FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

CAPTULO II
FISIOPATOLOGA
Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

1.2.3.4.-

Introduccin
Neuropata
Macroangiopata
Infeccin

determinada mayor prevalencia en sus morfologa

y topografa: frecuentemente las lesiones son multisegmentarias y afectan al sector fmoro-poplteo y
tibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la
infeccin, es secundaria a las alteraciones inmunolgicas y a la situacin de isquemia descrita.

1.- INTRODUCCIN

2.- NEUROPATA

El Grupo de Consenso sobre Pie Diabtico de

la Sociedad Espaola de Angiologa y Ciruga
Vascular propone definirlo como "una alteracin
clnica de base etiopatognica neuroptica inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con
o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumtico, se produce la lesin y/o ulceracin del pie".

El Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus

(DM) de la Organizacin Mundial de la Salud, en
su tercer informe tcnico, considera la neuropata
como "la complicacin ms frecuente de la enfermedad".

Dicho Consenso establece que el conocimiento

de la fisiopatologa del pie diabtico (PD) es esencial para obtener resultados no tan slo eficaces,
sino tambin eficientes en su prevencin y tratamiento.
Cuando un enfermo diabtico desarrolla una
lcera en el pie, sta tiene en principio limitadas
probabilidades de cicatrizar con facilidad; ms de
infectarse y que esta infeccin difunda y que, con
relativa facilidad, conduzca a una gangrena que
suponga finalmente la amputacin.
En la fisiopatologa del PD existen tres factores
fundamentales: la neuropata, la isquemia y la infeccin.
La Neuropata predispone a los microtraumatismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a
las lesiones arterioesclerticas. Desde el punto de
vista fisiopatolgico, la ateromatosis arterial en el
enfermo diabtico no presenta elementos diferenciables con respecto al no diabtico, pero s una

19

Sin embargo, a pesar de su frecuencia y de su

importancia, la neuropata es, de todos los aspectos
degenerativos de la diabetes, probablemente la
menos conocida y la peor estudiada.
Es difcil determinar con exactitud, como se ha
mencionado en el Captulo I, la incidencia y la
prevalencia de la neuropata diabtica (ND), ya que
varan en funcin del criterio seguido para su definicin y el mtodo empleado para su exploracin.
Por ello no debe sorprender la disparidad de las
cifras de prevalencia existentes en la literatura, y
que oscilan entre el 0% y el 93% .
Los signos y sntomas de ND son manifestados
por el enfermo diabtico nicamente en el 10%15% de todos los casos y, por tanto, las cifras ms
bajas de prevalencia se obtienen cuando el estudio
se realiza exclusivamente con los datos de la anamnesis clnica.
Sin embargo, la disminucin de la velocidad de
conduccin nerviosa es evidenciable en el 70-80%
de los enfermos diabticos incluso antes de que
aparezcan los sntomas y signos clnicamente manifiestos. Con una evolucin de veinticinco aos de

TRATADO DE PIE DIABTICO

Tabla I
Esquema de la fisiopatologa de la neuropata diabtica

Glicosilacin

Otros mecanismos
inmunes y genticos

Patologa capilar

no enzimtica

Hipoxia endoneuronal

Transporte

Atrofia

axonal

axonal

Resistencia vascular

Sntesis mielina

endoneuronal

Hiperglucemia

Flujo sanguneo en
nervio

Velocidad conduccin
nerviosa

Glucosa, fructosa

ATPasa Na+/K+

en nervio

del nervio

20

Sorbitol
en nervio

Mioinositol
en nervio

la DM, ms del 50% de stos presentan signos

clnicos de ND.

de los procesos fisiopatolgicos que intervienen

en el desarrollo de la ND, el metablico es el
inicial; el vascular funcional interviene a continuacin y, finalmente, la microangiopata se halla
implicada en perodos evolutivos ms avanzados
(Tabla I).

Diversos autores estiman que cuatro de cada diez

enfermos diabticos presentan algn tipo de alteracin neurolgica en el momento del diagnstico de la
DM, alteracin que ha podido correlacionarse con el
grado de control metablico de la hiperglucemia y
con los aos de evolucin de la DM.

Alteraciones metablicas

Datos procedentes de la experimentacin

bsica y clnica sugieren que, en la secuencia

Las principales anormalidades metablicas

evidenciadas son:

