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EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCCLICOS

1 El carbazern es un cardiotnico con estructura de benzopiridazina, que representa a los nuevos agentes inotrpicos de sntesis. El compuesto puede ser sintetizado a travs de la secuencia que se muestra a continuacin. Compltala adecuadamente.
OCONHEt N H

MeO MeO

CHO COOH

H2NNH2

POCl3
A B

Carbazern

SOLUCIN

MeO MeO

CHO COOH

H2NNH2

MeO MeO O
A

N NH

POCl3

MeO MeO Cl
B

N N

OCONHEt MeO N H MeO N N N


Carbazern

OCONHEt

La azimilida es un nuevo frmaco antiarrtmico bloqueante de los canales de potasio, que se puede sintetizar a partir del benzaldehdo. Algunos de los intermedios claves de su sntesis se representan en el esquema que sigue. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C y D.
Cl

O N CH3 N

N N N O

Azimilida

O H + NH2NHC NH2

H2O A

NaOEt/EtOH B

NaH Br(CH2)4Cl

ClCH2CO2Et

NaI CH3COCH3

HN
D

N CH3 N CH3 N

N N N O

SOLUCIN
O O H + NH2NH C NH2 H2O O NNH C NH2
A

NaOEt/EtOH ClCH2CO2Et

O H

N N N O
B

NaH Br(CH2)4Cl Cl

N N N O
C

NaI CH3COCH3

O I

N N N O D

HN

N CH3 N H3C N

N N N O

3 Uno de los representantes ms caractersticos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina empleados como antihipertensivos es el antagonista -adrenrgico prazosina. Escribe los reactivos A y B necesarios para completar la siguiente sntesis de la prazosina, as como la estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.
CH3O CH3O CHO
1. A 2. [Ox] 3. SOCl2 4. NH3 5. H2/cat

CH3O CH3O

NH2

5. urea

CH3O CH3O

N N Cl

Cl

C NH2 6. B O

7. NH3

O N O

8.

HN

Prazosina

SOLUCIN
CH3O CH3O CHO HNO3
A

CH3O CH3O

NO2 [Ox] CHO

CH3O CH3O

NO2

1. SOCl2

COOH 2. NH3

NH2 CH3O CH3O NO2 H2 CH3O CH3O NH2 C NH2 O O NH2 CH3O CH3O

H N

O NH

C NH2 cat O

O HN POCl3 PCl5
B

N O

CH3O CH3O

Cl NH

NH3

CH3O CH3O

Cl NH

Cl

NH2

O O N CH3O CH3O N N NH NH2


Prazosina

Completa la sntesis del antihipertensivo losulazina.


O N NH F3C N
Losulazina

N SO

EtO2C
+

CO2Et OEt
1

calor
2

F3C

NH2

1. KOH 2. H3O
+

calor
3 4 5

POCl3
6

SO2Cl HN NH
+

COCl O2 N

F
7

H2 Pd-C
8 9

Losulazina

SOLUCIN
EtO2C + F3C NH2 OEt F3C N H OEt
1

CO2Et

EtO2C

CO2Et calor

O CO2Et F3C N H 1. KOH 2. H3O


2
+

O CO2H F3C N H calor F3C


3

N H

Cl POCl3 F3C
6

OH

F3C

N
5

COCl H N
+

SO2Cl HN F

O N S O
7

O2N F

N H

O C O2N

O N S O

H2 Pd F H2N

O C

O N S O

Cl N

O N N

F3C

HN

SO2

F3C

N
Losulazina

La preparacin del vasodilatador perifrico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y perifrica, se indica a continuacin. Completa la secuencia sinttica.

