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HEMATOLOGA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Blad Creixent, E. Carreras,
R. Castillo Cofio, F. Cervantes Requena, E. Conde Garca, J. Daz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontn Casariego, R. Gonzlez Sarmiento, M.T. Hernndez Garca, L. Hernndez Nieto, J. Junc Piera,
J. Maldonado Eloy-Garca, C. Martn Vega, A. Ordinas Bauz, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Pea, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mund, A. Ros Gonzlez, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente Garca, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner
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Introduccin*
La exploracin general de los enfermos en los que se sospecha una hemopata no difiere de la que se lleva a cabo en
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploracin fsica detenida y la prctica cuando se
considere preciso de pruebas de laboratorio encaminadas a
confirmar una hiptesis diagnstica lgicamente establecida
son las bases de cualquier diagnstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos hematolgicos, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos neumolgicos, cardiolgicos, neurolgicos sino,
simplemente, de enfermos.
Respecto a las enfermedades de la sangre y los rganos
hematopoyticos, cabe sealar que muchas veces el hallazgo de anomalas en los parmetros hematolgicos ms usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis,
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad
de la sangre, sino de otro rgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones.
A continuacin se exponen aspectos de la historia clnica,
la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio que tienen
especial inters en el estudio de las enfermedades de la sangre.
Anamnesis
Formas de presentacin de las hemopatas
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, bsicamente, elementos celulares (hemates, leucocitos, plaquetas), plasmticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulacin), rganos hematopoyticos (mdula sea) y rganos
linfoides (ganglios linfticos, bazo). Debido a las diversas
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de
oxgeno, defensa frente a infecciones, coagulacin), sus trastornos darn lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos sndromes, cuyas principales caractersticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentacin de las enfermedades hematolgicas es la prctica, por motivos diversos, de
anlisis que de forma totalmente inesperada ponen de manifiesto una anomala que conduce al diagnstico de una enfermedad todava asintomtica.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparicin de
los primeros sntomas y el momento en el que el enfermo
busca atencin mdica es orientativo del proceso. Como
norma general, en todas las hemopatas agudas (leucemias
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolticas)
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatas crnicas (anemias por dficit de los factores de maduracin eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad,
leucemias crnicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso aos.
* E. Feliu Frasnedo
Antecedentes familiares
Su mayor inters reside en los trastornos de carcter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
hemolticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una ditesis hemorrgica har
pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
dicha posibilidad. Algunas hemopatas malignas, especialmente los sndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
forma excepcional, en determinadas familias.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen inters en s mismas y
tambin con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621
HEMATOLOGA
Antitiroideos
Propiltiouracilo
Metiltiouracilo
Carbimazol
Metimazol
Antipaldicos
Cloroquina
Quinacrina
Pirimetamina
Citostticos
Diurticos
Acetazolamida
Clorotiazida
Furosemida
Psicofrmacos
Clorpromazina
Meprobamato
Varios
Alopurinol
Sulfato de quinidina
nes presuntamente hematolgicas (p. ej., una reseccin gstrica o intestinal amplia o un sndrome de malabsorcin por
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblstica o
ferropnica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere
una anemia hemoltica hereditaria, mientras que una prtesis valvular cardaca justifica una anemia hemoltica de causa mecnica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatas (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un sndrome febril prolongado en un paciente con
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicacin de administrar determinados citostticos en pacientes con cardiopata, hepatopata o
con insuficiencia renal).
Entre los hbitos txicos, el tabaquismo inveterado puede
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohlicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a dficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En
los pacientes con anemias megaloblsticas o ferropnicas
tambin procede investigar sus hbitos dietticos. Los individuos que consumen drogas por va parenteral pueden presentar, adems de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carcter inmune.
En las mujeres se tendrn siempre en cuenta el ritmo y las
caractersticas menstruales y el nmero de embarazos. A menudo las nicas causas posibles de las anemias ferropnicas
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los
embarazos mltiples y las lactancias naturales prolongadas.
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos frmacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicacin es una costumbre todava muy extendida en
Espaa, y las personas tienden a considerar que los productos farmacuticos que toman con regularidad (p. ej., analgsicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son autnticos medicamentos.
Se interrogar siempre sobre la exposicin a productos txicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatas graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no
1622
Exploracin fsica
A continuacin se resumen los aspectos de la exploracin
fsica ms pertinentes en relacin con las enfermedades de
la sangre.
Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopata vara notablemente segn la enfermedad que sufre.
As, por ejemplo, el paciente con una anemia crnica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prcticamente
normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
los pacientes con hemopatas agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (lceras necrticas en
mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatas, visceromegalias). La simple inspeccin fsica, por otro lado, permite en
ocasiones descartar rpidamente una hemopata y orientar
el diagnstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatas crnicas
con hiperesplenismo).
Examen de la piel y las mucosas. La coloracin de la piel
y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentracin de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracterstica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
son de color rojizo o violceo. La coloracin cutnea, sin
embargo, se puede modificar por mltiples circunstancias,
sobre todo por vasoconstriccin o vasodilatacin perifricas.
Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difcil
de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
un color falsamente sano. Por ello, es mejor examinar las
mucosas. Las conjuntivas (si no estn inflamadas), las encas
y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
zonas para valorar clnicamente la concentracin de hemoglobina en la sangre.
Las lesiones de tipo purprico (petequias, equimosis) en
la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-
TABLA 14.3. Valores normales de hemates, hemoglobina, hematcrito e ndices corpusculares en el adulto
12
Hemates ( 10 /L)
Hemoglobina (g/L)
Hematcrito (L/L)
Volumen corpuscular medio (fL)
Hemoglobina corpuscular media (pg)
Concentracin corpuscular media de hemoglobina (g/L)
RDW* (%)
Mujer
Varn
4,8 1,0
140 20
0,42 0,05
90 7
29 2
340 2
12 2
5,5 1,0
160 20
0,47 0,06
90 7
29 2
340 2
12 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribucin eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variacin del tamao de los hemates.
Leucocitos
Neutrfilos segmentados
Neutrfilos no segmentados
Eosinfilos
Basfilos
Linfocitos
Monocitos
(%)
Promedio
Mnimo
Mximo
55-70
0,2-6
1-4
0,2-1,2
17-45
2-8
7,5
4,8
0,015
0,28
0,08
3,0
0,5
4,5
2,5
0,01
0,05
0,01
1,3
0,15
11,5
7,5
0,02
0,5
0,15
4,0
0,9
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobes Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
ROZMAN C, FELIU E, GRAENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hematologa,: atlas prctico para el mdico general. Barcelona, Salvat,
1981.
ROZMAN C, FELIU E. Hematologa. En: ROZMAN C, ed. Semiologa y mtodos de exploracin en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Estudios de laboratorio*
La mayora de laboratorios disponen en la actualidad de
autoanalizadores electrnicos que permiten determinar, con
un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parmetros hematolgicos de la sangre perifrica, como el recuento
celular (hemates, leucocitos y plaquetas), la determinacin
de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La frmula leucocitaria se obtiene tambin mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
en este campo, lo que permite reducir el nmero de frmulas
leucocitarias manuales que se efectan actualmente en el laboratorio de hematologa. Sin embargo, el ojo humano todava sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
alteraciones morfolgicas que se pueden presentar en una extensin de sangre perifrica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parmetros hematolgicos.
Bibliografa especial
Los valores normales de velocidad de sedimentacin globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varn y 20 mm en la mujer, y su principal caracterstica es su
inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
que en ellos este parmetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG est en relacin directa con la rapidez
con la que los hemates se agregan y sedimentan. Este fen-
FELIU E, ROS A, WOESSNER S. Avances en el diagnstico de las hemopatas malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunin de la AEHH.
Crdoba, 1989.
1623
HEMATOLOGA
Hemates
Los hemates se denominan tambin eritrocitos o glbulos
rojos debido al color que presentan, en ausencia de tincin,
a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
corpsculos con forma de disco bicncavo, constituidos por
una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
fundamentalmente agua y Hb, as como enzimas y algunos
iones. La funcin principal de los hemates es el transporte
de oxgeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
Su cifra normal vara entre 5,5 1 1012/L en el varn y 4,8
1 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinacin de la concentracin de Hb (160 20 g/L en el
varn y 140 20 g/L en la mujer) o el valor hematcrito (0,47
0,06 L/L y 0,42 0,05, respectivamente). Este ltimo parmetro resulta extremadamente til, puesto que su determinacin es muy sencilla y rpida, y proporciona informacin sobre el estado de la masa globular sangunea. El hematcrito
desciende en las anemias y en los estados de hemodilucin
y aumenta en las poliglobulias as como cuando existe hemoconcentracin.
Los reticulocitos son hemates jvenes recin salidos de la
mdula sea y que todava conservan algunas organelas citoplasmticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
necesario teirlos mediante un colorante sin fijacin previa
(colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teidos de color azul con un punteado ms o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
de retculo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
artefactos. El tamao de estas clulas es superior al de los hemates adultos. Su nmero en sangre perifrica oscila entre
0,5 y 1,5% de los hemates maduros o, en cifras absolutas, de
25 a 75 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre perifrica es caracterstico de las anemias de tipo regenerativo, en
las que la mdula sea produce ms serie roja en respuesta a
la prdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destruccin patolgica (hemlisis). Por el contrario, su nmero desciende
constantemente en las anemias de origen medular (anemias
arregenerativas), en las que existe una insuficiente produccin eritrocitaria por aplasia o displasia de la mdula sea o
por ocupacin de sta por clulas que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del nmero de reticulocitos
puede advertirse, simplemente, mediante la observacin al
microscopio de una extensin de sangre perifrica correctamente teida con la tincin panptica. En efecto, en estos casos pueden verse hemates con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basfilo). Ambas alteraciones del
aspecto del hemate obedecen al contenido ribosmico del
hemate joven comentado anteriormente, pero que adoptan
una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
tincin panptica implica la fijacin previa del eritrocito.
Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
por un incremento real en su nmero o como consecuencia
de un descenso de los hemates maduros, en los casos de
anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente frmula:
Reticulocitos corregidos (%) =
Hematcrito del paciente
= Recuento (%)
Hematcrito normal
El VCM se puede calcular mediante la frmula siguiente:
VCM =
Hematcrito 10
N.o de hemates ( 1012/L)
toma de anovulatorios. En las anemias megaloblsticas (anemia perniciosa) aparecen hemates de gran tamao con
elevado contenido hemoglobnico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
crioaglutininas tiene lugar la aglutinacin de los hemates
que determina elevaciones del VCM con descenso paradjico de la cifra de aqullos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
desaparezca.
La presencia de hemates de pequeo tamao se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener mltiples orgenes, en la prctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropnica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblsticas y
algunas anemias asociadas a procesos crnicos, tambin
pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropnica y la talasemia.
La observacin al microscopio de la sangre perifrica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hemates a agruparse formando hileras o ristras a modo de
pilas de monedas. Esta disposicin debe hacer pensar en la
existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma mltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrm.
Tambin cabe tener en cuenta que los hemates pueden
cambiar de forma en determinadas situaciones patolgicas.
La coexistencia de hemates con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, trmino excesivamente
genrico que slo da idea de la existencia de un cambio de
la morfologa normal de los hemates, sin informar sobre la
existencia de una forma en concreto. El glbulo rojo normal
presenta una forma de disco bicncavo que, al microscopio
ptico, lo hace aparecer como un corpsculo celular con un
halo oscuro perifrico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hemate que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener es la ideal
para mantener las propiedades viscoelsticas de esta clula,
lo cual, junto a la ausencia de ncleo, le permiten deformarse hasta lmites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculacin por estrecho que sea.
Las alteraciones de la forma del hemate pueden ser muy
variadas y su observacin al microscopio ptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
la aparicin de hemates de forma esfrica, sin la caracterstica zona clara central y de color ms oscuro, debe hacer
pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
anemias hemolticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar
HCM =
Hb (g/dL) 10
N.o de hemates ( 1012/L)
Hb (g/dL) 100
Hematcrito (%)
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobnico del hemate (HCM) se debe a un aumento de
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que
resulta inapropiado hablar de hemates hipercrmicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopata C, la
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que est prximo al
del lmite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones haran que sta cristalizara.
El dimetro del hemate adulto normal es de 7,82 0,62
m (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematologa, la macrocitosis se valora por
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la
observacin en el microscopio de la morfologa eritrocitaria,
ya que la simple valoracin del VCM como indicativo de
anemia macroctica puede enmascarar la existencia de una
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolticas), la cual
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de
anemia macroctica. Tambin son causa de macrocitosis
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatas (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblsticas, las enfermedades pulmonares crnicas, algunas anemias refractarias,
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos
frmacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la
1625
HEMATOLOGA
Fig. 14.6. Anemia microangioptica. Hemates fragmentados y anisopoiquilocitosis. Tambin se observa un eritroblasto
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos ms comunes, como la anemia
ferropnica, la anemia megaloblstica y algunos sndromes
mieloproliferativos crnicos pueden cursar con eliptocitos
en sangre perifrica. Los estomatocitos son hemates que presentan una depresin central a modo de estoma o boca y
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalas hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626
medades que cursan con anomalas de la utilizacin del hierro y en la talasemia. La anisocroma o doble poblacin eritrocitaria traduce la existencia de hemates con coloracin
distinta (concretamente hemates hipocrmicos y normocrmicos). Esta alteracin es frecuente en las anemias sideroblsticas, pero puede observarse tambin en los pacientes
que han recibido transfusiones, as como en la fase inicial
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropnica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre perifrica confiere a estas clulas un tinte
ms oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrmico),
como consecuencia de la prdida de la zona clara central al
tener forma esfrica.
A veces se identifican en los hemates inclusiones de origen diverso. stas pueden deberse a la precipitacin de la
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatas inestables. A estas inclusiones de
origen hemoglobnico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teir los hemates con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly
son inclusiones redondeadas, densas y en general nicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis
eritroblsticas anmalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las
anemias megaloblsticas y refractarias. El punteado basfilo
se observa en los trastornos de la sntesis del hem, como el
saturnismo, los estados diseritropoyticos, as como en algunas eritroenzimopatas (dficit de pirimidina 5 nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece
residir en restos de filamentos del huso acromtico de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados
hemoparsitos, entre los cuales el ms frecuente es el del gnero Plasmodium.
Leucocitos
Los leucocitos son autnticas clulas puesto que poseen
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y ncleo) y la funcin que desempean es la defensa del
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su
nombre hace referencia a que no poseen color propio por
carecer de protenas coloreadas. Los que normalmente se
encuentran en la sangre perifrica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares
(tambin denominados granulocitos, en clara referencia a
los grnulos que poseen en el citoplasma), tienen el ncleo
segmentado y, segn las caractersticas tintoriales de sus grnulos, se dividen en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo ncleo no est segmentado. El recuento porcentual de los dife-
HEMATOLOGA
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de
menor tamao (suelen tener 2-3 m de dimetro) y se originan por fragmentacin del citoplasma de sus precursores
medulares (megacariocitos). Con la tincin de May-Grnwald-Giemsa presentan una coloracin rosada. Normalmente
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimacin semicuantitativa
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea
en cmara cuentaglbulos o mejor mediante el empleo de
contadores automticos. La cifra normal de plaquetas en
sangre perifrica est comprendida entre 150 y 450 109/L.
