BENZODIACEPINAS

QUÍMICA

Químicamente están constituidas por un sistema anular heterocíclico formado por la unión de un anillo bencénico (A) y un anillo (B) que contiene dos átomos de nitrógeno, este es el anillo diacepínico, las benzodiacepinas importantes contienen un sustituyente 5 arilo en el anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las diferentes sustituciones en los radicales originan las distintas benzodiacepinas con predominio de algunas propiedades: ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivantes o antagonistas del receptor. Mecanismos de acción. Cualquier persona que luche por suspender la toma de benzodiacepinas se dará cuenta de que, además de los efectos terapéuticos, estas drogas ejercen otros efectos profundos en la mente y en el organismo. Las benzodiacepinas, en efecto, influyen directa o indirectamente en casi todos los aspectos de las funciones cerebrales. Para todo aquél que esté interesado en saber cómo y por qué esto sucede, aquí abajo damos una breve explicación de los mecanismos a través de los cuales las benzodiacepinas son capaces de producir efectos de tan largo alcance. Todas las benzodiacepinas actúan a nivel de las regiones límbicas , talámica e hipotalámica del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad que se traduce en sedación, hipnosis, relajación muscular y actividad anticonvulsivante recientes estudios apuntan a que las benzodiazepimas ejercen sus efectos a través del complejo receptor benzodiazepínico-GABA. El ácido g-aminiobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio que actúa sobre varios subtipos de receptores denominados GABA-A y GABA-B. GABA-A es el subtipo de receptor primario del SNC a través del cual actúan los ansiolíticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos localizados en el cerebelo y corteza cerebral , los situados en el cortex (BNZ1), los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación de los BNZ1 induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal del Cl-, las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibición: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como más o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipnótico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta acción natural del GABA, ejerciendo de esta

forma una acción adicional (frecuentemente excesiva) de inhibición en las neuronas. Fig. 1. Diagrama del mecanismo de acción del neurotransmisor natural GABA (ácido gamma-aminobutírico) y de las benzodiacepinas en las células del sistema nervioso (neuronas) en el cerebro

Explicación de la gráfica: (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está almacenado en la neurona 1 (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal (4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA (8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente.

Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por labenzodiacepinas. no relacionados con el GABA. Cuando las BZ de unen a su sitio aceptor en el complejo receptor GABA-A se produce una potenciación o facilitación de la acción del GABA sobre el ionóforo de Cl. la excitarían. Estos efectos directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por el uso de las benzodiacepinas.La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a través de lo que podríamos llamar un inteligente dispositivo electrónico. permitiendo así que las partículas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. todas las cuales pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. células sanguíneas y corteza suprarrenal. aumentando así la resistencia de la neurona a la excitación. y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones involucradas en el estado normal de vigilia y alerta. memoria. lo cual permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro. disminuye la producción cerebral de neurotransmisores excitativos. debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que. (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos. en condiciones normales. Todas las benzodiacepinas se combinan. con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepínicos tienen acciones levemente distintas. mientras que ambos. Hay otros receptores benzodiacepínicos. acetil-colina y dopamina. que se encuentran en el riñón. En otras palabras. Todas las BZ son bases orgánicas débiles. El GABA produce una apertura del canal y una corriente iónica de Cl hacia el medio intracelular con la producción de un potencial postsináptico inhibitorio. secreciones de las glándulas endocrinas. salvo el clorazepato que es una prodroga y se descarboxila rápidamente en el jugo gástrico a Ndesmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se absorbe por completo. respuestas emocionales. el alfa 1 y el alfa 2. inclusose reduce la producción de norepinefrina (noradrenalina). Uno de estos subtipos. en mayor o menor grado. La combinación de una benzodiacepina con su receptor potencia la acción del GABA. son muy liposolubles y se absorben rápido y completamente por vía oral. El midazolam es el compuesto más liposoluble y el flumazenil . las BZ incrementan intensamente la afinidad del GABA por su receptor especifico. El ion cloro juega un rol muy importante en las funciones del GABA y drogas relacionadas. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona. Su reacción con los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neurona que lo recibe abre un canal. El cloro está en mayor concentración en el líquido extracelular(103 mEq/l) que en el intracelular (4 mEq/l). colon. control del ritmo cardíaco y de la tensión sanguínea y para muchas otras funciones. como también el alfa 5. FARMACOCINETICA Las propiedades físico-químicas y farmacocinéticas de las BZ influyen mucho sobre su utilidad clínica. tono muscular y coordinación. Las benzodiacepinas también reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores benzodiacepínicos) que precisamente están ubicados en los receptores GABA. son los responsables de los efectos anticonvulsivos. serotonina. otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolíticos.

A diferencia de los barbitúricos no son potentes inductores enzimáticos hepáticos. sin embargo su metabolito oxidado el desalkilflurazepam circula en .m. Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Generalmente. sulfatación y acetilación no están afectadas en ancianos (fase II). albúmina principalmente y debido a su escasa fracción libre pasan poco al líquido cefalorraquídeo. solo la fracción libre es farmacológicamente activa y es la que difunde a través de las membranas biológicas. en caso de ser necesaria la vía parenteral. aunque finalmente (aprox. la de elección es la i.el menos liposoluble. aparecen los efectos ansiolíticos o hipnóticos. La alta unión a proteínas plasmáticas también influencia en la cantidad de droga captada por el cerebro.i. esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos. De este modo aumentan los niveles plasmáticos de la BZ y por lo tanto aumentan los efectos adversos.). el grado de unión a proteínas plasmáticas y el porcentaje de clearance y eliminación. es irregular. Cuando se administran por vía oral a los 30min. Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). la duración de acción demuestra el porcentaje de distribución en tejidos periféricos. Como vimos.30 min. la oxidación.m. Los ancianos tienen disminuidos: la masa hepática. Las BZ son transportadas por la circulación sistémica a la circulación cerebral capilar.m. la reducción y la hidrólisis. El volumen de distribución aparente es amplio ( 1-2 litros/kg). son muy lipofílicas. sufriendo oxidación microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugación (fase II). el músculo que se prefiere es el deltoides y la inyección debe ser profunda para evitar pérdida de biodisponibilidad en el tejido adiposo.. es un polialcohol muy irritante que hace precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo tanto se absorbe mal la droga. el comienzo de acción después de una dosis oral refleja el grado de absorción gastrointestinal (aproximadamente 30 min. La mayoría de las BZ deben ser primero oxidadas (metabolitos activos. La BZ más soluble es el diazepam. el flujo hepático.) se logra el equilibrio entre la sangre y el cerebro. realiza un rápido equilibrio entre la sangre y el tejido cerebral y se concentra en este último. estos agentes tienen alto grado de unión a proteínas plasmáticas 80-95%. fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos. En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepáticas. debido a que estas drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribución tisular periférica sobre todo en lípidos y músculo. es por ello que atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica.v. La glucuronación. Algunas BZ como flurazepam (Somlan) poseen una vida media corta (1-3 hs). el solvente que poseen es el polietilenglicol. El lorazepam es la única BZ que se absorbe completamente por v. La absorción por vía i. fase II). así la concentración de droga libre en plasma refleja la concentración cerebral. Otras BZ menos liposolubles como el lorazepam difunden con menor extensión y rapidez al cerebro. En caso de elegirse la vía i. Como sabemos.

