EPIDEMIOLOGÍA DEL CA

INCIDENCIA: Los tumores más frecuentes en los hombres son el de próstata, pulmón y
colorrectales. En la mujer los más frecuentes son los de mama, pulmón, colon y recto. Los
CA de pulmón, mama, próstata, colon y recto constituyen más del 50% de los diagnósticos
y muertes por CA. Es notable el aumento de carcinoma de pulmón en ambos sexos (por el
tabaco). El CA de mama en las mujeres tiene una mayor incidencia pero debido a las
diferencias de curación con el CA de pulmón, este último es la principal causa de muerte.
La disminución de la muerte por CA de cuello de útero se atribuye a un mejor diagnostico
(PAP) y mayor n° de curaciones. La disminución de los CA de estomago se atribuye a la
disminución de carcinógenos con la dieta o cambios de hábitos dietéticos. Las muertes por
CA hepático han aumentado en los últimos años (hepatitis B). Pueden definirse algunos
grupos de riesgo de ciertos CA entre ciertas razas. En los últimos años se vio una sustancial
disminución de la mortalidad por CA en la última década de los afroamericanos entre
otros ej.

FACTORES GEOGRÁFICOS Y AMBIENTALES: La tasa de mortalidad por CA de estomago es

mucho mayor en Asia (Japón, Corea) que en América (EEUU, Argentina), en cambio la tasa
de mortalidad por CA de pulmón es mucho mayor en EEUU q en Japón y en Bélgica es
mayor q en EEUU. La mayoría de las diferencias geográficas son consecuencia de las
influencias ambientales y culturales más q una predisposición genética. Factores q se
hallan en el ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos, en los hábitos personales.
En Japón beben las bebidas muy calientes, los yanquis fuman mucho más que los
japoneses. Muchos fármacos y los rayos UV tienen capacidad carcinogénica y estos
pueden encontrarse en el estilo de vida y en la exposición personal (los tenistas y
guardavidas tienen más melanoma que el resto de la población). El alcohol incrementa el
riesgo de CA orofaringeo, laringe y esófago, y la cirrosis puede producir hepatocarcinoma.
El tabaquismo: CA de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga y CA de pulmón. El
riesgo de CA de cuello está ligado a la edad de la primera
relación sexual y al n° de parejas sexuales.

EDAD: la mayoría de los tumores ocurren en los últimos años de vida (> o = a 55 años). Es
la principal causa de muerte en mujeres de 40 a 79 años y en hombres de 60 a 79 años.
Cada grupo tiene cierta predilección a ciertos tumores. La leucemia aguda, linfomas y las
neoplasias del SNC son las más frecuentes dentro de los menores de 15 años. Las
neoplasias comunes de la lactancia e infancia son el neuroblastoma, tumor d Wilms,
retinoblastoma, leucemias agudas y rabdomiosarcoma. Adolescentes: linfoma de Hodgkin
y osteosarcoma primario.

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CA: para un gran número de CA además de influencias

ambientales también existe predisposición hereditaria. Por ej. el CA de pulmón se
relaciona claramente con el tabaquismo pero se ha visto q existe una incidencia del mismo
mayor en parientes no fumadores de los pacientes con CA de pulmón. Menos del 10% de
los pacientes con CA ha heredado mutaciones q predisponen al mismo y la frecuencia es
incluso menor para ciertos tipos de tumores. Existen genes q se asocian con la causa de
ciertos tumores (gen RB y elretinoblastoma, entre otros).

a) Síndromes cancerosos heredados de forma autosómica dominante: habitualmente

la mutación heredada es una mutación puntual q ocurre en un solo alelo de un gen
supresor tumoral. El defecto en el 2° alelo ocurre en las células somáticas generalmente
como consecuencia de una eliminación o una recombinación cromosómica. Por ejemplo el
retinoblastoma: los portadores de una mutación en el gen de supresión tumoral RB tienen
un riesgo mucho mayor de desarrollar el tumor, habitualmente bilateral. La poliposis
adenomatosa familiar es otro ejemplo. Los individuos q heredan la mutación del gen
supresor tumoral de la poliposis adenomatosa del colon (APC) tienen al nacimiento o poco
después numerosos adenomas polipoideos del colon y prácticamente todos desarrollan
CA de colon. Características de estos síndromes:

Los tumores afectan zonas y tejidos específicos aunque pueden afectar a más de una
zona.
Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian con un marcador fenotípico
específico. Por ej. puede haber múltiples tumores benignos en el tej afectado como
ocurre en la poliposis familiar del colon. A veces existen anormalidades q no se
transforman (por ej. las mancha de café con leche de la neurofibromatosis tipo 1).
Como en todas las afectaciones autosómicas dominantes, ocurren con una penetrancia
y expresividad variables.

b) Síndromes de reparación de ADN defectuoso: un grupo de procesos que

predisponen al CA se caracterizan por defectos en la reparación del ADN con la resultante
inestabilidad del mismo. Por lo general estos trastornos tienen un patrón de herencia
autosómico recesivo. Algunos ejemplos son:
Xeroderma pigmentosum
Ataxia telangiectasia
Síndrome de Bloom
Todas son enfermedades raras caracterizadas por inestabilidad genética.

c) CA Familiares: además de los síndromes heredados de susceptibilidad al CA, este

puede darse en ciertas familias sin un patrón de transmisión definido. Los rasgos q
caracterizan los CA familiares incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores q surgen
en dos o más parientes próximos del caso problema y a veces tumores múltiples y
bilaterales. Estos CA no se asocian con marcadores fenotípicos específicos y su patrón de
transmisión no es claro. En general los hermanos tienen un riesgo de entre 2 a 3 veces
mayor q los individuos no relacionados. Es probable q la susceptibilidad familiar dependa
de muchos alelos de penetrancia baja contribuyendo cada uno solamente a un pequeño
aumento en el riesgo del desarrollo del tumor. Se ha visto q en el 10-20% de las pacientes
con CA de mama u ovario tienen un pariente de primer o segundo grado con uno de estos
tumores, viéndose mutaciones en genes definidos q incrementan la incidencia pero
además son necesarios cambios en otros genes, alelos de susceptibilidad de penetrancia
baja.

d) Interacciones entre factores genéticos y no genéticos: las neoplasias malignas

pueden ser de origen ambiental pero la falta de historia familiar no descarta un
componente hereditario y estos factores adquiridos como los hereditarios interactúan. Y
además dentro del componente genético se debe destacar la interacción de múltiples
genes constituyentes de la predisposición. Incluso en tumores con un componente
genético bien definido el riesgo de desarrollar el tumor puede estar influido por factores
no genéticos.

TRANSTORNOS PREDISPONENTES NO HEREDITARIOS: la replicación celular está

implicada en la transformación neoplásica, entonces las proliferaciones regenerativas,
hiperplásicas y displásicas son un suelo fértil para el origen de un CA (ciertas formas de
hiperplasia de
endometrio con CA de endometrio, la displasia de cuello uterino y CA del cuello, etc.). La
metaplasia y displasia de la mucosa bronquial en fumadores es un antecedente de
carcinoma broncogénico. La mayoría de los carcinomas hepatocelulares se originan de
cirrosis.
La metaplasia del esófago de Barret en las personas con reflujo gastroesofágico y el CA de
esófago…

a) Inflamación crónica y CA: existe cierta relación entre enfermedades inflamatorias

crónicas (cirrosis) y ciertos CA. La inflamación crónica pueden dar lugar a la producción de
citoquinas q estimulan el crecimiento de células transformadas. En algunos casos la
inflamación crónica puede aumentar el nº de células madre q sufren los efectos de los
mutágenos. La inflamación crónica además puede favorecer la inestabilidad genómica
mediante la producción de ciertas formas reactivas del O2, favoreciendo la transformación
neoplásica.

b) Procesos precancerosos: algunos trastornos no-CA como la gastritis crónica atrófica

de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la
leucoplasia vellosa de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociación tan bien
definida con el CA q se han denominado procesos precancerosos (OJO, en la mayoría de
estas lesiones no surgen neoplasias malignas pero tienen un mayor riesgo). Ciertas
neoplasias benignas también son procesos precancerosos por (el adenoma velloso del
colon). Si bien la mayoría de las neoplasias benignas no se malignizan, existen algunos
casos en q sí lo hacen (leiomiosarcoma q comienza como leiomioma). Cada una de las
neoplasias benignas se asocian con algún tipo de riesgo q van desde prácticamente nulo
hasta frecuente.

BASES MOLECULARES DEL CA

Los principios fundamentales a saber son:

1. El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis: tal mutación puede

adquirirse por factores ambientales (químicos, radiación, virus) o pueden heredarse. OJO,
no todas las mutaciones son inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontáneas.

2. Un tumor está formado por la expansión clonal de una única célula precursora q ha
sufrido daño genético (los tumores son monoclonales). Es fácil establecer la clonalidad
analizando la expresión de un determinado alelo en toda la población de células.