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es
inferior a 100 199/L. El trmino hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 109/L.
La morfologa de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congnitas como adquiridas (sndrome de Bernard1628
Bibliografa especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematologa. Barcelona, Salvat 1987
Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternn o la
cresta ilaca con un trocar o una aguja corriente provista de
mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequea
cantidad del contenido de la mdula sea (en general, basta
con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
diversas tcnicas pueden llegar a aspirarse ms de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tie con una tincin panptica, en general MayGrnwald-Giemsa, y se examina al microscopio ptico. Al
hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
normales contiene clulas y grasa en igual proporcin (figs.
14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granuloctica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
proporcin granuloctica-eritroide normal de 3:1. Tambin
existen precursores megacariocticos, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad
medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6.
Sobre las extensiones de mdula, adems de la tincin
convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoqumicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiolgicos (tincin de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Adems, parte del contenido medular obtenido puede
conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
acompaado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
para poder estudiar las clulas mediante otras tcnicas: cultivos microbiolgicos, citogentica, ultrastructura, inmunofenotipado, biologa molecular y cultivos in vitro de las clulas
hematopoyticas.
En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de puncin blanca o puncin seca. Cuando esto ocurre, no indica que la mdula sea
hipocelular, sino que tambin puede corresponder a una
mdula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado
Fig. 14.12. Aspirado de mdula sea. Mieloma mltiple. Abundantes clulas plasmticas atpicas.
49-65
18-33
0,05-0,2
1-3
5-10
0-2
Fig. 14.11. Aspirado de mdula sea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltracin masiva por blastos. (May-GrnwaldGiemsa, 1.000).
El aspirado medular ofrece informacin sobre las caractersticas citolgicas de los precursores hemopoyticos, pero
no sobre su distribucin en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la mdula sea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposicin de sus distintos componentes (fig. 14.13). Adems, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
descubrirse mediante el aspirado medular.
La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trpano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro seo
de 3-4 mm de dimetro y de longitud variable, en general de
1-5 cm. Dicho fragmento se procesa segn el mtodo clsico
de descalcificacin e inclusin en parafina o mediante el
procedimiento de inclusin en material plstico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
no requiere descalcificacin previa. Se corta luego en finas
lminas (de 3-10 m de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tien. Las tinciones que se practican habitual1629
HEMATOLOGA
mente son tres: una tincin panptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o
de impregnacin argntica que permite observar las fibras de
reticulina y una tercera, tricrmica de Masson, para objetivar
las fibras de colgeno. En situaciones que lo requieran tambin pueden practicarse tcnicas citoqumicas o inmunohistoqumicas sobre los cortes de mdula obtenida mediante
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener clulas para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la puncin ha sido seca, bien porque la
afectacin medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro seo extrado en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.
Dichas improntas se tien de manera habitual con May-Grnwald-Giemsa y permiten observar las caractersticas citolgicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es
esencial en los casos de puncin blanca, pues es la nica
manera de observar con detalle las clulas individualizadas.
Adems, la prctica de improntas de la biopsia ofrece otra
ventaja, y es que su tincin y observacin al microscopio
puede hacerse de forma inmediata despus de la prctica de
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnstico del
paciente.
La mdula sea obtenida por biopsia se observa en primer
1630
Tcnicas citoqumicas
Se basan en reacciones qumicas sencillas que permiten
poner de manifiesto algunos de los contenidos de las clulas
Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tincin de hierro medular o tincin de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofgico, que es el que contienen los
macrfagos del grumo medular, y que da una idea de los depsitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporcin de sideroblastos en una mdula
normal es del 30-60%. Un tipo especial de stos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa
formando una corona alrededor del ncleo de la clula. Esta
disposicin traduce el depsito de hierro dentro de las mitocondrias, fenmeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrnica.
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer
tres tipos de alteraciones:
Ferropenia. Consiste en una disminucin o ausencia de
hierro macrofgico, con escasez o ausencia de sideroblastos.
Es el patrn tpico de la anemia ferropnica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todava no presentan
anemia.
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofgico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos
estn disminuidos o ausentes. Es tpico de la anemia de las
enfermedades crnicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colgeno.
Sobrecarga frrica. El hierro macrofgico est aumentado,
al igual que el nmero de sideroblastos. Se observa en las
anemias refractarias o sndromes mielodisplsicos, en los que
adems puede observarse un nmero variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando stos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblstica o sideroacrsica. El patrn de sobrecarga frrica tambin se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro,
como anemias hemolticas, megaloblsticas, aplsicas, talasemias o hemocromatosis.