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a).- Acumulacin de sorbitol

Se ha implicado la ND con la va metablica

del sorbitol y la formacin de polioles, al igual que
se ha localizado en la catarata diabtica.
La enzima aldosa-reductasa convierte de forma
irreversible la glucosa en sorbitol.
Una segunda enzima, el sorbitol-deshidrogenasa,
interviene en la formacin de la fructosa a partir
del sorbitol.
La aldosa-reductasa est presente en todos los
tejidos donde se produce lesin en la DM: el cristalino, los pericitos de los capilares retinianos, el
rin, el endotelio vascular, y las clulas de Schwann
de los nervios perifricos.
El proceso por el cual el sorbitol acumulado
tiene capacidad para generar lesin no queda totalmente aclarado, si bien una posibilidad estudiada
es la produccin de edema intraneural en relacin
a la presin onctica que genera el poliol, y que
secundariamente repercutira en la lesin progresiva de la clula de Schwann y en su desmielinizacin segmentaria.
Estudios recientes establecen que el mioinositol
polialcohol cclico de seis carbonos, que se
encuentra en conentraciones cinco veces superiores
en el nervio que en el plasma se depleciona en
los nervios del enfermo diabtico, siendo este efecto
parcialmente normalizado con el tratamiento insulnico.
La disminucin en la velocidad de conduccin del
nervio est relacionada con el contenido de mioinositol, y en la DM experimental y utilizando inhibidores de la aldosa-reductasa, se logra recuperar los
niveles de mioinositol, hecho que indicara que el
aumento del sorbitol promueve la deplecin del mismo.
La disminucin de fosfoinositoles altera el nivel
intracelular de diacilglicerol y, secundarimente, se
ve afectada la bomba de Na/K ATPasa, mecanismo
imprescindible en la conduccin neurolgica.
La protein-kinasa, enzima que regula la bomba
de Na/K ATPasa, y que es estimulada por el diacilglicerol, se encuentra disminuida por la alteracin
de los fosfoinositoles, y ello contribuye a la anomala
funcional de la clula nerviosa.

Adems de la va de los polioles, deben tenerse

en cuenta otros fenmenos que se encuentran en la
base de la microangiopata tales como la glucosilacin no enzimtica de las protenas y la glucosilacin de la mielina, con desestructuracin de las
protenas de la clula de Schwann.
La va del sorbitol o poliol es una va alternativa del metabolismo de la glucosa. La conversin
de glucosa a glucosa-6-fosfato es dependiente del
nivel plasmtico de insulina, mientras que la generacin de sorbitol es independiente del mismo y
depende nicamente de la concentracin disponible
de glucosa no fosforilada.
Cuando est aumentada, como sucede en la DM,
la va del poliol se activa y como consecuencia se
produce un acmulo de sorbitol y fructosa en
diversos tejidos.
Sin embargo, el mecanismo por el cual el
acmulo de sorbitol puede producir dao tisular
persiste actualmente como punto de discusin.
Se ha argumentado que la acumulacin de
sorbitol y fructosa en las clulas nerviosas dara
lugar a edematizacin y disfuncin celular, bien por
efecto txico directo, bien por efecto osmtico. Sin
embargo, las concentraciones de sorbitol en los
nervios de los enfermos diabticos son micromolares, excesivamente bajas para que sean osmticamente significativas. Y, aunque no se cuestiona
la presencia de un aumento de sorbitol fructosa en
relacin directa con el grado de neuropata, parece
ms probable que sean otras alteraciones metablicas secundarias a la activacin de la va del poliol
las responsables de la neuropata perifrica.

b).- Dficit de mioinositol

El mioinositol es un polialcohol cclico estructuralmente parecido a la glucosa.

En la DM sus valores plasmticos y su concentracin en el citoplasma de las clulas nerviosas se
hallan disminuidos, y se normalizan con posterioridad a la administracin de insulina.
El elevado nivel plasmtico de glucosa existente
en la DM comporta que sta atraviese fcilmente
la membrana de las clulas nerviosas, y que stas
la utilizan como sustrato energtico, inhibiendo de

21

TRATADO DE PIE DIABTICO

forma competitiva el transporte de mioinositol y

reduciendo sus niveles tisulares. Paralelamente, la
acumulacin de sorbitol impide tambin el paso de
mioinositol al interior celular.
El mioinositol es el eslabn de unin de un ciclo
que controla los niveles intraneurales de la actividad ATP-asa del Na y de K y, por tanto, la velocidad de conduccin nerviosa.

c).- Disminucin de la actividad ATP-asa de la

membrana

El descenso de la actividad ATP-asa est relacionado con las alteraciones funcionales y con los
cambios estructurales que de forma precoz se
producen en las estructuras nerviosas en la DM.

22

El mioinositol parece ser el nexo de unin del

ciclo que controla los niveles intraneurales de la
actividad ATPasa Na+/K+. Cuando en el enfermo
diabtico se utilizan los inhibidores de la aldosa
reductasa se observa la disminucin del contenido
de mioinositol y de la actividad de la ATP-asa, mejorando la disfuncin nerviosa e incrementando la
regeneracin de las fibras nerviosas.
Todo ello sustenta el criterio de la existencia de
una interrelacin entre la va del sorbitol probablemente de baja trascendencia metablica en condiciones de normoglucemia pero que se
activa en las de hiperglucemia, el dficit de mioinositol y la disminucin en la actividad ATP-asa de
membrana, conduciendo todas estas circunstancias
al deterioro de la funcin nerviosa.

d).- Glicosilacin no enzimtica de las protenas

Una de las consecuencias de mayor trascendencia metablica que comporta la hiperglucemia

mantenida es la glicosilacin no enzimtica de las
protenas, hecho bien conocido en la DM, y que
afecta a todas las protenas del organismo. Entre
ellas, la mielina, la tubulina y otras, de la clula
nerviosa, alterndola funcionalmente, lo que contribuye al desarrollo de la neuropata.
Se ha observado adems que la mielina glicosilada es reconocida por determinados macrfagos
que presentan receptores especficos para la mielina
modificada. sta es incorporada en su interior

mediante un fenmeno de endocitosis. La desmielinizacin segmentaria probablemente sea la consecuencia de este proceso.
De igual modo se ha evidenciado que la glicosilacin est relacionada con alteraciones de la
sntesis proteica, que afecta a las protenas de la
clula de Schwann, la mielina y otras protenas
nerviosas bsicas. Hecho que explica su reduccin
en la estructura del nervio perifrico en la DM.
Finalmente, un incremento en la degradacin
proteica de la mielina, relacionada con la glicosilacin, podra tambin estar igualmente involucrado.