Lo mismo puede ocurrir con la administración conjunta con cimetidina.. eritromicina. trayendo como consecuencia acumulación de BZ y sus metabolitos y prolongación de la vida media. miorrelajante y anticonvulsivante. ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS BENZODIAZEPINAS: La mayoría de las acciones de las BZ son centrales: Acción ansiolítica. Esto sería un síndrome de abstinencia severo y de rápida instalación. . Otros agentes de vida media más larga producen metabolitos que circulan por más de 200 horas en plasma como el metabolito Ndesmetildiazepam.plasma por más de 50 hs. serotoninérgicas y colinérgicas. orexígena. que se activan en situaciones de temor o ansiedad. con ansiedad. que se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 días de utilización. cuando se administran en dosis suprafarmacológicas. isoniacida que compiten con las mismas enzimas microsomales para la biotransformación. Su utilización debe ser siempre por cortos períodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de dependencia física. como por ejemplo sedación matinal. Algunas de las BZ como el alprazolam. agitación. o el metabolito oxazepam que circula en plasma 24 hs. disulfiram. Aunque poseen el mismo perfil farmacológico existen diferencias famacocinéticas y farmacodinámicas que permiten seleccionarlas en su indicación clínica. A raíz de esta acción las BZ pueden producir un incremento del peso corporal. se acumulan pudiendo producir efectos depresores no deseados. pudiendo acumular las BZ. hipocampo y núcleos del septum) y del área gris periacueductal. potenciando la inhibición gabaérgica y disminuyendo la actividad de neuronas noradrenérgicas. pero no aparece el insomnio rebote. sedativa. Las acciones ansiolíticas parecen ocurrir merced a la acción de las BZ sobre receptores del sistema límbico (amigdala. La oxidación de las BZ podría estar comprometida en ancianos o en hepatopatías. amnesia. Acción ansiolítica: A raíz de estas acciones las BZ están indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompañados de tensión nerviosa y aprehensión. vasodilatación coronaria cuando se administra por vía intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare. Las BZ son depresoras selectivas del SNC. hipnótica. hipotálamo medio. poseen además acciones antidepresivas. sin embargo luego de 30 a 60 días de tratamiento continuo con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos fármacos frente al placebo. Acción orexígena: Las BZ producen un incremento del apetito posiblemente por activación de receptores hipotalámicos del centro del apetito. sonambulismo cuando son retirados bruscamente. esto podría asociarse al insomnio rebote. Cuando se utilizan drogas de vida media más larga. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que para los efectos hipnóticos. que también pertenecen al sistema límbico. si las dosis son repetidas. A nivel periférico solo se han descripto dos acciones farmacológicas de las BZ. estrógenos. disturbios afectivos. El triazolam (Halción) que es un agente de vida media corta. las dosis repetidas se acumulan pudiendo producir sedación matinal. no produce metabolitos activos.

Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos y se repiten varias veces durante las horas del sueño. sexuales. pesadillas y el cuerpo está relajado. midazolam). es decir que no responda en forma secundaria a otra patología de base. flunitrazepam. no actúan a nivel periférico. Algunas BZ son más hipnóticas que ansiolíticas (Flurazepam. Los sueños o ensoñaciones ocurren preferentemente en esta etapa. el número de despertares y el tiempo transcurrido en etapa cero. El efecto es 10 central por depresión de circuitos polisinápticos en áreas supraespinales. Concretamente disminuyen las etapas 0 . Estos agentes actúan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueño. Las BZ disminuyen el tiempo de latencia. Las BZ deprimen el sueño REM. desinhibidos. En esta etapa puede ocurrir sonambulismo y terror nocturno) Sueño REM: en esta etapa aparecen los movimientos oculares rápidos. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajación de los músculos de la lengua.hipnosis: Es raro encontrar en la actualidad un insomnio verdadero. Las BZ producen sedación (etapa previa al sueño) y también son inductoras del sueño. El efecto miorrelajante es de utilidad en el estado de mal epiléptico y en el tratamiento del tétanos. muy difícil de despertar. cabeceo) 2 . por eso es conveniente considerar aspectos de la fisiología del sueño. Sueño no-REM: Incluye las siguientes etapas iniciales del sueño: 0 . Etapas del sueño: Los REM (rapid eye movement) son movimientos oculares involuntarios que aparecen fisiológicamente en determinada fase del sueño y que permite clasificarlo en sueño no-REM y sueño REM. incrementan el tiempo de la etapa 2 (que es la fracción principal del sueño no REM) y reducen o acortan las etapas 3 . Se debe hacer un buen diagnóstico de la patología y en muchos casos no es necesario prescribir hipnóticos. . Salvo en dosis muy altas. En el sexo masculino puede ocurrir erección. hipotonía muscular sin afectar la locomoción normal. El efecto más importante sería la prolongación de la etapa 2 que imparte una sensación de sueño profundo y refrescante y la disminución del sueño REM.Despierto 1 . para evitar el desarrollo de tolerancia y dependencia. con tendencia a suprimir la etapa 4. Sedación.Sueño descendente (dormitar.4.Sueño inequívoco (fácil de despertar. etapa más importante del sueño no-REM) 3 .1. Estos efectos se desarrollan por activación de los receptores BZ1 ubicados en área gris reticular del mesencéfalo. El orden de las etapas del sueño sería el siguiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede repetirse sobre todo en pacientes insomnes. Si se realiza tratamiento debe ser breve.Sueño profundo (difícil de despertar) 4 .Sueño cerebral (muy profundo. Por eso las BZ son útiles en el tratamiento del sonambulismo y el terror nocturno. centro de la vigilia. Para este efecto miorrelajante se desarrolla rápida tolerancia. Ocurren sueños recordables.Acción miorrelajante: Las BZ producen una acción miorrelajante. También producen una prolongación del tiempo total del sueño.

es uno de los problemas médicos más importantes en la actualidad. por todo ello solo estarían indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de ausencias atípicas o refractarias a otro tratamiento.La administración de BZ para inducir sueño debe ser cuidadosa y por cortos períodos de tiempo. ni en el número de despertares. Acción anestésica general y medicación preanestésica: Algunas BZ se utilizan como inductores de la anestesia general debido a que a dosis altas aumentan sus efectos depresores sobre el SNC. es por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El clonazepam es un antiepiléptico de amplio espectro. En el estado de mal epiléptico se utiliza el diazepam por vía intravenosa. La dependencia a las BZ hipnóticas por el uso masivo que se hace de las mismas. las pesadillas y el tiempo total de la etapa cero (despierto). El uso crónico de BZ como hipnóticas induce tolerancia para este efecto. Acción anticonvulsivante: Varias BZ son anticonvulsivantes. no producen profunda analgesia o anestesia y no se logra una suficiente relajación para realizar una cirugía. Puede también aumentar el sueño REM. ante la supresión. En estos casos es dable de observar un insomnio pertinaz. irritación y tensión psíquica. fatiga y sueño. aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el tratamiento crónico de la epilepsia. En realidad estos agentes producen amnesia anterógrada. ya sea de origen químico o por electroshock. Por ello es racional retirar la medicación hipnótica gradualmente. en otros países también se utiliza el lorazepam por la misma vía. en el tiempo total de sueño de la fase 2. que se confunden fácilmente con los síntomas iniciales. sobre todo cuando no se encuentra una vía permeable se pueden utilizar estos agentes por vía rectal (administrando el contenido de la ampolla en el recto). creando una ilusión de anestesia. La utilización por más de dos o tres semanas induce con mucha frecuencia. letargo. . En recientes estudios electrofisiológicos y de comportamiento se demostró que el clonazepam posee menor actividad intrínseca que el diazepam. deterioro en la consolidación de la memoria reciente. debido a que el clonazepam es probablemente un agonista parcial. Electroencefalograma: Los efectos de las BZ sobre el EEC son semejante a los que producen otros hipnóticos. a tal punto que ya a los 30 días de iniciado el tratamiento no se observan diferencias entre estos fármacos y el placebo en el tiempo total de sueño REM. El cambio de actividad ocurre más en áreas rolándica y frontal que en otras partes del cerebro. pero en tratamientos prolongados puede desarrollar tolerancia a los efectos anticonvulsivantes. si se suspenden bruscamente pueden producir un estado de mal epiléptico. A diferencia de los barbitúricos que son depresores no selectivos del SNC. incoordinación muscular y ataxia. por dependencia física. estos agentes no causan una verdadera anestesia general. En niños. Diferente a los barbitúricos hay pequeña o ninguna extensión posterior. un efecto rebote. reduciendo las descargas espontáneas y bloqueando todo tipo de actividad convulsiva. Estos agentes también son útiles en las convulsiones tetánicas o por intoxicaciones. perturbación de la conducta (en niños sobre todo se observa agresividad y dificultad para concentrarse).

