Conjugaciones

Biotransformaciones de fase II

Fase 2

Son reacciones de conjugacin.

Unen covalentemente al XB: cido
glucurnico, sulfatos, glutation, AA, o
acetato.
Los compuestos altamente
conjugados formados son polares,
generalmente inactivos y eliminados.

Conjugaciones

Biotransformaciones de
fase II: Conjugaciones
Caractersticas de estas reacciones
Transforman los compuestos polares
en otros ms hidroflicos
Los compuestos polares se conjugan con metabolitos
endgenos: glutation, glucurnico, glucosa, sulfato,
acetato, AAs, metilo.
Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan
en general conjugasas o tranferasas.
Estas enzimas se encuentran en todo tipo de organismos,
pero su distribucin no es homogenea.

Conjugaciones

Reacciones de
Biotransformacin de fase II

Conjugaciones

Cofactores endgenos de las

reacciones de conjugacin

Grupos funcionales que se transfieren o reaccionan con el XB

Conjugaciones

Mecanismos de Conjugacin
1.- El xenobitico reacciona con un intermedio
endgeno activado o de alta energa:
XB + agente conjugante activado
XB conjugado
incluye glucurnicos, sulfatos, derivados

metilados y acetilados.
2. -El xenobitico debe ser activado y entonces reacciona con un
aceptor endgeno:
XB activado + aminocido
conjugados de pptidos.

XB conjugado

3.- El xenobitico o su derivado son reactivos y reaccionan con el

agente endgeno:
XB o M-XB reactivo + agente conjugante
conjugados con glutation.

producto conjugado

Conjugaciones

Glucuronidacin
1.- Formacin del cido uridin
difosfo glucurnico (UDPGA)

Conjugaciones

Glucuronidacin
2.- Formacin del glucurnido
Inversin del enlace a en la
formacin del glucurnido

Conjugaciones

donde se
muestra el
grupo
nuclefilo
que va a
formar el
conjugado

Grupos de glucuronidacin

Conjugaciones

Glucuronidacin: caractersticas
Las reacciones de glucuronidacin
son las conjugaciones mas
abundantes
Los compuestos que se conjugan
con el Ac. glucurnico tienen un
grupo polar
La glucosa activada con UDP se oxida a Ac.
glucurnico y sta forma activa es la dadora.
La familia de las glucuronil transferasas son un
grupo de ISOENZIMAS INDUCIBLES.

Conjugaciones

Glucuronidacin
2.- Formacin del glucurnido

de N-hidroxiacetil-aminofluoreno

carcingeno

Pro-carcingeno

Conjugaciones

Toxicidad-estabilidad de los

glucurnidos
Los glucurnidos pueden ser
hidrolizados por B-glucuronidasas y
producir metabolitos reactivos

-glucuronidasa

Conjugaciones

Sulfatacin: fases
1.- Activacin del Sulfato (ATP) APS
2.- Formacin del fosfoAdenosinfosfoSulfato (PAPS) con ATP

- Sulfurilasa
- APS-fosfokinasa
Sulfurilasa
APS-fosfokinasa

Conjugaciones

Sulfatacin
Formacin de conjugados de
sulfato para etanol y fenol
+ PAP

+ PAP

Conjugaciones

Biotransformacin del tolueno:

oxidacin y sulfatacin
El tolueno se transforma para su
excreccin con dos reacciones:
1.- Oxidacin con Cit P450
2.- Conjugacin con sulfato

Las sulfotransferasas presentan ISOENZIMAS,

pero NO SON INDUCIBLES

Conjugaciones

Conjugacin con glutation

El glutation es un tripptido:

-glutamil-cisteinil-glicina

La conjugacin con glutation es

la reaccin mayoritaria de
detoxificacin de electrfilos
Las glutation-transferasas, localizadas en las
fracciones soluble (XBs) y microsomal (endgenos)
y presentan ISOENZIMAS y polimorfismo gentico.
Son ENZIMAS INDUCIBLES por diversos XBs
(dioxinas, antioxidantes, corticoides, )

El incremento de su actividad se relaciona con

mecanismos de resistencia a XBs.

Conjugaciones

La glutation transferasa
La glutation transferasa es una
enzima dimrica muy estudiada
Es inducible por XBs y puede
provocar resistencias

Conjugaciones

Ejemplos de
Conjugaciones con glutation

Glutation transferasa

Conjugaciones

Etapas de la formacin del

derivado

de cido mercaptrico

1.- Formacin de un conjugado

con GSH

Conjugaciones

Etapas de la formacin del derivados

mercaptricos
2.- Eliminacin de GLU

Conjugaciones

Etapas de la formacin del derivados

mercaptricos
3.- Eliminacin de GLY

Conjugaciones

Etapas de la formacin del derivados

mercaptricos
4.- Acetilacin de la CYS

cido
Mercaptrico
N-Acetil-cisteinil-R

Conjugaciones

Formacin de derivados

mercaptricos

N-Acetil-cisteinil-R

Conjugaciones

Conjugacin con glutation

y formacin del derivado de
cido mercaptrico

N-Acetil
-cisteinil-Ben

Conjugaciones

N-acetilacin de algunos
compuestos aminados

Conjugaciones

Caractersticas
de las conjugasas + activas
La familia de las glucuronil
transferasas son un grupo de
ISOENZIMAS e INDUCIBLES

Las sulfotransferasas presentan ISOENZIMAS,

pero NO SON INDUCIBLES
Las glutation-transferasas tienen ISOENZIMAS
con polimorfismo gentico. Son INDUCIBLES por
diversos XBs (dioxinas, antioxidantes, corticoides)
El incremento de su actividad se relaciona con
mecanismos de resistencia a XBs

Conjugaciones

Biotransformaciones de
fase II
Velocidades y actividades de las
diferentes reacciones de
conjugacin
Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin
REACCIN

CAPACIDAD

AFINIDAD

Glucuronidacin
Aminoacidacin
Sulfatacin
Glutationizacin
Acetilacin

Alta
Media
Baja
Baja
Variable

Baja
Media
Alta
Alta
Variable

Conjugaciones

Posibles Biotransformaciones
del fenol
Fenol

Quinol

fase I
fase II

Sulfato o
Glucurnido

fase II

Sulfato o
Glucurnido

Conjugaciones

Las conjugaciones suelen

DESACTIVAR los metabolitos
reactivos formados por CIT P-450

NAPBQ
N-acetil
Para-benzo
quinina