3. Cuatro clases de genes reguladores normales (los protooncogenes, los genes

supresores de crecimiento tumoral, los genes q regulan la apoptosis, y los genes
implicados en la reparación del ADN) son las dianas principales de daño genético.

4. Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia celular

indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el daño no letal
en otros genes incluyendo los protooncogenes, los genes supresores de tumores y los
genes q regulan la apoptosis.

5. La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genotípico. Un

CA tiene varios atributos fenotípicos tales como crecimiento excesivo, la capacidad de
invasión local, y la capacidad de producir metástasis. Estas características se adquieren de
manera escalonada, fenómeno llamado progresión tumoral. La progresión es el resultado
de la acumulación de lesiones genéticas, algo que no se ve en los tumores benignos.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA: a lo largo de la

historia se fueron identificando genes relacionados con ciertos CA y cada uno de ellos
tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen y progresión de una
neoplasia.

Consideremos a los genes relacionados con el CA en el contexto de 7 cambios

fundamentales en la fisiología celular q juntos determinan el fenotipo neoplásico:
Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los CA tienen la capacidad de proliferar
sin estímulo externo, “crecen por ellos mismos”, “nadie los regula”.

Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: los CA pueden no

responder a las moléculas inhibidoras de la proliferación de (como el TGF beta y a los
inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina).

Evasión de la apoptosis: como consecuencia de la inactivación del p53 u otro cambio.

Defectos en la reparación del ADN: los tumores pueden dejar de reparar el daño en el
ADN producido por carcinógenos.

Potencial replicativo ilimitado: asociado con el mantenimiento y longitud del telómero.

Angiogénesis mantenida: los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte
vascular, q es inducido por ellos mismos por varios factores (el más importante el VEGF).

Capacidad de invadir y metastatizar. En todos los CA se ven mutaciones en los genes q

regulan estos rasgos celulares, pero las vías genéticas q se usan son diversas.
EL CICLO CELULAR NORMAL: las células en reposo están en el estadio G0 del ciclo celular
(CC) y necesitan entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicación. La progresión
ordenada a través de las diversas fases del CC está compuesta por las ciclinas y las cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan)
dirigen el CC por la fosforilación de proteínas críticas q se requieren para la progresión de
las células a la fase siguiente del ciclo. Estas proteínas se hallan en todo momento del CC
pero inactivas y sólo se activan por fosforilación por parte de las ciclinas q únicamente se
sintetizan durante fases específicas del CC. Después de activar a las CDK, los niveles de
ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.

· Ciclina D y fosforilacion RB : la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de detectarse

en la fase S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y fosforilan a la
proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo q es un interruptor molecular ON-
OFF para el CC. RB no-fosforilado impide q las células se repliquen uniéndose al factor de
transcripción 2 (E2F) porq la fosforilación libera a este factor para q progrese la
replicación. Cuando las células en G0 se estimulan por factores de crecimiento
incrementan las ciclinas D y E dando lugar a la formación de los complejos ciclina D-CDK4
y E-CDK2 en el punto de restricción G1/S produciendo la fosforilacion deRB. Rb
hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo q es esencial para la progresión de la
fase S. Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada de RB.

· Progresión del CC más allá del punto de restricción G1/S: la progresión ulterior hasta la
fase S y la iniciación de la replicación del ADN implica la formación de un complejo activo
entre la ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la trascripción de la ciclina E y de
polimerasas para la replicación del ADN. El siguiente punto de decisión en el ciclo es la
transición entre G2/M q se inicia por la transcripción de una ciclina A mediada por el E2F q
forma el complejo ciclina A-CDK2 q regula los acontecimientos de la profase mitótica. El
principal mediador q impulsa a la célula más allá de la profase mitótica es el complejo
ciclina B-CDK1, q se activa por una fosfatasa (enzima que desfosforila). La activación de
este complejo produce la rotura de la cubierta nuclear e inicia la mitosis. Los complejos de
la ciclina A y B regulan ciertos acontecimientos de la transición de G2/M como
condensación de la cromatina, separación de centrómeros, etc. La salida de la mitosis
requiere de la inactivación del complejo ciclina B-CDK1. Las células recién divididas
pueden reiniciar G1 y volver a dividirse o regresar a G0.

· Inhibidores del ciclo ce l: la actividad de los complejos ciclina-CDK está estrechamente

regulada por los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos clases principales:
las familias Cip/Kip (contiene a p21, p27 y p57) y las INK4/ARF.

Estos inhibidores funcionan como supresores tumorales y suelen estar alterados en los
tumores. La activación de p21 está regulada por p53, un gen supresor de tumores q está
mutado en muchos CA humanos. El papel principal de p53 es de vigilancia activando
puestos de control q retrasan o paran el CC o produce la apoptosis de la célula dañada.

· Puntos de control del CC : .existen dos principalmente:

 Transición G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el CC y antes de q la misma se

comprometa irreversiblemente a dividirse existe este punto q verifica el daño a nivel del
ADN. Si hay daño en el mismo se detiene el ciclo y se pone en marcha toda la maquinaria
cel para repararlo. Si el daño es irreversible se activan vías apoptóticas.

 Transición G2/M: este punto vigila q la replicación del ADN se c6omplete y controla si la
célula puede iniciar mitosis y q las cromátides hermanas se dividan este punto de control
es importante para las células expuestas a la radiación ya q las q han sufrido daño por esto
detienen el ciclo en G2.

Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del daño del
ADN, transductores de señal y moléculas efectoras. En el primer punto, es la p53 q induce
al inhibidor del CC p21. El defecto en los componentes en el punto de control del CC es
una causa importante de inestabilidad genética en las células cancerosas.
AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO: ONCOGENES

Los genes q facilitan el crecimiento celular autónomo en los CA se llaman oncogenes y sus
contrapartidas son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferación y
diferenciación celular. Los oncogenes en cambio favorecen el crecimiento celular sin
señales mitógenas en el medio. Sus productos son las oncoproteínas y están desprovistas
de los elementos reguladores normales. Su producción en los CA se hace constitutiva, o
sea, sin necesidad de factores de crecimiento ni ningún estimulo externo. En condiciones
normales, la proliferación celular se resuelve en los siguientes pasos:

· La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.

· Activación transitoria y limitada del receptor, quien activa a proteínas transductoras.

· Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo via 2° mensajeros
o mediante moléculas de transducción de señales.

· Inducción y activación de reguladores nucleares q inician la transcripción del ADN.

· Entrada y progresión de la célula en el CC dando lugar finalmente a la mitosis.

1. Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas : inicialmente fueron descubiertos en su

forma oncogénica dentro del genoma de los retrovirus de transformación aguda. Estos
retrovirus producen la inducción rápida de tumores en animales. Sin embargo, en la
mayoría de los casos, los CA humanos no son causados por la infección por retrovirus. La
conclusión de diversos experimentos en ratones demostró q estos tumores contenían
oncogenes. Una de las primeras secuencias oncogénicas detectadas en humanos fue una
forma mutada del protooncogen RAS. En los últimos años se han identificado muchos
protooncogenes (la mayoría no tienen una contrapartida vírica). Los protooncogenes
tienen diversas funciones, participando en el crecimiento celular y proliferación. Las
proteínas codificadas por ellos pueden funcionar como ligandos y receptores de factores
de crecimiento, como transductores de señal, como factores de transcripción y otros
componentes del CC. Las oncoproteínas codificadas por los oncogenes realizan funciones
similares a las normales pero dado q se expresan constitutivamente dotan a la célula de
autosuficiencia en el crecimiento. Para resumir: los protooncogenes pueden convertirse
en oncogenes celulares (c-oncs) q están implicados en el desarrollo del tumor.
2. Factores de crecimiento : muchos CA desarrollan autosuficiencia en el crecimiento
adquiriendo la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento (GF) a los q
responde. El protooncogen SIS q codifica para la cadena beta del GF derivado de plaquetas
(PDGF) se produce en exceso en varios CA. Además suelen expresar una mayor cantidad
de receptores para el GF. De todas formas el gen q codifica para los GF no es el mutado
usualmente sino q mas habitualmente los productos del oncogen RAS producen una
hiperexpresión de los genes de GFs, forzando así a la secreción de una gran cantidad de
los mismos (por ej TGF beta). Otro ejemplo aparte del SIS es el GF hepatocitario y su
receptor c-MET q están sobreexpresados en CA foliculares de tiroides y existen
muchísimos ej de la participación de estos genes.

3. Receptores del factores de crecimiento (RGF): se han encontrado varios oncogenes q

codifican para RGF. Los RGF son generalmente del tipo tirosina-quinasa q se activan
transitoriamente tras la estimulación del receptor, produciéndose su dimerización y
fosforilación de la tirosina y luego de varios sustratos dentro de la cascada.