Alteraciones vasculares
El posible papel que tiene la enfermedad vascular
en la patogenia de la ND es un tema de controversia.
Se ha mantenido durante muchos aos el
concepto de que la lesin nerviosa en la DM
consista en un fenmeno secundario a la microangiopata. No obstante, este concepto ha sido cuestionado por estudios recientes, al no poderse evidenciar una relacin causal entre la afectacin de los
vasos del perineuro y el desarrollo de la polineuropata.
Sin embargo, existen ciertas observaciones que
mantienen abierta la teora de la microangiopata
como factor causante de la lesin neuronal.
Algunos autores han demostrado oclusiones
vasculares e infartos de las estructuras neurales en
la ND y alteraciones estructurales y funcionales en
los capilares del endoneuro en estudios frente a
personas no diabticas como grupo control. Se ha
especulado sobre si estas alteraciones estructurales
pueden ser debidas a un aumento en la permeabilidad capilar, que induzca a un efecto txico en la
funcin y morfologa de la clula. Sin embargo,
estudios realizados en animales de experimentacin
indican que la barrera perineural est intacta.
Por otra parte, parece incierto que las lesiones
vasculares estn involucradas en la patogenia de la
ND de tipo autonmico. Algunos investigadores
han evidenciado cambios microvasculares en los
ganglios y nervios autonnomos perifricos, aunque
otros autores no han podido confirmar tales
cambios.

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Parece probable que la neuropata autonmica,

especialmente cuando se asocia a neuropata somtica, es fundamentalmente el resultado de alteraciones metablicas generalizadas, con factores
vasculares que probablemente contribuyen a la
expresin final en ciertos casos.

Otros factores

a).- Autoinmunes

Aunque no hay evidencias directas de una etiologa autoinmune en la ND, se han objetivado una
serie de hallazgos que parecen involucrarla.
En estudios necrpsicos de enfermos diabticos
con sintomatologa de neuropata autnoma, se ha
demostrado la presencia de infiltrados inflamatorios
adyacentes a los nervios y ganglios autnomos. Tambin
se ha demostrado un aumento en el nmero de linfocitos T activados en enfermos con neuropata autnoma cardiovascular, y anticuerpos rgano-especficos
fijadores del complemento dirigidos contra los ganglios
simpticos en el suero de enfermos con DM tipo I.
Por ltimo, algunos estudios han mostrado
asociacin entre la neuropata autnoma y otras
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no est
claramente establecido el papel que puedan desempear los mecanismos inmunolgicos descritos en
la etiopatogenia de la ND.

b).- Herencia

Existen autores que argumentan la teora de que

las lesiones neurolgicas en el enfermo diabtico
tienen una base gentica y que son de aparicin y
curso independientes con respecto a los niveles de
glucosa plasmtica y/o el dficit insulnico. En
consecuencia, pueden preceder a cualquiera de las
alteraciones metablicas.
En funcin de esta argumentacin, el enfermo
diabtico estara predispuesto genticamente a
presentar o no presentes complicaciones, con independencia del grado de control metablico y de los
aos de evolucin de la diabetes.
El mecanismo por el cual estos factores intervienen en el desarrollo de la ND es desconocido y

se sugiere que los de tipo autoinmune contribuyen

al desarrollo de esta complicacin en determinados
enfermos.
No obstante, un aspecto definitivamente demostrado, a partir de las conclusiones del Diabetes
Control and Complications Trial estudio prospectivo con seguimiento ms largo realizado en
pacientes con DM tipo I, es que el factor responsable directo de las complicaciones de la DM es la
hiperglucemia crnica y mantenida, y que su estricto
control influye significativamente en la aparicin y
progresin de las complicaciones tardas.

Anatoma patolgica de la
neuropata diabtica
Las lesiones fundamentales observadas en la
estructura nerviosa en el curso de la ND son la
desmielinizacin, la degeneracin axonal, y la hiperplasia e hipertrofia de las clulas de Schwann, fenmeno este ltimo probablemente de tipo compensatorio.
Otra lesin con menor frecuencia observada es
el edema endoneural, secundario al acmulo de
polioles, y cuyo efecto aparece an como desconocido.
En el sistema nervioso autnomo se ha observado el alargamiento y degeneracin de los ganglios
simpticos y una alteracin similar tambin se ha
observado en las neuronas post-ganglionares.
Existe disminucin de la densidad de las fibras
nerviosas y desmielinizacin segmentaria, que es
parcialmente reversible, al contrario que la axonal,
que no lo es.

