BENZODIACEPINAS

HISTORIA:
 La

primera

BZD

fue

el

clordiazepxido

nombrado inicialmente Metaminodiazepoxido,

 Descubierta

en 1949 por el cientfico Leo

Sternbach (19082005)
 Sintetizada

luego en 1955 por los laboratorios

Roche en Nutley, Nueva Jersey;

 Comercializada

a partir 1957 bajo el nombre de

Libriumderivado de las slabas finales de equilibrium.

HISTORIA:
 En

1963 se patent el diazepam, frmaco

de mayor potencia ansioltica y mayor efecto relajante muscular que el clordiazepxido.

 Despus

se comercializ el Diazepam con

el nombre de Valium.

Estructura Qumica
Compuesta por un anillo de benceno (A) y Fusionado a un anillo de diazepina de 7 miembros (B) y Contienen un sustituyente 5-arilo (en el anillo C) y Las diferentes sustituciones en los radicales originan las distintas BZD con predominio de algunas propiedades: ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes
y

Estructura Qumica
y

Clasificacin: = Grupo Ceto = Grupo Hidroxilo

 2-Ceto-BDZ Ceto-

 3-Hidroxi-BDZ Hidroxi Triazol-BDZ Triazol-

= Anillo triazol = Anillo Imidazol

 Imidazol-BDZ Imidazol Nitro-BDZ Nitro-

= Nitrogenado (benceno) = sulfuro (7)

 2-tiona-BDZ tiona-

Conceptos generales
y

Los frmacos agonistas activan o estimulan los receptores, provocando una respuesta que incrementa o disminuye la funcin celular.

Conceptos generales yEl agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unin al receptor
Antagonistas Agonista

Pueden disminuir o anular el Puede ser una sustancia efecto del agonista al impedir endgena o un frmaco la formacin del complejo administrado al organismo. frmaco receptor.

Conceptos generales
Antagonistas Agonista

Frmacos provistos de Frmacos provistos de afinidad y que no poseen una afinidad y de actividad actividad intrnseca. intrnseca. Capaz de unirse al mismo Capaz de desencadenar la receptor que el agonista pero mxima respuesta posible en no desencadena ninguna un sistema respuesta biolgica.

 AFINIDAD Capacidad que tiene el frmaco de unirse al receptor y formar el complejo frmaco receptor.  ACTIVIDAD INTRINSECA Capacidad que tiene el frmaco de una vez unido al receptor, generar un estmulo y desencadenar una respuesta dada.

y Antagonista
 Competirn

competitivo:

por los sitios receptores y la produccin de unin de cada una depender de sus concentraciones respectivas

 Son

substancia que compiten por la ocupacin de un receptor, no permitiendo que el otro lo ocupe producen una accin farmacolgica aunque se manifiesten sus efectos farmacolgicos.

 No

y Antagonista Es

no competitivo:

aquel que se une irreversiblemente

con el sitio receptor, no podr ser desplazado por el agonista

Son

substancias que tienen efectos

farmacolgicos antagnicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafena)

Antagonistas competitivos reversibles

sustancias que ocupan en forma competitiva un receptor pero lo desocupan fcilmente.  El mantenimiento de su accin farmacolgica esta relacionado con los factores de depuracin. (Beta bloqueadores adrenrgicos)
 Son y

Antagonistas

competitivos

irreversibles

substancias que ocupan en forma competitiva un receptor.  Debido a sus enlaces covalentes no se separan de ste, no permitiendo que haya accin farmacolgica, hasta que se renueven sus molculas receptoras. (rganofosforados)
 Son

Agonista parcial:
aquella droga con una eficacia mayor que O y menor que 1. la conformacin del receptor, no lo activan

 Es

 Modifican

totalmente, produciendo una respuesta menor a la mxima, esto no se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una ocupacin parcial de los mismos, sino a que tienen una eficacia disminuida. Farmacolgicamente se parecen a los antagonistas competitivos.
y

Agonistas totales son los que producen una

respuesta mxima al ocupar todos los receptores y cambiar la conformacin del receptor iniciando la accin farmacolgica.

y Potenciacin

en dos reas: Cuando dos drogas producen el mismo efecto a travs de mecanismos diferentes de accin diferente, el efecto observado es mayor a la suma de ambos efectos por separado entre dos drogas drogas: Drogas que producen el mismo efecto a travs del mismo mecanismo de accin, sus efectos se suman.

y Sinergismo

y Agonistas
 Poseen

(moduladores positivos): ejm. BZD

alostricos

afinidad por el receptor y favorecen la accin del GABA produciendo efectos ansiolticos, hipnticos, miorrelajante, accin anticonvulsivante, etc.

Agonistas inversos (moduladores alostricos negativos):

Betacarbolinas. Son sustancias que poseen afinidad por el receptor de la benzodiacepina e interfieren con la accin del GABA disminuyendo la frecuencia de apertura del canal de cloro y produciendo efectos como ansiedad, temblor y convulsiones.

 ejm.

y Antagonistas:

Flumazenil.

Poseen

afinidad por los receptores y bloquean tanto la accin de los agonistas como de los agonistas inversos.

Agonistas y antagonistas Parciales: tienen

acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo.

 El

inters sobre estos compuestos radica en que

con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos con una reducida cantidad de sedacin y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.

MECANISMO DE ACCION
y

En

el

cerebro

existen

receptores

especficos para las benzodiacepinas que estn ntimamente ligados a los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el cido gammaaminobutrico (GABA) y en concreto al GABA A.