Debe recordarse que el vehículo de la forma farmacéutica parenteral. aunque hasta ahora hay pocas evidencias de un efecto directo sobre el aparato gastrointestinal. hipotermia y depresión respiratoria en el neonato. Se ha demostrado que las BZ inducen amnesia del acto quirúrgico y sus preparativos.dependientes. con un amplio margen de seguridad. Otras acciones farmacológicas: Las BZ ejercen efectos depresores sobre el útero. Efectos sobre la respiración: Las BZ tienen pocos efectos sobre la respiración. EFECTOS COLATERALES Las benzodiacepinas son drogas poco tóxicas. lo cual es deseable para el paciente. El riesgo de efectos colaterales sobre el SNC aumenta con la edad y la dosis. retención y evocación. Los efectos colaterales como aturdimiento. Los efectos colaterales son parcialmente dosis. flurazepam o midazolam pueden disminuir la ventilación alveolar y producir acidosis respiratoria. ataxia. Las dosis hipnóticas no afectan la función cardiovascular en el hombre. . Efectos sobre el aparato cardiovascular: La BZ no son depresoras del centro vasomotor. por lo que suelen utilizarse como coadyuvantes en el tratamiento de la úlcera. Las BZ protegen en parte frente a las úlcerasde stress y reducen la secreción ácida nocturna en el hombre. en insuficientes cardíacos y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas durante el sueño. Si se utilizan durante el parto pueden producir hipotonía. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicación severa. es uno de los fundamentos del uso de estos agentes en la medicación preanestésica. especialmente el grávido. lasitud. Estos efectos se deben a disminución del manejo hipóxico y no del hipercápnico ya que la respuesta a la CO2 no se altera. por ejemplo 30 mg de flurazepam empeoran la perfomance y las respuestas cognoscitivas si se comparan con 15 mg de la misma droga.Efectos sobre la memoria: Tanto en personas sanas como en animales de experimentación se observó que las BZ afectan las tres fases de la memoria: Adquisición. los efectos colaterales se relacionan directamente con la automedicación y la medicación crónica o excesiva. Aunque esto puede ser indeseable en la mayoría de las situaciones terapéuticas. salvo con dosis muy altas de lorazepam se logró disminuir la respuesta a la CO2. pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o cuando se combinan con opioides. es el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecífico del SNC. Las dosis preanestésicas dediazepam. debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales. Las dosis anestésicas pueden disminuir la presión arterial y aumentar la frecuencia cardíaca. incoordinación motora. La disminución de la ventilación alveolar y PO2 y el incremento de la PCO2 puede producir narcosis por CO2 en pacientes con EPOC. pero se vio que estos agentes pueden afectar el control ventilatorio durante el sueño en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

amnesia anterógrada. disartria. En otros casos se observó comportamiento desinhibido y grotesco. irritabilidad. Se sabe actualmente que las BZ aumentaron el número de accidentes de tránsito. Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea. Efectos paradojales o psicológicos adversos Las BZ pueden producir efectos paradojales. Los conocimientos parecen afectarse menos que la perfomance motora. vómitos y dolor epigástrico. sin embargo se afecta el sistema nervioso del embrión-feto. ansiedad. por ej. vértigo. Las BZ utilizadas por la madre pueden producir en el niño trastornos de conducta. es decir que no se observa una malformación estructural. debido al clearance más lento. visión borrosa. hipotermia y depresión respiratoria del RN. debilidad. de memoria. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular. no se sabe si se debe a un desorden emocional primario potenciado por la droga o si son producidos por las BZ. Aumento de peso y del apetito (acción orexígena) Retención urinaria y glaucoma agudo. Como vemos. en horas de sueño no se notan. observándose irritabilidad y llanto incontrolable. Aumento de secreción bronquial y salival en niños que reciben BZ antiepilépticas. TERATOGENIA En animales de experimentación. La ataxia se produce por activación de receptores de BZ del cerebelo. .principalmente en los primeros días de utilización como hipnóticos. anestesia afectiva. Las madres tomadoras de BZ pueden ocasionar síndrome de abstinencia en el neonato. confusión mental. Se ha determinado que el lorazepam y el triazolam son las BZ con mayor incidencia de amnesia. dolor de pecho o incontinencia. nauseas. boca seca y gusto amargo. ratas principalmente se observó que las BZ aumentan la incidencia de fisura labio-palatina. capaz de facilitar la memoria. cambios de comportamiento. que son capaces de disminuir las descargas de las células de Purkinge.desorganización del pensamiento. las BZ producen amnesia anterógrada con pérdida de la memoria reciente. este efecto amnésico puede antagonizarse con la naloxona que es un antagonista de los receptores opiodes. taquicardia y sudoración. que se hace evidente varios días después del nacimiento. comportamiento de sumisión. Lo más grave y que probablemente pasa desapercibido en el momento del nacimiento es la teratogenicidad del comportamiento que pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ. debido a que impiden la consolidación de la memoria por activación de receptores ubicados en hipocampo. pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas. En madres medicadas con BZ durante el parto se ha observado hipotonía. En algunos pacientes se observó locuacidad. observándose dicha afectación durante el desarrollo y crecimiento. pero la persistencia en horas de vigilia puede ser peligrosa. Todos estos efectos impiden la conducción con destreza. de aprendizaje.

Es por eso que una sobredosis de Bz (pura. Los efectos depresores incrementan con la edad. hepatopatías y con la dosis. . INTERACCIONES Las interacciones más importantes son FARMACODINAMICAS debido a los efectos de sumación o potenciación que ocurren con otros depresores del SNC como por ejemplo: barbitúricos. Se han hallado casos de sobredosis fatales en ancianos que tomaron triazolam con otros depresores del SNC como el alcohol. aumentando de este modo sus niveles plasmáticos. por ejemplo. antihistamínicos. fenitoína. INDICACIONES Las BZ son agentes sintomáticos y solo son útiles en tratamientos a corto plazo debido al desarrollo de tolerancia de sus acciones farmacológicas. monitorear signos vitales y administrar el antagonista flumazenil. También alivia las contracturas musculares. También son útiles para evitar o controlar el síndrome de abstinencia alcohólica (delirium tremens). Las Bz pueden potenciar: la depresión cardiovascular y del centro respiratorio producida por los opiáceos. tensión emocional. hipnoanalgésicos y etanol. el diazepam es el agente de elección ya que controla el insomnio y la agitación. insomnio. de las proteínas plasmáticas aumentando los niveles de estas sustancias en plasma. eritromicina. En alteraciones neuromusculares se comprobó que el diazepam es superior a cualquier otro relajante muscular como por ejemplo cari16 soprodol. clormezanona. Pudiendo ser impredecibles los efectos colaterales objetivos y subjetivos debido a la complicada farmacocinética de las BZ y sus metabolitos. baclofeno. y luego 5mg cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin dormirlo. el efecto de los curarizantes.Abuso y dependencia son los peligros más serios de las benzodiacepinas. A nivel del metabolismo la cimetidina. disulfiram pueden inhibir las enzimas que metabolizan las BZ.T4. las BZ pueden desplazar a T3. Las Bz pueden desencadenar cuadros psicóticos con valproato. el dolor discal de las lesiones de la columna y también el tétanos. Las interacciones FARMACOCINETICAS son de menos importancia: pueden ocurrir a nivel del transporte. antidepresivos. raramente es mortal y cuando lo es seguramente la BZ se asoció a otra droga (ejemplo: alcohol). isoniacida. TOXICIDAD Las BZ poseen amplio margen terapéutico es decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal 50 están muy distanciadas una de otra.v. Una de las asociaciones más comunes y peligrosas es con el alcohol. cloramfenicol. no con otros depresores) como intento de suicidio. Se utilizan dosis de 10mg diazepam i. se pueden evitar con una prescripción precisa y por cortos períodos de tiempo. En casos de intoxicación aguda mantener libres las vías aéreas. Luego se administran dosis de mantenimiento. tranquilizantes mayores. En la abstinencia alcohólica aguda. neurodermitis) o importante factor etiológico como las alteraciones psiconeuróticas que cursan con ansiedad. Están indicadas en enfermedades orgánicas donde la ansiedad es un componente (úlcera.

