FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Dra. Macarena Oporto

ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

I. FASE PRECLÍNICA
1. Identificación de un nuevo principio activo, y aislamiento de la sustancia natural.
2. Síntesis bioquímica de moléculas activas.
3. Ensayos in vitro y con animales, los cuales brindan información sobre los efectos de las nuevas sustancias. Los fármacos
potenciales deben ser probados in vitro y administrados a animales para comprobar si el efecto deseado se produce
realmente, y también se deben realizar exámenes toxicológicos, los cuales sirven para estudiar la toxicidad durante la
administración aguda y crónica, los posibles daños en el genoma (mutagénesis), la influencia sobre el desarrollo de
cáncer (oncogénesis) o bien la provocación de malformaciones (teratogénesis).
4. Solicitud de estudios clínicos ante autoridades y agencias reguladoras.

II. FASE CLÍNICA

Se divide en 4 fases principales.
- Fase I: En voluntarios sanos, para observar si los
efectos observados en animales aparecen del
mismo modo en humanos. Se determina la
relación entre dosis y efecto.
- Fase II: Se utiliza por primera vez el fármaco
potencial creado para una enfermedad, en
pacientes seleccionados.
- Fase III: Se utiliza el fármaco en un mayor número
de pacientes, a fin de comparar la capacidad
terapeútica de la nueva sustancia con el
tratamiento convencional existente.
- Fase IV: Administración a la población general y
evaluación a largo plazo entre beneficio y riesgo.
Desde la identificación del nuevo principio activo hasta su lanzamiento al mercado pasan alrededor de 15 a 20 años.

SUSTANCIAS ANÁLOGAS
Durante cierto intervalo de tiempo, por protección de la patente, la nueva sustancia sólo puede ser comercializada por el
poseedor de ésta. Una vez que la patente se ha extinguido, la sustancia puede llevarse al mercado ya sea con el nombre
libre o genérico, o con un nombre comercial distinto al original (preparado subsiguiente), los cuales se denominan
bioanálogos o biosimilares.
A los productos bioanálogos se le imponen altas exigencias en lo que respecta a bioequivalencia y efectos colaterales, pero
el problema radica en que la bioequivalencia se mide a nivel plasmático, por lo que muchas veces un fármaco
bioequivalente no es lo mismo que el medicamento de marca (más efectos adversos por los excipientes, etc.).
El costo de un medicamento dependerá de si se trata de un nuevo principio activo o si es un preparado análogo en que la
estructura química se ha modificado ligeramente. La mayor parte de los “nuevos medicamentos” corresponden a este
último grupo.

ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
- Intravenosa: Sustancia activa se aplica directamente al torrente sanguíneo, por lo que es la vía más rápida.
Se puede insertar un catéter en una vena central (yugular anterior, subclavia, etc.). para administrar altas
concentraciones de drogas vasoactivas, las cuales a nivel periférico pueden producir efectos graves (flebitis).
- Intramuscular: Sustancia debe llegar a la sangre por difusión. Es fácil de aplicar.
- Subcutánea: Sustancia activa debe llegar a la sangre por difusión. Es más lenta que la vía intravenosa e intramuscular.
- Intradérmica: Utilizada para pruebas cutáneas como el test de Mantoux o pruebas de alergia.
- Intrarterial: Se utiliza para la administración de medios de contraste.
- Intrarraquídea: Usada para administrar anestésicos, opiáceos, y tratamientos como la quimioterapia.
- Oral: Sustancia activa es absorbida en la mucosa gástrica o intestinal, para luego atravesar el sistema porta hepático
antes de llegar a la circulación mayor (efecto del primer paso), lo que puede causar inactivación.
 - Rectal: Una parte de la sustancia activa pasa por el sistema porta; solamente las venas del último y corto segmento del
recto desembocan directamente en la vena cava inferior. Se utiliza mucho en pacientes que padecen de colitis
ulcerosa.
- Sublingual/Bucal: Suele evitar el efecto del primer paso, ya que la sangre venosa procedente de la mucosa bucal
desemboca directamente en la vena cava superior. Alcanzan la circulación más rápidamente que la vía oral, por lo
que el efecto es mucho más rápido. Ejemplos: Benzodiacepinas, ketorolaco (AINEs), nitroglicerina (venodilatador).
- Inhalatoria: Evita el efecto del primer paso. En la mayor parte de los casos, esta aplicación se utiliza cuando se quiere
producir un efecto local.
- Transdérmica: Sustancia activa se va liberando a una velocidad constante en un lapso de muchas horas, para atravesar
la piel y finalmente alcanzar el torrente sanguíneo. Ejemplos: Anticonceptivos, parches de nicotina, opiáceos.