3.- MACROANGIOPATA DIABTICA

Ya se ha indicado que la DM es un factor de
desarrollo de arterioesclerosis, cuyo riego incrementa de forma importante. Entre un 75% y un 80%
de los enfermos diabticos mueren por complicaciones cardacas, vasculares viscerales, de las extremidades o cerebrales.
En la DM, como se ha indicado en el Captulo I, la isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de cada cuatro

23

TRATADO DE PIE DIABTICO

enfermos. De hecho, la DM es la causa ms importante de amputaciones del miembro inferior de

origen no traumtico, especialmente si a la isquemia
se asocia la ND.
La lesin ateromatosa que aparece en los
pacientes diabticos se desarrolla de forma ms
rpida, precoz y extensa que la que se presenta en
el resto de la poblacin.
Sin embargo, la anatoma patolgica del
proceso ateromatoso es idntica en ambas poblaciones (Figura 1).
La patogenia de la arteriopata de las extremidades inferiores parece estar estrechamente relacionada con determinados factores de riesgo tales
como el tabaquismo y la hipertensin arterial, ms
que con la dislipemia, que generalmente es ms
prevalente en la arteriopata coronaria.
El proceso atergeno se inicia con la retencin
de lipoprotenas en el espacio subendotelial, y su
posterior modificacin por procesos fundamentalmente oxidativos.
24

Las lipoprotenas oxidadas actan, con respecto

a los monocitos, como sustancias citotxicas y
quimiotxicas. Con posterioridad a este proceso,
son fagocitadas por stos, que progresivamente se
transforman en clulas espumosas liberando cito-

cinas que inducen a su adhesin y a la modificacin y proliferacin de las clulas musculares lisas
de la pared arterial.
El acmulo de los depsitos lipdicos da lugar
a la formacin de la estra grasa, que puede considerarse como la fase inicial y tambin reversible en
la formacin de la placa de ateroma.
El progresivo depsito de lpidos y la acumulacin celular condicionan su evolucin, que se caracteriza, desde un punto de vista morfolgico, por el
acmulo de lpidos en su centro core lipdico,
detritus celulares y calcio, recubierto por una capa
fibrosa integrada por colgeno, fibras musculares
lisas, macrfagos y linfocitos.
Las razones del mayor riesgo de arterioesclerosis en la DM no se han dilucidado completamente, aunque se conoce que sta influye en las
diferentes etapas del proceso ateromatoso, no slo
por la hiperglucemia, sino por una serie de alteraciones en los diferentes factores que contribuyen al
desarrollo de la placa de atreroma.
La fisiopatologa del proceso arterioesclertico
puede explicarse slo parcialmente por las anormalidades de los lpidos plasmticos inducidas por la DM.
Se ha comprobado que para niveles similares de colesterol, la incidencia de cardiopata coronaria es significativamente superior en los enfermos diabticos, en
comparacin con la poblacin no diabtica.
Por consiguiente, adems de las alteraciones lipdicas, se han investigado otros factores que puedan
explicar el diferencial exceso de morbilidad y mortalidad vascular en la DM.
Pasamos a comentar, como los ms importantes,
las alteraciones lipdicas, de las hemostasia, el hiperinsulinismo asociado a situaciones de resistencia a
la insulina y la glucosilacin de protenas.

a)- Alteraciones lipdicas

Figura 1. Pieza quirrgica procedente de endarteriectoma

del sector femoral de un enfermo diabtico, en la que se
observan lesiones estenosantes politpicas y extensas con
trombo mural.

La alteracin de las lipopoprotenas se ha referenciado como uno de los factores ms importantes,

aunque no sea el nico, en el desarrollo de la aterognesis en los enfermos diabticos. Las alteraciones
lipdicas en la DM tienen una prevalencia de dos o
tres veces superior a la encontrada en la poblacin
general.

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Tabla II
Alteraciones lipdicas en la diabetes mellitus
(AGL, acidos grasos libres; VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad; Tgs, triglicridos; HDL,
lipoprotenas de alta densidad; LDL, lipoprotenas de baja densidad)

DIABETES MELLITUS

Actividad lipasa

Resistencia insulnica

heptica

AGL

Glucemia

VLDL

TGs

Patrn B LDL

HDL

Fenotipo lipoproteico ateromatoso

Las concentraciones de las diferentes fracciones

lipoproteicas en la DM son extremadamente variables y son dependientes del tipo de DM, del grado
de control metablico y de los numerosos factores
asociados capaces de influir en el metabolismo lipdico.
Las alteraciones ms frecuentes son: el aumento
del nivel plasmtico de los triglicridos, secundario
al incremento de las lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL) y la disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL).
A estos cambios de ndole cuantitativa se suelen
asociar alteraciones en la composicin de las diferentes lipoprotenas, especialmente de las de baja
densidad (LDL).