Estos efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote. diarrea. Existen muchas evidencias de síndrome de abstinencia moderado que aparece luego de discontinuación de dosis terapéuticas de BZ. disturbios afectivos y sonambulismo. En los trastornos orgánicos considerados psicosomáticos por ejemplo colon irritable. enrojecimiento facial. El triazolam se prefiere en pacientes que les cuesta conciliar el sueño. b)síntomas gastrointestinales: colon irritable. flurazepam y nitrazepam poseen acción prolongada. algunos pacientes la desarrollan en pocas semanas (3-5). pérdida de la libido. especialmente cuando se usan por largos períodos. algunas afecciones cardiovasculares. esto refleja un empleo irracional de estos agentes. cólicos. Una posible excepción es el alprazolam que puede producir síndrome de abstinencia severo después de la retirada brusca. . pero no insomnio rebote. rigidez. incontinencia. aunque el uso indiscriminado de estos agentes lleva a una tercera parte de los que toman BZ por más de 6 meses a desarrollar dependencia. Los agentes de vida media prolongada se prefieren en aquellos pacientes que duermen bien. generalmente se presentan cuando reciben además tranquilizantes mayores o antidepresivos que son proconvulsivos. ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA Los síntomas de abstinencia son más importantes con las BZ hipnóticas. o secundario a otra medicación o en el insomnio por dolor o stress (cambio de trabajo. Los síntomas graves de abstinencia como convulsiones generalizadas son raros. c)Síntomas cardiovasculares: palpitaciones y dolor precordial. pero se despiertan a la madrugada y no pueden volver a conciliar el sueño. gusto y olfato. fasciculaciones. producen sedación matinal. En tratamientos prolongados se produce tolerancia al efecto hipnótico. fallecimiento de un ser querido. cuadro seudogripal. hiperexcitabilidad. hipersensibilidad al sonido. triazolam y flurazepam pueden producir en algunos casos dependencia en una semana. ansiedad. aunque usado habitualmente puede acumularse. entumecimiento muscular. úlcera gástrica. El flunitrazepam es el que menores efectos residuales produce si se utiliza ocasionalmente. temblores. Actualmente fue observado un incremento de la dependencia física. polaquiuria. d)Otros síntomas: hiperventilación. en la medicación preanestésica y en anestesiología combinadas con otros agentes (midazolam+fentanilo por ejemplo). También pueden observarse: a) síntomas neurológicos: parestesia. vaivenes de objetos. tinnitus. confusión amnesia. El lorazepam. alteraciones de la percepción: caminar sobre algodones. El peligro de abuso es relativamente bajo para muchas BZ. vómitos. luz. En Argentina existen preparados comerciales en los que se asocian en proporción fija una BZ y un antiulceroso (a veces otras drogas más). El flunitrazepam. no se justifica el empleo de BZ. Están indicadas en el insomnio sobre todo cuando es debido a mioclonos. por su acción rápida y vida media corta (5 horas) evitando el efecto residual matinal. salvo si existe ansiedad que tratar.La BZ son útiles en todo tipo de convulsiones. etc). cefalea.

como vimos. intensa depresión. -Las Bz están contraindicadas en glaucoma de ángulo estrecho (medicado o no) y en pacientes con glaucoma en ángulo abierto no medicado. Si el paciente se administra la BZ. Cuando las benzodiacepinas se toman por la noche como somníferos. en el lapso de una o dos semanas. tendencia suicida. si bien puede haber un deterioro de la capacidad de discernimiento sutil de alto nivel y de algunas funciones de la memoria. y los pacientes ansiosos que toman benzodiacepinas durante el día raramente se quejan de somnolencia. -Tener siempre presente las interacciones con depresores del SNC. -En el asma severo. Puede prolongarse la vida media y producirse acumulación. -En pacientes con porfiria se puede producir un ataque agudo. con deseos irresistibles a continuar con estos agentes (dependencia psíquica y física). -Los pacientes con insuficiencia renal son más sensibles a los efectos depresores del SNC. dosis-dependiente. Sin embargo. Durante la lactancia no deben utilizarse porque pasan la leche materna. PRECAUCIONES -Las BZ están contraindicadas en el embarazo y lactancia. El exceso de sedación es una manifestación exacerbada. agitación psíquica. Los síntomas van desde la somnolencia.La miastenia es otra contraindicación de las BZ. . -Otra contraindicación es la hipersensibilidad a la droga. los cuales potencian las BZ. -En los ancianos debe disminuirse la dosis a la mitad. debe tenerse en cuenta que sustancias tipo BZ podrían ser importantes en el desarrollo del coma hepático. la sedación puede persistir al día siguiente como efecto "hangover" (N. Los ancianos. falta de coordinación.El cuadro de ansiedad intensa se puede confundir con el síntoma que originó la utilización de la BZ. del Tr. debido al efecto miorrelajante que producen. Si el paciente se autoadministra la BZ suprime totalmente el cuadro y produce el SÍNDROME DE REFORZAMIENTO: se convence que era la repetición de su “enfermedad” y hace uso compulsivo. se desarrolla un fenómeno denominado de "tolerancia" a los efectos sedativos. . son más susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar además síndrome paradojal y síndrome confusional. Deben evitarse en el embarazo por ser teratogénicas y además pueden producir síndrome de abstinencia neonatal. enfermedad pulmonar obstructiva crónica.: término inglés que indica los efectos de una borrachera que se sienten al día siguiente: "resaca") especialmente en el caso de los preparados de eliminación lenta. -En la insuficiencia hepática. -Agravación de depresiones psíquicas reactivas o endógenas: llanto fácil. a la falta de concentración. EFECTOS PERJUDICIALES DE LAS BENZODIACEPINAS: Excesiva sedación. puede haber acumulación de BZ. mareos y confusión mental. debilidad muscular.. debido al peligro de producir apneas nocturnas y por la relajación muscular que producen las BZ podría disminuirse la capacidad ventilatoria. de los efectos básicos sedativos e hipnóticos de las benzodiacepinas.