FORMAS FARMACÉUTICAS
Líquidas Semi-sólidas Sólidas
Soluciones: Contienen una o varias Emulsiones Cápsulas: Principalmente compuestas por
sustancias disueltas para emplearse Cremas gelatina.
como gotas o ampollas bebibles. Geles Comprimidos: Pueden o no ser recubiertos.
Suspensiones: Constituida por partículas Bases grasas Polvos: Destinados a ser reconstituidos
sólidas dispersas en una fase líquida. Ungüentos agregando agua u otro vehículo.
Supositorios Granulados

FORMAS DE PRESENTACIÓN ORAL

- Gotas
- Jarabes: Solución de alto contenido en azúcar. Utilizados en niños y pacientes con problemas de deglución.
- Preparados efervescentes: Utilizados en pacientes con problemas de deglución, pacientes con sondas nasogástricas,
niños (dificultad para tragar comprimidos).
- Grageas: Comprimidos recubiertos (por ej. con cera).
- Cápsulas: Formadas por una vaina, por lo general alargada y de gelatina, que contiene la sustancia activa en polvo,
gránulos o en forma de solución.
- Comprimido con matriz: La sustancia activa está incluida en una estructura de donde será extraída lentamente por el
contacto con los jugos gastrointestinales. Este comprimido será transportado a lo largo de los segmentos intestinales,
luego es liberado y allí es absorbido (durante el transporte no se modifica el aspecto externo del comprimido).
- Comprimidos de liberación prolongada: Se utilizan partículas con recubrimientos de grosor variable. Se usan cuando no
se desea una rápida concentración del fármaco en la sangre o cuando se quiere prolongar la acción de medicamentos
cuya permanencia en el organismo es muy corta, facilitando la posología al paciente. Suelen representarse por las siglas
XR, LP, CR, PRO.

VÍA INHALATORIA
Se utiliza para administrar gases o líquidos volátiles, por ejemplo, para modificar la musculatura de los bronquios, o para
causar un efecto sistémico mediante la absorción a través de los alveolos (anestésicos inhalatorios).

Jet - Nebulizadores: Mascarilla en que el nebulizador está conectado a la red

de aire comprimido (en el hospital hay una red de aspiración, una red de aire
comprimido y una red de oxígeno; ésta última se utiliza en pacientes graves).
Nebulizadores Ultrasónico
- Cartuchos presurizados: Producen partículas mucho más grandes, que por
el tamaño pueden quedar atrapadas en la faringe, lo que disminuye su
De malla biodisponibilidad y causa efectos secundarios, por lo que es necesario usar un
espaciador.
La efectividad de esta forma de administración depende del tamaño de las
Cartucho
presurizado partículas pulverizadas y de la coordinación entre la pulsación de la dosis y la
Inhaladores inspiración.
Aerosol de - Aerosol de polvo seco: Sólo necesitan que el paciente aspire fuerte para
polvo seco
(DPI) que se administre la dosis correcta, por lo que son más caros que los anteriores.

El tamaño de la partícula determinará la profundidad de penetración que alcancen en el tracto respiratorio; partículas
grandes (> 100 um de diámetro) se depositan en la boca y en la garganta. Las partículas de diámetro < 2 um alcanzan los
alveolos, pero como no sedimentan, vuelven a salir con la espiración.
Sólo una porción del principio activo pulverizado llega al tracto respiratorio, y de esta porción solamente una pequeña parte
penetra a través de la mucosa, siendo el resto transportado hacia la laringe por los movimientos mucociliares, donde es
ingerido. Pese a lo anterior, la sobrecarga sistémica será escasa, ya que habrá eliminación presistémica probablemente
total, o no habrá absorción intestinal del fármaco.