HCHO HCl

NaOEt A CH2(CO2Et)2
B

H2
Pt/C

1. NaOEt 2. D

CO2Et O CH2 C CO2Et CH2


1. KOH 2. HCl 3. calor
Naftidrofurilo

SOLUCIN
HCHO HCl O CH2Cl A NaOEt O CH2(CO2Et)2 CO2Et CH2CH CO2Et
B

H2
Pt/C

CO2Et CH2CH CO2Et


C

1. NaOEt 2.

O CH2Cl

CO2Et CH2 C CO2Et CH2

1. KOH 2. HCl 3. calor

CO2H CH2 CH CH2

Naftidrofurilo

El timolol es un frmaco bloqueante adrenrgico con estructura de ariloxipropanolamina, de aplicacin teraputica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimtrico, sin embargo, slo se emplea el enantimero (S)().

a)

La sntesis enantioespecfica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de Dgliceraldehdo con terc-butilamina y posterior hidrogenacin del producto formado. Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:
H C HOH2C CHO
D-gliceraldehdo

OH

t-Bu-NH2

H2 / Pd-C

b) La ltima etapa de la sntesis se muestra a continuacin. Escribe la estructura del timolol con la estereoqumica adecuada. SOLUCIN

O
F

Cl N

N
Timolol

a) Los compuestos E y F han cambiado la notacin esteroqumica de (R) a (S), no por reaccin en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en dicho carbono.
H C HOH2C CHO OH H C HOH2C
E

t-Bu-NH2

OH H2 CH N CMe3 Pd-C

H C HOH2C
F

OH CH2 N CMe3 H

O H C HOH2C CH2 OH + Cl N N N

O N N H OH O S N
Timolol

H N

t-Bu

NH t-Bu

El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas teraputicamente como vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayora de los casos mediante la sntesis de Hantzsch. Sobre esta base, propn una sntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

CH3CO2 CH3 N H

NO2 CO2CH3 CH3

Nifedipina

H NO2
+

base

CH3COCH2COOCH3

1 Adicin de Michael Nifedipina

NH3

CH3COCH2COOCH3

SOLUCIN

NO2 CH3CO2 H3C


1

CO2CH3 HN CH3
Imina 2

CO2CH3 H2N CH3

Enamina

8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados teraputicamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente esquema correspondiente a la sntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no simtrica, teniendo en cuenta que la obtencin se puede llevar a cabo a travs de una modificacin de las condiciones de la reaccin de Hantzsch.

H Cl
+

CH3COCH2COOMe

base

1 Felodipina

Cl NH3
+

CH3COCH2COOEt

SOLUCIN
CO2Et HN CH3 MeO2C CO2Et H3C
1

Cl Cl MeO2C O H2 N

Cl Cl CO2Et N H CH3

H3C

CH3
2

Felodipina

El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo teraputico principal se debe a sus efectos secundarios como antialopcico. Una posible estrategia para la obtencin del minoxidilo podra ser a partir del cido barbitrico como precursor. Cuando ste se trata con oxicloruro de fsforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-

tricloropirimidina. Sin embargo, los tres tomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos y es ms fcil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. As pues, el tratamiento de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitucin de estos dos tomos de cloro por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina. Completa el siguiente esquema que contina la sntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro2,4-diaminopirimidina.

Cl

N N NH2

NH2
a X

N N

NH2 O

Minoxidilo

NH2

SOLUCIN

Primero, sustituiremos el tomo de cloro en posicin 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por el nuclefilo, anin 2,4-diclorofenxido.

Cl Cl N N NH2 NH2 Cl KOH


a

OH Cl

Cl O N N
X

NH2

NH2

El tomo de nitrgeno de la posicin 3 se transforma en N-xido por tratamiento con MCPBA (cido m-cloroperbenzoico). Por ltimo, se sustituye nucleoflicamente la posicin 6 por la piperidina.

Cl O
MCPBA b

N N NH2

NH2 O
c

NH

N N NH2

NH2 O

Cl
Y

Minoxidilo

10

En los ltimos aos han aparecido en teraputica una serie de compuestos antibacterianos con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de accin, aunque no totalmente elucidado, est relacionado la modificacin de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los primeros antibacterianos de esta familia fue el cido nalidxico, cuya sntesis se muestra a continuacin. Compltala adecuadamente.

+ Me N NH2

EtO2C

CO2Et OEt

calor

1. HNa
C

H3O+

A. nalidixico

2. CH3CH2I

SOLUCIN
O CO2Et Me
A

EtO2C Me N N H

CO2Et N

O CO2Et Me
B

N H

N Et

O CO2H Me N N Et

A. nalidxico

11 El cido oxolnico es una quinolona antibacteriana que surgi poco despus del cido nalidxico y, aunque presenta un perfil teraputico interesante, la rpida aparicin de resistencias y su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia sinttica que conduce al cido oxolnico.