Las versiones oncogénicas de estos RGF se asocian con la dimerización constitutiva y la

activación sin unirse al GF, por lo q suministran señales mitogénicas continuas a las
células. Los RGF en los tumores humanos se activan por diferentes vías q incluyen
mutaciones, reordenamientos del gen y sobreexpresión. Ejemplo: el protooncogen RET
codifica para un RGF para el GF neurotrófico derivado de células gliales, y favorece la
supervivencia celular durante el desarrollo neural. Éste se expresa normalmente en las
células neuroendócrinas (células C parafoliculares de la tiroides, médula suprarrenal, etc.)
y las mutaciones puntuales heredadas de este protooncogen se asocian con el carcinoma
medular de la tiroides familiar. OJO, bastante más común q la mutación de
protooncogenes es la sobreexpresión de la forma normal de RGF.

4. Proteínas transductoras de señal: se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas

que imitan la función de las proteínas normales transductoras de señal en el citoplasma.
Muchas de ellas están localizadas estratégicamente en la cara interna de la membrana
plasmática donde reciben señales del exterior y las transmiten al núcleo. El ej más
estudiado de una oncoproteína trasductora de señal es la familia RAS de las
proteínasfijadoras de guanintrifosfato (GTP) (Proteína G).

5. El oncogen RAS : La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía

aislada más frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores humanos. Se han
identificado varias mutaciones distintas de RAS, y todas ellas reducen la actividad GTPasa
de las proteínas RAS. La frecuencia de mutaciones en RAS varía según el CA (90% en
adenocarcinomas pancreáticos, 50% de los CA de colon, endometrio y tiroides, 30% de los
adenoCA pulmonares). Las mutaciones de RAS son infrecuentes en CA de mama y cuello.
Las proteínas RAS normales están en la cara interna de la membrana plasmática y oscilan
entre una forma activa transitoria de señal y una forma inactiva. En el estado inactivo, fija
GDP, pero cuando las células se estimulan por GFs, RAS se activa cambiando GDP por GTP.
RAS activada actúa sobre la vía MAP quinasa q dirigen factores de transcripción nuclear y
de tal modo favorece la mitosis. El estadio activado de la proteína RAS es transitorio

porque posee actividad de GTPasa intrínseca q hidroliza el GTP en GDP volviendo a su

estado inactivo. El ciclo ordenado de RAS depende de dos reacciones:

- Intercambio nucleotidico GDP por GTP q activa a la proteína RAS.

- Hidrólisis del GTP q la inactiva.

Ambos procesos están regulados enzimáticamente. La actividad GTPasa de RAS normal se

acelera drásticamente por las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP), quienes se unen
a la RAS activa y aumentan mucho su actividad de GTPasa dando lugar a la finalización de
la transducción de la señal rápidamente. La respuesta a esta acción de freno de las
proteínas GAP parece fallar cuando existen mutaciones del gen RAS. Las proteínas RAS
mutadas fijan GAP pero su actividad GTPasa no aumenta. De aquí q las proteínas mutadas
queden atrapadas en su forma activa produciendo la activación patológica de vías de
señalización mitogénicas.
6. Alteración en las tirosina-quinasas no receptoras: estas proteínas forman parte de
varias vías de señalización intracelelulares. Con la notable excepción del c-ABL, rara vez se
activan en los tumores humanos. El producto del protooncogen ABL se halla usualmente
inhibido en ciertos CA como la leucemia mieloide crónica. Este gen está translocado a otro
cromosoma donde se fusiona con el gen BCR. Como consecuencia de la fusión, el c-ABL
pierde una región q controla su actividad tirosina quinasa, así pues la proteína BCR-ABL
tiene una actividad tirosina-quinasa potente y constitutiva.

7. Factores de transcripció n (FT): las vías de transducción de señales producen

reguladores trasncripcionales q penetran en el núcleo y actúan sobre varios genes
respondedores. Estos genes hacen q progrese el CC. Los FT contienen secuencias q les
permiten unirse específicamente al ADN o dimerizarse para hacerlo a sitios específicos
para activar o inhibir la transcripción de genes. Por lo tanto, no sorprende q mutaciones q
afectan a los genes q codifican para FT nucleares se asocien con transformación
neoplasica. Muchas oncoproteínas como MYC, MYB y JUN y los oncogenes FOS se
encuentran en el núcleo de células neoplásicas. El MYC es el más habitualmente afectado
en tumores humanos. El protooncogen MYC se expresa en todas las células eucariotas y
pertenece a los genes de respuesta inmediata cuando la célula recibe una señal para
dividirse. Se une a secuencias de ADN específicas y es un activador potente de la
transcripción de ornitina descarboxilasa y ciclina D2 (implicadas en la mitosis).
8. Ciclinas y cinasas dep endientes de ciclinas: al ser proteínas q regulan el CC, su
trasformación podría inducir la formación de una neoplasia. Estas mutaciones están muy
presentes en los CA humanos, particularmente los q afectan la expresión de las ciclina D y
las CDK4.

INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO : GENES DE SUPRESIÓN

TUMORAL

El fallo en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el

proceso de la carcinogénesis. Las proteínas q frenan la proliferación celular son los
productos de los genes supresores tumorales (aunque la función de estos genes es
regular el crecimiento celular por lo q el nombre no es del todo correcto). Estos genes
fueron descubiertos mediante la investigación de enfermedades como el retinoblastoma,
un tumor q afecta a lactantes y niños y de los cuales el 60% son de origen esporádico y el
40% restante se hereda. Para explicar estas dos formas del tumor fue propuesta la
hipótesis de los dos impactos: en los casos hereditarios, un cambio genético en un alelo
(primer impacto) se hereda de un progenitor afectado y por lo tanto está presente en
todas las células somáticas del cuerpo, mientras q una 2° mutación (2° impacto) en el otro
alelo, ocurre en una de las muchas células en la retina q portan la primera mutación. En
los casos esporádicos ambas mutaciones (impactos) ocurren somáticamente dentro de
una única célula de la retina cuya progenie forma el tumor.
Retinoblastoma y la hipótesis de los dos impactos en la oncogénesis: lo descripto
anteriormente fue extensamente corroborado y hoy puede establecerse q:

· Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB.

· Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el desarrollo
del tumor. En los casos familiares los niños heredan un alelo mutado y al otro lo adquieren
mediante una mutación somática en los retinoblastos.

· Los pacientes con retinoblastoma familiar también tienen un riesgo muy aumentado de
originar osteosarcoma y algunos otros sarcomas de tejidos blandos. Además se ha visto la
inactivación del locus RB en otros tumores diversos.

Por lo tanto el CA se desarrolla cuando la célula se hace homocigota para el alelo mutado,
o sea cuando la célula pierde heterocigosidad del gen RB normal. El gen RB representa un
paradigma de varios otros genes q actúan de manera similar (por ej en el tumor de Wilms,
el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma). Los productos proteicos de los genes
supresores tumorales están implicados en el control del CC, la regulación de la apoptosis y
muchas otras vías críticas relacionadas con la supervivencia y crecimiento de la célula.
Pueden funcionar como FTs, inhibidores del CC, moléculas de transducción de señal,
receptores de superficie celular y reguladores de la respuesta al daño del ADN. Se
incluyen:

1. Gen RB : la proteína RB es el producto de este gen y constituye una fosfoproteína

nuclear q desempeña un papel clave en la regulación del CC. RB existe en un estado
hipofosforilado activo en las células en G0 y en una estado hiperfosforilado inactivo en la
transición G1/S. Si RB está ausente o se descontrola su capacidad de regular al FT 2 (E2F),
los frenos moleculares del CC se aflojan y las células prosiguen a la fase S seguido de
mitosis. Las mutaciones en este gen se localizan en el lugar de unión con E2F. Cuatro
reguladores clave del CC (p16INK4, ciclina D, CDK4 y RB) están desregulados en la mayoría
de los CA humanos. En células q albergan mutaciones en algunos de estos genes, la
función RB está alterada aunque no sea el RB el mutado. Otras vías de regulación del
crecimiento celular también convergen en RB:

 El TGF beta induce la inhibición de la proliferación celular.

 Las proteínas transformadoras de varios ADN víricos oncogénicos de animales y

humanos parecen actuar neutralizando las actividades inhibidoras del crecimiento de RB.
La proteína RB esta funcionalmente reprimida por la unión de una proteína vírica.

Por ej., el HPV se fija al bolsillo RB impidiendo su unión con E2F aumentando el riesgo de
carcinoma de cuello uterino.

 El gen de supresión tumoral p53 ejerce sus efectos inhibidores del crecimiento mediante
la estimulación de la síntesis del inhibidor de CDK, p21.
2. p53: “el guardián del genoma”: más de la mitad de los tumores humanos contienen
mutaciones en el gen p53. La pérdida homocigoto del mismo puede ocurrir en
prácticamente todos los tumores. En la mayoría de los casos las mutaciones se adquieren
en células somáticas (o sea q no se heredan en la línea germinal). Más raramente se
hereda un alelo mutado lo q predispone aún más a la mutación del segundo alelo y un
mayor riesgo de CA. Los individuos q poseen un alelo mutado tienen el síndrome de Li
Fraumeni q presentan una probabilidad muy aumentada de padecer tumores malignos
antes de los 50 años de edad y el espectro de tumores q pueden tener es muy variable. La
p53 actúa como un policía molecular q evita la propagación de células genéticamente
dañadas. Es una proteína de unión al ADN localizada en el núcleo q controla la expresión
de diversos genes. Generalmente las mutaciones ocurren a nivel del sitio de unión al ADN.
Lo mismo q para RB, ciertos virus ADN pueden unirse a p53 y favorecer su degradación.