se pueden administrar por vía intravenosa dosis bastante elevadas de un tipo de benzodiacepina de breve acción (p. Se sostiene que en algunos casos. El exceso de sedación causado por las benzodiacepinas contribuye a aumentar las posibilidades de accidentes tanto en el hogar como en el trabajo. la carbamazepina [Tegretol. la amitriptilina [Elavil]. A menudo las benzodiacepinas se recetan para el tratamiento de reacciones a estrés agudo. La pérdida de la memoria en el caso de acontecimientos desagradables es un efecto positivo en esas circunstancias. Interacciones de estos medicamentos. es decir el recuerdo de eventos recientes. un efecto que se utiliza cuando estas drogas se administran como premedicación antes de operaciones de cirugía mayor o en intervenciones de cirugía menor. Sinequan]). Si se ingieren sobredosis de drogas sedativas. capacidad de recordar números telefónicos por unos segundos y para recordar cosas que sucedieron mucho tiempo atrás). éstas pueden impedir la adaptación psicológica al trauma que normalmente tiene . Habría que avisarle a los pacientes que toman benzodiacepinas que existen interacciones de este tipo. la trifluoperazina [Stelazina. los antihistamínicos sedativos (p. los tranquilizantes mayores o neurolépticos (p. Al principio. los opiáceos (heroína. La adquisición de nueva información es deficiente. no se producen daños en otras funciones de la memoria (memoria para recordar palabras. ej. Si se administran las dosis orales indicadas para el tratamiento del insomnio o de la ansiedad. Por otro lado. El deterioro de la memoria episódica puede provocar pérdidas circunscritas de memoria o "vacíos en la memoria" (blackouts). el alcohol. estas drogas pueden dar una sensación de alivio en los casos de estrés originados por situaciones catastróficas o desastrosas. morfina. los anticonvulsivos (p. Con este propósito. así como su secuencia cronológica. Además. ej. meperidina). las benzodiacepinas también pueden provocar pérdida de la memoria. el midazolam). la procloperazina [Compazina]. y estudios llevados a cabo en muchos países han demostrado una asociación significativa entre el uso de las benzodiacepinas y el riesgo de accidentes graves de tráfico. las benzodiacepinas pueden aumentar el riesgo de muerte.La sedación excesiva persiste por más tiempo y es más marcada en la gente mayor y hasta puede aumentar el riesgo de caídas y fracturas. y no menos importante. ha habido casos de estados confusionales agudos con dosis bajas de benzodiacepinas. ej. Carbatrol]). Habría que advertirle a la gente que toma benzodiacepinas sobre los riesgos que estas drogas implican cuando se conducen vehículos y se manejan máquinas. Desde hace mucho tiempo. Eskazine]). el fenobarbital. la prometazina [Fenergan]). la fenitoína [Dilantin]. En el caso de la gente mayor. incluyendo otros hipnóticos. la doxepina [Adapin. Deterioro de la memoria. en parte debido a la falta de concentración y de atención que el fármaco produce. pero si su uso se prolonga más allá de algunos días. como por ejemplo pequeños robos en tiendas. Las benzodiacepinas tienen efectos aditivos si se las combina con otras drogas que poseen efectos sedativos. estos olvidos pueden causar comportamientos atípicos. ej. las circunstancias en que sucedieron. se sabe que las benzodiacepinas causan amnesia. la difrenidramina [Benadryl]. algunos antidepresivos (por ej. estas drogas provocan un déficit específico en la memoria "episódica".

Sin embargo. insomnio. irritabilidad. la ansiedad y la depresión a menudo coexisten y frecuentemente se recetan las benzodiacepinas en casos mixtos de ansiedad y depresión. solamente dos de ellos tenían una historia de trastorno depresivo aún antes de que se les hubieran recetado las benzodiacepinas. Depresión. lo cual puede durar varios años sin que se llegue a resolver en forma satisfactoria. La depresión desapareció en estos pacientes después de haber suspendido la ingestión de benzodiacepinas por completo y ninguno tomó otras sobredosis durante el período de visitas de control que fue de 10 meses a 3. las benzodiacepinas pueden inhibir el aprendizaje o la adquisición de estrategias alternativas para afrontar el estrés. En caso de pérdida de un ser querido. agresividad física para con la esposa y ataques violentos a las abuelas (conocidos en inglés con el nombre de "grandma-bashing"). especialmente después de la administración por vía intravenosa. En otros estados de ansiedad. Esto se puede deber a la caída de barreras psicológicas o a la carencia de mecanismos naturales de inhibición de las tendencias de comportamiento normalmente controladas por las normas sociales. incluso agresiones físicas (y hasta homicidios). Son mucho más frecuentes otros episodios menos dramáticos de aumento de irritabilidad y tendencia a las discusiones. paradójicamente. las benzodiacepinas pueden provocar mayor excitación. pesadillas. Se han citado casos de excesiva irritabilidad y comportamiento violento. En ciertas ocasiones. Las personas que consumen benzodiacepinas por largos períodos de tiempo. A veces parece que estas drogas aumentan las tendencias suicidas en estos pacientes. tal vez debido a la reducción de la producción cerebral de ciertos neurotransmisores como la serotonina y la norepinefrina (noradrenalina). aun en los ataques de pánico y en la agorafobia. Las benzodiacepinas pueden causar o agravar la depresión ya existente. y la depresión puede surgir por primera vez durante el uso prolongado de benzodiacepinas. y un empeoramiento de las convulsiones en epilépticos. como también los alcoholistas y los adictos a los barbitúricos. Se han atribuido al uso de las benzodiacepinas algunos casos de violencia física dirigida a los niños.lugar con el paso del tiempo. . Tales reacciones son similares a las que a veces produce el alcohol. incluso pueden obstaculizar los tratamientos de tipo cognitivo-conductuales. alucinaciones en la primera fase del ciclo del sueño. las benzodiacepinas pueden impedir el normal desarrollo del proceso de duelo. con un incremento del nivel de ansiedad. pero también después de la administración por vía oral. Efectos paradójicos estimulantes. Entre los primeros 50 pacientes que se dirigieron a mi clínica para el tratamiento de la adicción a las benzodiacepinas . en los niños y en la gente mayor. y a menudo son los mismos pacientes o sus familias que los relatan. se sienten frecuentemente deprimidos. En este tipo de pacientes. Son extremadamente frecuentes en individuos ansiosos y agresivos. pueden precipitar el suicidio". embotamiento de las emociones.5 años después de la suspensión En 1988 el Comité para la Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido recomendó que "las benzodiacepinas no se deben recetar como único medicamento para el tratamiento de la depresión ni de la ansiedad asociada a depresión. comportamiento hiperactivo o agresivo. diez habían tomado sobredosis de medicamento y requirieron internamiento hospitalario durante su uso crónico de benzodiacepinas.