O O NH2

EtO2C

CO2Et OEt

calor

1. HNa
C

H3O+

A. oxolnico

2. CH3CH2I

SOLUCIN
O O O
A

O O

EtO2C N H

CO2Et

O CO2Et O O
B

CO2Et N Et

N H

O O O N Et
A. oxolnico

CO2H

12

Cefalosporinas con utilidad teraputica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilacin del 7-ACA con diversos derivados de cidos carboxlicos. Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.
H N

H2N O

S CH2OCOCH3 CO2H S CH2CONH O


Cefalotina

H N

S CH2OCOCH3 CO2H

7-ACA

O H S HCl H
A (C6H5SCl)

KCN

1. NaOH 2. H3O+

SOCl2

7-ACA
D

Cefalotina

SOLUCIN
O H S HCl H S
A

Cl

KCN S

CN
B

1. NaOH 2. H3O+

COOH
C

SOCl2 S

COCl
D

7-ACA

CH2CONH O
Cefalotina

H N

S CH2OCOCH3 CO2H

13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes actividades farmacolgicas, como agentes antibacterianos, diurticos, o antidiabticos orales. Completa la secuencia sinttica para la obtencin de la sulfadimetoxina (madribn), sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones sistmicas.

Anilina

Ac2O

NHCOCH3

CN COOEt

H2N H2N

POCl3
C

MeONa/MeOH 2 equiv

A + D

NaOH

Sulfadimetoxina

SOLUCIN
NH2 Ac2O NHCOCH3 ClSO3H ClSO2
A

NHCOCH3

Anilina

EtOH CN COOEt + H2N H2N O

HN NH O NH O
B

POCl3

H2N

N Cl N

Cl

MeONa/MeOH 2 equiv

H2N

N OMe N

MeO

OMe N MeO N
D
+

SO2Cl N MeO NHCOCH3


A

OMe NHSO2
E

NH2

NHCOCH3

OMe NaOH MeO N N NHSO2 NH2

Sulfadimetoxina

14

Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin de la sulfonamida antibacteriana de accin sistmica, sulfametoxipiridazina.
NH2 ClCO2Et ClSO3H

O
C
+

NH NH O N N

POCl3

NH3
(1 equiv)

F (C4H4ClN3) G

H2N

SO2NH
Sulfametoxipiridazina

OCH3

1. B 2. NaOH

SOLUCIN
NHCO2Et O OEt OEt SO2Cl
A B

NHCO2Et

H2N NH2
D

O
C

Cl N N Cl
E

NH2 N N Cl
F

NH2 CH3ONa
G

N N OCH3
H

15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibiticos de amplio espectro. Aunque la mayora de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentacin a partir de especies de Streptomyces, algunas transformaciones semisintticas son especialmente interesantes por conducir a tetraciclinas ms estables o con propiedades fisicoqumicas ms adecuadas. Tal es el caso de la rolitetraciclina, profrmaco de la tetraciclina que se prepara por reaccin de la tetraciclina con formaldehdo y pirrolidina. a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la reaccin que tiene lugar y justifica por qu, en este caso, la reaccin ocurre en el tomo de nitrgeno del grupo carboxamido.

b) Cul es el objetivo de esta modificacin sinttica?


OH O OH O OH H

CONH2 + OH H

O H

NH

Rolitetraciclina

CH3 OH

H N(CH3)2

Tetraciclina

SOLUCIN a)
OH O OH O OH O H H CH3 OH H OH N(CH3)2 H NH CH3 OH H H
Rolitetraciclina

CONH2

OH

OH O OH

O N H OH N(CH3)2

Tetraciclina

La rolitetraciclina es resultado de una reaccin de Mannich del grupo carboxamido de la tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensacin entre el formaldehdo y la pirrolidina.
O H H + NH H2C N
Sal de iminio

OH O OH

OH O OH CONH2 OH
Sal de iminio

O N H N

H2C N

H+ H OH

H N(CH3)2
Tetraciclina

H N(CH3)2
Rolitetraciclina

La conjugacin del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetnico en el anillo de tetraciclina, le confiere al tomo de nitrgeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que hace que presente una reactividad inusual.