PREPARACIONES DERMATOLÓGICAS
La vía tópica cutánea utiliza la piel y las mucosas para la administración de un fármaco, buscando fundamentalmente un
efecto a nivel local.

a) Para protección de la piel

Se clasifican según su consistencia, sus propiedades fisicoquímicas (lipófilos o hidrófilos) y según los excipientes incorporados.
Preparados lipófilos: Se adhieren a la piel como una capa que rechaza el agua e impide su salida hacia el exterior, por lo
que aumenta su grado de hidratación, se vuelve elástica y aumenta su temperatura.
Preparado hidrófilos: Pueden lavarse con facilidad y no impiden la eliminación de agua a través de la piel.
Entre estas preparaciones se encuentran:
- Polvos: Se adhieren a la piel y forman una película deslizante que disminuye la irritación mecánica, además de favorecer
la evaporación del agua.
- Pomadas lipófilas o grasas: Pueden contener hasta un 1% de polvo.
- Pastas grasas: Consisten en una pomada grasa con más del 10% de polvo.
- Cremas lipófilas: Las cremas grasas se extienden mejor que las pomadas y pastas, ya que contienen una emulsión de
agua en grasa.
- Hidrogel y pomadas lipófilas: Adquieren su consistencia gracias a diferentes gelificantes, mientras que las lociones se
forman por suspensión en agua de componentes sólidos e insolubles en agua.
- Cremas hidrófilas: Se obtienen con la ayuda de emulgentes que producen una emulsión de grasa en agua.

b) Portadoras de sustancias activas

Para alcanzar el sitio de acción, la sustancia activa debe abandonar la forma de preparación o soporte. Cuanto mayor sea
la diferencia de lipofilia entre la sustancia activa y su soporte, mayor tendencia tendrá la primera de abandonarlo.
Como la piel es una barrera lipófila, sólo pueden absorberse sustancias activas lipófilas.

DISTRIBUCIÓN CORPORAL
BARRERAS CORPORALES
Antes de ingresar en el torrente sanguíneo, la sustancia activa debe atravesar las barreras corporales externas, constituidas
por las capas superficiales de la piel y las mucosas.
Una vez en el torrente sanguíneo, el intercambio de sustancias con los tejidos se produce esencialmente en la región terminal
de los capilares (escasa velocidad circulatoria), la cual conforma la barrera hematohística, compuesta por células
endoteliales, unidas entre sí por uniones estrechas, y la membrana basal que las recubre.
En la mayoría de las redes capilares, las células endoteliales se caracterizan por presentar una gran cantidad de vesículas
de transcitosis, lo que permite la incorporación de medicamentos hacia el intersticio. Por otra parte, existen redes capilares
(por ej. en intestino y glándulas endocrinas) cuyas células endoteliales presentan ventanas o poros con diafragmas que
pueden ser atravesados sin dificultad por la mayoría de los medicamentos.
En el SNC las células no poseen poros ni existe actividad transcitótica, por lo que para atravesar la BHE, la sustancia debe
atravesar la membrana basal y luminal celular, lo que requiere que la sustancia tenga determinadas características
fisicoquímicas o presente un mecanismo de transporte. Además, las células endoteliales presentan la glicoproteína P, que
bombea de regreso a la sangre las sustancias extrañas que han penetrado.

TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS
- Transportadores ABC: Transportadores de eflujo, entre los cuales se encuentra la glicoproteína P.
- Transportadores SLC: Transportan sus sustratos mediante la difusión facilitada o mediante procesos activos secundarios,
en los que se utilizan gradientes de la sustancia que son generados por ATPasas. Ejemplos: Transportadores de serotonina,
adrenalina.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Las moléculas de los medicamentos se unen principalmente a albúmina, y en menor proporción a β globulina y
glucoproteínas asociadas.
La concentración de la porción libre del medicamento es la que determina la intensidad de su acción y la velocidad de su
eliminación. Sólo la porción libre en el plasma es capaz de atravesar las células hepáticas metabólicamente activas y de
ser filtrada por el glomérulo.
Una forma de interacción medicamentosa se da cuando dos fármacos compiten por un mismo sitio de unión a proteína, en
que un fármaco puede desplazar a otro del sitio, aumentando la concentración libre de este último, por lo tanto,
aumentando su actividad y su velocidad de eliminación.
Es importante tener en cuenta que a los ancianos y a los pacientes desnutridos se les debe ajustar la dosis de fármaco, ya
que tendrán menos proteínas plasmáticas, por lo que unirán menor cantidad del fármaco y aumentará el principio activo,
lo que puede llevar a una intoxicación.

