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Síntesis de fármacos adrenérgicos

1. Ariletilaminas

Las ariletilaminas constituyen una familia particular de arilalquilaminas cuya síntesis puede

plantearse según diversas aproximaciones.

Métodos generales de síntesis de ariletilaminas

Ar CN O H2NR2
Ar
R1MgX R1

a
OH
NHR2 c NHR2 b NO2 NO2
Ar Ar Ar Ar X
R1 R1 R1 R1

ariletilaminas

a: aminación reductora
b: alquilación de nitroalcanos (reacción de Henry)
c: hidrogenolisis de ariletanolaminas

Uno de los métodos más habituales es la aminación reductora sobre una cetona o un aldehído

adecuado. Conviene recordar que la aminación reductora es uno de los métodos más útiles para la

síntesis de aminas secundarias y terciarias. Esta reacción consiste en el tratamiento de un compuesto

carbonílico (aldehído o cetona) con una amina primaria o secundaria para dar una imina, una sal de

iminio o enamina. Estas especies no suelen aislarse y conducen a las correspondientes aminas en

presencia de un reductor.

Aminación reductora de compuestos carbonílicos

R1 R1 R1
3 reductor
O H2N R N R3 N R3
2 2 2 H
R R R
imina
NaBH3CN

OH
R1 R3 R1 R3 R1 R3
HN reductor
O N N
R2 R4 R2 R4 R2 R4

sal de iminio
 2

La reducción de la imina o de la sal de iminio tiene lugar por hidrogenación catalítica o por

tratamiento con borohidruro de sodio. Sin embargo, es mucho más conveniente el empleo de

cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) a un pH tamponado de alrededor de 5. En estas condiciones,

el hidruro es capaz de reducir la imina o sal de iminio intermedia sin afectar al compuesto carbonílico

de partida. Así, la aminación reductora puede llevarse a cabo en una sola operación sintética

(proceso “one-pot”) por reacción de la amina y del compuesto carbonílico en presencia de NaBH3CN.

El adrenérgico indirecto prolintano se obtiene por aminación reductora a partir de una cetona

adecuada por hidrogenación catalítica. Ésta a su vez es el resultado de la reacción del fenilacetonitrilo

con bromuro de propilmagnesio.

Síntesis del prolintano

H H2
CH3 N CH3

O PtO2 o Ni-Raney N

prolintano

Otro de los métodos frecuentes para la obtención de ariletilaminas es el basado en el empleo

de la condensación nitroaldólica (reacción de Henry). El tratamiento en medio básico de un

nitroalcano da lugar a un anión estabilizado capaz de adicionarse sobre haluros de alquilo o sobre

compuestos carbonílicos. En ambos casos, la reducción de los nitroderivados intermedios conduce a

las correspondientes aminas primarias.

Síntesis de aminas primarias a partir de nitroderivados

NO2 reductor NH2

Ar Ar
Ar Cl R R

base O O
R CH2 NO2 R CH N R CH N
O O

O
R1 NO2 R1 NH2
R 1
R2 reductor
R2 R2

La síntesis del adrenérgico indirecto clorfentermina representa un ejemplo de la aplicación de

esta reacción en la síntesis de ariletilaminas.

 3

Síntesis de la clorfentermina

Cl
CH3 NO2 base CH3 NO2 NO2 NH2
Cl H2/cat
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 Cl Cl
clorfentermina

La reacción de Henry resulta también adecuada para la obtención de ariletanolaminas por

adición de un nitroalcano sobre un aldehído aromático (Por último, cabe señalar que las ariletilaminas

pueden obtenerse a partir de las correspondientes ariletanolaminas por hidrogenolisis del grupo

hidroxilo bencílico. La obtención de la (S)-metanfetamina constituye un ejemplo ilustrativo de esta

estrategia.

Síntesis de la (S)-metanfetamina por hidrogenolisis de la (-)-efedrina

CH3 CH3
HO CH3 CH3
N N
H H2/Pd-C H

(–)-efedrina (S)-metanfetamina

2. Ariletanolaminas

Las ariletanolaminas abarcan una de las familias más numerosas de fármacos capaces de

modificar las respuestas del sistema adrenérgico. Por ello sus aplicaciones terapéuticas son

numerosas. En cuanto a su preparación, la síntesis de la mayoría de estos compuestos se basa en

alguno de los métodos generales que se indican en la Figura.

 4

Métodos generales de síntesis de ariletanolaminas

O OH OH
c NHR3 NO2
R3NH2 d

(R2=H) R2 R2
R1 R1 R1
ariletanolaminas O

e a H NO2
b
O R1 R2
O OH
N OH
NHR3 Br
R2 H2NR3
R1 R2 R2
R1 R1

O O
Br
H2NR3
R2 R2
R1 R1
fenona

Las aproximaciones a) y b) suponen reacciones de sustitución nucleófila de aminas primarias o

secundarias sobre halohidrinas o α -halocetonas, respectivamente. En ambos casos, el precursor

común es la correspondiente fenona. La síntesis de la clorprenalina y de la bufenina son dos de los

numerosos ejemplos descritos basados en esta aproximación.

