Preformulacion para administración transpulmonar (aerosoles)

El concepto de “aerosol farmacéutico” se define como el sistema que depende de un gas licuado o comprimido para
expeler el o los componentes activos en una niebla, una espuma o un semisólido finamente disperso. Este sistema está
compuesto de: propelente, recipiente, válvula o actuador, y productos activos (Remington, 2003).

El desarrollo de una forma farmacéutica frecuentemente supeditada a exigencias clínicas debe ir

precedido del conocimiento de determinadas propiedades físicas, químicas y biofarmacéuticas del
principio activo y la influencia sobre estas de los excipientes y el proceso tecnológico. La
caracterización de estas propiedades constituye la etapa de pre-formulación farmacéutica
necesaria para conseguir tres cualidades fundamentales del medicamento: estabilidad, seguridad
y eficacia. Esto implica la realización de diferentes estudios destinados a conoces:

a) Pureza

b) Solubilidad

c) Capacidad de absorción

d) Estabilidad

e) compatibilidad con excipientes

f) Otras propiedades específicas de la forma farmacéutica

Además la preformulación debe incluir la caracterización del perfil biofarmacéutico y

farmacocinético de nuevos principios activos en diferentes especies animales. Este tipo de
estudios, incluidos tradicionalmente dentro de la investigación preclínica suministran la
información necesaria para el correcto diseño de una forma de dosificación.

Las formulaciones orales, especialmente comprimidos y cápsulas son las formas farmacéuticas
más frecuentemente utilizadas, representando casi un 85%, razón por la cual se dedica mayor
atención al estudio de las formas sólidas. Los estudios de estabilidad constituyen la problemática
más importante de las formulaciones líquidas y constituyen el 10%, las restantes formas
farmacéuticas no superan el 5% y plantean problemáticas más específicas.

Dentro de este último grupo podemos encontrar a aquellos utilizados en la administración

transpulmonar, es decir a los aerosoles.
AEROSOLES:

Actuan de forma local en el tracto respiratorio. La terapia con aerosoles puede suponer un modo de
complementar otro tipo de terapia (oral, parenteral) de modo que las concentraciones de medicamento a
conseguir en el lugar de acción sean mayores que las conseguidas exclusivamente por las otras vías. La
formulación va a influir en la profundidad de alcance del medicamento. Las principales formas de dosificación
de aplicaciones en el tracto respiratorio son los aerosoles y las gotas nasales.

Ventajas de la vía respiratoria:

Evita que el medicamento entre en contacto con los jugos digestivos, esto facilita la formulación, la vía de
entrada es la nariz o boca, dependerá de su aplicación el que se dirijan al aparato gastrointestinal o
respiratorio, parte puede inhalarse y parte deglutirse.

No tienen los riesgos de la vía oral en cuanto a rangos de pH, ...

El medicamento puede actuar de forma directa, in situ, esto supone una ventaja sobre todo para los
medicamentos específicos de la zona: acción local que puede ir acompañada de acción sistémica, en algunos
medicamentos la acción sistémica se alcanza antes por vía respiratoria, puede ser tan rápida como la
intravenosa.

Concepto:

Dispersión coloidal en un gas o en el aire atmosférico formado por partículas sólidas o líquidas lo
suficientemente finas que permanecen en suspensión durante un cierto lapso de tiempo.

Dificultades, sobre todo desde el punto de vista no tanto de su formulación como de su valoración
biofarmaceutica.

De que va a depender el tránsito o inhalación de las partículas: tamaño de partícula, flujo de gas, respiración
y velocidad de la corriente gaseosa, tempeartura, presión, humedad. Uno de los más importantes es el
tamaño de partícula y en segundo lugar la respiración y velocidad de la corriente, que tienen que estar
sincronizados.