ESPACIOS DE DISTRIBUCIÓN
- En el intravascular se encuentran las sustancias de alto PM (coloides) o de alta unión a proteínas plasmáticas.
- Sustancias hidrófilas quedan en el extracelular o son capturadas por la célula.
- Sustancias lipófilas atraviesan la membrana celular y se distribuyen homogéneamente en los líquidos corporales.

ELIMINACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

BIOTRANSFORMACIÓN
El hígado es el principal órgano destinado al metabolismo de los fármacos. La metabolización de los medicamentos puede
subdividirse en 2 fases:
- Reacciones de fase I: Procesos metabólicos que están vinculados con una modificación de la molécula de la sustancia
activa. Ejemplos: Degradación hidrolítica, oxidación, reducción, alquilación y desalquilación.
- Reacciones de fase II: Se incluyen los productos de acoplamiento a partir del medicamento o de los metabolitos
formados en una reacción de fase I, por ejemplo, con el ácido glucurónico o con el ácido sulfúrico.

METABOLISMO DE LOS MEDICAMENTOS MEDIANTE CITOCROMO P450

Una gran parte de las reacciones de fase I están catalizadas por CYP450, de las cuales CYP1, CYP2 y CYP3 son importantes
para el metabolismo de los medicamentos y se encuentran mayoritariamente en el hígado y en la pared intestinal.
- Sustratos: Medicamentos que son metabolizados por una enzima CYP.
- Inhibidores: Medicamentos que se unen con alta afinidad a una enzima CYP e impiden la degradación de un sustrato y
ellos mismos son metabolizados lentamente.
- Inductores: Sustancias que aumentan la expresión de enzimas CYP, lo que lleva a una degradación acelerada de los
medicamentos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS POR INDUCCIÓN O INHIBICIÓN DE CYP

Es importante verificar, antes de iniciar terapia, si los medicamentos administrados a un paciente con multimorbilidades
contienen inductores o inhibidores CYP.
Rifampicina: Induce la expresión de CYP3A4, lo que disminuye el nivel plasmático de ciclosporina, disminuyendo la
inmunosupresión y aumentando el riesgo de rechazo de trasplante.
Ketoconazol: Antimicótico que inhibe CYP, lo que aumenta el nivel plasmático de los sustratos (aumenta la nefrotoxicidad
de ciclosporina).

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
Los fármacos que poseen esta circulación se eliminan lentamente, ya que quedan retenidos. Entre ellos se encuentra la
digoxina y los AINEs.

EXCRECIÓN RENAL
La mayoría de los fármacos se excretan sin modificaciones químicas o como metabolitos en la orina, ya que se filtran a nivel
glomerular por su bajo PM. También pueden alcanzar la orina gracias a secreción activa.

ELIMINACION PRESISTÉMICA
Un fármaco cualquiera puede experimentar distintas formas de eliminación presistémica.
a) El fármaco llega a los enterocitos, pero la glicoproteína P lo expulsa desde el interior de la célula hacia el lumen intestinal,
lo que disminuirá notoriamente la cantidad absorbida de fármaco.
b) En el camino desde el lumen intestinal hacia la circulación sistémica, el fármaco es degradado por enzimas, tales como
citocromooxidasas.
 c) Es importante tener en cuenta que el pulmón, al ser un órgano de gran superficie y rico en lípidos, retiene una importante
fracción de los medicamentos anfifílicos y lipófilos, y la libera lentamente a medida que descienden los niveles
sanguineos, por lo que protege al corazón de altas concentraciones luego de una administración IV rápida.

FARMACOCINÉTICA
CONCEPTOS
- Tiempo de semivida: Intervalo de tiempo en que la concentración de la sustancia cae a la mitad.
- Aclaramiento: Volumen plasmático de un fármaco depurado por unidad de tiempo.
- Biodisponibilidad: Proporción del fármaco que alcanza la circulación general tras la administración oral. Después de la
administración de una misma dosis: Biodisponibilidad = AUC administración oral / AUC administración IV
- Bioequivalencia: Se dice que dos preparados farmacéuticos que contienen el mismo fármaco en la misma cantidad
son bioequivalentes si tienen valores idénticos de AUC e igual curso temporal de la concentración plasmática.
- Intervalo terapéutico: Es la diferencia de concentración que hay entre la respuesta terapeútica y la aparición de efectos
adversos. Mientras más cerca está la dosis efectiva de la dosis toxica, más estrecho es el intervalo terapéutico.