Receptores GABA
El GABA en el espacio intersinptico interacciona con sus receptores especficos:
Receptor GABA-A Receptor GABA-B

-Predomina

a nivel cerebral supraespinal -Es tambin inhibitorio -Predomina a nivel espinal -Es preferentemente presinptico. -No tiene receptor para BZ

-Es postsinptico -Cuando se activa este receptor se desencadenan efectos inhibitorios por hiperpolarizacin. -Opera con apertura de canales de cloro y aumento de la conductancia a este ion. -Posee un sitio aceptor para BZ

Formada por 4 monmeros, cada uno de estos posee 3 subunidades:

*Un sitio receptor especifico para el GABA *Un sitio receptor o aceptor para BZ. (Tiene 2 subtipos de receptores)
Receptor para barbitricos, etanol y picrotoxina

*Un ionforo de cloro(canal inico)

Los receptores benzodiacepnicos son de dos tipos BZ1 y BZ2, tambin llamados omega-1 y omega-2.

Todava no est bien establecido en el hombre las funciones que media cada receptor:

 

Tipo I: parece modular la accin ansioltica Tipo II: parece controlar la accin hipntica.

Receptor BZ1

Al ser activados produce efectos: Distribucin mas amplia en: -Sustancia Reticular -Corteza e -Hipocampo
-Posiblemente la activacin y

sobreocupacin de BZ1 en hipocampo sea la responsable de los efectos amnsicos de las BZ(antes se pensaba que era ansiolitico)
Amplia distribucin aunque predomina en sistema lmbico y cerebelo Al ser activados---Efectos ansioltico predominante No hay agonistas selectivos deBZ2

Receptor BZ2

Receptor GABA UBICACIN:

Cerebelo (K 1)

 Mdula espinal(K 2)) Hipocampo(K 2) Ganglios basales Hipotlamo

MECANISMO DE ACCION
y

Las BZ son agentes GABA agonistas indirectos, indirectos es decir, que potencian o amplifican la neurotransmisin gabargica inhibitoria, a nivel central por tanto la accin de las BZD se debe a este efecto reforzador.

MECANISMO DE ACCION Las BZD se fijan a receptores que forman parte de un complejo macromolecular formado por varias estructuras:
  

receptores para BZD, para los barbitricos, receptores

GABA-rgicos,
  

receptores para alcohol, esteroides, entre otros. Este complejo posee

un canal ionforo de cloro.

 El

receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon.  La subunidad alfa presenta 6 isoformas.  La subunidad beta presenta 4 isoformas.  La subunidad gamma presenta 3isoformas.  La subunidad delta presenta1isoforma.  La subunidad epsilon presenta 2 isoformas.

y Interaccionan con la subunidad alfa del receptor GABAA

 GABAA :

ligado a canal de cloro.  GABAB : asociado a canales de calcio y potasio a travs de protenas G, cuya accin no es alterada por las BZD.

La unin de una BZD al receptor GABA requiere que las unidades E (E1, E2, E3 y E5) del receptor GABAA ,contengan un residuo aminocido de histidina. Por esta razn las benzodiazepinas no muestran afinidad

por las subunidades E4 y E6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina.

y Cada

BZD tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades.

y Las

BZD con alta afinidad por los receptores a nivel de:  la subunidad 1 se asocian con sedacin, La subunidad 2 y/o 3 tienen una buena actividad anti-ansiedad.

Una vez ligadas, las BZD cierran al receptor dndole al GABA una mayor afinidad por el receptor:
Aumentando la frecuencia de

1.

apertura del canal inico de cloro

2.

Se produce una hiperpolarizacin de la membrana celular.

3.

Esto lleva a una inhibicin de la transmisin sinptica.

Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos

(1,2) Impulso nervioso que hace que

el GABA sea liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

Allosteric Modulation of GABAA Receptor Channels by Steroids - YouTube.mht

GABAA Receptor Subunits and Ion Channel - YouTube.mht

Mecanismo de accin
Actividad (-) GABA

Receptores BDZ no relacionados con el GABA (situados en rin, colon, clulas sanguneas y corteza suprarrenal)

Efectos directos e indirectos responsables de los efectos adversos causados por el uso de las BZD

Produccin cerebral de Neurotrans. excitatorios

produccin de NA, serotonina, acetilcolina y dopamina)

(

Acciones

Accin Antiepilptica tallo cerebral neuronas corticales Relajacin Muscular Efecto Hipntico Efectos Adversos medula espinal

formacin reticular

amnesia-hipocampo ataxia cerebelo Efectos Ansiolticos Sistema Lmbico Cerebelo

FARMACOCINTICA
y Elevada

liposolubilidad, lo que facilita su distribucin por todo el organismo. absorben casi de forma completa por va oral. concentracin mxima en sangre en aprox. 1 hora.

y Se

y Alcanzan

FARMACOCINTICA

y Por

va intramuscular, la mayora de

las BZ ( en particular clordiazepxido y diazepam) presentan una absorcin errtica y lenta por acumularse en tejido adiposo.

FARMACOCINTICA
y Los

que mejor se absorben son el lorazepam y midazolam

y En

sangre se unen a protenas plasmticas en forma variable: **68% alprazolam **un 98% diazepam

FARMACOCINTICA

y Es

la forma libre la que atraviesa el

SNC y la que es farmacolgicamente activa

FARMACOCINTICA

Continuara.