b) La rolitetraciclina es un profrmaco de la tetraciclina, que revierte por hidrlisis a la tetraciclina, diseado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su incorporacin en formas farmacutica acuosas

16

La pefloxacina es un antibitico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas, activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un tomo de fluor en posicin 6 y un resto de piperazina en posicin 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparicin de

resistencias bacterianas, confirindole, por tanto, una mayor utilidad teraputica. La pefloxacina puede ser sintetizada a travs de la secuencia que se muestra a continuacin. Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras
F + Cl NH2

EtO2C

CO2Et OEt
A

calor

HN NMe
Pefloxacina D

H3O+

1. NaH 2. EtBr
C

SOLUCIN
EtO2C F + Cl NH2 EtO2C CO2Et OEt F Cl N H
A

CO2Et calor

O F Cl N H
B

O CO2Et 1. NaH 2. EtBr F Cl N Et


C

CO2Et

H3O+

O F Cl N H
D

O CO2H HN NMe N F N Me N Et
Pefloxacina

CO2H

17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparacin de cefalosporinas semisintticas, como por ejemplo la cefotaxima.
COOEt CH3O
N

H2N N S NH2 N O

COOH O N H N H S O

O CH3

N S

O CH3
Cefotaxima

Disea una sntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.

COOEt HO
P

COOEt CH3O
N

O CH3

N S

N NH2

SOLUCIN
COOEt HO
P

CH3

O CH3

O S O CH3 O

CH3O

COOEt O CH3

Br2

K2CO3

COOEt CH3O N O CH2 Br

NH2 S C NH2 CH3O


N

COOEt N S N NH2

(tiourea)

18 El desarrollo de algunos cnceres de pecho est asociado a la hormona sexual femenina, estrgeno. Una posible terapia consiste en la administracin de compuestos que inhiban la produccin de estrgeno. A continuacin se indica la sntesis de la aminoglutetimida, compuesto que bloquea la biosntesis de estrgeno del organismo, inhibiendo la aromatasa, enzima clave en la transformacin de andrgenos a estrgenos. Cul es la estructura de los reactivos y los productos indicados con una letra?
NaNH2 I Et CN
CH3COOH H2SO4 N O O2N Et O H H2 Pd
Aminoglutetimida

HNO3 H2SO4

NaNH2 H2C CH COOCH3

SOLUCIN
NO2 NaNH2 Et CN I H CN Et
A

HNO3 H2SO4 H CN Et
B

NO2 NaNH2 NC Et OCH3 O

O2N Et CN COOCH3
C

H2N O2N CH3COOH H2SO4 N O Et H2 O H Pd O


Aminoglutetimida

Et N

O H

19 Propn un esquema sinttico a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres necesarios para la obtencin del fenobarbital, barbiturato utilizado en teraputica como antiepilptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posicin 5 del ncleo del cido barbitrico, sustituyente que le confiere una actividad hipntica prolongada y propiedades anticonvulsivantes.
O
Fenobarbital

Et Ph O

H N N O H

SOLUCIN
EtO O Ph ClCOOEt NaOEt Ph OEt O O OEt OEt O O OEt O H2N NH2 O HN O
Fenobarbital

Et Ph O NH

BrEt NaOEt

Ph Et

20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos ms importantes de frmacos ansiolticos. Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin del diazepam (Valium), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepn-2-ona, y cuya alquilacin en el tomo de nitrgeno de la posicin 1 permite mejorar su absorcin.

NH2 Cl O + H3C O

O HCl piridina NH2


A

CH3 O O

O S O CH3
Diazepam

CH3ONa

SOLUCIN

NH2 Cl O + O

O NH2 CH3 HCl

piridina Cl
A

H N N

O (CH3O)2SO2 CH3ONa Cl

CH3 O N N

Diazepam

21 El clordiazepxido (Librium), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la actividad ansioltica del clordiazepxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante de la hidrlisis metablica, permiti que el clordiazepxido se convirtiese en el cabeza de serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolticas.
H N metabolismo Cl N O Cl N O R N O X N

NHCH3

Clordiazepxido

Estructura general de las benzodiazepinas

22

En una posible secuencia sinttica para la obtencin del clordiazepxido se parte de la pcloroanilina, la cual se acila con cloruro de benzoilo en posicin orto al grupo amino para formar un dmero que por hidrlisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuacin:
O NH2 O NH2OH Cl
o-benzoil-p-cloroanilina

CH2Cl N OH

NH
Z Y

Cl

N
X

CH2Cl N O H2NCH3 Cl

NHCH3 N

Cl

Clordiazepxido

Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.

