaciclohexano
32
e)
g) O
4.
a) Ph Br 2 / H2O HO _ Ph H N O
NH2 c) Cl
HO
5.
.. :N a)
O O
O O N
H H H +N c) H Cl
H H _ OH H
H N: Cl H H
H N H
33
OH e) Ph
10.
HO Cl
HO c) F F I
a)
11.
NH2 CF3COOOH NH2 O CH3NH2 NH2 OH NHCH3 H2SO4 dil. fro NH2 NCH3 KOH NH2 OSO3H NHCH3
34
HETEROCICLOS DE CUATRO, CINCO Y SEIS MIEMBROS NO AROMTICOS 2. a) La que tiene el halogeno en el carbono menos sustituido. b) La que tiene el mejor grupo saliente ( I ) 3.
O a) S O O S O N H H _ OH O _ .. S NH O _ OH I O _ .. S N O I F
H N
O I S N O
4.
O a) NH O c) Ph O N HN h) N O Ph
f)
35
5.
_ TsO H _O
t-BuO TsO O
TsO
O _O
7.
a) c) O OH
NH3
O e) NH g) Ph N NH
8.
.. O: H Cl
+
O H
Cl
_ O H
+
Cl OH Cl
OH
36
10.
NH2 a) OH O c) SH Cl O NaOH S H2SO4 dil. frio NH2 KOH OSO3H O O H3O+ S O OH H N
O e) OH OH
H+
37
..
_ .. X
+
3. La sistesis de Paal-Knorr es la reaccin de compuestos dicarbonlicos 1,4 enolizable en presencia de un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2), o bien con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgnico. 5.
a) O O
O
H+ OH
c) O
H+ O
6.
a) O CH3Cl O HNO3 O2N O 1. KMnO 4 / NaOH 2. H+ O 2N O COOH
38
7.
NO2 a) O2N O c) Br O NO2
8.
_ CH3CH2 : MgBr N H _ N .. N .. H CH3 I N
_ .. N .. N
CH3
I N H N H
9.
O
O _ O OH
O
_
O
..
Cl
O O
H H
O O O O O H+
39
ANILLOS BENZOFUSIONADOS (Indol, benzofurano, benzotiofeno) 2. Es la reaccin de una fenilhidrazona de un aldehdo o cetona en presencia de un catalizador cido (ZnCl2, BF3, H3PO4, etc.). 4.
H N H N N H NH NH NH
H H NH3
+
N H
N H
NH2
O O O
H+ N H N
N NH2 H
OH N H
H3O+ N H
O O
N H
40
7.
Sntesis de Madelug _ NH2 N H O N H
Sntesis de Bischler O
+
NH2 O O H+ O O N H
Br
8. a)
O
9.
O H
+
OH
41
10.
a) N H NO2 e) N H g) S OH c) N H
i) N H Ph m) N H
k) O
O o) S O
11.
O a) O O c) O O NO2 N H O2N i) O O NO2
e)
g) S
NO2
42
O H2NOH
HO H+ O N
H+
NOH
H2NOH
NOH H
+
O _H
2O
H+
N O OH
N O
O c) O H
+
PhNHNH 2
NNHPh H+ O H+
_H O 2 N
N Ph
43
3.
N O
4.
O a) O O N c) O2N N
5.
_ O a) N C
+
O N
_ O c) O N C NO2 O O2N
+
H N
6.
a) _ + CH2 N N
+
N
+
NH Ph N
O O NH
O
+
c)
CH2 N N
Ph O
44
7.
G _ H+ N H N N G N: _ H+ N G NH
8.
O a) N H H+ O O N
10.
O Cl
+
NOH H2NOH
N Cl
O NOH HO O N H O N
11.
O2N a) S O2N N e) N H g) O N c) O Br N
12.
a) _ + CH2 N N
+
NH
45
O O H NH3 HNO3 O N
O O
4.
O Ph O O O O
+
a)
O Ph H NH3 HNO3
H3O+ N
6.
H2O2 30 % N N+ _ O COOH NaNH2 CO2 H+ N CH3I N+ _ O PCl3 N
a)
46
O O
O N N H
HNO3
H3O+
NH2
7.
O O H _ O H O _ ..
+
N _N .. O O
OH
_ O
+
O H N O O N
_ .. O
8.
a) N Ph c)
Br e)
NH2
N_ O
9.
NO2 a) N O NO2 c) N N H
47
a) N
c) N
4.
O
+
O H+ N H H+
HO
NH2
N H _H O 2
As 2O5 N N H
5. Podra formarse ms de un anin y la mezcla generar una mezcla de compuestos productos de condensacionees aldolicas y de cicloadicin. 6.
a) N c) N
48
7. c)
O H
+
O NaOH
O H N H
NH2
OH H2O N N
10. Porque en condiciones cidas el anillo de la piridina se encuentra protonado y en consecuencia el anillo bencnico es el ms reactivo. 11.
O H a) NH2 H c) Ph O PO 2 5 Pt N Ph
+
O O P2O5 Pt N
O O
NH
49
50
DIAZINAS 1.
a) N N c) N O N e) N N H Ph i) Ph N N g) HN O Ph Ph NH O Ph N
3.
a) Ph N N Ph c) N N
4.
O O H
+
a)
H2NNH2
NNH2 O
N N
Pd /
N N
5.
O a) O
+
O H2N NH2
H+ N
51
O O b) O Ph Ph O O
+
O O H2N NH2
_ OH
HN O Ph
NH O Ph
6.
b) O
O
+
O O O O H2N NH2
_ OH O
O NH H2N O
_ O OH O N H
NH O
7.
O a)
2
NH2
H+
8.
N a) N Ph Ph c) Ph N Ph N
9.
a) HO
OH N N OH
52
11.
a)
NO2
+
O c) N NO2 N N N
12.
a) N N b) N N
O H
13.
O N c) N
+
_ EtO
N N _ ..
N Ph O N
O Ph
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