Síntesis de la clorprenalina y de la bufenina

CH3
Cl Br2 Cl NaBH4 Cl H2N CH3 Cl
CH3
CH3 peróxido
Br Br N CH3
O O OH OH H
clorprenalina

O O OH
1. Br2 CH3 CH3
H2, Pd-C
CH3 HN CH3 HN CH3
BnO 2. BnO HO
H2N

CH3

bufenina
 5

Las ariletanolaminas no sustituídas en la cadena lateral (R2=H), pueden obtenerse por apertura

de un arilepóxido con un amina adecuada (via c). Un ejemplo lo encontramos en una de las síntesis

descritas para el agonista adrenérgico salbutamol.

Síntesis del salbutamol por adición de terc-butilamina sobre un arilepóxido

O OH H CH3
CHO N CH3
O (CH3)3S I O 1) t-BuNH2 HO
CH3
CH3 O DMSO/NaH CH3 O 2) H3O
CH3 CH3 HO
salbutamol

La condensación nitroaldólica sobre derivados del benzaldehído (aproximación d) se ha

empleado asimismo para la síntesis de ariletanolaminas por reducción del nitroalcohol intermedio y

alquilación de la amina primaria resultante. En la Figura se ilustra esta aproximación aplicada a la

síntesis del pirbuterol.

Síntesis del pirbuterol por condensación nitroaldólica

O OH OH
N O2N N H2N N
H OH CH3NO2 OH H2 OH
base Raney-Ni
OBn OBn OBn

H OH H OH
CH3 N N CH3 N N
t-BuBr H2 OH
OH
CH3 CH3
CH3 Pd-C CH3
OBn OH
pirbuterol

Por último, la reducción de α -hidroximinocetonas constituye otro método adecuado para la

síntesis de ariletanolaminas (aproximación e). Dichos precursores se obtienen por nitrosación en

posición α de las correspondientes fenonas, como se ilustra en una de las síntesis del adrenérgico

norfenefrina.

Síntesis de ariletanolaminas a partir de α -hidroximinocetonas

O CH3 O OH HO
N NH2
ONO H2, Pd-C
HMPT
OH OH OH
norfenefrina
HMPT = hexametilfosforoatriamida = Me2N P NMe2
NMe2
 6

3. Ariloxipropanolaminas

Las ariloxipropanolaminas constituyen un extenso grupo de fármacos bloqueadores

β -adrenérgicos. Su síntesis se lleva a cabo por condensación entre un arilóxido y epiclorhidrina,

seguido de apertura del epóxido resultante con una amina, como se ilustra para la síntesis del

propranolol.

Síntesis general de ariloxipropanolaminas y su aplicación a la obtención de propranolol

retrosíntesis
OH O
O NHR2 OH Cl H2N R2

R1 R1

CH3
síntesis
OH O CH3 O N CH3
Cl O OH H
O H2 N CH3

NaOH
propranolol

La reacción entre un fenóxido y epiclorhidrina es un proceso más complejo de lo que a primera

vista pudiera parecer. Si tenemos en cuenta la reactividad de la epiclorhidrina con nucleófilos, la

formación del intermedio A puede tener lugar a través de dos mecanismos diferentes: a) apertura del

epóxido y desplazamiento intramolecular de cloruro por parte del alcóxido intermedio o b) sustitución

nucleófila del cloruro por el ion fenóxido.

Reactividad de la epiclorhidrina con fenóxidos

 7

c
O
O
O Cl
Cl *
* OH
a O NHR2
b
a 1
R *

O c
b R1
O
R1 O
*

R1
A

Es importante tener en cuenta que los epóxidos intermedios que resultan de cada uno de los

mecanismos propuestos son enantiómeros. Este hecho es irrelevante si se parte de la epiclorhidrina

racémica, pero no si se emplea uno de sus enantiómeros. En consecuencia, el control de la

regioquímica en la reactividad de la epiclorhidrina o de sus equivalentes sintéticos, es fundamental

para la síntesis enantioselectiva de ariloxipropanolaminas.

4. Derivados de la 1,4-dihidropiridina

Los sistemas de 1,4-dihidropiridina se emplean terapéuticamente como bloqueadores de los

canales de iones calcio. Su preparación se lleva a cabo, en la inmensa mayoría de los casos,

mediante la denominada síntesis de Hantzsch. La versión clásica de este proceso conduce a

sistemas simétricos de 1,4-dihidropiridina por condensación de 1 equivalente de aldehído, 2

equivalentes de β -cetoéster y 1 equivalente de amoniaco en una única operación sintética (proceso

“one-pot”).