Las funciones más importantes de p53 son la detención del CC y la iniciación de la

apoptosis en respuesta al daño del ADN (se requiere para frenar el CC si el ADN ha
sufrido daño por radiación, rayos UV o agentes químicos, cambios en el potencial redox,
hipoxia y otras situaciones q no dañan directamente al ADN). Los niveles de p53 aumentan
como consecuencia del daño del ADN. A su vez también participa en la reparación del ADN
favoreciendo la transcripción de ciertos genes. Si el daño celular se repara, p53 activa su
propia degradación; en cambio, si no puede repararse el daño, induce a la apoptosis con
BAX. Para resumir, p53 conecta el daño celular con la reparación del ADN, la detención
del CC y la apoptosis.

En respuesta al daño del ADN queda fosforilada por genes q perciben el daño y están
implicados en la reparación del ADN. La p53 ayuda a la reparación del ADN produciendo la
detención en G1 e induciendo a los genes de reparación del mismo. Con la pérdida
homocigoto de p53, el daño en el ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en
las células en división y se desemboca a la transformación neoplásica. La capacidad de p53
de producir la apoptosis es usada en la quimioterapia y radioterapia q inducen mutaciones
en el ADN. Por lo tanto aquellos tumores q conserven la función de p53 van a responder
mejor a la terapéutica. El gen p53 es un miembro importante de toda una familia en
donde también encontramos al gen p73 q codifica para una proteína homóloga en un 60%
a la p53 y puede producir también detención del CC y desencadenar la apoptosis.
3. Vía APC/beta catenina: La inhibición de señales promotoras del crecimiento esuna zona
en la cual también actuan los genes de supresión tumoral. Los productos de los genes APC
y NF 1 entran en esta categoría y su mutación produce ciertos tumores benignos q son
precursores de carcinomas. APC es un componente en las vías de señales WNT q tienen un
papel fundamental en el control del destino celular, adhesión y polaridad celular durante
el desarrollo embrionario. Una función importante de APC es inhibir la beta catenina. En
ausencia de señalización WNT, APC produce la degradación de beta catenina impidiendo
su acumulación en el citoplasma. La inactivación de APC hace q se incrementen los niveles
de catenina a nivel citoplasmático q se transloca al núcleo y la célula se comporta como si
estuviese en la vía WNT continuamente. En el núcleo la catenina estimula la mitosis. La
importancia de esta vía también se ve en CA de colon donde existen mutaciones en la
catenina q no puede unirse al APC normal y migra al núcleo.

4. Otros genes q funcionan como supresores tumorales: entre ellos encontramos:

· El locus INK4a/ARF: las mutaciones en este locus se ha encontrado en melanomas

familiares. En los tumores esporádicos de adenocarcinomas pancreáticos y carcinomas
escamosos de esófagos y en tumores de vejiga, etc., se ve la mutación de p16INK4a. Los
alelos mutados de este gen han perdido la capacidad de bloquear la actividad del
complejo ciclina D CDK4 y evitar la fosforilacion de RB durante el CC.
· Vía TGF beta: el gen q codifica para el receptor de este factor está inactivado en muchos
tumores de colon y en CA gástricos.

· Gen NF-1: los individuos q heredan un alelo mutado de este gen generan muchos
neurofibromas benignos como resultado de la inactivación del 2° alelo del gen. Este
trastorno se conoce como neurofibromatosis tipo I. la neurofibrina (el producto del gen)
regula la transducción de señales a través de una proteína RAS. La neurofibrina es
miembro de la familia activadoras de la GTPasa q facilita el estado inactivo de RAS.

· Gen NF-2: las mutaciones de este gen producen neurofibromatosis tipo II. Estos
pacientes desarrollan schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico. El producto
del gen se llama merlin q se une a la actina y a CD44 (proteínas transmembrana implicadas
en las interacciones célula-matriz), las células q carecen de merlin no son capaces de
establecer uniones estables intercelulares ni son sensibles a las señales de detención del
crecimiento generadas por el contacto intercelular.

· VHL: se asocia con CA hereditarios de células renales, feocromocitomas, angioma de

laretina, quistes renales, etc.

· PTEN: gen frecuentemente deleccionado en muchos CA, sobre todo endometrio y en los
glioblastomas. La actividad del PTEN produce detención del ciclo y apoptosis por lo q
supérdida produciría reingreso de las células al CC.

· WT-1: se asocia con desarrollo de tumor de Wilms. Se han visto formas hereditarias y
esporádicas de este tumor y en ambas se ha observado una mutación trasncripcional del
locus WT-1. Esta proteína es un activador trasncripcional de los genes implicados en la
diferenciación renal y gonadal.

· Cadherinas: conforman una familia de glucoproteínas q actúan como adhesivos entre las
células epiteliales. La pérdida de las mismas puede favorecer a un fenotipo maligno
permitiendo la disgregación fácil de las células q pueden invadir localmente y
metastatizar.

· KLF6: codifica para un FT q tiene muchos genes diana incluyendo el TGF beta y sus
receptores. Este gen esta mutado en varios CA de próstata.

· Patched (PTCH): es un gen supresor tumoral q codifica para una proteína de membrana
q funciona como receptor de una familia de proteínas llamadas Hedgehog q regula varios
genes como TGF beta y PDGF R. Las mutaciones en este gen son responsables del
síndrome de Gorlin, una afección hereditaria q produce carcinoma basocelular.
EVASIÓN DE LA APOPTOSIS

La supervivencia de las células también se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la
apoptosis. Ergo, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir no solamente por
activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores tumorales, sino también
por mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen más importante en
esta categoría. La eliminación del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la
transcripción y sobreexpresión de la proteína BCL-2. BCL-2 protege a las células de la
apoptosis por la vía mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocación del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una
acumulación continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopatía e infiltración de la
médula ósea. Como estos linfomas se producen más q nada por una apoptosis disminuida,
suelen ser de crecimiento lento. Otros dos genes también están conectados con la
apoptosis: p53 y MYC (los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye
en la vía de BCL-2). p53 aumenta la trascripción de genes proapoptóticos tales como BAX.
Los genes MYC y BCL-2 estimulan la génesis tumoral: MYC estimula la proliferación y BCL-2
evita la muerte celular.

DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL ADN E INESTABILIDAD GENÓMICA

Los humanos se hallan continuamente expuestos en el ambiente a sustancias

carcinogénicas (rayos UV, luz solar, carcinógenos de la dieta, etc.), pero el desarrollo de un
CA por los mismos es raro ya q las células cuentan con mecanismos que reparan el ADN
dañado, evitando así las mutaciones. Además de los factores ambientales, las células en
división también son más propensas a generar mutaciones durante la replicación. Si tales
errores no se reparan se puede caer en la trasformación neoplásica, sobre todo cuando
los genes q se encargan de reparar al ADN se hallan mutados. Los nacidos con tales
mutaciones heredadas en proteínas de la reparación del ADN tienen un riesgo muy
aumentado de desarrollar CA. Estos trastornos se conocen como síndromes de
inestabilidad genómica. Los propios genes de reparación del ADN no son oncogénicos
pero sus anomalías permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de de la
mitosis normal. La inestabilidad genómica se produce cuando se pierden las dos copias de
estos genes. Se pueden presentar tres tipos de defectos en la reparación del ADN:

1. Reparación del emparejamiento : Síndrome hereditario del CA no polipoide: este

trastorno se caracteriza por carcinomas familiares de colon (más q nada ciego y colon
proximal). Cuando una cadena de ADN está replicándose, los genes de reparación del
emparejamiento actúan arreglando emparejamientos erróneos entre las bases
nitrogenadas. Las células q tienen este tipo de defectos tienen un fenotipo de error
replicativo: con los errores de emparejamiento existen contracciones y expansiones de
estas repeticiones en las células tumorales (ya q los errores se van acumulando), creando
alelos q no se encuentran en las células normales. Esto puede documentarse con el
examen de secuencias microsatélite en el ADN de la célula tumoral (los microsatélites son
repeticiones en tándem q se ven en el genoma). La inestabilidad de los mismos es típica
de estos tipos de errores. Existen varios genes implicados en esta patología q pueden
alterarse. Cada individuo afectado hereda una copia defectuosa y adquiere el 2° impacto
en las células epiteliales del colon. Los pacientes con esta patología (HNPCC), evolucionan
hacia el CA de colon a una edad temprana (menor de 50 años).