El feto y el neonato metabolizan las benzodiacepinas muy lentamente. Por todos estos motivos. Además. Este embotamiento de las emociones está probablemente relacionado con los efectos inhibidores de las benzodiacepinas en los centros cerebrales de las emociones. el oxazepam [Serax]. es un síntoma común entre los pacientes que hacen uso prolongado de benzodiacepinas. llanto en tono estridente y dificultades de alimentación. y si la madre las ingiere regularmente en los últimos meses del embarazo. Las equivalencias de potencia de las distintas benzodiacepinas son aproximadamente las mismas tanto para la gente mayor como para los jóvenes . amnesia. el clorodiacepóxido [Librium]. el nitrazepam [Mogadon]). Efectos adversos durante el embarazo. También puede desarrollar síntomas de abstinencia después de unas 2 semanas. generalmente se aconseja que. deambulación nocturna. exceso de sedación e incapacidad para mamar. las benzodiacepinas pueden provocar confusión. con hiperexcitabilidad. Aquéllos que habían consumido benzodiacepinas por períodos prolongados en el pasado lamentaban mucho haber tenido esa falta de respuesta emocional para con otros miembros de la familia – hijos. ataxia (pérdida de equilibrio). la dosis de benzodiacepina prescrita tendría que ser la mitad de la que se receta a los jóvenes y el consumo (como en el caso de los adultos) debería ser solamente a corto plazo (2 semanas). Las benzodiacepinas atraviesan la barrera placentaria. Si se las administra en dosis terapéuticas. de modo que los efectos de estas drogas duran más y así se acumulan con mayor facilidad si se toman asiduamente. y cónyuges o compañeros/as – durante el período en que habían tomado estas drogas. las benzodiacepinas que no tienen metabolitos activos (p. o sea la incapacidad de sentir placer o dolor. los efectos depresivos de las benzodiacepinas son mayores en la gente anciana. Además. aun en dosis terapéuticas. éstas pueden causar complicaciones en el neonato. lo cual da lugar al síndrome del "floppy infant" con hipotonía muscular. Sin embargo. efectos similares a los del día después de una borrachera ("hangover": resaca) y "pseudodemencia" (a veces erróneamente atribuida a la enfermedad de Alzheimer) y tendrían que ser evitadas cuando sea posible. incluso cuando el nivel de concentración en la sangre es el mismo. En la gente mayor.La "anestesia emotiva". El uso crónico de las benzodiacepinas puede ser una causa de falta de armonía familiar y aun de separación. ej. probablemente porque poseen menos células cerebrales y menos capacidad cerebral de reserva que los jóvenes. La gente mayor es más sensible que los jóvenes a los efectos que tienen las benzodiacepinas de deprimir el sistema nervioso central. Efectos adversos en la gente mayor. Está . en el caso de la gente mayor. La mayor sensibilidad a las benzodiacepinas en la gente anciana se debe en parte al hecho que metabolizan las drogas en forma menos eficiente que los jóvenes. el uso prolongado por parte de la madre puede llegar a retrasar el crecimiento intrauterino del feto y retardar el desarrollo cerebral. el temazepam [Restoril]) se toleran mejor que las que tienen metabolitos de eliminación lenta (por ej. y en el organismo del recién nacido pueden permanecer concentraciones considerables hasta dos semanas después del nacimiento. no parece que las benzodiacepinas conlleven un alto riesgo de malformaciones congénitas.

La tolerancia a los efectos hipnóticos surge rápidamente y los registros de los ciclos de sueño demuestran que los trazados de la arquitectura del sueño. las benzodiacepinas pueden incluso agravar estados de ansiedad si se consumen a largo plazo. e incluso pueden aparecer por primera vez ataques de pánico y agorafobia después de años de consumo crónico. . después de la suspensión de la droga. La tolerancia a los efectos motores de las benzodiacepinas puede producirse con una intensidad digna de consideración. Tolerancia. en la mayoría de los casos estos síntomas desaparecen gradualmente después de la reducción del consumo de benzodiacepinas y de la posterior suspensión. Muchos pacientes descubren que los síntomas de ansiedad aumentan poco a poco durante los años venideros a pesar de que sigan consumiendo benzodiacepinas continuamente. y que éstas se recuperan lentamente. la tolerancia a las distintas acciones de las benzodiacepinas se va desarrollando con ritmos variables y llega a diferentes niveles de intensidad. De hecho. Muchos estudios demuestran que dichas funciones quedan afectadas en las personas que usan las benzodiacepinas en forma crónica. A pesar de todo. La tolerancia a los efectos anticonvulsivos hace que. la tolerancia puede no llegar a ser total y los consumidores crónicos del fármaco a veces dicen que éste sigue siendo eficaz. no parece que se produzca tolerancia total a los efectos que estos fármacos tienen en las funciones mnemónicas y cognitivas. Este empeoramiento de los síntomas durante el uso a largo plazo de las benzodiacepinas probablemente se debe al hecho que se desarrolla tolerancia a los efectos ansiolíticos. y hasta puede suceder que las personas que consumen dosis elevadas no tengan dificultad alguna en andar en bicicleta y en participar en juegos de pelota. hiperactividad.aumentando la preocupación de que en el futuro estos niños puedan ser propensos al trastorno por déficit de atención. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente pero tenemos poca evidencia disponible que demuestre que las benzodiacepinas mantengan su eficacia después de algunos meses de uso. vuelven a los niveles de antes del tratamiento después de algunas semanas de consumo habitual de benzodiacepinas. De igual manera. aunque a veces de forma incompleta. A pesar de esto. La tolerancia a muchos de los efectos de las benzodiacepinas aparece cuando el consumo es habitual: la dosis inicial de la droga tiene cada vez menos efecto y se necesita una dosis cada vez más elevada para lograr obtener el efecto inicial. las benzodiacepinas no sean adecuadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. retraso mental y a trastornos del espectro autista. y de esta forma pueden surgir síntomas de "abstinencia" aun cuando la droga sigue estando presente en el organismo. los efectos de somnolencia desaparecen después de algunas semanas. en aquellas personas que consumen el fármaco durante el día por motivos de ansiedad. Muchas veces esto ha llevado a los doctores a recetar dosis cada vez más altas o bien a añadir otra benzodiacepina. aun las partes que corresponden a las fases de sueño profundo (sueño de onda lenta) y a la actividad onírica. suprimidas al principio por las benzodiacepinas. por lo general. Sin embargo. de modo tal que los pacientes terminan tomando dos tipos de benzodiacepinas al mismo tiempo. No obstante. lo cual en parte se puede deber a que la droga suprime los síntomas de abstinencia que aparecerían si se suspendiera la ingestión.

Se vuelven ansiosos si no consiguen fácilmente tener a disposición la receta siguiente. 7. en los EE. La gente que se ha hecho adicta a las dosis terapéuticas de benzodiacepinas generalmente tiene varias de las siguientes características: 1. insomnio. Dependencia con dosis terapéutica. la heroína y la morfina y el hachís o mariguana). o sienten deseos poderosos de tomar la dosis siguiente. los cuales se hacen menos reactivos. 2. pánico. los cambios que se producen para compensar su presencia tienen lugar en el GABA y en los receptores benzodiacepínicos. Han seguido tomando benzodiacepinas a pesar de que haya desaparecido la indicación original que hizo que les fueran recetadas. 6. 8. Consumen benzodiacepinas en dosis "terapéuticas" recetadas (generalmente dosis bajas) desde hace meses o años. El número de personas en todo el mundo que están tomando benzodiacepinas que les han sido recetadas es enorme.La tolerancia es un fenómeno que se produce en muchos casos de personas que ingieren drogas en forma crónica (incluso el alcohol. Puede ser que hayan aumentado la dosis con respecto a la que se les había recetado al principio. agorafobia. también puede ser que lleven siempre las pastillas consigo y hasta que tomen una dosis adicional antes de un acontecimiento que les parece puede causar estrés o antes de dormir una noche en otra cama que no es la propia. Poco a poco han empezado a "necesitar" benzodiacepinas para desempeñar sus actividades cotidianas normales. casi un 11% de un gran grupo de la población que se estudió en . UU. 5. y éstos se superponen entre sí. Por ejemplo. 4. En el caso de las benzodiacepinas. que se reflejan en las características de la personalidad y en la susceptibilidad individual al estrés. Las benzodiacepinas son drogas que potencialmente provocan adicción: la dependencia psicológica y física se puede producir en un lapso de tiempo que va desde unas semanas hasta meses de uso habitual o repetido. o en reducir la dosis a causa de síntomas de abstinencia. Puede ser que padezcan de ansiedad. Existen varios tipos de dependencia de las benzodiacepinas. que se van agravando a pesar de que sigan tomando benzodiacepinas. La tolerancia a los distintos efectos de las benzodiacepinas puede variar de un individuo a otro. Dependencia. Al mismo tiempo. 9. Se dirigen al doctor en forma habitual para solicitar recetas para continuar el tratamiento. 3. se producen cambios en los sistemas secundarios controlados por el GABA y así se tiende a recuperar la actividad de los neurotransmisores excitativos. probablemente como resultado de las diferencias en la estructura neurológica y química intrínseca de cada persona. Si están tomando benzodiacepinas de acción corta presentan síntomas de ansiedad entre una dosis y la otra. El organismo responde a la presencia continuada de la droga con una serie de mecanismos de adaptación que tienden a superar los efectos de la misma. de modo que disminuye la acción inhibidora del GABA y la de las benzodiacepinas. Tienen dificultades en dejar de tomar la droga. depresión y de otros síntomas de tipo físico..