El ndice de FAG es bsicamente til para el diagnstico diferencial de los sndromes mieloproliferativos crnicos, pero
tambin puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a
cabo se realiza sobre una extensin de sangre perifrica la
reaccin citoqumica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrfilos valorando su positividad de 0 a 2. As, el ndice de
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales
de 20 a 40. El ndice de FAG est caractersticamente aumentado en la anemia aplsica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxstica nocturna y en los sndromes mielodisplsicos.
Leucemias agudas
La tcnica citoqumica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. sta ser positiva
en las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) y negativa en las linfoblsticas (LAL).
Si se trata de una LANL, la reaccin de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibicin mediante el fluoruro de
sodio informarn acerca del componente monoctico entre
la celularidad blstica (LAM4 y LAM5). La reaccin del cido
perydico de Schiff (PAS) ser positiva en los eritroblastos
de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reaccin del
PAS ser con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
sean de origen inmunolgico T (lo que se sospechar morfolgicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reaccin de la fosfatasa cida tendr una positividad centrosmica.
Bibliografa especial
HERNNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clnica hematolgica. Barcelona, Salvat, 1980.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el
diagnstico hematolgico. Barcelona, Mdici, 1991.
Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin (MET) es tambin muy til para el diagnstico de
cualquier hemopata, pues permite valorar algunos detalles
de las clulas mejor que el microscopio ptico. Adems, algunas entidades presentan unas caractersticas ultrastructurales tpicas, cuya alteracin les confiere gran valor diagnstico, y que se citan a continuacin:
Anemias. En la anemia refractaria sideroblstica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos en anillo, fenmeno denominado sideroacrstica y que da nombre a la enfermedad. Las
anemias diseritropoyticas congnitas se clasifican en subtipos en funcin de las caractersticas ultrastructurales; as, la
caracterstica doble membrana del tipo II no es observable
mediante el microscopio ptico.
Sndromes linfoproliferativos crnicos. En la tricoleucemia
las caractersticas prolongaciones citoplasmticas o pelos
son mucho ms evidentes mediante el microscopio electrnico y, adems, en el citoplasma de estas clulas se observan
unas estructuras caractersticas conocidas como complejo ribosmico lamelar. En la linfocitosis crnica de clulas T, las
clulas muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado
1631
HEMATOLOGA
Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico. Los caractersticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbck) de
las histiocitosis X slo se observan mediante MET.
Leucemias agudas. En casos de difcil identificacin del
origen de los blastos, los mtodos de citoqumica ultrastructural son de gran utilidad. As, en los blastos mieloides la
reaccin de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retculo endoplsmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
de la leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) la reaccin
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retculo endoplsmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los grnulos.
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite
la deteccin de antgenos intracelulares y de membrana y se
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotpicas, crisis blstica de la leucemia mieloide
crnica y sndromes mielodisplsicos.
El estudio mediante el microscopio electrnico de barrido
permite observar la superficie de las clulas y se aplica fundamentalmente a la observacin de la morfologa eritrocitaria en las anemias hemolticas.
Bibliografa especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
Estudio inmunofenotpico*
Las clulas del sistema hematopoytico fueron los primeros inmungenos utilizados en la produccin de anticuerpos
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan
con antgenos bien definidos, especficos para una determinada lnea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antgenos ms ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnstica en
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma,
los AcMo permiten establecer el origen de la mayora de las
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos
en los que la morfologa y la citoqumica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotpicos no slo tienen utilidad
diagnstica sino tambin en la investigacin de la enfermedad mnima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatas como en el trasplante de mdula sea. Por otro lado, los antgenos definidos
mediante AcMo son muchas veces expresin de funciones
celulares (adherencia, proliferacin, activacin), por lo que
su identificacin aporta informacin sobre aspectos funcionales de las clulas hematopoyticas. En los ltimos aos en
el arsenal de los estudios inmunofenotpicos se ha incluido
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante
AcMo apropiados.
1632
Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblsticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunolgicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
o nulas (no-T no-B) segn expresaran inmunoglobulina de
superficie (SIg), formaran rosetas con hemates de carnero o
carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Ms tarde, el descubrimiento de un antgeno presente en el 70% de
las LAL infantiles permiti definir un nuevo fenotipo, el comn, al que perteneca la mayora de las LAL nulas. Adems, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
largo de la dcada de los ochenta se obtuvieron numerosos
AcMo, que detectan antgenos de lnea linfoide B y T, demostrndose que la mayora de las LAL no-T no-B (comunes y
nulas) son de origen B. En la diferenciacin B los primeros
antgenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente despus aparecen CD10 y CD20; ms tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B comn (CD10+); pre-B (CIg+)
y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe sealarse que aunque todas son
de origen B, el trmino LAL-B se reserva para el fenotipo ms
maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
grupos: pre-T y tmicas. Las pre-T se identifican por la expresin del antgeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T ms tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tmico, expresan el receptor de
hemates de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/comn los antgenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
sin coexpresin de estos dos ltimos antgenos) es ms propio de linfoma linfoblstico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
estudios inmunofenotpicos se han intentado correlacionar
tanto con la clasificacin morfolgica como, ms recientemente, con el patrn de reordenamiento de los genes de
inmunoglobulina y del receptor de clula T (TCR). Con respecto a la morfologa slo existe correlacin entre subtipo
FAB-L3 y LAL-B Ig+ (vase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lgicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T y . Adems, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparicin de los antgenos
CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotpicos tienen mayor utilidad para la clasificacin de las
LAL.