Esquema retrosintético para la obtención de 1,4-dihidropiridinas según la síntesis de

Hantzsch
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R3 R3

O O O O
CHO
R2O OR2 R2O OR2

R1 N R1 R1 O O R1
H
NH3

Aunque el orden de las etapas intermedias no se conoce con certeza, parece razonable

pensar que inicialmente tenga lugar una condensación aldólica entre el aldehído y una de las

moléculas de β -cetoéster. El intermedio resultante reaccionaría bien con la segunda molécula de

β -cetoéster para dar un sistema 1,5-dicarbonílico que, por condensación con el amoniaco, conduciría

finalmente al sistema de 1,4-dihidropiridina, o bien directamente con la enamina resultante de la

reacción entre el β -cetoéster y el amoníaco seguida de ciclación final.

Mecanismo postulado para la síntesis de Hantzsch de 1,4-dihidropiridinas

R
3
O R3

R
3
O R2O
O O O
OR2 aldólica R1 O
OR2 Michael R2O OR2
1
O R
CHO O R1 R1 O O R1

R3 R3

O O O O

R2O OR2 NH3 R2O OR2

R1 OO R1 R1 N R1
H
intermedio 2 H2 O 1,4-dihidropiridina
1,5-dicarbonílico

Los sistemas asimétricos de 1,4-dihidropiridina pueden obtenerse de manera análoga, si bien

hay que desdoblar el proceso en dos etapas. En la primera tendría lugar la condensación aldólica

entre una molécula del aldehído y una de β -cetoéster. Mientras que en la segunda, el producto de la

condensación aldólica se trataría con amoníaco y un segundo compuesto β -dicarbonílico o bien

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directamente con una enaminocetona. En la síntesis del bloqueador de los canales de calcio

nilvadipina se procede según esta segunda aproximación.

Síntesis de la nilvadipina

OCH3
H OCH3
H 2N
CH3 O OCH3 CH3 N
CHO OCH3 OCH3
CH3 O
CH3 O CH3 O OCH3
O
CH3 O
CH3 O CH3 O O
NO2 CH3 O
NO2 NO2

H H
CH3 N CHO CH3 N CN
HCl NH2OH
CH3 O OCH3 CH3 O OCH3
(CH3CO)2O
CH3 O O CH3 O O

NO2 NO2
nilvadipina

5. Derivados de la 2-imidazolina

La mayoría de los derivados de la 2-imidazolina con interés terapéutico pertenecen a alguna

de las familias estructurales indicadas en la figura.

Familias estructurales de derivados de la 2-imidazolina

N N N
Ar CH2 Ar N Ar1 N CH2
N H N Ar2 N
H H H
G H I

La síntesis de los compuestos de tipo G, derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina, puede

plantearse a partir de la condensación en medio ácido entre un arilacetonitrilo y la etilendiamina,

como se indica en la Figura.

Síntesis general de derivados de la 2-(arilmetil)-2-imidazolina

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N H2N
Ar CH2 Ar CH2 C N
N H2N
H
G

H2N
NH NH
EtOH H2N NH2
Ar CH2 C N Ar CH2 C Ar CH2 C
HCl gas
OEt HN
iminoéster
o imidato
H2N H
N N
Ar CH2 Ar CH2
N N
H H
NH3

La etapa de formación del imidato intermedio puede evitarse por condensación directa entre

el nitrilo y la etilendiamina en presencia de ácido p-toluensulfónico (p-TsOH). Así se lleva a cabo la

síntesis del antiarrítmico cibenzolina.

Síntesis de la cibenzolina

NH2 p-TsOH

NH2
N
CN
HN
cibenzolina

Los derivados de la 2-imidazolina de tipo H pueden considerarse análogos cíclicos de

guanidinas, por lo que su síntesis puede plantearse de forma similar a la de éstas por condensación

entre un derivado de tipo S-metiltiourea y una amina. Alternativamente, la S-metiltiourea puede

contener ya el anillo de 2-imidazolina (vía I) o bien formarse éste por reacción con etilendiamina (vía

II). La síntesis del agonista adrenérgico tramazolina se basa en esta aproximación.

Síntesis general de derivados de la 2-(arilamino)-2-imidazolina

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N I N
Ar N Ar NH2 CH3S
H N N
H H H
II
NH NH2 NH2
Ar N H2N S C S H2N
H SCH3
CH3I

Ar NH2 NH4 SCN CH3I

Síntesis de la tramazolina

NH2

NH4 SCN CH3I NH2

NH2 HN NH2 HN NH2 HN N

S I S HN
CH3
tramazolina

Por último, la síntesis de derivados de la 2-imidazolina de tipo I puede plantearse por

condensación entre una diarilamina y la 2-(clorometil)-2-imidazolina. Esta última puede obtenerse a

partir del 2-cloroacetonitrilo y la etilendiamina análogamente a como se ha indicado para los sistemas

de tipo G. La síntesis del antihipertensor fentolamina transcurre según esta aproximación.

