Acción Mutagénica de Los Nitritos

INDICE
INTRODUCCIN............................................................................................. 1
1.1
Mutaciones y mutgenos........................................................................1
Nitritos y nitratos.......................................................................................... 1
Nitrosacin.................................................................................................... 2
3.1
via exgena............................................................................................ 3
3.2
Reacciones de nitrosacin endgenas....................................................3
TOXICIDAD DE NITRITOS, NITRATOS Y NITROSAMINAS.................................4

4.1
Aumento de metahemoglobinemia........................................................4
4.2
Formacin de nitrosaminas en adultos...................................................5
Mecanismos de accin de las nitrosaminas..................................................5
Mecanismos genotxicos del NO.................................................................8

6.1
Mecanismos de dao directo al ADN por especies reactivas derivadas
del NO (RNOS)................................................................................................ 8
6.1.1
Formacin endgena de N-nitrosaminas carcinognicas..................8
6.1.2
Desaminacin de bases...................................................................9
6.1.3
Oxidacin de bases........................................................................10
6.2
Modificacin indirecta de la secuencia del ADN por las RNOS..............10
6.2.1
7
El xido ntrico en la iniciacin y promocin tumoral.....................11
Bibliografa.................................................................................................. 12
NDICE DE ILUSTRACIONES
Ilustracin 1: Exposicin de compuestos N-nitroso.............................................2
Ilustracin 2: vas de formacin endgena........................................................4
Ilustracin 3: Formacin de productos electroflicos por la degradacin de los
compuestos N-nitroso......................................................................................... 6
Ilustracin 4: Desaminacin mediada por el N2O3...............................................8
Ilustracin 5: Mecanismos mutagnicos del NO, mediados por sus especies
reactivas (RNOS)................................................................................................. 9
Bioqumica Aplicada
Grupo C
ACCIN MUTAGNICA DE LOS NITRITOS

1
INTRODUCCIN
1.1 MUTACIONES Y MUTGENOS

La informacin gentica es transmitida de una clula a su sucesora por la
precisa duplicacin de las cadenas del cido desoxirribonucleico (ADN), en
un proceso que es comn a todos los seres vivos, desde simples bacterias
hasta complejos animales o plantas. Alteraciones en la informacin
gentica ocurren como resultado de pequeas alteraciones en la
estructura de la molcula de ADN, Los agentes mutagnicos (qumicos o
fsicos) interactan con el ADN causando cambios en su estructura. Este
cambio
puede
ser
una
prdida,
adicin
reemplazo
de
bases,
alterndose as la secuencia del ADN y afectando la fidelidad del mensaje

gentico (Trossero & Caffarena, 2006)
NITRITOS Y NITRATOS
Tanto los nitritos como los nitratos son denominados en conjunto
compuestos
N-Nitrosos,
se
sabe
que
estos
compuestos
producen
compuestos de nitrosacin, como las nitrosaminas, las cuales se pueden

formar de diferentes maneras como ingerir estos compuestos en la dieta,
durante la biotransformacin del humo del tabaco o por la produccin
endgena en el medio gstrico.
Los nitritos que se ingieren generalmente se combinan
con aminas y
amidas naturales en los alimentos o dentro del organismo humano dando

lugar a la formacin de nitrosaminas, debido a sus altos niveles en la dieta
contribuyen a la incidencia de cncer. (BVSDE) Los compuestos N Nitroso
son mutgenos que ejercen sus efectos cancergenos a travs de la
formacin de iones diazonio electrofilicos, capaces de promover la
alquilacin del ADN.
Universidad Nacional de San Agustn
Bioqumica Aplicada
Grupo C
Se originan como consecuencia de la reaccin de las aminas secundarias