El curso temporal característico de la concentración

plasmática está compuesto por los procesos parciales de
absorción, distribución y eliminación (tejido hepático y renal).

La velocidad de absorción de una sustancia dependerá de

la vía de administración; cuanto más rápida sea la absorción,
más corto es el tiempo necesario para alcanzar la
concentración plasmática máxima y mayor será esta última,
y antes empiezan a decrecer nuevamente los valores
plasmáticos.

Si se administra un fármaco en una dosis determinada a intervalos regulares durante un tiempo prolongado, el curso
temporal y la magnitud de la concentración plasmática dependen de la relación entre la semivida de eliminación y la
duración del intervalo de administración. Si la dosis administrada es completamente eliminada antes de la administración
de la nueva dosis, los valores plasmáticos serán siempre iguales. Por otra parte, si se administra una nueva dosis antes de que
la anterior haya sido eliminada completamente, el fármaco se acumula.
Sin embargo, para un intervalo de administración dado, el fármaco no se acumula de manera ilimitada, sino que se genera
un equilibrio de acumulación, en que la cantidad eliminada por unidad de tiempo es igual a la cantidad administrada en
la misma unidad de tiempo. Como regla general, puede decirse que el equilibrio de acumulación se alcanza
aproximadamente después de 3 x tiempo ½ de eliminación.
Cuando se interrumpe la aplicación de dos dosis consecutivas, los valores plasmáticos caen a concentraciones
subterapéuticas, y es necesario un mayor tiempo de administración periódica para alcanzar nuevamente el nivel de
concentración plasmática deseado.
Es importante mencionar que el nivel plasmático no necesariamente se relaciona con el nivel tisular, por lo que algunos
fármacos con menor nivel plasmático pueden tener mejor actividad biológica al llegar mejor al sitio de acción.

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA
Resulta de la distinta sensibilidad de cada individuo, por lo que serán necesarias distintas dosificaciones para lograr el mismo
efecto en individuos diferentes. Las diferencias de sensibilidad pueden tener consecuencias farmacocinéticas (igual dosis,
distintos valores sanguineos) o farmacodinámicas (iguales valores sanguineos, distinto efecto).
La farmacogenética se ocupa de determinar las causas de las diferencias individuales de los pacientes respecto de
determinados principios activos, como medida para aumentar la seguridad terapéutica.

CURVAS DE CONCENTRACIÓN-EFECTO
Al aumentar la concentración en porciones constantes, el
incremento del efecto desciende de manera continua y se
acerca asintóticamente a cero a medida que se alcanza la
concentración efectiva máxima. No es posible determinar de
manera exacta la concentración a la cual se alcanza el efecto
máximo, pero si la concentración a la cual se produce la mitad
del efecto máximo posible.
CURVAS DE CONCENTRACIÓN-FIJACIÓN
Para desencadenar su efecto, las moléculas del principio activo
deben fijarse a los receptores ubicados en las células del órgano
diana; esta fijación ocurre de manera proporcional a la
concentración. A medida que se saturan, disminuye la cantidad
de sitios disponibles para la reacción y el incremento de la fijación
deja de corresponder al aumento de la concentración.

SITIOS DE ACCIÓN CELULAR

La acción de los medicamentos se basa con frecuencia en un efecto directo sobre las funciones de la célula. Posibles sitios
de acción son:
- Receptores destinados a la percepción de sustancias transmisoras (hormonas, neurotransmisores).
- Sistemas de transporte en la membrana celular (canales iónicos, bombas).
- Enzimas intracelulares, influyendo directamente sobre el metabolismo celular.
- DNA nuclear

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
ENLACES QUÍMICOS
Para que el fármaco tenga efecto sobre la función del organismo, se debe poner en contacto con el receptor mediante
enlaces químicos.
Una pequeña parte de los fármacos se une de manera covalente a su receptor; en estos casos el efecto se mantiene aún
después de finalizada la administración del fármaco, por lo que la terapia es poco manejable.
La mayoría de los fármacos se unen de forma no covalente a sus receptores, ya sea mediante atracción electrostática,
fuerzas de Van der Waals o interacción hidrófoba.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
a) Agonistas
Afectan a la proteína receptora favoreciendo su conformación activa, de manera que generan una modificación de la
función celular, lo que se conoce como actividad intrínseca.
Hay algunos agonistas que tienen mayor efectividad, lo que significa que su efecto máximo se puede alcanzar tan solo con
la ocupación de una fracción de los receptores. Los agonistas que, aun ocupando todos los receptores, desencadenan un
efecto máximo menor, se conocen como agonistas parciales.
b) Antagonistas
Disminuyen la acción de los agonistas. Los antagonistas competitivos tienen afinidad por los receptores, pero no poseen
actividad intrínseca. En presencia de un antagonista, la curva de concentración-fijación del agonista se desplaza hacia
concentraciones más altas (hacia la derecha).
Existen antagonistas alostéricos, los cuales se fijan en el receptor por fuera del sitio de fijación del agonista, e inducen una
disminución de la afinidad por el agonista.