SOLUCIN
OH ClCH2COCl
Y

NH2 O NH2OH

NH2 N

Cl

Cl

CH2Cl C OH NH N NaOH
X

N Cl N

CH2Cl O

Cl

El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina primaria en una amida. El reactivo X es el hidrxido de sodio, medio bsico, necesario para la ciclacin.

23 El mtodo ms general para la obtencin de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilacin de o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amonaco. Completa el esquema de sntesis del prazepam, frmaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolticas, depresoras selectivas del SNC.
NH2 O

ClCOCH2Cl

Cl

NH3 - HCl - H2O

HNa

Cl Cl

O N
Prazepam

SOLUCIN

NH2 Cl O

H N ClCOCH2Cl Cl O

O CH2Cl NH3 Cl - HCl - H2O


A B

H N N

Na HNa

N N

O Cl N Cl N

Cl

Prazepam

24 El alobarbital es un barbitrico que se emplea como sedante. Partiendo del cido barbitrico propn una sntesis del alobarbital.
H N N O
c. barbitrico

O H

H N N O

O H

Alobarbital

SOLUCIN Una posible va de sntesis sera una sustitucin nucleoflica en posicin allica del bromuro de alilo con el anin barbiturato como nuclefilo
H N N
bromuro de alilo

Br

O +

O H

NaOH

H N N O

O H

O
c. barbitrico

Alobarbital

En medio bsico, el cido barbitrico pierde un protn y forma la sal sdica del anin barbiturato, que se comporta como un nuclefilo y ataca al bromuro de alilo.
H N

O H H

O N + NaOH H Na

O H

H N

O N H

25 Los barbituratos disustituidos en posicin 5 presentan inters teraputico como hipnticosedantes, aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitndose su uso fundamentalmente al tratamiento epilptico y la anestesia quirrgica. La obtencin de los barbituratos se puede llevar a cabo por reaccin de derivados del ster malnico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propn dos sntesis alternativas del

butobarbital (cido 5-butil-5-etilbarbitrico).

O CH3 Et O N N

H O H

Butobarbital

SOLUCIN
EtO O O EtO BrEt NaOEt EtO EtO O Et O BrCH2(CH2)2CH3 NaOEt CH3 EtO Et EtO
NH NH2 H2N O Et CH3 O
Butobarbital

O O

H2N NH2 O

NH O NH

hidrlisis CH3

Et O

NH NH NH

26

La obtencin de los barbituratos comienza, generalmente, con una sntesis malnica. El cido malnico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea, segn un proceso qumico que se representa por la reaccin siguiente.
H O C NH2 NH2
Urea

HOOC C HOOC

R1 R2

- 2 H2O

O N C N C

O H O

R1 R2

cido dicarboxlico disustituido

cido bartitrico disustituido

Escribe todas las reacciones del proceso de sntesis del hipntico sedante butalbital.
CH3 O H N C CH2CH CH3 O N C CH2CH CH2 H O Butalbital

SOLUCIN Comenzamos con una sntesis malnica para introducir el radical isobutilo.

COOEt H2C COOEt

MeO MeOH

Br COOEt CH COOEt

CH3 CH3

CH3 CH3

COOEt COOEt

CH CH2 C H

Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.


CH3 CH3 H N N O

COOEt + O C COOEt

CH CH2 C H

NH2 NH2

NaEtO CH3

O CH3

O H

Por ltimo, el sustituyente allico se introduce mediante una sustitucin nucleoflica.