El aumento de los triglicridos es debido a una

mayor sntesis heptica de las VLDL, secundaria
al aumento de la oferta de sustratos en el hgado,
principalmente cidos grasos libres (AGL) y glucosa.
Esta situacin es debida a la resistencia a la accin
de la insulina, que da lugar a hiperglicemia e incremento de la liplisis y, por tanto, a la liberacin de
AGL.
Por otro lado, la falta de accin insulnica disminuye la actividad de la enzima lipoproteinlipasa
(LPL), lo que impide el aclaramiento plasmtico
normalizado de estas partculas.
El descenso de las HDL-colesterol es especialmente importante en la DM tipo II, en la que se
encuentran reducciones de entre el 10% y el 20%.
Este proceso es debido a la disminucin de su

25

TRATADO DE PIE DIABTICO

sntesis y al catabolismo acelerado por el aumento

de la actividad de la lipasa heptica.
Actualmente conocemos, por diversos estudios
epidemiolgicos, que la asociacin de la hipertrigliceridemia con el descenso del HDL-colesterol,
ya sea ste expresado en valores absolutos o en relacin al LDL colesterol ndice atergeno
LDLc/HDLc > 5, constituye un potente factor de
riesgo coronario, mucho ms importante que cuando
estas alteraciones se presentan por separado.
Adems de las anteriores, tambin podemos
encontrar alteraciones en las LDL colesterol. La
subclase de LDL pequeas y densas (patrn B) es
particularmente atergeno ya que es una forma ms
susceptible a la oxidacin.
Se ha demostrado que el aumento de la prevalencia del patrn B de las LDL se asocia con el de
triglicridos y con el descenso de HDL colesterol.
A esta asociacin se la ha denominado fenotipo lipoproteico atergeno (Tabla II).

26

Otro aspecto a considerar en la DM es la

hiperlipemia posprandial. Se ha postulado que
este perodo es especialmente "atergeno" debido
a que los quilomicrones intestinales, y sobre todo
sus remanentes, contribuyen a este proceso de
forma similar a como lo hacen las partculas
LDL. Los quilomicrones representan un mayor
substrato de accin para la LDL comparados con
las VLDL. Sin embargo, una acumulacin de
estas ltimas da como resultado una hiperquilomicronemia. Debido a esto, los enfermos diabticos que asocian hipertrigliceridemia presentan
hiperlipemia posprandial con descenso del aclaramiento de los quilomicrones.

b).- Alteraciones de la hemostasia

Se han demostrado mltiples alteraciones de la

hemostasia en los enfermos diabticos.
Es conocido el aumento del nivel plasmtico de
fibringeno, que en la actualidad se considera un
potente factor de riesgo cardiovascular independiente, ya que contribuye directamente al proceso
arteriosclertico. Se ha demostrado incluso su efecto
sinrgico con las lipoprotenas de baja densidad en
el desarrollo de la arteriosclerosis.

La DM tambin incrementa la tendencia a la

trombosis, especialmente por aumento de la agregabilidad plaquetaria as como de determinados
factores de la coagulacin, como el VIII y el X.
Adicionalmente, se produce un aumento del
factor inhibidor de la actividad del plasmingeno
(PAI-1). Este estado de trombofilia se ve favorecido por el incremento de los niveles de triglicridos y de lipoprotena (a) Lp(a).
La hiperglucemia ejerce cierta influencia sobre
el metabolismo de las prostaglandinas. As, la
produccin por las clulas endoteliales de la prostaglandina I2 (PGI2) est disminuida en los enfermos
diabticos, lo que conduce a un estado de trombofilia y de contractilidad arterial, debido a los efectos
de inhibicin de la agregacin plaquetaria y a la
potente accin vasodilatadora de la PGI2.

c).- Resistencia a la insulina: hiperinsulinismo

El efecto bioqumico de "resistencia a la insulina" puede definirse como "la ausencia de una
respuesta normal a la hormona en los tejidos perifricos, especialmente del aclaramiento de la glucosa
plasmtica".
Esta situacin se observa fundamentalmente a
nivel del tejido muscular, donde las vas oxidativas
y no oxidativas del metabolismo de la glucosa se
encuentran alteradas.
Tambin se aprecia a nivel heptico, donde la
accin supresora de la insulina sobre la produccin
heptica de glucosa la neoglucogensis fundamentalmente aparece disminuida.
La expresin ms inmediata de la resistencia a
la insulina es el incremento de los niveles perifricos de esta hormona o hiperinsulinismo, que representa una adaptacin o compensacin a la menor
sensibilidad tisular a la misma. Esta situacin de
hiperinsulinismo compensador puede ser compatible con un estado clnico relativamente asintomtico pero tambin con alteraciones bioqumicas
que hacen al individuo especialmente sensible al
desarrollo del proceso arterioesclertico.
Numerosos estudios apoyan la idea de que la
resistencia a la insulina es el comn denominador
de una serie de alteraciones que se asocian frecuente-

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mente en la prctica y que constituyen el llamado

"sndrome X" o sndrome plurimetablico,
consistente en la asociacin de obesidad centrpeta
androide, hipertensin arterial, intolerancia a
la glucosa o DM tipo II, hipertrigliceridemia y
descenso del colesterol HDL. La sospecha de que
la insulina pueda verse envuelta en el desarrollo del
proceso arteriosclertico procede de la observacin
de que existen niveles elevados de esta hormona en
enfermos con cardiopata isqumica.
En la actualidad existen datos suficientes para
considerar el hiperinsulinismo como factor independiente de riesgo cardiovascular. Segn el Paris
Prospective Study, realizado en una serie superior
a los siete mil individuos, podemos considerar situaciones de hiperinsulinismo a partir de valores plasmticos de insulina superiores a 16 U/mL en situacin basal y superiores a 63 U/mL a las dos horas
de una sobrecarga oral de glucosa. Con estos criterios, que afectan casi al 20 % de la poblacin, el
riesgo cardiovascular se multiplica por 1,6.