2. Reparación de la escisión nucleotídica: Xeroderma pigmentosum: estos pacientes

tienen un riesgo aumentado para desarrollar un tipo de CA de piel cuando se exponen a
los rayos UV solares. La luz UV produce la unión cruzada de los residuos de piridina
evitando así la replicación normal del ADN. Este tipo de daño se repara con el mecanismo
de reparación de la escisión nucleotídica (REN) donde se hallan implicados varias
proteínas y genes, y su pérdida da lugar a la enfermedad.

3. Reparación de la recombinación : Enfermedades hereditarias con defectos en la

reparación del ADN por recombinación homóloga: dentro de estos encontramos un
grupo de trastornos autosómicos recesivos como la ataxia telangiectasia, el síndrome de
Bloom y la anemia de Fanconi, q se caracterizan por hipersensibilidad a diversos agentes q
dañan el ADN, tales como radiación, o agentes q enlazan cruzadamente al ADN. Existe una
mayor predisposición al CA, síntomas neurológicos (AT), anemia (AF) y defectos del
desarrollo (SB). Los pacientes con SB tienen una mayor predisposición a muchos CA. Los
pacientes con AT tienen afectación y pérdida de las células de Purkinje del cerebelo lo q
conduce a ataxia cerebelosa y maduración y proliferación defectuosa de linfocitos q da
lugar a inmunodeficiencia y mucha susceptibilidad a neoplasias linfoides. Esta enfermedad
se produce por un déficit en la función de la proteína ATM q detecta roturas de la doble
cadena de ADN producidas por radiación o RLO produciendo la fosforilación de p53 y por
lo tanto la detención del CC.

Genes BRCA-1 y BRCA-2: son dos genes asociados con la aparición de CA de mama y
otros.

Individuos q heredan mutaciones en estos genes tienen una mayor susceptibilidad a q se

produzca CA de mama hereditario. Además puede verse también un incremento del
riesgo de CA de ovario y de CA de mama en el hombre, próstata y colon, melanomas y
tumores pancreáticos. Las funciones de estos dos genes no está completamente definida.
Se cree q sus productos proteicos están implicados en la regulación de la trascripción y
participan en el proceso de reparación del ADN por recombinación homóloga. Por ej los
genes BRCA pueden estar mutados tanto en los CA de mama como en la anemia de
Fanconi, enfermedades completamente diferentes q tienen en común la inestabilidad
genética producida por deficiencias en los genes de reparación del ADN por
recombinación homóloga.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: LA TELOMERASA

Las células normales, tras un n° limitado de divisiones, se detienen en un estado terminal

sin división conocido como senescencia replicativa, debido a q con cada división hay un
acortamiento de los telómeros (extremos de los cromosomas). Una vez q los telómeros se
han acortado hasta cierto punto, se activan señales de detención del CC o apoptosis
mediante p53. En las células germinales esto se evita por la función continua de una
enzima llamada telomerasa. Las células del CA suelen encontrar una manera de evitar el
acortamiento telomérico para poder seguir replicándose inmortalmente. Un mecanismo
por el q pueden hacerlo es mediante la reactivación de la telomerasa q no se halla en la
mayoría de las células somáticas normales. Así la actividad de la telomerasa y el
mantenimiento de la longitud del telómero son esenciales para mantener el potencial
replicativo ilimitado de las células tumorales.

DISREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CA

A. Cambios cromosómicos : en ciertas neoplasias las anomalías cariotípicas son comunes

y no al azar, ya q se han identificado anomalías cromosómicas específicas en la mayoría de
las leucemias y linfomas y en tumores no hematopoyéticos. Además pueden perderse o
ganarse cromosomas enteros. Estos cambios cromosómicos pueden ocurrir tanto en fases
tardías como iniciales del CA. Ciertas anomalías son lo suficientemente específicas como
para considerarse diagnósticas y en algunos casos son predictivas del curso clínico del
tumor. Además también son útiles para detectar oncogenes y genes supresores. Dos tipos
de reordenamientos cromosómicos son capaces de activar protooncogenes: las
translocasiones y las inversiones. Las translocasiones q son más frecuentes pueden
activarlos de dos maneras: en los tumores linfoides las translocasiones dan lugar a la
sobreexpresión de protooncogenes al separarlos de elementos reguladores. En muchos
tumores hematopoyéticos, las translocasiones permiten q secuencias normales no
relacionadas de dos cromosomas diferentes se recombinen y formen genes híbridos q
codifican para proteínas promotoras del crecimiento. El mejor ej de esto es el linfoma B
de Burkitt: son tumores producidos por translocasiones del gen MYC en alguno de los tres
cromosomas portadores de genes de Ig. En el locus normal del gen la proteína MYC
únicamente se expresa en ciertas situaciones del CC. En la mayoría de los casos la
translocación produce pérdida o mutaciones de la secuencia reguladora del gen MYC por
lo q comienza a expresarse constitutivamente a niveles altos produciendo los linfomas de
Burkitt.. El cromosoma Philadelphia característico de la leucemia mieloide crónica y de un
subgrupo de leucemias linfoblásticas agudas es un ej de un oncogen formado por la fusión
de 2 genes separados: una translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22 recoloca
una porción truncada del protooncogen c-ABL del cromosoma 9 al BCR del cromosoma 22.
Esto codifica para una proteína quimérica con actividad de tirosina-quinasa constitutiva q
inhibe la apoptosis, disminuye el requerimiento de factores de crecimiento, se une a los
componentes del citoesqueleto, disminuye la adhesión celular y activa muchas vías
incluyendo RAS.

B. Amplificación de genes : la activación de protooncogenes asociada a la sobreexpresión

de sus productos puede dar lugar a la reduplicación y amplificación de sus secuencias de
ADN. Tal amplificación puede producir varias copias de un protooncogen en la célula
tumoral. Se ven dos patrones de amplificación: múltiples estructuras parecidas a
cromosomas pequeñas llamadas diminutas dobles (dms) y regiones de tinción
homogénea (HSR) (estas últimas derivan de la reunión de genes amplificados en nuevos
cromosomas). Los casos más interesantes de amplificaciones implican al gen MYC en el
neuroblastoma y al ERB B2 en los CA de mama, así como también la ciclina D1 en CA de
mama, de cabeza y cuello y otros carcinomas escamosos.

C. Cambios epigenéticos : se ha visto q ciertos genes supresores tumorales pueden

inactivarse no por cambios estructurales sino porque el gen esta silenciado por la
hipermetilación de secuencias promotoras sin cambios en la secuencia basal del ADN y
tales cambios parecen mantenerse tras las divisiones celulares. Se han detectado
metilaciones en varios genes supresores tumorales en varios CA. La metilacion también
participa en el fenómeno llamado impresión genómica por el cual el alelo materno o
paterno de un gen o cromosoma está modificado por metilación y queda inactivado. El
fenómeno inverso, la desmetilación, q conduce a la expresión bialélica, también puede
ocurrir en las células tumorales.

D. Perfiles moleculares de las células cancerosas : la determinación de los niveles de ARN

por análisis con micromatriz tiene mucha aplicación y este método hoy día se usa para
medir la expresión de ARN de prácticamente todos los genes conocidos. Los perfiles de
expresión obtenidos por análisis con matrices de ADN se llaman firmas de expresión
génica o perfiles moleculares. Se ha visto q diferentes subtipos de CA de mama pueden
identificarse por sus perfiles moleculares y q incluso pueden ayudar a predecir el curso.

BASES MOLECULARES DE MÚLTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS

La noción de q los tumores malignos surgen de una secuencia prolongada de

acontecimientos viene apoyada por estudios epidemiológicos, experimentales y
moleculares. Surgió de q los tumores y su génesis podían dividirse en distintas etapas,
promoviendo en un principio 2: iniciación y promoción. El estudio de los oncogenes y
genes supresores de tumores ha proporcionado una base molecular firme para el
concepto de múltiples etapas de la carcinogénesis:

· Diferentes experimentos revelaron q ningún oncogen por sí sólo puede transformar

completamente a las células no inmortalizadas in vitro pero q tales células generalmente
pueden trasformarse por combinación de oncogenes.

· La mayoría de los CA q se han analizado revelan alteraciones genéticas múltiples q

implican la activación de varios oncogenes y la pérdida de dos o mas genes supresores. Se
necesita de cada una de estas alteraciones q representan un paso crucial en la progresión
desde una célula normal a un tumor maligno. Un ej de adquisición de un fenotipo maligno
se ve en el CA de colon: 1° se produce una hiperplasia epitelial del colon, luego una
displasia epitelial seguida de la formación de adenomas q se van haciendo cada vez
mayores y luego sufren transformación neoplásica. Dado q para la formación de tumores
malignos es necesario la mutación de muchos genes además debe señalarse q debe existir
un orden específico de las mutaciones.