(aromticas y alifticas) con el cido nitroso HNO 2.
NITROSACIN
El
organismo
humano
generalmente
puede
quedar
expuesto
nitrosaminas por dos vas y de esta manera puede incrementar la

posibilidad de generar un potencial carcinognico.
a) La primera va es la denominada exgena y se presenta a travs del
medio ambiente que rodea al organismo. Es decir, en la atmosfera
existen aminas libres que pueden reaccionar con xidos de
nitrgeno,
generando
condiciones
acidas.
Tambin
se
han
observado altas concentraciones de nitrosaminas en humo de

tabaco y en diferentes bebidas o alimentos como por ejemplo:
cereales, carnes rojas y blancas, pescado y quesos.
b) La segunda va es la llamada endgena o in vivo, la cual es ms
significativa
comn.
Consiste
en
la
posible
formacin
de
nitrosaminas en el tracto gastrointestinal del hombre, al reaccionar

precursores no cancergenos como son los compuesto amino ( de
aminocidos, protenas y amidas) con los nitritos, gases nitrosos o
nitratos (Martinez, 2008)
Bioqumica Aplicada
Grupo C
Ilustracin 1: Exposicin de compuestos N-nitroso
3.1 VIA EXGENA

Los nitritos y nitratos, son los compuestos ms utilizados para el color de
las carnes curadas. Tambin tiene accin microbiana, especialmente junto
al NaCl, son importantes por ejemplo en el caso de productos crnicos no
estriles, especialmente para evitar las infecciones con clostridium
botulismo. Su efecto es dependiente del pH y proporcional a la
concentracin de HNO2.
La contaminacin de agua con nitrato puede ser de origen natural,
ejemplo: Por los pozos ciegos, cmaras spticas, etc., o por la fertilizacin
de
suelos para cultivos; los nitratos son
buenos indicadores de
contaminacin microbiolgica del agua donde existen pozos spticos
Bioqumica Aplicada
Grupo C
cercanos a los pozos agua de bebida. (Secretaria de ciencia y

tecnologia- Universidad de Catamarca)
3.2 REACCIONES DE NITROSACIN ENDGENAS
La formacin endgena de las NA puede darse por diversos mecanismos
biolgicos mediados por cidos, bacterias o vas celulares. Estas
reacciones pueden darse en diversos sitios del organismo, como el
estmago, la vejiga urinaria, y el intestino delgado y grueso. Muchos
compuestos N-nitroso son formados en el interior del organismo mediante
reacciones de nitrosacin, sobre todo en el medio cido del estmago. La
accin de nitritos y xidos de nitrgeno con compuestos nitrogenados
secundarios y terciarios en alimentos tambin lleva a la formacin de
compuestos N-nitroso.
La nitrosacin para dar derivados N-nitroso no slo es posible en relacin
a alimentos: tambin sustancias usadas como herbicidas pueden sufrir la
reaccin en el jugo gstrico. Las especies alquilantes dainas para el ADN,
luego de la nitrosacin, son las correspondientes lactonas, y que la
reactividad en aminocidos (Trossero & Caffarena, 2006)
Ilustracin 2: vas de formacin endgena
Bioqumica Aplicada
Grupo C
TOXICIDAD DE NITRITOS, NITRATOS Y NITROSAMINAS

Los riesgos ms importantes derivados de nitratos y nitritos son dos:
4.1 AUMENTO DE METAHEMOGLOBINEMIA.

Hay dos tipos principales de metahemoglobinemia: la primaria o
congenia, que es hereditaria, y la secundaria que es producida por
sustancias toxicas. Esto se puede deber a diversos compuestos capaces
de oxidar la hemoglobina in vitro a travs de intermediarios metablicos.
Hay dos formas de metahemoglobinemia hereditaria.
La primera forma la transmiten ambos padres, quienes generalmente

no padecen la enfermedad en s, pero portan el gen que la causa.
Ocurre cuando hay un problema con una enzima llamada citocromo
b5 reductasa.
La segunda forma de la metahemoglobinemia hereditaria, llamada

enfermedad de la hemoglobina M, es causada por defectos en la
molcula de la hemoglobina en s. Slo uno de los padres necesita
transmitirle al hijo el gen anormal para que ste herede la
enfermedad.
La metahemoglobinemia secundaria o adquirida es ms comn y ocurre

en algunas personas despus de la exposicin a ciertos qumicos y
drogas, como:
Anestsicos como benzocana
Benceno
Ciertos antibiticos (entre ellos, dapsona y cloroquina)
Nitritos (usados como aditivos para evitar que las carnes se

daen)
( University of Maryland, 2014)
Bioqumica Aplicada
Grupo C
4.2 FORMACIN DE NITROSAMINAS EN ADULTOS.