Algunos subtipos inmunolgicos se asocian a alteraciones
citogenticas especficas, lo que ha motivado un intento de
clasificacin integradora: morfologa (M), inmunofenotipo
(I) y citogentica (C) (MIC) (vase Leucemias agudas). En
la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
En las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) el estudio inmunofenotpico tiene aparentemente menor utilidad
que en las LAL. Los primeros antgenos que se detectan en la
diferenciacin hematopoytica mieloide normal son CD33 y
CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y despus en la membrana.
Los antgenos CD15 y CD14 son especficos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
CD19
CD22c
CD10
CIg-
SIg
TdT
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+
+
/+
Pre-T
Timocito
Temprano
Cortical
Medular
Negativos
CD7
CD3c
CD2
CD3
CD1
CD4
CD8
Negativos
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+/ o /+
CD: grupo de diferenciacin; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
afectarse cualquier lnea hematopoytica, incluidas las megacarioblstica y linfoide, si bien son ms frecuentes las
transformaciones mieloblsticas. Adems, con frecuencia coexisten clulas blsticas de ms de una lnea hematopoytica, lo que sugiere que en estos casos la clula diana de la
transformacin es una clula madre pluripotente.
CD19
CD5
CD21
CD10
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
/+
/+
+
+
+/
+
+/
Negativos
/+
CD2
CD4
CD8
CD30
/+
/+
+/
/+
/+
Negativos
+
+
+
+/
+/
/+
/+
+
+
+
/+
+/
+/
/+
CC: centroctico; CB: centroblstico; LLCP: linfoma linfoctico de clulas pequeas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciacin.
1633
HEMATOLOGA
leucemia prolinfoctica T, el sndrome de Szary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y
es CD25+.
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situacin similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatas, en los
LNH las clulas deben estudiarse en secciones de parafina o
congelacin, aunque el estudio inmunofenotpico de las improntas tambin resulta de gran ayuda. Adems, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferacin celular como el Ki67 (vase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se sealan los rasgos fenotpicos ms
relevantes de los LNH.
Citogentica
Pronstico
M1
t(9;22) (q34;q11)
t(3;3) (q21;q26)
inv(3) (q21;q26)
9q- (q26)
Malo
M2
t(8;21) (q22;q22)
t(7;11) (p15;p15)
M2Bas
t(6;9) (p23;q34)
12p- (?)
Malo
M3 y M3v
t(15;17) (q25;q22)
Bueno
M4
del/t(11) (q13-14)
M4Eos
inv(16) (p13;q22)
t(16;16) (p13;q22)
del(16) (q22)
M4Bas
t(6;9) (p23;q34)
M5a
t(9;11) (p22;q23)
t(11;19) (q23;q13)
t(10;11) (p11;q23)
del(11) (q23)
(Banda clave: 11q23)
Intermedio
Indeterminado
M5b
t(8;16) (p11;p13)
Bibliografa especial
M6
No bien establecidos
M7
Sin experiencia
Sndromes mielodisplsicos
Alteracin
Frecuencia (%)
Ninguna
5q- (q11q33)
+8
-7/7q- (q22q36)
20qt(6;9) (p23;q34)
11q- (q14;q23)
27
8
10
12
19
Bueno
Bueno
Pronstico
Curso estable
Curso estable
Intermedio
Muy malo
Malo
Malo
FAB: franco-americana-britnica.
Citogentica*
La existencia de alteraciones cromosmicas intrnsecas en
las hemopatas malignas se conoce desde que en 1960 se
describi en la leucemia mieloide crnica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los aos setenta, con la introduccin de las tcnicas de identificacin por bandas, se demostr que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces
la citogentica adquiri el carcter de marcador en las hemopatas malignas. El estudio citogentico de los pacientes
con hemopatas puede realizarse mediante mtodo directo o
a travs de cultivos de clulas de mdula sea, de ganglios
linfticos y bazo, o de sangre perifrica (si contiene una cifra
de leucocitos superior a 15 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tincin de los cromosomas se efecta con bandas
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revs).
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando estn ligadas especficamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se aaden a las anteriores. Dos son tambin los tipos de alteraciones: numricas y
estructurales. Las primeras llevan consigo prdida (hipoploidas) o ganancia (hiperploidas) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material gentico de un cromosoma
* A. Ros Gonzlez
1634
Hemopatas mieloides
Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosmicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalas estructurales, algunas de las cuales estn relacionadas con los subgrupos
morfolgicos (vase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-
Sndromes mielodisplsicos
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
estn relacionadas con la clasificacin morfolgica (vase
Sndromes mielodisplsicos). Pueden ser idnticas a las
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia comn. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
no se han encontrado en los SMD. La existencia de ms de
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteracin implica mal pronstico, con
excepcin de la 5q-, que, sin otra alteracin acompaante,
entraa un pronstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolucin intermedia. Pero si los
cambios estn presentes en todas las clulas (A/A), el curso
clnico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosoma 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor
pronstico, por la frecuente evolucin a LANL. En la tabla
14.9 se recogen los cambios cromosmicos y su frecuencia
en los SMD.