Partículas cuyo diametro sea superior o igual a 30 micras, es el nivel máximo de penetración, vías nasales
superiores: fosas nasales, faringe y laringe. partículas entre 20 y 30, nivel máximo en traquea, partículas
entre 10 y 20 micras, llegan a bronquios y bronquiolos, partículas entre 3 y 5 micras llegan a bronquiolos
terminales, partículas con tamaño menor a 3 micras alcanzan canales alveolares y alveolos pulmonares.
Partículas con tamaño menor a 1 micra se expulasarán, ya que las partículas inspiradas están sometidas a
dos fuerzas, la fuerza de sedimentación de la partícula, mayor a medida que aumenta el tamaño, las
partículas mayores sedimentan más rápido; por otro lado las fuerzas de expulsión que actuan sobre
partículas de menor tamaño, la rapidez con que una partícula alcanza un determinado lugar dependerá de la
fuerza de inspiración y espiración.

Pueden alcanzarse niveles tóxicos en personas con dificultad respiratoria, no por la formulación sino por el
uso inadecuado del aerosol.

Absorción:

Fosas nasales. La nariz representa una pequeña parte del aparato respiratorio, buena parte del
medicamento administrado por vía nasal puede quedar retenido por el mco y cilios de superficie. Para que el
principio activo se absorba en este nivel deberá disolverse y difundirse a través de la mucosa. Los gases se
absorben con mucha rapidez. La histamina, efedrina, epinefrina se absorben con lentitud; la solubilidad se
mejora en función al tipo de principio activo: tensioactivos, complejos, disolventes, o bien coger otro
principio activo de acción farmacológica similar. la absorción se frena aumentando la viscosidad de la
preparación o aumentando el tiempo de contacto del medicamento con la mucosa. La nicotina se absorbe
también con lentitud.
Absorción oral. Hay que contemplarla porque parte de las partículas inhaladas por nariz pueden quedar
depositadas en la boca debido a una falta de potencia respiratoria y espiratoria, puede ser deglutido y pasar
al tracto gastrointestinal. Pueden también ser absorbidos por la mucosa bucal, después de ser disueltos por
la saliva, pueden ser aerosoles preparados para acción local: antisepticos, antifúngicos, anestésicos,... Si
pasa al tracto gastrointestinal hay que contemplar que el medicamento sigue la ruta y comportamiento
similar a cualquier otro de vía oral. Su eficacia dependerá de la solubilidad del pH del medio (mayor o menor
ionización). Esto hay que verlo a priori. suele suceder que el medicamento se ionice con facilidad y el
medicamento ser ineficaz. Un medicamento bien formulado pero puede ser ineficaz por un mal uso. El
isoprotenerol, se absorbe muy bien via oral; las proteinas todo lo contrario; los barbituricos se absorben con
dificultad, es necesario acondicionarlos, formando complejos; los corticoides se absorben mejor, se emplea
un antiseptico mas un vasoconstrictor más un corticoide.

Absorción traqueal. Se absorben mejor las sustancias liposolubles, más dificultad las salinas y el agua.El
isoprotenerol se absorbe muy bien en la traquea, al igual que los anestésicos locales.

Absorción bronquial. Dificil de valorar, es dificil aislar la superficie del bronquio y dificil eliminar la otra
absorción a otros niveles del tracto. En el bronquio el músculo liso es muy sensible a sustancias irritantes,
esta sensibilidad pone de manifiesto el que los broncodilatadores actuen con tanta eficacia a nivel local. No
hay efecto adicional sistémico. Actua sobre los receptores beta adrenérgicos de los musculos lisos. la
epinefrina y efedrina estimulan los beta y alfa; la fenilefrina solo sobre los alfa.

Absorción alveolar. Para tratamientos locales. es uno de los sitios de absorción privilegiados por su gran
superficie, por la irrigación al tener una densa red de capilares, los anestésicos locales atraviesas
rapidamente la barrera alveolar, las amidas pasan con facilidad. también los antibioticos para acciones
locales.

Aerosol:

Dispersión de dos fases: fase dispersa y dispersante.

Fase dispersa: sustancia medicamentosa y otros componentes: disolventes, agentes solubilizantes,

conservadores.

Fase dispersante: casos aislados el aire, lo normal es que sea un gas, comprimido o licuado o mezcla de
gases.