Genes vigilantes y cuidadores: los oncogenes y genes supresores controlan directamente

el crecimiento tumoral funcionando como aceleradores y frenos de la proliferación, por lo
q se conocen como genes vigilantes, ya q regulan la entrada de la célula a la vía
tumorigénica. Ej de estos tipos de genes son los genes supresores tumorales asociados a
síndromes de susceptibilidad al CA ya comentados. Los genes q no controlan directamente
el crecimiento tumoral pero q afectan la estabilidad del genoma se llaman genes
cuidadores. Dentro de estos están los genes de reparación del emparejamiento y otros
supuestos genes de reparación del ADN. La inactivación de estos genes promueve
directamente la iniciación del tumor. La pérdida de los genes cuidadores da lugar a un
incremento en las mutaciones de otros genes incluyendo los genes vigilantes. Así pues en
los individuos q tienen una mutación de un alelo de un gen cuidador en la línea germinal
se requieren mutaciones subsiguientes en las células somáticas además de la inactivación
del alelo normal del gen cuidador para iniciar el CA. En comparación los q heredan una
copia defectuosa de un gen vigilante requieren solamente un acontecimiento somático
adicional para la iniciación del CA.

Fenotipo mutador: los defectos en la reparación del ADN son acontecimientos iniciales
para la génesis tumoral y se ha propuesto q las células cancerosas con estos defectos
presentan un fenotipo mutador, o sea q son anormalmente susceptibles a mutaciones
adicionales.

Progresión y heterogeneidad tumoral: se sabe bien q durante cierto tiempo muchos

tumores se hacen más agresivos y más malignos. Este fenómeno se llama progresión
tumoral. La angiogénesis y cambios del estroma del tumor son componentes de la
progresión tumoral. Entonces el aumento de la malignidad de un tumor se adquiere de
manera progresivamente creciente. Este fenómeno se caracteriza por la aparición
secuencial de subpoblaciones celulares q difieren en varios atributos fenotípicos tales
como capacidad invasiva, velocidad de crecimiento, capacidad metastásica, cariotipo,
capacidad de respuesta hormonal y susceptibilidad ante fármacos antineoplásicos. Así
pues a pesar de q la mayoría de los tumores malignos son de origen monoclonal en el
momento en q se hacen clínicamente evidentes, sus células constituyentes son
extremadamente heterogéneas. Esta heterogeneidad es el resultado de mutaciones
múltiples q se acumulan en diferentes células generando subclones. Sin embargo la
progresión tumoral también depende del microambiente del tumor y está influida por los
cambios en el estroma y en la angiogénesis. Las células transformadas son genéticamente
inestables como consecuencia de la pérdida de genes y mutaciones. Esto hace q las células
tumorales tiendan a una mayor velocidad de mutaciones al azar, espontáneas durante la
expansión clonal donde algunas de estas mutaciones pueden ser letales y otras estimular
el crecimiento. En resumen un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con aquellos
subclones q superan las dificultades y son hábiles para la supervivencia, el crecimiento, la
invasión y la metástasis. La generación de heterogeneidad celular comienza mucho antes
de q el mismo tumor sea clínicamente evidente.
AGENTES CARCINÓGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Muchos agentes producen daño genético e inducen la transformación neoplásica de las

células y varios pueden actuar conjuntamente en la génesis:

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

Se han demostrado q cientos de agentes químicos transforman a las células. Algunos de

los más potentes se han extraído de combustibles fósiles o son productos de
combustiones incompletas, incluyéndose productos industriales, plantas y microbios como
así también fármacos.

Etapas implicadas en la carcinogénesis química: vamos algunos conceptos acerca de la

iniciación y progresión del CA producido por agentes químicos:

 La iniciación es el resultado de la exposición de las células a una dosis suficiente del

agente carcinógeno (iniciador); una célula iniciada está alterada haciéndola
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. Sin embargo la iniciación por sí sola no es
suficiente para desarrollar el tumor.

 La iniciación produce daño permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto son

irreversibles y tienen memoria. Por lo q pueden establecerse tumores tras la aplicación de
un promotor tiempo después de producida la iniciación.

 Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas pero por sí mismos no
son tumorigénicos. A diferencia de los efectos de los iniciadores, los cambios celulares
resultantes de la aplicación de promotores no afectan directamente al ADN y son
reversibles. Los promotores aumentan la proliferación de las células iniciadas q puede
contribuir al desarrollo de mutaciones adicionales en éstas.

Iniciación de la carcinogénesis química

Los agentes químicos q inician la carcinogénesis incluyen productos muy diversos

naturales y sintéticos. Pertenecen a una de dos categorías:

1. Compuestos q actúan directamente y q no requieren trasformación química para su

capacidad carcinógena.

2. Compuestos de actuación indirecta (procarcinógenos) q requieren la conversión

metabólica para producir carcinógenos finales.

¿Qué características tienen? Son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos

deficientes en electrones) q pueden reaccionar con sitios nucleofílicos (ricos en
electrones). Esto produce aductos covalentes entre el carcinógeno y un nucleótido de
ADN (o ARN, proteínas) produciendo daño.
· Activación metabólica de los carcinógenos: excepto unos pocos agentes alquilantes de
acción directa, la mayoría de los carcinógenos requieren de una activación metabólica
para convertirse en metabolitos carcinogénicos. Otras vías pueden conducir a su
inactivación. Así la potencia carcinógena de un producto está determinada no solamente
por la reactividad inherente de su derivado electrófilo sino también por el equilibrio entre
la activación metabólica y reacciones de inactivación. La mayoría de los carcinógenos
conocidos se metabolizan por el sistema de monooxigenasas dependientes de CYP450 q
es un sistema enzimático muy polimórfico q difiere entre los individuos (la susceptibilidad
a la carcinogénesis está regulada por este polimorfismo). No todas las variaciones en la
activación o desintoxicación de carcinógenos están genéticamente determinadas. La edad,
sexo y estado nutricional también lo determinan.

· Dianas moleculares de los carcinógenos químicos: El ADN es la principal diana de los

agentes químicos pero no hay una alteración aislada o específica q pueda asociarse con la
iniciación de la carcinogénesis. Sin embargo la interacción de cada carcinógeno químico
con el ADN no es completamente al azar y debe subrayarse q muchas veces se produce
daño pero no la iniciación de un CA como consecuencia de la presencia de enzimas
reparadoras de ADN cuando los mecanismos de reparación se hallan intactos. La presencia
de ciertos tipos de daño de ADN en tumores humanos pueden ser claves para ver su
causa. Las mutaciones de RAS y p53 son particularmente frecuentes en tumores como
consecuencia de agentes químicos. Así parece q cada carcinógeno produce una huella
dactilar sobre el ADN q puede asociar factores químicos con sus efectos mutacionales, por
lo q estas huellas dactilares pueden proporcionar la información de quien está
produciendo el tumor.

· Célula iniciada: entonces las alteraciones en el ADN no reparadas son el primer paso en
el proceso de iniciación de un tumor. Para q el cambio sea heredable el molde de ADN
dañado debe replicarse. Así pues para q ocurra la iniciación las células alteradas por un
carcinógeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferación de tal manera q el cambio en
el ADN se haga fijo o permanente. En los tejidos normalmente quiscentes el estímulo de
proliferación puede ser dado por el mismo agente químico porq muchas células mueren
debido a los productos tóxicos del mismo carcinógeno, estimulando así la regeneración de
las células supervivientes.

Promoción de la carcinogénesis química

La capacidad carcinogénica de algunos agentes químicos está aumentada por la

administración subsiguiente de promotores (q por sí mismos no son tumorigénicos), lo q
da lugar a la proliferación y expansión clonal de las células iniciadas, mutadas. Las células
iniciadas responden a los promotores de manera distinta q las normales por lo q se
expanden selectivamente. Tales células tienen una menor necesidad de factores de
crecimiento y pueden responder menos a las señales inhibitorias de proliferación. El clon
inicial de células mutadas sufre mutaciones adicionales dando lugar a un tumor maligno.
El concepto de q la proliferación celular mantenida aumenta el riesgo de mutagénesis y
por ello de transformación neoplásica también es aplicable a la carcinogénesis humana: la
hiperplasia patológica del endometrio es un ej.

Carcinógenos químicos, ¿Cuáles son?

· Agentes alquilantes de acción directa: son carcinógenos débiles. Muchos agentes

terapéuticos entran en esta categoría. Se usan como fármacos antineoplásicos pero se ha
visto q pueden inducir neoplasias linfoides, leucemia y otros. Otros son también
inmunosupresores usados en trastornos autoinmunes. Parecen ejercer sus efectos
terapéuticos (asé como también mutagénicos) dañando el ADN.

· Hidrocarburos aromáticos policíclicos: carcinógenos muy potentes q requieren de

activación metabólica y pueden inducir tumores muy variados, como CA de piel, sarcomas,
CA locales dependiendo de donde se los administre. Estos se producen por la combustión
del tabaco al fumar cigarrillos y se asocian al desarrollo de CA de pulmón y vejiga.

· Aminas aromáticas y colorantes azoicos: la capacidad carcinogénica de estos

compuestos se ejerce en el hígado donde se forma el carcinógeno final por el citocromo
p450. Los colorantes azoicos se desarrollan en algunos alimentos y son controlados
federalmente en EEUU.