Inmunofenotipo
Citogentica
Pronstico
L1-L2
B temprano
t(4;11)
t(9;22)
Muy malo
Muy malo
L1-L2
LAL comn
Hiperploida
Casi haploide
del(6q) (q14q27)
L1-L2
Pre-B
t(1;19)
t(1;11)
(q23;p13)
(p32;q23)
Malo
Intermedio
L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
t(9;22)
(q24;q32)
(p12;q24)
(q24;q11)
(q34;q11) Ph+
Muy malo
T temprano
del(9p)
(p21)
T comn
t(10;14) (q24;q11)
Malo
Malo
T maduro
t(11;14) (p13;q11)
del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
L1-L2
Hemopatas linfoides
Leucemias agudas linfoblsticas
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalas
cromosmicas, a veces relacionadas con la morfologa y el
fenotipo inmunolgico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles,
por lo que es muy til para adecuar su teraputica (vase
Leucemia aguda linfoblstica). Entre las alteraciones numricas, el 30% de los nios y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidas con un nmero de cromosomas superior a 50
(entre 51 y 59) que, si no se acompaan de otros cambios,
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un nmero de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploida menor (entre 47 y 50). En otros
casos existen prdidas de cromosomas (hipodiploidas), a
veces con un nmero casi haploide (entre 26 y 28) pero que
Bueno
Malo
Malo
Malo
(q12;q23)
(q34;q11) Ph+
Muy malo
Citogentica
Linfomas no hodgkinianos
Citogentica
Pronstico
Numricas
Estructurales
Linfoma de Burkitt
t(8;14)
(q24;q32)
t(8;22)
(q24;q11)
t(2;8)
(p21;q24)
Banda clave: 8q24 (oncogn c-myc)
Linfomas foliculares
Otros
t(11;14)
t(2;8)
Malo
Bueno
(q13;q32)
(p12;q24)
FAB: franco-americana-britnica.
retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidas (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
adultos puede encontrarse hipodiploida entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
Un mismo paciente puede presentar hipodiploida e hiperdiploida. Las prdidas o ganancias de cromosomas pueden
ser nicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
las LAL tienen en general un mal pronstico, especialmente
en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son ms
frecuentes en adultos que en nios. En el 50% de los casos
de t(9;22) el reordenamiento es idntico al del cromosoma
Ph1 de la LMC.
HEMATOLOGA
con cariotipo normal, que tienen un curso clnico indolente y buen pronstico. La alteracin ms constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la ms
frecuente es la trisoma 12 (+12), que entraa mal pronstico. Una relacin baja entre metafases N/A empeora tambin el pronstico y un cariotipo con ms de tres alteraciones predice una evolucin agresiva. El bajo rendimiento de
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia teraputica.
Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosmicos son muy frecuentes (90%) y
en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatologa y la inmunologa (tabla
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan
los cromosomas 8 y 14. As, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numricos y
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronstico de
la citogentica se establece atendiendo ms a la relacin
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que
a la alteracin encontrada. No obstante, existen algunas
anomalas especficamente asociadas a mal pronstico,
como las +2, +7, 1p+ y la duplicacin de 2p. La afectacin de
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronstico que la
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronstico ms
infausto lo tienen los pacientes con ms de 10 alteraciones
por metafase.
Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidas se han descrito trisomas +3 y +7
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen comn
linfoide.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
IRL Press at Oxford University Press, 1993.
HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
1987.
ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
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SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
YUNIS JJ. Mecanismos genmicos en la patogenia de las neoplasias
hematolgicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
Citometra de flujo*
La citometra de flujo (CMF) es un mtodo de anlisis celular multiparamtrico en el que clulas u otras partculas
biolgicas, incluidas en un flujo de lquido isotnico e iluminadas por un haz de luz, generalmente lser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
caractersticas fsicas y/o qumicas de estas clulas o partculas. Los parmetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersin de luz producida al incidir sta sobre
la clula o partcula, y que se relacionan entre otras caractersticas con el tamao [dispersin de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersin lateral
* J.F. San Miguel
240
B
1000
Clulas diploides
800
600
400
0
140
200
400
600
800
Clulas diploides
FL2-A
Clulas CD38+
200
0
0
1.000 10
1.000
C
FL1-H
101
102
103
104
D
800
600
Clulas CD38+
200
Clulas aneuploides
0
0
1636
200
400
600
800
1.000
FLL2-A
400
0
100
FL1-H
101
102
103
104
Bibliografa especial
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B
E 4 kb
H
11 kb
H
BE
E
4 kb
EH
HE
E B H
14 kb
H
E
4 kb
EH
HE
3'
J1 C1
D2
J2
DNA germinal
C2
E B H
3'
V1 D1 J1 C1
Southern blotting
14 kb
E 4 kb E
H
11 kb
D2
J2
C2
DNA reordenado
Southern blotting
Fig. 14.19. Representacin esquemtica del estudio de la organizacin del gen del receptor de clulas T en configuracin germinal (A) y despus de su reordenamiento (B).