Aerosol verdadero

uso clínico, con aparatos especiales o aparatos de uso personal. Formado por partículas muy finas llegando a
que en algunas personas puedan no absorberse lo cual implica que sea necesario mezclarlas con partículas
de mayor tamaño. Es necesario alcanzar una buena distribución de diametros, preparación homogénea. La
cantidad de principio activo que se puede administrar de esta forma es pequeña, aunque no quiere decir que
sean suficientes para efectos locales.

Formas farmaceuticas pulsadas

Partículas de mayor tamaño, variadas; si hay poca homogeneidad pueden producirse fenomenos de
coalescencia, disminuir el tamaño de las partículas por diferencia de peso: signo de inestabilidad. Se pueden
adminitrar mayores cantidades de medicamento, es facil pasar del efecto local al sistémico.

Formulación

Considerar el principio activo, propelentes, disolventes, otras sustancias. Lo que más preocupa es conocer la
naturaleza del principio activo, saber para que es apropiado, hacia donde va a ir. No podemos elegir un
principio activo desconocido, no podemos desconocer como actua a nivel del tracto respiratorio. Debe ser lo
más soluble posible en el disolvente utilizado, buena actividad terapeutica a bajas dosis, debe carecer de
toxicidad.

Aerosoles Nasales:
De formulación compleja. pero también puede emplearse como aerosol nasal una solución de suero
sanguineo o del ClNa. Grupo de principios activos que forman parte de estas especialidades:
simpaticomimeticos, antiinfecciosos, anestésicos locales, cromoglicato de sodio, antihistaminicos,
humectantes. Los demulcentes como la alantoina aumentan la absorción.

Fenilefrina. Accion vasoconstrictora, mucho más prolongada que la adrenalina (con acción mas potente pero
menos duradera).

Efedrina. Muy usada pero con efectos secundarios como todos los simpaticomimeticos: accion rebote. En la
efedrina el efecto rebote es más acusado, vasoconstricción seguido de vasodilatación.

Derivados de la imidazolina: antazolina, oximetazolina. Acción vasoconstrictora similar a los anteriores

también con acción atihistaminica. Se emplea en pacientes resistentes a la beta feniletilamina y aminas
alifáticas. Actuan sobre diferentes de la mucosa nasal.

Corticoides: desametasona, betametazona, hidrocortisona, pregnisolona.

Antiinfecciosos

Anestésicos locales: clorhidrato de hidracina, clorhidrato de procaina, tetracaina, oxitetracaina.

Humectantes o emulgentes: pectina, cloruro de benzalconio (auqneu es un emulgente se asocia como

conservador)

Aerosoles bucofaríngeos:

Antiinflamatorios (corticoides) y anestésicos locales.

Corticoides: acción antiinflamatoria, producida normalmente por una infección. Es normal que el corticoide
vaya unido a un antiséptico o antibiotico. Entre los corticoides: pregnisolona, dexametasona, hidrocortisona,
beta metasona. Como anestésicos locales: lidocaina, procaina, oxitetracaina, tetracaina, clorprocaina,
benzocaina. Pueden en ocasiones asociarse dos de ellos. Como antibioticos: bacitracina. Antisépticos: cloruro
de benzalconio.

Antihistamínicos: prometacina, carbinoxamina, difenhidramina.

Aerosoles broncodilatadores, antiasmáticos:

Gran variedad en la formulación: simpaticomimeticos, anticolinergicos, broncodilatadores, corticoides,

antiinfecciosos, antisépticos, cromoglicato de sodio. Los más usados los simpaticomimeticos: isoprotenerol,
salbutamol, terbutalina. Salbutamol y terbutalina tienen acción más prolongada que el isoprotenerol pero
este es más potente.

La teofilina y derivados aparecen acompañando a otros derivados simpaticomimeticos, es el broncodilatador

por excelencia, pero no aparecen mucho por esta via debido a la dosis que se necesitaría. La teofilina es más
adecuada vía oral.

Anticolinergicos. Pueden hacer sinergia con los simpaticomimeticos, mecanismos de accion diferentes pero
efectos similares.