situacin que favorece el incremento intracelular

de Na+ y Ca2+.
En situaciones de resistencia a la insulina tambin
se ha comprobado un incremento en el intercambio
sodio-litio y Na+ / H+ a nivel eritrocitario. Este hecho,
en conjuncin al anteriomente comentado, dara
lugar a un aumento de la contractilidad de las clulas
musculares lisas con el consiguiente aumento de la
resistencia vascular perifrica.

d.).-Fenmenos de glucosilacin de protenas

La glucosilacin proteica consiste en la reaccin no enzimtica entre un glcido y el grupo Nterminal de la cadena polipptidica. Esta reaccin
produce una aldimina inestable base de Schiff
que experimenta posteriormente un reordenamiento
molecular lento que la transforma en un compuesto
estable cetoamina, fructosamina o compuesto de
Amadori.

Al plantearnos la relacin entre hiperinsulinismo

y arteriosclerosis, debemos considerar la accin
directa de la insulina sobre la pared arterial y aquellos mecanismos que, mediados por la hormona,
influyen en la fisiopatologa de la placa de ateroma,
tales como las alteraciones de las lipoprotenas y
de la presin arterial. Se ha demostrado que la insulina favorece la proliferacin de las clulas musculares lisas parietales, probablemente por una reaccin cruzada con el receptor del factor de
crecimiento semejante a la insulina IGF-I,
mediante un fenmeno de "especificidad
desbordada". Tambin se consideran como efectos
de la insulina a este nivel el incremento de tejido
conectivo y la disminucin de la sntesis de prostaciclina.

El aumento de la concentracin de glucosa

guarda una relacin directa con el incremento del
compuesto de Amadori, el cual puede seguir tres
vas metablicas: tranformarse nuevamente en almidina mediante un proceso de reaccin lenta; en los
denominados productos avanzados de glicosilacin
(PAG) bien, degradarse.

Ha sido descrita la relacin entre resistencia a

la insulina e hipertensin arterial, tanto en enfermos
hipertensos sin otra anomala metablica como en
aquellos con intolerancia a la glucosa o diabticos.

De hecho, estos fenmenos dan lugar a modificaciones de las lipoprotenas, de los factores de
coagulacin, de las enzimas, del colgeno y del
DNA, as como a la generacin de radicales libres.

Existen adems estudios que demuestran cmo

en situacin de hiperinsulinismo se incrementa la
presin arterial por diferentes mecanismos, entre
los que destacan el aumento de la reabsorcin de
sodio en el tbulo renal el incremento de la actividad simptica y el descenso de la actividad
ATPasa-Na+, K+ y de la ATPasa-Ca2+, lo que da
lugar al cambio electroltico del medio celular,

La glucosilacin del colgeno, mediante un

proceso de unin covalente con las lipoprotenas,
aumenta el grado de rigidez parietal y disminuye
la accin de la colagenasa.

Los PAG son compuestos estables y su formacin constituye un proceso irreversible. Se depositan en diferentes tejidos, especialmente en la pared
arterial, donde van generando una lesin que evolucionar de forma independiente de los niveles de
glucemia que puedan ser alcanzados. En la fisiopatologa del proceso ateromatoso, la glucosilacin
no enzimtica interviene a diferentes niveles.

La unin de las LDL al colgeno glucosilado

dar lugar a su atrapamiento en la capa ntima
de la pared arterial, que de esta forma presenta

27

TRATADO DE PIE DIABTICO

una mayor susceptibilidad a los procesos oxidativos.

zaciones: Staphylococcus coagulasa negativo, cocos

gram-positivos y difterioides.

Se han demostrado receptores especficos para

los PAG en los macrfagos y en clulas endoteliales. Cuando interactan con estos receptores celulares, se generan mecanismos que producen secrecin del factor de necrosis tumoral TNF ; de
interleucina-1 IL-1 ; del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas PDGF; y del factor
de crecimiento semejante a la insulina I IGF-1.

Por otra parte, los enfermos diabticos mayores

de sesenta y cinco aos estn colonizados con mayor
frecuencia por bacilos gram-negativos, levaduras y,
en menor medida y de forma ocasional, por algunos
hongos filamentosos.

Estos factores implican un incremento de la

sntesis proteica, con el consiguiente aumento de la
matriz vascular y proliferacin celular. Otra accin
importante de los PAG es su probable interaccin
con los grupos amino de los cidos nucleicos. El
incremento de la formacin de complejos PAGDNA se asocia con mutaciones que potencialmente
pueden condicionar alteraciones de la expresin
gnica, y manifestarse con un incremento de la
misma en los genes tranformadores a nivel de las
placas de ateroma en las arterias coronarias.

4.- INFECCIN
28

El desarrollo de infecciones en el PD es multifactorial.

A la predisposicin de los enfermos diabticos
a desarrollar lceras de causa neuroptica y a la
propia macroangioptica, se asocia, como consecuencia de las alteraciones metablicas, la alteracin de la flora microbiana "fisiolgica" de origen
endgeno y el descenso en la eficacia de los mecanismos de resistencia a la infeccin.