Las nitrosaminas son compuestos estables que solo se descomponen en
presencia de luz o en ambientes cidos, en contraste, estas son mucho
menos estables en soluciones acuosas y estables en soluciones bsicas.
La estructura general de los componentes N-nitroso se presenta a
continuacin:
N 2 O3 + R1,2 ( R 1, R 2 )NN =O
Estas se pueden dividirse en dos clases con diferentes propiedades
qumicas:
a) Nitrosaminas donde R1 y R2 pueden ser alquilos o grupos de
alquilos.
b) Nitrosamidas donde R1 es un alquil o grupo alquil y R2 es un grupo
acil.
La principal ruta qumica a la formacin de nitrosaminas son las
reacciones de aminas secundarias con cido ntrico en presencia del ion
nitrito. El cido nitroso anhdrido N 2O3 y preferentemente el cido nitroso
HNO2 son los agentes nitrosilantes para las Aminas secundarias ya que la
formacin de nitrosaminas es dependiente de la concentracin de aminas
y HNO2. (Antn & Lizaso)
Los estudios realizados in vivo han revelado que distintas N-nitrosaminas,
entre ellas las dialquiladas, actan inhibiendo la actividad enzimtica
microsomial, reduciendo la actividad de la glutation-S-transferasa hasta
un 80%. El efecto txico favorece y potencia la mutagenicidad y
carcinogenicidad de las N-N-nitrosaminas, debido a que los cambios
enzimticos
que
provocan
conlleva
un
aumento
de
compuestos
mutagnicos a partir de las mismas (AESAN, 2007)
Bioqumica Aplicada
Grupo C
MECANISMOS DE ACCIN DE LAS NITROSAMINAS

El desarrollo de los carcinomas por las N-nitrosaminas se debe a la
induccin de mutaciones en clulas somticas de rganos diana para la
actividad nitrosamnica. Las N-nitrosaminas requieren actividad metablica
para transformarse en mutgenos, ya que por s mismas no pueden
reaccionar
con
el
DNA.
En
consecuencia
en
el
mecanismo
de
carcinognesis se contempla la siguiente secuencia:
Exposicin a la nitrosamina.
Activacin metablica de la misma.
Interaccin con el DNA u otros componentes de la clula.
Las nitrosamidas se hidrolizan sin la participacin de enzimas y alquilan

todos los tejidos que penetran. Los sitios de alquilacin de las bases
nitrogenadas ms relacionadas con el proceso de carcinognesis parecen
ser la O6 y N7 guanidinas.
Para ejercer su efecto mutagnico las nitrosamidas lo hacen directamente,
pero las nitrosaminas requieren activacin metablica por va enzimtica.
Ilustracin 3: Formacin de productos electroflicos por la degradacin de los
compuestos N-nitroso
Bioqumica Aplicada
Grupo C
La habilidad de la clula para reparar este error antes de la divisin

celular es un factor crtico para evitar el desarrollo de tumores. El
metabolito activo de dimetilnitrosamina es producido por oxidacin
generando ion carbonio el cual es el principal agente alquilante que
afecta el material gentico.
La actividad metablica est catalizada por enzimas que oxidan las Nnitrosaminas
(entre
ellas
NDMA,
NDEA
NPYR)
compuestos
genotxicos por diferentes enzimas P450, especialmente P450 2E1

produciendo metilaciones en el DNA y hepatotoxicidad. La activacin
metablica por la CYP2E1 y 2A6 comienza con una reaccin de hidroxilacin del tomo de carbono prximo al grupo nitrosamino
rindiendo una - hidroxinitrosamina muy inestable (vida media alrededor
de 10 segundos) que, rpidamente, se disocia en un aldehdo y una
alquilnitrosamina cuyos subsiguientes metabolitos son tambin agentes
alquilantes y su reaccin con el DNA se considera como punto clave en
la induccin de mutaciones y, por consiguiente, para la iniciacin de la
carcinognesis
Bioqumica Aplicada
Grupo C
En el caso particular de la NDMA ( N-Nitrosodimetilamina) , el in

metanodiazonio, resultante de la activacin metablica de esta Nnitrosamina,
es
metilaciones
en
el
agente
diferentes
alquilante
responsable
de
sitios
las
nitrogenadas,
de
bases
2
producir
especficamente en las posiciones N-7, N-3, N-1, N y O de la guanina;