TIPOS DE RECEPTORES
- Receptores acoplados a proteína G: Compuestos por una cadena de aminoácidos en α-hélice que presenta 7 dominios
transmembrana. La fijación del fármaco agonista produce una modificación de la conformación del receptor, y de esta
manera puede interactuar con una proteína G, la cual a su vez puede modular la actividad de otra proteína (enzima,
canal iónico).
- Canal iónico regulado por ligandos: Un ejemplo es el receptor nicotínico de ACh ubicado en la placa motora. Está
compuesto por 5 subunidades proteicas, cada una de ellas compuesta por 4 dominios transmembrana. La unión
simultanea de 2 moléculas de ACh en las dos subunidades α conduce a la apertura del canal iónico con entrada de
Na+, a la despolarización de la membrana y a la generación de un potencial de acción.
- Enzima regulada por ligandos: Un ejemplo es el receptor de insulina. Cuando la insulina se une al sitio de unión
extracelular, se activa una actividad tirosincinasa en la porción intracelular, y esta fosforilación de proteínas conduce a
una modificación de la función celular.
- Receptores reguladores de la síntesis proteica: Dependiendo de la hormona de la cual se trate, los receptores se ubican
en el citosol (ej: mineralocorticoides, glucocorticoides, andrógenos, gestágenos) o en el núcleo (ej: estrógenos, hormona
tiroidea). Una vez que se une el ligando al receptor, se exponen sus dominios, lo que posibilita la fijación de un dímero
de complejos ligando-receptor sobre secuencias de DNA que controlan la transcripción de determinados genes.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS MEDICAMENTOS
PRINCIPALES CAUSAS
- Sobredosificación: La morfina, por ejemplo, con la dosis correcta actúa con un excelente analgésico, pero al administrar
dosis altas, inhibe al centro respiratorio y puede causar una parálisis respiratoria.
Es importante tener en cuenta que, además de la cantidad de principio activo administrado, es importante su velocidad
de administración, ya que cuanto más rápido sea su ingreso a la sangre, más rápido será su peak de concentración.
- Sensibilidad aumentada: Una sensibilidad aumentada del centro respiratorio frente a la morfina se observa en pacientes
con enfermedades pulmonares crónicas, en RN o bajo el efecto de otros fármacos depresores de la respiración.
También, el aumento de sensibilidad puede deberse a anomalías metabólicas de origen genético.
- Falta de especificidad: Por ejemplo, si bien la atropina se une solamente a receptores muscarínicos de ACh, éstos se
encuentran en diversos órganos, por lo que a una dosis correcta y con sensibilidad normal aparecen efectos adversos.
Las consecuencias de la falta de especificidad pueden evitarse si el fármaco es aplicado localmente.

ALERGIA A MEDICAMENTOS
Se diferencian cuatro tipos de reacciones alérgicas, que suelen manifestarse al segundo contacto con el fármaco:
- Reacción anafiláctica o tipo 1: Anticuerpos IgE específicos para el fármaco se fijan a la superficie de mastocitos, y
cuando este se une ocurre la liberación de histamina y otros mediadores.
En los casos más graves se puede producir un shock anafiláctico, caracterizado por hipotensión, broncoespasmo,
edema de laringe, urticaria y evacuación intestinal espontánea.
- Reacción citotóxica o tipo 2: Complejos fármaco-anticuerpos (IgG) se depositan sobre las células sanguineas, llevando
a la activación del complemento, lo que desencadena la muerte celular y una serie de reacciones inflamatorias que se
manifiestan como anemia hemolítica, granulocitopenia o trombocitopenia.
- Vasculitis por inmunocomplejos o tipo 3: Complejos fármaco-anticuerpos se depositan sobre la pared del vaso, se activa
el complemento y se desencadena una reacción inflamatoria en que los neutrófilos, mediante la liberación de enzimas
lisosomales, dañan la pared vascular, produciendo vasculitis. Los síntomas incluyen fiebre, exantema, inflamación de los
ganglios linfáticos, artritis, nefritis y neuritis.
- Eccema de contacto o tipo 4: Un fármaco aplicado sobre la piel se une a la superficie de linfocitos T especificos, los
cuales liberan linfocinas que activan a los macrófagos y desencadenan una reacción inflamatoria.