Diferentes estudios microbiolgicos de la flora de

la piel demuestran que es compleja y cambiante, presentando variaciones en funcin del rea anatmica.
En este sentido, es el entorno el que predispone
a los distintos tipos de colonizacin bacteriana. En
las zonas secas, la flora es limitada 1.000 bacterias/cm2 debido a las condiciones fsico-qumicas
de la superficie de la piel.
En zonas hmedas se promueve el crecimiento
fngico y bacteriano, tanto en densidad como en
variedad.
La etiologa en las lceras infectadas en el pie
suele ser polimicrobiana y los microorganismos que
con mayor frecuencia las infectan son los bacilos
gram-negativos; aerobios y anaerobios facultativos
E. coli, Proteus, Klebsiella, las Pseudomonas
y la flora anaerobia Peptoestreptococcus y
Bacterioides.
Los enfermos diabticos pueden tener un riesgo
incrementado de colonizacin por dermatfitos,
especialmente en los espacios interdigitales. Las
dermatofitosis interdigitales constituyen un factor
de primer orden predisponente en la DM para el
desarrollo de infecciones complicadas. La presencia
de fisuras epidrmicas y erosiones crean una importante facilidad de infeccin para bacterias pigenas.

a).- Alteraciones de la flora microbiana

La neuropata autonmica condiciona una

prdida de las funciones vasomotoras y del reflejo
de sudoracin a nivel del pie. Como consecuencia
directa, provoca la sequedad de la piel y la aparicin de grietas que, asociadas a la disminucin del
flujo sanguneo en los capilares nutritivos, secundaria a la apertura de los shunts arterio-venosos,
hacen que el pie en la DM constituya un potencial
e importante punto de inicio de infecciones.

Los enfermos diabticos desarrollan infecciones

relevantes desde el punto de vista clnico, sin que
funcionen de forma correcta los mecanismos de
defensa ni de alerta frente a las mismas. Por ello
lesiones inicialmente poco graves e incluso banales
pueden evolucionar a situaciones extremas cuyo nico
desenlace posible es frecuentemente la amputacin.

La flora implicada en las infecciones del PD es

la habitual de la superficie cutnea en otras locali-

La neuropata sensorial, que afecta a la sensibilidad nociceptiva y trmica, implica que lesiones

b).- Disminucin de los mecanismos de defensa

FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

mnimas pasen inadvertidas al afectarse especialmente la sensibilidad al dolor desencadenado por

la presin, lo que es sustrato para la aparicin de
necrosis de decbito que, por lo general, afectan a
un pie previamente deformado.
Las fibras C sensoriales forman parte de una red
que participa en la respuesta nociceptiva y neuroinflamatoria. Su estimulacin produce la liberacin
de sustancias con accin neuroquinina como son la
sustancia P, la serotonina y el pptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP).
Todo ello condiciona la liberacin de histamina
por las clulas cebadas, provocando un incremento
en la permeabilidad del endotelio capilar y la vasodilatacin.
La importante afectacin de estas fibras en los
enfermos diabticos da lugar a una disminucin de
los signos de infeccin y de la respuesta inflamatoria vital inherente al control de las infecciones.

c).- Alteracin de la respuesta inflamatoria

Se han descrito mltiples defectos en la respuesta

inmune en la DM, que contribuyen al desarrollo y
control de las infecciones.
Estas disfunciones afectan especialmente a la
respuesta de la serie blanca, alterndose fenmenos
como la diapdesis, la adherencia leucocitaria, la
quimiotaxis y la capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando
son concomitantes a un control incorrecto de la
glucemia.
La respuesta inflamatoria es un componente
esencial tanto en los mecanismos de defensa ante
la infeccin, como en el proceso de la cicatrizacin.
Fisiolgicamente, el proceso inflamatorio y de
cicatrizacin de las heridas puede describirse con
arreglo a tres fases:
- Fase de aumento del aporte sanguneo en la
zona lesionada.
- Fase de acumulacin de exudado hiperproteico,
participado por leucocitos para la destruccin
bacteriana.

- Fase de formacin de tejido colgeno fibroso.

Estas tres fases pueden estar alteradas en la DM.
As, una disminucin del aporte sanguneo, que
en ausencia de complicaciones puede ser suficiente
para mantener la viabilidad de la piel intacta, no lo
es para conseguir la cicatrizacin incluso de
pequeas heridas, con lo que stas evolucionan hacia
la necrosis y la infeccin.
El crecimiento de grmenes anaerobios est favorecido en estos tejidos isqumicos, sobre todo si es
concomitante con la presencia de grmenes aerobios. Adems de la posibilidad de la aparicin de
gangrena gaseosa por clostridio, en la DM puede
desarrollarse una miositis por anaerobios no clostridiales, que generalmente es de mal pronstico en
cuanto a la viabilidad del segmento afectado.
La denervacin de los vasos sanguneos por la
neuropata autonmica puede provocar una disminucin de la respuesta vascular a la inflamacin y
a otros estmulos.
En este sentido, se ha demostrado un aumento
de la vasoconstriccin en respuesta a catecolaminas
y al fro, lo que puede ser un obstculo adicional
para el desarrollo de los mecanismos autorreguladores locales.
Todo ello puede aumentar el desarrollo de las infecciones, y en este sentido existen evidencias de que la
vasoconstriccin local producida por la inyeccin de
noradrenalina aumenta la agresividad bacteriana.
El ya mencionado engrosamiento del endotelio
capilar puede contribuir a alterar la fase de migracin leucocitaria a la zona lesionada y de formacin de lquido hiperproteico, fase que cursa con
un proceso inicial de transporte a la zona inflamada,
seguido de la migracin al intersticio tisular a travs
de las paredes del capilar e identificacin o reconocimiento del espcimen a fagocitar, y que
concluye con la fagocitosis, la destruccin y la digestin del material fagocitado.
En el contexto de este proceso, existen evidencias de que varias de estas fases se hallan alteradas
en la DM.
En primer trmino, existe una disminucin de
la adherencia de los leucocitos al endotelio