N-3, O2 y O4 de la tiamina y uridina; N-3, O2 y N4 de la citosina y N-1, N-7,
N-3 y N-6 de la adenina. (AESAN, 2007)
Las proporciones relativas de los tomos de N y O dependen del agente
alquilante y de la especificidad de la enzima P450 implicada en la
activacin de la N-nitrosamina en los diferentes tejidos. Se ha podido
comprobar que el dao genmico ms significativo es la metilacin de
los nucletidos de guanina, aceptndose que la formacin de O 6metilguanina es la responsable de la carcinognesis inducida por la
NDMA. (AESAN, 2007)
MECANISMOS GENOTXICOS DEL NO

Actualmente se considera que el NO es capaz de generar lesiones en la
secuencia primaria del ADN y otras biomolculas, y de esta forma mediar
el surgimiento y desarrollo tumoral. Los mecanismos por los cuales este
gas puede producir esos daos son explicados a partir de los efectos
deletreos de las especies reactivas derivadas de l.
6.1 MECANISMOS
DE
DAO
DIRECTO
AL
ADN
POR
ESPECIES
REACTIVAS DERIVADAS DEL NO (RNOS)

6.1.1 Formacin endgena de N-nitrosaminas carcinognicas
Las
N-nitrosaminas
son
compuestos
qumicos
con
potencial
carcinognico reconocido, debido a que pueden ser metabolizadas a

fuertes agentes alquilantes.15 Se sintetizan mediante la reaccin del
agente electroflico N2O3con aminas bigenas segn la primera reaccin
representada en la figura
Bioqumica Aplicada
Grupo C
Ilustracin 4: Desaminacin mediada por el N2O3.
La formacin endgena de estos compuestos se ha demostrado en lneas

celulares de hepatocitos inmortalizados con el virus de los simios SV 40
Tag.
6.1.2 Desaminacin de bases
Las
N-nitrosaminas
de
aminas
primarias
pueden
generar
iones
diazonium, los que se hidrolizan espontneamente a alcoholes como se

representa en la reaccin de la figura.
Ilustracin 5: Mecanismos mutagnicos del NO, mediados por sus especies reactivas
(RNOS).
La presencia de este tipo de aminas en la estructura de las bases

nitrogenadas indica que estas pueden ser desaminadas por el NO va
N2O3, generndose alteraciones puntuales con potencial mutagnico.
Experimentos in vitro han aportado evidencias, las cuales sugieren que
la desaminacin de bases por este mecanismo parece tener un patrn
10
Bioqumica Aplicada
Grupo C
de mutaciones dirigido fundamentalmente a las bases pricas, aunque

tambin se pueden afectar las pirimidnicas. 19 Las mutaciones ms
comunes son las transiciones guanina (G) a adenina (A) y viceversa.
Tambin es frecuente la formacin de bases modificadas como la
oxanina, derivada de la guanina, que puede producir entrecruzamientos
inespecficos ADN-protenas. De esta manera se afecta la integridad del
ADN por 2 mecanismos diferentes: provocar inestabilidad genmica por
el entrecruzamiento entre las protenas-ADN y actuar como un sustrato
suicida para enzimas reparadoras de este dao.
Se ha observado in vitro una mayor frecuencia de alteraciones en
simples que en dobles cadenas de oligonucletidos, eso sugiere que este
mecanismo mutagnico se produce cuando las bases se encuentran
desprotegidas
en
eventos
celulares
como
la
replicacin
la
transcripcin, en los que la doble hlice se abre.

6.1.3 Oxidacin de bases
Experimentos en macrfagos activados en cultivos celulares muestran
dao oxidativo y por desaminacin del ADN. El anlisis del destino del
NO en estas clulas mostr que la mayor parte pasaba a la generacin
de peroxinitrito (ONOO-); un fuerte agente oxidante.
El tratamiento de plsmidos de ADN con ONOO - sinttico y su insercin
en sistemas biolgicos para su replicacin y posterior anlisis, mostraron
un espectro de mutaciones puntuales; fundamentalmente transversiones
de guanina a timina (T) y de guanina a citosina (C).
El poder oxidante de esta especie es suficiente tambin como para daar
directamente al azcar y provocar sitios sin bases en el ADN, adems de
oxidar y modificar las bases generando especies difciles de reparar. La
formacin de estas lesiones ocurren con ms frecuencia en simples que
en dobles cadenas, siendo reparada por la formamidopirimidina-DNA
glicosilasa.
11
Bioqumica Aplicada
Grupo C
6.2 MODIFICACIN INDIRECTA DE LA SECUENCIA DEL ADN POR LAS