· Carcinógenos naturales: producidos por plantas y microorganismos. Uno muy peligroso

es la alfatoxina B1 (producida por el hongo Aspergillus flavus) productora de CA hepático.

· Nitrosaminas y amidas: estos carcinógenos tienen interés ya q podrían tener alguna

participación en la génesis de tumores en el tracto gastrointestinal, sobre todo tumores
gástricos.

· Agentes misceláneos: la exposición natural al asbesto (amianto) se ha asociado con

mayores neoplasias broncogénicas, mesoteliomas y tumores gastrointestinales. El
tabaquismo incrementa el riesgo de CA broncogénico. El cloruro de vinilo produce
hemangiosarcoma hepático. El cromo, el níquel y otros metales cuando se volatilizan e
inhalan en atmósferas industriales favorecer al CA de pulmón. Ciertos insecticidas también
podrían producir algunos CA. El arsénico lo mismo (HACRE).

· Promotores de la carcinogénesis química: la promoción puede ocurrir por exposición a

agentes exógenos como humo de cigarrillo o infecciones virales o por promotores
endógenos como hormonas y sales biliares. La ingesta de cantidades elevadas de grasas
en los alimentos se asocia con mayor incidencia de CA de colon. El consumo de alcohol
también incrementa el riesgo de CA de boca, faringe y laringe actuando como agente
promotor.

CARCINOGÉNESIS POR RADIACIÓN

La energía radiante (ya sea rayos UV o luz solar, como radiación ionizante y con partículas)
pueden trasformar prácticamente todos los tipos de células e inducir la formación de
neoplasias. Aunque la contribución de la radiación en la producción de CA en el mundo
sea baja, la latencia de la energía radiante y su efecto acumulativo hacen q los períodos de
observación sean muy largos por lo q se desconoce su plena contribución. Además los
posibles efectos aditivos o sinérgicos de la radiación con otros agentes carcinogénicos
añade otra dimensión al cuadro.

· Rayos UV : inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma

basocelular y de melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, la intensidad
de la exposición y la cantidad de absorción por la melanina protectora de la piel.

Los europeos q tienen la piel más clara y se exponen al sol tienen un mayor riesgo de CA.
Los rayos UV tienen diferentes efectos sobre las células: inhibición de la mitosis,
inactivación de enzimas, inducción de mutaciones y en dosis suficientes la muerte. Los
rayos UV se dividen en tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB, UVC. La capacidad
carcinogénica de la luz UVB se atribuye a la formación de dímeros de piridina en el ADN.
Este tipo de daño se repara con el sistema de escisión nucleotídica (REN). Con el exceso de
exposición al sol la vía REN puede sobrepasarse por lo q el daño en el ADN puede no
repararse. La importancia de esta vía se ilustra en la enfermedad xeroderma
pigmentosum (caracterizada por fotosensibilidad extrema, un riesgo enorme a CA
cutáneo en la piel expuesta al sol y la aparición de tumores se produce por la incapacidad
celular de reparar el daño en el ADN por mutaciones en diversos genes implicados en el
REN). La luz UVB también produce mutaciones en oncogenes y genes supresores
tumorales como p53 y RAS.

· Radiación ionizante : las radiaciones electromagnéticas como rayos X, gamma y

radiaciones en forma de partículas como partículas alfa, beta, protones, neutrones, etc.,
son carcinógenas. Por ej tras las bombas atómicas hubo primero una gran incidencia de
leucemias y post aumento la incidencia de CA de órganos sólidos. Incluso se ha
documentado q la radiación terapéutica es carcinógena. En humanos existe una jerarquía
de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los CA por radiación. Los más frecuentes
son las leucemias (excepto la leucemia linfática crónica), sigue el CA de tiroides, de mama,
pulmón y glándulas salivales. A pesar de esto no se debe olvidar q cualquier célula puede
transformarse en cancerosa por exposición suficiente a energía radiante.

CARCINOGÉNESIS MICROBIANA

· Virus ARN oncogénicos: los retrovirus animales transforman a las células por dos
mecanismos. Algunos llamados virus de transformación aguda contienen un oncogen viral
transformante. Otros llamados virus de transformación lenta no contienen el v-onc sino q
el ADN proviral se encuentra siempre cerca de un protooncogen en cual bajo la influencia
de un potente promotor viral se sobreexpresa mutado o no, esto se denomina
mutagénesis insercional.
HTLV-1: el virus 1 de la leucemia humana de células T se relaciona con una forma de
leucemia/linfoma endémica en ciertas partes de Japón y del Caribe. Al igual q el HIV tiene
tropismo por las células CD4 por lo q el conjunto de linfocitos T es el blanco de
transformación neoplásica. La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los pacientes
infectados tras un periodo de 40-60 años. Además de la leucemia este virus se asocia con
un trastorno neurológico llamado paraparesia espástica del trópico. El mecanismo
molecular de la transformación no está claro en su totalidad. A diferencia de los retrovirus
de transformación aguda, El HTLV-1 no contiene v-onc pero a diferencia de los retrovirus
de transformación lenta no se ha observado q su genoma se inserte cerca de un
protooncogen. Al parecer la actividad transformadora se encontraría en el gen viral TAX q
codifica para una proteína capaz de activar la transcripción de varios genes de la célula
huésped incluyendo los q codifican para la IL2 y su R la IL-2 y su receptor actuarían como
un sistema autócrino de proliferación y estas poblaciones de linfocitos T proliferantes
tienen mayor riesgo de sufrir mutaciones y con el tiempo de transformarse en células
neoplásicas. Las células neoplásicas ya se replican independientemente de la IL-2 y
contienen anomalías moleculares y cromosómicas.

· Virus ADN oncogénicos: varios de estos virus se han asociado con CA en animales de
laboratorio. Entre los implicados en CA humano encontramos principalmente 4: el virus
del papiloma humano (HPV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis B
(VHB) y el virus herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK). Existen puntos generales en la
transformación por los virus ADN:

 Los genomas de los virus ADN se integran y forman asociación estable con el genoma de
la célula huésped.

 El virus es incapaz de completar su ciclo de replicación porq los genes víricos esenciales
para completarla se interrumpen durante la interacción del ADN vírico. Así pues el virus
puede permanecer en estado latente durante años.

 Los genes víricos q se transcriben al principio del ciclo vital del virus, son importantes
para la transformación y se expresan en las células transformadas.

Virus del papiloma humano (HPV ) : implicado en la producción de varios tipos de CA, en
particular carcinoma de células escamosas del cuello uterino y de la región ano-genital.
La secuencia de ADN de los HPV 16 y 18 se hallan implicados en aproximadamente el 85%
de los casos de CA de cuello y en su supuesto precursor (la displasia grave y el carcinoma
in situ). Las verrugas genitales con bajo grado de malignidad (condilomas) se relacionan
con los HPV 6 y 11. El potencial oncogénico del virus se puede relacionar con producción
de dos genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la proteína RB y desplaza a los
factores de transcripción unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su
degradación vía ubiquitina. Por lo tanto la infección con HPV de alto riesgo simula la
pérdida de los 2 importantes genes de supresión tumoral. Sin embargo la sola infección
con HPV no es suficiente para el desarrollo del CA.
Virus Epstein-Barr (VEB): se ha implicado en la patogenia de al menos 4 tumores en
humanos: linfoma de Burkitt, linfomas de células B en individuos inmunocomprometidos,
algunos casos de linfoma de Hodgkin y CA nasofaríngeo. El linfoma de Burkitt es un tumor
de linfocitos B endémico de ciertas partes de África. En estas zonas endémicas las células
tumorales son portadoras del genoma del VEB en casi todos los pacientes. El VEB muestra
un fuerte tropismo por las células B y las infecta obligándolas a proliferar. En individuos
inmunocompetentes esta proliferación se controla de manera correcta por el sistema
inmune.

En dichas regiones, el paludismo concomitante y otras infecciones q producen daño en el

sistema inmune permiten la proliferación de los linfocitos B. Liberadas de la
inmunorregulación, las células están en mayor peligro de adquirir mutaciones como la
trasnlocación 8-14 q activa al oncogen MYC y es un rasgo consistente del tumor. La
activación de c-MYC causa un mayor Descontrol del crecimiento y prepara el escenario
para un mayor daño genético q con el tiempo produce la transformación neoplasica.

Este virus además de infectar linfocitos B también infecta células orofaríngeas. Ingresa a
las mismas mediante la molécula CD21 q se expresa ampliamente en los linfocitos y
establece una infección latente inmortalizando y obligando a dividirse a las células B. El
carcinoma nasofaríngeo es el otro tumor q se asocia con VEB y es endémico del sur de
China, África y población esquimal de Inuit del Ártico.