en realidad. Dependencia de dosis elevadas bajo receta. a medida que pasa el tiempo. Existen en varios países lo que se llama el uso recreativo del diazepam. A veces. se usan dosis elevadas de benzodiacepinas por sí solas para llegar a estados de alta excitación. lorazepam. . cocaína. (unos 4 millones de personas) ha usado benzodiacepinas recetadas como hipnóticos o tranquilizantes de forma habitual durante 5 a 10 años o aun más. pero puede ser que traten de conseguir benzodiacepinas "en la calle" si no pueden conseguirlas por otros medios. deben ser adictos. Los pacientes que pertenecen a este grupo tienen la tendencia a ser extremadamente ansiosos.1990 relataba que. alprazolam. había hecho uso de benzodiacepinas durante el año anterior. a menudo en dosis mucho más elevadas que las que se usan con propósitos terapéuticos (por ej. 100 mg diarios de diazepam o la dosis equivalente de otro fármaco) pero algunos consumidores se inyectan las benzodiacepinas por vía intravenosa. temazepam. El uso recreativo de benzodiacepinas. triazolam. anfetaminas y alcohol). Puede ser que presenten una historia de uso excesivo de alcohol o de otros tranquilizantes. No está claro exactamente cuántos lo son. y para aliviar los síntomas de abstinencia de otras drogas de las cuales abusan (opiáceos. este grupo de personas combina este uso indebido de benzodiacepinas con el consumo excesivo de alcohol. se están ellos mismos "auto-recetando". Cifras similares también se aplican al Reino Unido. Hay una minoría de pacientes que empiezan a tomar benzodiacepinas con receta y que. a la mayor parte de Europa y a algunos países Asiáticos. además de tener recaídas en el abuso del alcohol. Una proporción elevada de estos consumidores a largo plazo. El uso de las benzodiacepinas en este contexto es debido al deseo de aumentar el "momento de entusiasmo y excitación" que dan las drogas ilegales. Además. algunos se hacen adictos. especialmente los opiáceos. flunitrazepam y otras benzodiacepinas. Generalmente. de alguna forma. puede ser que se dirijan a varios otros o incluso a hospitales para lograr obtener más de esos medicamentos que. En algunas ocasiones. a pesar de que el consumo pueda ser intermitente. parece que aproximadamente un 2% de la población adulta de los EE. barbitúricos. deprimidos y puede ser que tengan dificultades en la personalidad. o sea simplemente por diversión. no es típico el uso ilegal de drogas. La desintoxicación de estos pacientes puede resultar dificultosa. estas drogas se ingieren por vía oral. pero cuando llegan al límite máximo que ese doctor les puede recetar. empiezan a "necesitar" dosis cada vez mayores. puede ser que convenzan a su propio médico de aumentar la dosis. Abuso "recreativo" de benzodiacepinas. UU. Entre estos pacientes. En estos consumidores de altas dosis se produce un alto grado de tolerancia a las benzodiacepinas y. Una gran proporción (30-90 por ciento) de poliadictos en todo el mundo también consumen benzodiacepinas. Al principio. pues las reacciones debidas a la abstinencia pueden llegar a ser severas y hasta pueden provocar convulsiones. esto depende en cierta forma de cómo se define el concepto de adicción. Aquellos pacientes a los que les fueron dadas las benzodiacepinas durante la desintoxicación del alcohol a veces se vuelven adictos a ellas y pueden llegar a abusar de estas drogas obteniéndolas de forma ilegal. al menos hasta un cierto punto. es un problema que está aumentando.

Potencial dependencia y abuso (de tipo terapéutico y recreativo).Es posible que la población actual de consumidores de tipo "recreativo" sea relativamente pequeña. pero probablemente equivalen a algunos centenares de miles en los EE. Plidan) t½ 50 h NDDz: 73h (full agonista) BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs CLORDIACEPOXIDO (Librium) t ½ 5 a 30 h CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t ½ 24 h (metabolitos 106 h) KETAZOLAM (Ansieten) t½ 50 h (semejante al diazepam) . BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE ANSIOLITICAS Vida media prolongada (>24 h) *DIAZEPAM (Valium. si bien sea difícil cuantificarlos. 10.de tráfico. Mayor riesgos de intentos de suicidio. especialmente en personas deprimidas. Actualmente. y en Europa Occidental. 12. las ha hecho fácilmente disponibles y. y parece que estas cifras están en aumento. Costes derivados de investigaciones/consultas/internamientos en hospitales. tal vez un décimo de la de los consumidores de dosis terapéuticas recetadas a largo plazo. 2. robos perpetrados en farmacias o importaciones ilegales. muchos médicos siguen recetando benzodiacepinas y los pacientes que desean suspender la ingestión reciben poco o ningún apoyo o asesoramiento sobre cómo hacerlo. Mayor riesgo de mortalidad debida a sobredosis si se las combina con otras drogas. 11. sin duda alguna.Costes derivados de pleitos legales. ALGUNOS COSTES SOCIOECONOMICOS PROLONGADO DE BENZODIACEPINAS DERIVADOS DEL USO 1. Contribución a la falta de armonía conyugal/doméstica y separaciones debidas a los efectos dañinos de los fármacos en las esferas emotiva y cognitiva. 6. de trabajo. 3. 8. Efectos adversos durante el embarazo y en los recién nacidos. UU. 9. 7. Contribución a la pérdida de trabajo. Mayor riesgos de robos en las tiendas y de otros comportamientos antisociales. lo que hace que estas drogas se hallen en los botiquines de muchos hogares. 5.Costes de las recetas de estas drogas. Los costes socioeconómicos derivados del alto nivel actual de uso prolongado de benzodiacepinas son considerables. Mayor riesgo de comportamiento agresivo y de agresiones físicas. 4. a la desocupación y a la pérdida de trabajo por razones de enfermedad. Estas consecuencias podrían reducirse si disminuyera el número de recetas de benzodiacepinas para uso prolongado. Y a pesar de esto. Mayor riesgo de accidentes . Un dato que tendría que llevar a la moderación es que la excesiva prescripción de benzodiacepinas. ayudó su ingreso en el contexto de las drogas ilegales. Costes socioeconómicos derivados del uso prolongado de las benzodiacepinas. domésticos. Lembrol. las fuentes utilizadas por los consumidores ilegales son recetas falsificadas.