H N N O
Butalbital

CH3 CH3

H N N O

O + H

Br

NaOH CH3

CH3

O H

CH2

27 La obtencin de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sinttico por la condensacin entre un malonato adecuadamente disustituido en posicin 2 y un derivado de la urea. La introduccin de los radicales alquenilo en la sntesis de los derivados disustituidos del ster malnico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo, sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la sntesis del ciclobarbital, barbitrico de accin intermedia.
O
Malonato de dietilo

H N N O H

O
1

-H2O

BrEt NaOEt

Urea O

NaOEt

Ciclobarbital

SOLUCIN

EtO O O EtO

O NaOEt

EtO OH

EtO O O -H2O EtO


2

O O

EtO
1

EtO O O EtO
3

EtO BrEt NaOEt Et EtO


4

O O O H2N NH2

H N N

Ciclobarbital

28

a) Completa la sntesis del barbitrico secobarbital (cido 5-alil-5-secbutil-barbitrico). b) Por qu se utiliza para la introduccin del radical alquilo secundario en el malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano (un haluro de alquilo)?
O
Malonato de dietilo

CH3COCH2CH3 NaOEt

-H2O

H2 cat

BrCH2CH=CH2 NaOEt

Urea O

H N N

Secobarbital

SOLUCIN a)
EtO O O OH OEt O O OEt EtO -H2O EtO O O
2

CH3COCH2CH3 NaOEt
1

EtO

O H2 cat O
3

OEt OEt

O BrCH2CH=CH2 NaOEt O
4

OEt OEt

O H2N NH2

H N N

Secobarbital

b) Cuando se requiere la introduccin en el malonato de dietilo de una cadena lateral ramificada, si sta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene lugar de forma preferente una reaccin de eliminacin, en lugar de la esperada reaccin de sustitucin.

29

A continuacin se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna sntesis tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto que no contenga ms de tres tomos de carbono.

O H N

H N

O CH2CH3 CH2CH2CH CH3 CH3

Amobarbital (Amital)

SOLUCIN
CO2Et CH2 CO2Et
Malonato de dietilo

EtONa EtOH

CO2Et BrCH CH 2 3 CH CO2Et

CO2Et CH CH2CH3 CO2Et

CO2Et EtONa EtOH C CH2CH3 CO2Et

BrCH2CH2CH(CH3)2

O H N

H N

O O CH2CH3 CH2CH2CH(CH3)2 Amobarbital H2N NH2 CO2Et (CH3)2CHCH2CH2 C CH2CH3 CO2Et

(urea)

- Sntesis del bromuro de isopentilo


Mg 1. BrMgCH(CH3)2 O HOCH2CH2CH(CH3)2 PBr3 BrCH2CH2CH(CH3)2
bromuro de isopentilo

BrCH(CH3)2

2. H3O+

30

Propn dos posibles vas de sntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada teraputicamente como hipntico.
H O N O2N N

Nitrazepam

SOLUCIN Va A

NH2 O2N O BrCOCH2Br O2 N

O HN O Br NH3

O HN O2N NH Br - HBr O2N

H N N

O
Nitrazepam

31 El derivado tricclico del pirrol, cuya estructura aparece ms abajo, es un frmaco que suele emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.
O

CH3

H N H

CH3 CH3 N H

Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la sntesis de Knorr de pirroles, en la que tiene lugar una condensacin de una cetona con una -aminocetona. Cules son las estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?

SOLUCIN La condensacin de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no se asla, porque inmediatamente se cicla formando el frmaco.
CH3 H N H
A

O O + O H2N CH3 CH3 - H2O CH3 N

O O N H CH3 CH3

CH3

H N H

O O N H CH3 CH3 - H2O CH3 H N H

CH3 CH3 N H

32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera etapa se forma el triciclo mediante la sntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina y ciclooctanona; en la segunda reaccin se alquila convenientemente el nitrgeno. Escribe la sntesis completa de M.

N NMe2

SOLUCIN
O NHNH2 + N H

Cl

CH3 N CH3 N CH3

CH3 NaH

33

La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinolena utilizado para el tratamiento de la malaria, cuya introduccin en teraputica fue resultado del desarrollo de anlogos de la quinina por simplificacin del anillo de quinuclidina y que acta por intercalacin con los pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sinttica correspondiente a la cloroquina.