Virus de la hepatitis B (HBV): los estudios epidemiológicos q vinculan a la infección por

HBV con carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la producción del
tumor no es claro. Prácticamente en todos los casos el genoma del virus se halla integrado
al de la célula huésped. El genoma viral no produce ninguna oncoproteína por lo q la
mutagénesis estaría relacionada con un mecanismo de inserción. En la mayoría de los
tumores tampoco existe un patrón de integración cerca de un protooncogen. El efecto
oncogénico de HBV parece ser multifactorial. Primero HBV causa lesión crónica de los
hepatocitos acompañada de regeneración, predisponiendo a las células a posibles
mutaciones causadas por agentes ambientales. Segundo un elemento regulador
codificado por HBV llamado proteína HbX altera el control normal del crecimiento de las
células hepáticas infectadas por activación transcripcional de varios genes de factores de
crecimiento de la célula huésped. La HbX parece q se une también a p53 e interfiere con
su actividad supresoras del crecimiento. El virus de la hepatitis C parece estar asociado
también al tumores hepatocelular.

Helicobacter pylori: existen muchas evidencias q asocian a la infección por esta bacteria
con carcinomas gástricos y linfomas de estomago. En un 20- 30 % de las infecciones por H
pylori las personas desarrollan úlceras gástricas así como también carcinomas y linfomas.
Las cepas productoras de enfermedad poseen una isla de patogenicidad q contiene al gen
CagA y un sistema secretor q inyecta a la proteína CagA en las células del huésped. Otro
gen asociado a virulencia es el gen VacA q codifica para una toxina q produce apoptosis. La
infección se asocia con adenocarcinoma gastrico a través de una secuencia q implica:
gastritis crónica
 atrofia multifocal con secreción disminuida de jugo gástrico

 metaplasia intestinal

 displasia

 carcinoma.

Los linfomas gástricos surgen en el MALT.

DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL

Los tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del huésped y puede ser un
mecanismo positivo para eliminarlos. De hecho existe un mecanismo de vigilancia
inmunológica q es una función normal del sistema inmune: vigilar al cuerpo respecto a la
aparición de células malignas y destruirlas. El hecho de q los CA existan en individuos
inmunocompetentes sugiere q el sistema inmune es imperfecto y q con frecuencia no
puede controlar los tumores de crecimiento rápido, sin embargo el hecho de q ese tumor
haya escapado al sistema inmune no significa q otros tumores no hayan sido abortados. El
sistema de vigilancia inmunológica no solamente vigila al cuerpo y lo protege de las
células malignas sino también q tiene un efecto de selección de variantes tumorales. Estas
variantes tienen una menor inmunogenicidad por lo q pueden escapar al sistema inmune.
Se denomina inmunoedición del CA a los mecanismos protectores del sistema inmune.

Ag tumorales: los Ag tumorales q suscitan una respuesta inmune se han estudiado mucho
y en un principio pueden clasificarse en 2 categorías: Ag específicos del tumor q están
presentes solo en las células tumorales y los Ag asociados al tumor q están presentes en
las células tumorales y en algunas normales. Pero esta clasificación es imperfecta y hoy
por hoy se clasifican según su estructura molecular y origen. Los linfocitos citotóxicos
(LCT) son el mecanismo inmune mas importante en defensa contra el tumor q reconocen
a los Ag tumorales asociados a las moléculas de clase I del HLA.

 Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales: la transformación

neoplasica es el resultado de una alteración genética q puede producir la expresión de Ag
tumorales en la superficie de las células q son reconocidos por el sistema inmune. Los
productos de oncogenes y GST son sintetizados en el citoplasma y pueden ser presentados
por m de clase I del CMH. Estas también pueden ser presentadas por m de clase II cuando
las células tumorales muertas son fagocitadas por las CPA. Por lo q algunos pacientes
tienen linfocitos T CD4 y CD8 capaces de reconocer Ag propios del tumor como p53 y RAS.

 Productos de otros genes mutados: a causa de la inestabilidad genética de las células

tumorales muchos genes diferentes pueden mutar en ellas, incluyendo genes cuyos
productos no están relacionados con el tumor y q no tienen función conocida. Los
productos de estos genes son Ag tumorales potenciales. Estas proteínas celulares mutadas
se expresan por m de clase I y son más comunes en CA de humanos inducidos por
radiación más q por CA espontáneos.

 Proteínas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente: los Ag tumorales

pueden ser proteínas celulares producidas normales q se expresan anormalmente en las
células tumorales y suscitan respuestas inmunitarias. Esto se ve por ej en los melanomas
donde uno de los Ag expresados es una tirosinasa (enzima implicada en la síntesis de
melanina) y los linfocitos T la reconocen como extraña por estar producida en mayores
cantidades q lo normal. Otros Ag tumorales pueden derivarse de genes q no se expresan
en los tejidos normales o q se expresan solamente al principio del desarrollo y cuya
regulación está alterada como consecuencia de la transformación neoplasica. Las
funciones de estas proteínas pueden ser desconocidas.

Muchos virus están asociados a CA por lo q estos pueden producir proteínas extrañas q
son reconocidas por el sistema inmune. Los más potentes de estos Ag son los producidos
por virus ADN oncogénicos como el VEB y HPV.

 Ag oncofetales: son proteínas q se expresan en grandes concentraciones en las células

tumorales y en las células durante el desarrollo pero no en tejidos adultos donde están
silenciados y se desreprimen con la transformación neoplasica. Se ha visto q estos Ag
también se expresan en ciertas situaciones inflamatorias y en ciertos tejidos normales por
lo q no se sabe bien si inducen una respuesta inmune antitumoral.

 Glucolípidos y glucoproteínas de la superficie celular alterada: la mayoría de los

tumores expresan estas moléculas nombradas en niveles mayores de lo normal o como
formas alteradas q pueden ser marcadores diagnósticos y dianas del tratamiento con Ac
específicos dirigidos contra ellos. Entre los glucolípidos se hallan los gangliosidos, Ag de
grupos sanguíneos y mucinas.

 Ag de diferenciación específicos del tipo celular: los tumores expresan Ag q están

normalmente en las células originarias. Estos Ag se llaman Ag de diferenciación porq son
específicos de linajes particulares o de estadios de diferenciación de diversos tipos cel.
Estos pueden ser diana de la inmunoterapia. Estos Ag no suscitan respuestas inmunes en
el huésped.

Mecanismos efectores antitumorales: aunque se han visto implicados tanto mecanismos

celulares como humorales, las principales defensas inmunitarias contra los tumores son
los LCT:

 Linfocitos T citotóxicos (CTL): desempeñan un papel protector contra neoplasias

asociadas a virus y se ha demostrado en sangre e infiltrados tumorales de los pacientes
con CA.

 Células NK: son capaces de destruir a las cel tumorales sin una sensibilización previa.
Muchos tumores inhiben la expresión de m de clase I para escapar a la acción de los CTL
pero las cel NK puede reconocer a estar células.
 Macrófagos: pueden destruir células tumorales por mecanismos similares a los q usan
para destruir microbios por ej mediante la producción de especies reactivas del oxígeno.

 Ac: el huésped de un tumor produce Ac contra diversos Ag tumorales y estos pueden

destruir a las células tumorales activando el complemento o mediante CCDA.

Vigilancia inmunológica: el argumento más fuerte de la existencia de una vigilancia

inmunológica es el incremento en la incidencia de CA en individuos
inmunocomprometidos. La mayoría pero no todas de estas neoplasias, son linfomas
inmunoblásticos de cel B. El síndrome linfoproliferativo ligado al X (un trastorno q
produce inmunodeficiencia) es producido por mutaciones del gen q codifica para una
proteína adaptadora llamada SAP q participa en las vías de señalización de los linfocitos.
Los niños con esta enfermedad y como consecuencia de una infección por VEB desarrollan
una forma grave de mononucleosis infecciosa y desarrollan linfomas de cel B. En los
huéspedes inmunocompetentes las células tumorales deben desarrollar mecanismos para
escapar del sistema inmune como:

 Crecimiento selectivo de variantes negativas para Ag: durante la progresión de los

tumores pueden eliminarse subclones altamente inmunógenos.

 Pérdida de expresión de moléculas del sistema HLA de clase I.

 Falta de co-estimulación: para la activación de las células T se requieren de dos señales.

Si no existen señales de co-estimulación como ocurre en la gran mayoría de los tumores
los mismos se vuelven anérgicos o puede desencadenarse su apoptosis.

 Inmunosupresión: muchos agentes oncogénicos como agentes químicos o radiación

suprimen las respuestas inmunológicas y los productos de ciertos tumores también
pueden producir inmunosupresión por ej TGF beta.

 Enmascaramiento antigénico: los Ag tumorales pueden estar enmascarados por la

presencia de un glicocálix con ácido siálico como las células normales.

 Apoptosis de los CTL: algunos melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan FASL

por lo q podrían destruir a los linfocitos T q tienen FAS.En los últimos tiempos se ha visto q
en algunos casos el sistema inmune podría llegar a favorecer el desarrollo de una
neoplasia es posible q linfocitos y macrófagos activados produzcan factor de crecimiento
para las células tumorales o enzimas tales como metaloproteasas q aumentan la invasión
tumoral.
ANEXOS.-