Síntesis general de derivados de tipo 2-(arilaminometil)-2-imidazolina

N N H
1 N
Ar N CH2 Cl Ar1 Ar2
Ar2 N N
H H
I

NH2
Cl C N H2N

Síntesis de la fentolamina

6. Quinazolinas
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Los derivados de la quinazolina de interés terapéutico comprenden dos tipos de familias muy

relacionadas estructuralmente aunque con marcadas diferencias farmacológicas. En lo que respecta

a la naturaleza del sistema heterocíclico, destacaremos los derivados de 2,4-diaminoquinazolina

empleados como antihipertensores (antagonistas α 1-adrenérgicos) y los derivados de

4-aminoquinazolina, de más reciente introducción y con aplicación como agentes anticancerosos por

su capacidad para inhibir los procesos de señalización intracelular. Otros sistemas relacionados que

han dado lugar a algunos compuestos de interés terapéutico son las 2-quinazolonas, empleadas

como analgésicos y las 4-quinazolonas diuréticas .

Principales familias de quinazolinas de interés terapéutico

1
R2 1
8 8
7 N 2 N 3 7 N 2
R
1 1
R N3 R N3
6 6
5 4 5 4
NH2 N
R2 R3
2,4-diaminoquinazolinas 4-aminoquinazolinas
(antihipertensores) (anticancerosos)

R2 H
8 1 8 1
7 N 2 O 7 N 2 R2

R1 N3 R1 N3
6
4
6
4 R3
5 5
R3 O

2-quinazolonas 4-quinazolonas
(analgésicos) (diuréticos)

Los sistemas de 2,4-diaminoquinazolina son, probablemente, los más abundantes. La

aproximación a la síntesis de este grupo de fármacos puede plantearse a partir de una antranilamida
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adecuada mientras que los grupos amino sobre el heterociclo pueden proceder de la sustitución

nucleófila de halogenuros, facilitada por tratarse de un sistema π -deficiente.

Aproximación retrosintética a sistemas de 2,4-diamonoquinazolina

R2
N N N Cl N Cl
R3
R1 N R1 N R1 N

NH2 NH2 Cl

H O
N O NH2
C
R1 NH R1 NH2 N
cianato
O O
antranilamida

Uno de los representantes más característicos de este grupo es la prazosina. La formación

del sistema heterocíclico tiene lugar por condensación entre la 3,4-dimetoxiantranilamida y cianato

sódico. El tratamiento de la quinazolín-2,4-diona resultante con una mezcla de pentacloruro y

oxicloruro de fósforo conduce a la correspondiente 2,4-dicloroquinazolina, sobre la que se introducen

secuencialmente los sustituyentes aminados por medio de sendas reacciones de sustitución

nucleófila aromática.

Síntesis de la prazosina

Na
O
C H H
OH
CH3O NH2 N CH3O N CH3O N O
NH2
NH2 NH NH
CH3O CH3O NH3 CH3O
O O O

O
POCl3/PCl5 CH3O N Cl CH3O N N N
1. NH3 CH3
N O N
CH3O 2. HN N CH3O
Cl CH3 NH2
prazosina

7. Síntesis de peptidomiméticos
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Aunque los peptidomiméticos no pueden considerarse estrictamente compuestos de naturaleza

peptídica, su analogía estructural con los péptidos permite el planteamiento de estrategias sintéticas

análogas a las de éstos.

Un grupo muy importante de peptidomiméticos con utilidad terapéutica como fármacos

antihipertensores es el representado por los inhibidores del ECA (enzima convertidor de la

angiotensina). En este contexto, la síntesis del ramiprilo, uno de los muchos fármacos de este grupo,

puede resultar ilustrativa.

Síntesis del ramiprilo

CH3
Et3N H2/Pd-C
O Ph
H2N
O CH3
O O
O Ph
EtOOC N
COOEt H O
F
H
1. COOCH2Ph
N
CH3 H H H DCC
CH3 H
EtOOC N COOH 2. H2/Pd-C N H
H EtOOC N
H O COOH
G
ramiprilo

La adición del éster bencílico de la L-alanina sobre el 3-benzoilacrilato de etilo es

diastereoselectiva y conduce a un diastereómero mayoritario F. La desprotección del éster bencílico

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de F proporciona G, cuya condensación con el sistema bicíclico H, obtenido en forma

enantioméricamente pura mediante una síntesis independiente, y desprotección final proporciona el

ramiprilo.