F + Cl NH2 O

CO2Et CO2Et

- H2O
A

- EtOH
B

calor - CO2
Cloroquina

1. NaOH 2. H3O+
C

calor

SOLUCIN
CO2Et O Cl NH2 CO2Et - H2O Cl N CO2Et CO2Et
A

CO2Et Cl N H CO2Et

- EtOH
calor

Cl 1. NaOH CO2Et 2. H3O+ Cl

N H OH

CO2H

Cl
B

N H

N
C

CO2H

- CO2 calor Cl

OH

N
Cloroquina

34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biolgica contra los trematodos parsitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy comn en los trpicos.
Br O COOCH3CH3
Bromocumarina

a) b)

Realiza el anlisis retrosinttico de esta lactona. Propn una sntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como compuesto de partida.

SOLUCIN a)
Br O

Anlisis retrosinttico.
Br COOEt O Br COOEt COOEt OH COOEt CH2 COOEt
Sintones

CHO OH

b)

Condensacin de Knoevenagel.
OH Br COOEt + CH2 COOEt OH CHO NaEtO Br COOEt COOEt OH - H2O

- H2O

- EtOH Br COOEt COOEt OH Br O COOEt O

35 Completa el siguiente esquema sinttico que conduce a la obtencin del intermedio B, utilizado en la preparacin del antihelmntico activo frente a Enterobius vermicularis y Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.

COOH CH2 OH OH

CH3

H3C N

OH

N CH3 1/2
Pamoato de pirvinio

CH3 H3C N

COOH

O H Anilina + Hexano-2,5-diona
Sntesis de Paal-Knorr A

CH3 N CH3 POCl3

SOLUCIN
O O CH3 CH3 CH3 - 2 H2O
Sntesis de Paal-Knorr

O N CH3 H CH3 N CH3 POCl3


A

Hexano-2,5-diona

NH2

Anilina
O H CH3 N CH3

36 El cardiotnico y broncodilatador proxifilina es una base xntica que puede obtenerse por dos mtodos diferentes. En ambas sntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias

sintticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, segn se recoge en el siguiente esquema.
OH O CH3 O N H N
+ Cl

O CH3 OH NaOH CH3 O N

CH2 CH N CH3

N N CH3
Teofilina

N N CH3
Proxifilina

Propn un sustrato, para la otra estrategia sinttica, que al reaccionar con la teofilina produzca tambin la proxifilina.

SOLUCIN El segundo mtodo de sntesis se basa en la apertura de un epxido, el metiloxaciclopropano. La teofilina en medio fuertemente bsico forma una sal, cuyo anin se comporta como un nuclefilo atacando el epxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La hidrlisis posterior conducir a la proxifilina.
CH3 O O N H N + NaOH N N CH3 O CH3 N O N Na N N CH3

O CH3 O N

Na N + O

O CH3 H2O CH3 O N

OH CH2 CH CH3 N

N N CH3

N N CH3
Proxifilina

37

La almitrina es un frmaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la depresin respiratoria por intoxicacin con depresores del SNC (alcohol, anestsicos, etc). En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.

F N CH N F N N

NH N NH
Almitrina

a) Aplicando el anlisis retrosinttico, dibuja sobre la molcula las desconexiones que consideres ms adecuadas. b) Escribe la sntesis completa de la almitrina.

SOLUCIN a) Anlisis retrosinttico:


Almitrina

F
3 2

NH N N N
1 1

CH N F

NH

1 desconexin
F F N CH N F N N NH 2 NH2 N F NH CH N N N N Cl N Cl

2 desconexin
F N CH N F N N Cl N Cl F F N CH N NH + Cl N Cl N Cl

3 desconexin
F CH N NH F CH Cl + NH NH

b) Sntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado halogenado del difenilmetano.

F F Cl H N N H + CH H N N CH

La reaccin con la triclorotriazina del sintn formado, completa la estructura del sistema anular de esta molcula.
F HN N CH F N N Cl N Cl CH N F N N Cl F N N Cl

Cl

Por ltimo, la sustitucin nucleoflica de los dos tomos de cloro restantes en el anillo de triazina por alilamina conduce a la formacin del frmaco.
Almitrina

F N CH N F N N

Cl N Cl

F NH2 CH N F N N N

NH N NH