29

TRATADO DE PIE DIABTICO

capilar, circunstancia que probablemente tenga

una repercusin clnica, ya que enfermos con
trastornos genticos capaces de afectar a la capacidad de adherencia de los leucocitos cursan con
un incremento del riesgo para las infecciones
bacterianas.
En segundo trmino, en la DM parecen existir
alteraciones en las propiedades reolgicas de los
leucocitos que afectaran a la diapdesis, proceso
en el que es fundamental la gluclisis.
Tras atravesar el endotelio capilar, la progresin
celular es una funcin mediatizada por gradientes
qumicos.
La quimiotaxis se ha encontrado alterada en
algunos enfermos diabticos, hecho al parecer determinado genticamente, pues se observa en familiares diabticos de primer grado. Adems, las
anomalas en la quimiotaxis no se han podido
demostrar a partir de clulas de personas no diabticas y cuyo plasma se ha colocado en un medio
hiperglucmico.
30

La capacidad de los polimorfonucleares de fagocitar y destruir las bacterias est reducida en la

DM, alteracin que puede corregirse totalmente
pero sin llegar a normalizarse con el correcto control
metablico.
El mecanismo consiste probablemente en una
reduccin en la generacin de factores bactericidas
derivados del oxgeno. La produccin de estas
sustancias depende del metabolismo de la glucosa
mediante la va de la pentosa fosfato, que est directamente conectada con el metabolismo hidrocarbonado de la clula.
Un componente muy importante de la respuesta
celular es la intervencin de los monocitos con
funcin fagoctica. Se ha demostrado que la alteracin de la misma modifica de forma relevante la
actividad fibroblstica en animales de experimentacin, y que los monocitos tienen reducida su actividad metablica en la DM.
Los cambios que implica esta respuesta inflamatoria son esenciales en la fase previa de formacin del tejido colgeno fibroso.

Existen muy pocas evidencias clnicas demostrativas de que, en ausencia de infeccin, la curacin de las heridas sea menos efectiva en los
enfermos diabticos.
Algunos estudios demuestran diferencias significativas en la tasa de curacin en las amputaciones
a nivel del pie en estos enfermos con respecto a los
no diabticos, pero es una evidencia difcilmente
demostrable desde el punto de vista clnico, por
tratarse de un proceso muy interrelacionado con el
aporte sanguneo.
No obstante, otras evidencias demuestran que
la curacin de heridas es diferente en los animales
con deficiencia insulnica en los que previamente
se ha demostrado un dficit de produccin de DNA
cercano a la herida, observndose alteraciones en
la formacin de nuevos capilares y en la produccin de colgeno.
El dficit de insulina va asociado a disminucin
de granulocitos y de fibroblastos; a un mayor grado
de edema y a una disminucin de estructuras capilares. Estos hechos sugieren que es la falta de insulina ms que la propia hiperglicemia la responsable
del dficit de crecimiento capilar.
En el enfermo diabtico tambin se han evidenciado alteraciones en la formacin del tejido de
granulacin, si bien no son exclusivas de la DM,
afectando igualmente a enfermos con niveles plasmticos elevados de urea de forma crnica y en
situaciones de malnutricin.
Se interpreta que el efecto del dficit de insulina en el proceso de curacin de las heridas se debe
a cambios que se producen en las primeras fases y
con posterioridad al inicio de la lesin, como lo
demostrara el hecho de que la administracin precoz
de insulina recupera la capacidad de producir tejido
de granulacin.
Se ha postulado, finalmente, que determinadas
citoquinas, como el factor de crecimiento plaquetario PDGF pueden influir en la mala evolucin de las heridas en la DM. Este hecho se ha
demostrado en modelos animales en los que, con
posterioridad a una diabetes experimental, se ha
observado una respuesta negativa al incremento
esperado de este factor (Tabla III).

FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

Tabla III
Fisiopatologa del proceso infeccioso en el pie diabtico

Neuropata

N. Autnoma

inflamatoria

N. sensitiva

N. motora

Piel seca

Respuesta

Isquemia

Ateroesclerosis

Lesin
microcirculacin

Falta de respuesta
neuroinflamatoria
Fagocitosis

Fracaso de la
cicatrizacin

Necrosis
metatarsiana

Infeccin

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