RNOS
Algunos autores han sugerido que tanto la desaminacin, oxidacin y
ruptura de cadenas del ADN por las RNOS requiere de concentraciones
muy elevadas, situacin que muy raramente se dara en humanos.
Adems, in vivo los antioxidantes como el ascorbato y el glutatin (GSH)
son abundantes, lo que disminuye las posibilidades de acumularse RNOS
a concentraciones suficientes como para producir dao al ADN
directamente. Es por ello que se han sugerido otras hiptesis.
Una hiptesis muy prometedora se basa en la inhibicin de los sistemas
enzimticos reparadores de las lesiones en el ADN y de esta manera
favorecer el dao indirectamente.
Las RNOS poseen una elevada afinidad por el grupo tiol (-SH) de la
cistena.Lo anterior sugiere que aquellas enzimas con cistenas crticas
para su actividad, pueden ser inhibidas por estas especies reactivas.
Otros grupos nucleoflicos como el hidroxilo (-OH) de la tirosina y el
amino (-NH2) de la lisina, tambin son potencialmente modificables.
Jaiswal
otros
(2001),
observaron
que
las
lneas
celulares
de
colangiocarcinoma y colangiocitos transfectados con el gen de la NOS

inducible , eran incapaces de reparar la lesin 8-oxo-G. Esta lesin es
reparada por las enzimas Fpg y 8-oxo-guanina glicosilasa, enzimas que
resultaron inhibidas por el NO y sus especies reactivas. Estas evidencias
pudieran explicar los resultados de Jaiswal y otros.
Otras
enzimas
inhibidas
por
el
NO
resultaron
ser
las
ADN
alquiltransferasas reparadoras de los residuos metilados de G y T (O 6metil guanina y O4-metil timina),y la enzima ADN ligasa. La inhibicin de
esta ltima pudiera explicar el hecho de que cuando las clulas se
exponen al NO, se observe un elevado nmero de rupturas de cadenas
de ADN.
12
Bioqumica Aplicada
Grupo C
6.2.1 El xido ntrico en la iniciacin y promocin tumoral

Todos los mecanismos hasta ahora expuestos explican, desde diferentes
puntos de vista, los efectos mutagnicos del NO. Estas mutaciones bien
colocadas pudieran provocar la inactivacin de genes supresores de
tumores y la activacin de oncogenes y de esta forma participar en
diferentes etapas del proceso carcinognico. Quizs el ejemplo ms
evidente de esto lo constituye el gen para la protena p53, el cual se
encuentra mutado en alrededor de 50 % de todos los tumores humanos.
Estudios previos presentaron in vitro mutaciones de importancia
biolgica
en
el
gen
p53
inducidas
por
el
NO
la
metilacin. Posteriormente se demostr que en estadios iniciales del

carcinoma de pulmn existe una correlacin significativa entre la
actividad de las NOS y las mutaciones presentes en dicho gen. 5
Aunque en estos estudios no se analiz la funcionabilidad del producto
gnico, la hiptesis es suficiente como para plantear que el NO, en
situaciones como la inflamacin, puede provocar la inactivacin del gen
p53 y favorecer al menos de este modo el surgimiento y desarrollo
tumoral. (Daz Arce, 2004)
13
Bioqumica Aplicada
Grupo C
BIBLIOGRAFA
University of Maryland. (20 de Mayo de 2014). University of Maryland.