Somlan) 2 a 3 hs pero el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura 74 +/.LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos clínicos ni otros estudios fármaco epidemiológicos con este agente) CLOXAZOLAM (Tolestan) t½ 72hs #CLORAZEPATO (Tranxilium. la fórmula en la ampolla con un Ph de 3 tiene el anillo de la benzodiazepina abierto y la molécula es soluble en agua.4 el anillo se cierra y es entonces liposoluble.6h QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h TRIAZOLAM < 6h(se retiró del mercado por reacciones adversas severas en SNC) BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTEANTICONVULSIVANTES CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h) {mioclonos infantiles y petit mal refractario} DIAZEPAM (Valium) {estado de mal epiléptico} LORAZEPAM (Trapax) t½ 14 h {estado de mal epiléptico} BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COMPUESTOS RELACIONADOS Agonistas BZ1 selectivos: ZOLPIDEM (Acción hipnótica) t ½ 2 h ZOPICLONA (Insomnium) t ½ 5-6 h(estructura no benzodiazepínica agonista BZ1 u omega 1) Agonista parcial: BRETAZENIL Agonistas inversos: SARMAZENIL (revierte efectos narcóticos del etanol) BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3.a] [1.imidizo [1. Cerepax) t½ 11 h ALPRAZOLAM (Xanax. Primun) 15 h ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h LORMETAZEPAM (Loramet) LOPRAZOLAM (Dormonoct) t½ 15 h Vida media corta (< 6h) MIDAZOLAM (Dormicum) 1. El nombre químico es la 8-cloro-6-(2fluorofenil)-1 metil.0.2h BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE HIPNÓTICAS Vida media prolongada (>24h) NITRAZEPAM (Mogadan) 26h FLURAZEPAM (Natan. Al alcanzar en la sangre un pH de 7.4H. . Emotival) t½ 14 h OXAZEPAM (Nesontil) t½ 14 h TEMAZEPAM (Lenal.4] hidrocloridrato benzodiazepina.carboxilato) Antagonista de las BZ: FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h MIDAZOLAN ( Dormicum) Descripción El midazolam es una benzodiazepina que se utiliza normalmente por vía intravenosa para la sedación.5.9h +. Moderane) 2h #PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h #Prodrogas: se transforman en Ndesmetildiazepam t½ 73 h Vida media intermedia (<24 h) LORAZEPAM (Trapax. Alplax) t ½ 12h +.24h Vida media intermedia (<24 h) FLUNITRAZEPAM (Rohypnol.

amnésicas. Después de la administración intramuscular. Farmacodinamia. sedación consciente y amnesia (anterógrada) en procedimientos diagnósticos. y volumen sistólico.Mecanismo de Acción Las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del ácido aminobutírico (GABA) en las neuronas del SNC en los receptores benzodiazepina. Sistema Pulmonar. al iniciación se produce en aproximadamente 15 minutos con un efecto pico en 30-60 minutos. La recuperación total es en menos de 2 horas. y deprime la respuesta al dióxido de carbono.95-6.Los efectos hemodinámicos del midazolam incluyen un moderado descenso de la presión arterial media (15 al 20 % con grandes dosis). anticonvulsivantes y relajeantes musculares.6 L/kg). Sistema Nervioso Central. Interacción de Drogas . La vida media de eliminación es de 1-12 horas. Indicaciones y Uso El midazolam es efectivo para la sedación preoperatoria.El midazolam reduce el metabolismo cerebral (CMRO2) por disminución del consumo de oxígeno y flujo sanguíneo cerebral (FSC) de una forma dosis dependiente mientras mantiene una relación FSC/CMRO2 normal. Farmacocinética y Metabolismo Después de la administración intravenosa. utilizando dosis de indución. y el volumenn de distribución grande (. También aumenta el umbral de excitación para las convulsiones. Sistema Cardiovascular. ansiolíticas. La combinación del GABA ligando/receptor manantiene un canal del cloro abierto ocasionando hiperpolarización de la membrana que haciendo a la neurona resistente a la excitación. Farmacocinética y Metabolismo Farmacodinamia El midazolam es una droga con una duración de acción depresora corta sobre el sistema nervioso central con propiedades sedantes.5 minutos (la iniciación es menor de 3 minutos con dosis altas o con la coadministración de narcóticos). especialmente en pacientes con enfermedad obstructiva crónica. Contraindicaciones. inducción de la anestesia general y sedación en UCI. Estos receptores están localizados cerca de los receptores del GABA dentro de la membrana neuronal. gasto cardiaco. La biodisponibilidad es aproximadamente del 90% después de la administración intramuscular. El midazolam es rápidamente metabolizado en el hígado a 1-hidroxiacetil midazolam y excretado por la orina. la sedación aparece en 3 . Reacciones Adversas.El midazolam produce depresión del centro respiratorio relacionada.

La dosis recomendada intramuscular para la sedación preoperatoria es de 0. intravenosa. que actúa como antagonista específico de la benzodiacepinas. es necesario bajar las dosis cuando se administra con otros depresores del SNC como narcóticos.Contraindicaciones Las contraindicaciones para el uso del midazolam incluyen hipersensibilidad y glaucoma agudo del ángulo.20 mg/kg FLUMAZENIL ( antagonista) Romazicon ó Lanexate Es un amidazobenzodiazepina. El midazolam debe ser utilizado con cuidado y a dosis bajas cuando se asocia fallo cardiaco agudo congestivo y/o fallo real. La sobredosis de benzodiazepinas se manifiestan por excesiva somnolencia. Vía intravenosa 0. anticolinérgicos y alcohol. Es de 3 a 4 veces más potente que el diazepan y la forma recomendada de administración es de 1 mg IV cada 2 minutos hasta conseguir el efecto deseado.08 mg/kg IM 1 hora antes de la cirugía. parada respiratoria y parada cardiaca. El midazolam nunca debería utilizarse sin tener disponible un equipo de monitorización. El Flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las benzodiazepinas de acción corta administrado a dosis de . apnea. El midazolam por vía oral puede usarse en niños pero debe enmascararse el sabor amargo. coma hipotensión y depresión respiratoria que puede ser tratada con flumazenil. 2 mg IV en 15 segundos cada 60 segundos hasta conseguir el nivel deseado de consciencia. oxígeno.15-0.2-0.07 a 0. El pH de la fórmula le hace desagradable. Se antagonizan tanto los efectos electrofisiológicos como del comportamiento del agonista o de las benzodiacepinas agonistas inversas o de las β-carbolinas. . o intranasal.3 mg/kg. La dosis oral es de 0. Dosis y Administración Vías de Administración El midazolam es administrado por vía intramuscular. Asimismo.75 mg/kg.5-0. oral. confusión. Se fija con gran afinidad a sitios específicos en los que antagoniza de manera compétitiva la fijación y los efectos alostéricos de las benzodiacepinas y otros ligandos. enfermedad pulmonar crónica obstructiva y en pacientes ancianos/debilitados.barbitúricos. El midazolam intranasal puede utilizarse en niños pequeños incapaces de tomar estos agentes por vía oral. y equipo de resucitación por la potencial depresión respiratoria. la dosis intranasal es de 0.

los pacientes en quienes se sospecha la sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecuada a una dosis acumulativa de 1 a 5 mg administrada durante 2 a 10 minutos y la falta de reacción a 5 mg de Flumazenil sugiere con firmeza que la causa principal de la sedación no es una benzodiacepina. por lo tanto la duración de los efectos clínicos es breve y suelen persistir sólo durante 30 a 60 minutos. DOSIS: 4-20 Mcg/kg . puesto que la administración de Flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circunstancias. El suministro de un total de 1mg de Flumazenil durante uno a tres a minutos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas de las benzodiacepinas. aunque se absorbe con rapidez después de su ingestión. Por el contrario la administración de Flumazenil puede generar el inicio de convulsiones en éstas circunstancias. Quizá se requieran ciclos adicionales de tratamiento con Flumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 minutos si reaparece la sedación.No se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para evaluar su utilidad terapéutica. dependencia o ambas cosas. Tras la administración intravenosa el Flumazenil se elimina casi por completo por metabolismo hepático. hasta productos inactivos con una vida media de cerca de hasta 1 hora. Carece de eficacia en la sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúricos o antidepresivos triciclicos. las dosis orales eficaces tienden a generar cefalalgia y mareos. Se pueden desencadenar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en personas que han estado tomando benzodiacepinas durante períodos prolongados y en los cuales puede haberse originado tolerancia. Las indicaciones primarias para su uso son el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de benzodiacepinas y la reversión de los efectos sedantes producidos por éstos agentes cuando se administran durante la anestesia general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyecciones a la de una sola inyección de saturación. llega a la circulación general menos de 25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático extenso de primer paso. Se dispone de un preparado de Flumazenil para administración intravenosa. este riesgo es particularmente alto en los pacientes intoxicados con antidepresivos triciclicos.

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