REACCIONES CUTÁNEAS
Las reacciones cutáneas son una forma frecuente de efectos colaterales de los medicamentos. Casi la mitad de ellas son
producidas por antibióticos y sulfonamidas, y un tercio por AINEs. Cuadros clínicos:
- Exantema maculopapular por medicamentos: Presenta erupciones cutáneas semejantes a
las que se observan en el sarampión o la escarlatina.
- Exantema agudo por medicamentos: Generalmente con pocas lesiones agrupadas
delimitadas, dolorosas y ardientes. Se presentan en las zonas intertriginosas de la piel (región
genital, mucosas). Las lesiones aparecen en la misma localización frente a una exposición
reiterada.
- Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica toxica (NET): Constituyen un
Exantema maculopapular
espectro de la misma enfermedad, en que ocurre una apoptosis masiva de los
queratinocitos y separación vesiculosa de la epidermis de la dermis. Su desenlace es
frecuentemente letal.
- Presentaciones tipo pénfigo: Se forman vesículas intraepidérmicas, debido a la existencia
de autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas de adhesión de los desmosomas. Su
inducción por medicamentos es muy infrecuente.
- Reacciones de fotosensibilización: La luz solar (UVA) transforma las moléculas del fármaco
en compuestos reactivos que dañan las células de la piel (fototoxicidad) o bien
desencadenan una reacción alérgica tipo 4. Sd Stevens-Johnson

LESIONES DEL EMBRIÓN POR INGESTA DE MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO

Los posibles efectos inducidos por fármacos en el feto se dividen en 2 grupos:
- Efectos que derivan de los efectos farmacológicos típicos del principio activo. Por ejemplo: masculinización de feto
femenino por ingesta de hormonas androgénicas, hemorragias cerebrales por anticoagulantes orales.
- Efectos que se observan específicamente en el feto y que no pueden predecirse a partir de las características
farmacológicas del principio activo.
En la valoración del riesgo de la ingesta de un medicamento durante el embarazo, deben considerarse los siguientes puntos:
- Momento de la administración del medicamento: Las consecuencias posibles de un cierto medicamento dependen del
estado de desarrollo del embrión.
- Permeabilidad de la placenta: La mayoría de los fármacos pueden pasar desde la sangre materna a la fetal a través
de la placenta. Las sustancias que actúan a nivel del SNC, ya que atraviesan la BHE (barrera más eficaz que la placenta),
alcanzan con facilidad el organismo fetal.
- Teratogenicidad del fármaco en cuestión: El efecto teratógeno está asegurado en los derivados del ácido de la vitamina
A y el dietilestilbestrol, por ejemplo.

LESIONES DEL NIÑO POR INGESTA DE MEDICAMENTOS DURANTE LA LACTANCIA

En la valoración del grado de peligro debe tenerse en cuenta:
- Dimensión del traspaso del fármaco a la leche
- Distribución del fármaco en el niño
- Velocidad de eliminación del fármaco en el niño

FÁRMACOS DE MAYOR RIESGO EN EL ADULTO MAYOR

- Índice terapéutico estrecho. Ejemplos: Aminoglicósidos, warfarina, digoxina.
- Fármacos hidrosolubles: Es necesario ajustar dosis, ya que los ancianos presentan un menor volumen de distribución
(menor agua corporal). Ejemplos: Aminoglicósidos, digoxina, DPH, etanol, teofilina.
- Alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, ya que los adultos mayores tienden a tener disminución proteica.
Ejemplos: Ácido valproico, AINEs, fenitoína, hormonas tiroideas, warfarina.
- Vida media larga y formas galénicas de acción prolongada. Ejemplos: Clortalidona, diazepam, amlodipino, meperidina,
propoxifeno.
- Inducción o inhibición enzimática