Recuperado
el
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Noviembre
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2014,
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2014,
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http://aesan.msssi.gob.es/AESAN/docs/docs/evaluacion_riesgos/comite_ci
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Antn,
A.,
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Lizaso,
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Obtenido
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http://www.proyectopandora.es/wpcontent/uploads/Bibliografia/13181019_nitritos_nitratos.pdf
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Daz Arce, D. (Setiembre de 2004). SCielo. Recuperado el 24 de Noviembre de
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http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-
03002004000300009&script=sci_arttext
Martinez, F. (Abril de 2008). Recuperado el 22 de Noviembre de 2014, de
Univerdad
Autonoma
del
Estado
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http://repository.uaeh.edu.mx/bitstream/bitstream/handle/123456789/10
656/Efecto%20de%20inhibicion%20mutagenica.pdf?sequence=1
Secretaria de ciencia y tecnologia- Universidad de Catamarca. (s.f.). Editorial
cientifica universitaria. Recuperado el 23 de Noviembre de 2014, de
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Trossero, C., & Caffarena, G. (4 de Junio de 2006). Latin American Journal of
Pharmacy.
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Bioqumica Aplicada
Grupo C
http://www.latamjpharm.org/trabajos/25/1/LAJOP_25_1_5_1_AHEJ519796.
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unizar.
(s.f.).
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2014,
de
unizar:
http://milksci.unizar.es/adit/nitrit.html
15

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INDICE

Reacciones de nitrosacin endgenas....................................................3

TOXICIDAD DE NITRITOS, NITRATOS Y NITROSAMINAS.................................4

Formacin de nitrosaminas en adultos...................................................5

Mecanismos de accin de las nitrosaminas..................................................5

Mecanismos genotxicos del NO.................................................................8

Mecanismos de dao directo al ADN por especies reactivas derivadas

Formacin endgena de N-nitrosaminas carcinognicas..................8

Modificacin indirecta de la secuencia del ADN por las RNOS..............10

El xido ntrico en la iniciacin y promocin tumoral.....................11

ACCIN MUTAGNICA DE LOS NITRITOS

1.1 MUTACIONES Y MUTGENOS

alterndose as la secuencia del ADN y afectando la fidelidad del mensaje

compuestos de nitrosacin, como las nitrosaminas, las cuales se pueden

amidas naturales en los alimentos o dentro del organismo humano dando

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Se originan como consecuencia de la reaccin de las aminas secundarias

nitrosaminas por dos vas y de esta manera puede incrementar la

observado altas concentraciones de nitrosaminas en humo de

nitrosaminas en el tracto gastrointestinal del hombre, al reaccionar

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Ilustracin 1: Exposicin de compuestos N-nitroso

3.1 VIA EXGENA

suelos para cultivos; los nitratos son

contaminacin microbiolgica del agua donde existen pozos spticos

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cercanos a los pozos agua de bebida. (Secretaria de ciencia y

Universidad Nacional de San Agustn

TOXICIDAD DE NITRITOS, NITRATOS Y NITROSAMINAS

4.1 AUMENTO DE METAHEMOGLOBINEMIA.

La primera forma la transmiten ambos padres, quienes generalmente

La segunda forma de la metahemoglobinemia hereditaria, llamada

La metahemoglobinemia secundaria o adquirida es ms comn y ocurre

Anestsicos como benzocana

Ciertos antibiticos (entre ellos, dapsona y cloroquina)

Nitritos (usados como aditivos para evitar que las carnes se

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4.2 FORMACIN DE NITROSAMINAS EN ADULTOS.

mutagnicos a partir de las mismas (AESAN, 2007)

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MECANISMOS DE ACCIN DE LAS NITROSAMINAS

carcinognesis se contempla la siguiente secuencia:

Activacin metablica de la misma.

Interaccin con el DNA u otros componentes de la clula.

Las nitrosamidas se hidrolizan sin la participacin de enzimas y alquilan

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La habilidad de la clula para reparar este error antes de la divisin

genotxicos por diferentes enzimas P450, especialmente P450 2E1

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En el caso particular de la NDMA ( N-Nitrosodimetilamina) , el in

especficamente en las posiciones N-7, N-3, N-1, N y O de la guanina;

MECANISMOS GENOTXICOS DEL NO

REACTIVAS DERIVADAS DEL NO (RNOS)

carcinognico reconocido, debido a que pueden ser metabolizadas a

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Ilustracin 4: Desaminacin mediada por el N2O3.

La formacin endgena de estos compuestos se ha demostrado en lneas

diazonium, los que se hidrolizan espontneamente a alcoholes como se

La presencia de este tipo de aminas en la estructura de las bases

de mutaciones dirigido fundamentalmente a las bases pricas, aunque

transcripcin, en los que la doble hlice se abre.

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6.2 MODIFICACIN INDIRECTA DE LA SECUENCIA DEL ADN POR LAS

colangiocarcinoma y colangiocitos transfectados con el gen de la NOS