1637
HEMATOLOGA
Genes
activados
Tipo de
neoplasia
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24)
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11)
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13)
t(14;18)(q32;q21)
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11)
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32)
t(14;19)(q32.3;q13.1)
t(5;14)(q31;q32)
t(17;19)(q22;p13)
t(1;19)(q23;p13)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13)
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24)
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34)
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34)
t(1;7)(p34;q34)
t(7;9)(q34;q34.3)
t(7;19)(q35;p13)
t(9;22)(q34;q11)
t(15;17)(q22;q11-12)
t(8;21)(q22;q22)
t(6;9)(p23;q34)
inv(16)(p13;q22)
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13)
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23)
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)
c-myc
Linfoma de Burkitt
LAL-L3, LLC
bcm
bcl-2
LAZ-3/bcl-6
LNH-T
LNH
LNH
bcl-1/PRAD-1
bcl-3
IL-3
E2A-HLF(*)
E2A-PBX(*)
Rhom-1/Ttg-1
Rhom-2/Ttg-2
HOX11
Tal-1/SCL/TCL-5
LNH
LLC
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL pre-B
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T
Tal-2
LCK
TAN
Lyl-1
bcr-abl(*)
PML-RAR/RAR-PML(*)
AML-1-ETO(*)
DEK-CAN(*)
CBF-PEBP2(*)
MLL-1-?(*)
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LAL-T
LMC, LAL-B, LANL
LANL M3
LANL M2
LANL, LANL M2, LANL M4
LANL M4
LAL precursores B
LANL
*Protenas de fusin.
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LANL: leucemia aguda no linfoblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; LLC: leucemia linftica crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano.
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the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases
and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.
Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulacin, proliferacin y
diferenciacin hematopoytica, pero luego se incorporaron
al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatas. Para ello se siembran, en medio semislido (agar
o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
sin ellos), clulas obtenidas de sangre perifrica o de mdula
sea, durante determinado tiempo, a 37 C y una atmsfera
controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de ms de 50 clulas en agar y ms de 40 en
metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 clulas en agar y entre 3 y 40 clulas en metilcelulosa). Se acepta
como normal la relacin de 1 colonia cada 10 agregados. La
edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ros Gonzlez
1639
HEMATOLOGA
Sndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crnica existe un aumento del nmero
de colonias granulocticas-monocticas (CFU-GM), eritroides
(CFU-E) y megacariocticas (CFU-Meg), que se normalizan en
los pacientes que responden al tratamiento. Es caracterstico
que en los cultivos de sangre perifrica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con clulas de mdula sea. La aparicin de
un cambio en el resultado del cultivo (disminucin o ausencia de colonias con persistencia o aumento del nmero de
agregados) puede predecir la crisis blstica. En sta, los cultivos in vitro de las clulas de la sangre perifrica y las de la
mdula sea tienen el patrn de crecimiento caracterstico
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, segn se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idioptica, respectivamente.
Sndromes mielodisplsicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con
aumento de agregados o sin ste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminucin de colonias predice una rpida
evolucin a leucemia aguda. En la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) un gran nmero de pacientes presentan
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de
las mdulas seas controles. Por el contrario, en la anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento caracterstico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.
Aplasia medular
Slo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.
Bibliografa especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993.
1640
100
60
50
40
Hemocromatosis
idioptica
Hemosiderosis
transfusional
70
Anemias refractarias
y hemolticas
80
Normal
Sideremia
Transferrina no
saturada por hierro
90
Anemia de las
enfermedades crnicas
Anemia por
hemorragia aguda
Anemia
ferropnica
30
20
10
) y de la
), en di-
aplsicas, hemolticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmtico y la capacidad de fijacin de ste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la sntesis
de la Hb. El nmero de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropnica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacrstica y perniciosa.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al ndice de saturacin de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
La estimacin aproximada del hierro contenido en el SMF
de la mdula sea, informa sobre el estado de los depsitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacan las
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropnicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de
Ferrocintica
Fundamento
Un descenso de la produccin o un incremento de la destruccin o prdida de hemates determina la aparicin de
*C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer
TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parmetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Eritropoyesis ferropnica
Por sideropenia
absoluta
(posthemorrgica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplsicas)
Por sideropenia
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrsticas
Anemia perniciosa
Anemia aplsica
Hemocromatosis,
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa
Sideremia
(N = 50-150
g/dL)
Transferrinemia
(N = 280-360
mg/dL)
ndice de
saturacin de la
transferrina
(N = 20-50%)
Sideroblastos
(N = 30-50%)
Fe del SMF
medular
(N = ++)
Ferritina
srica
(N = 12-300
ng/mL)
0a+
No
++
0a+
No
No
N, o
No
No
(en anillo)
No
N
++++
+++
+++
++++
N
N
1641
HEMATOLOGA
Ferrocintica
cpm
1
Aclaramiento plasmtico
59Fe-transferrina
Incorporacin globular
59Fe
AF-P
100
AM
Normal
H
75
AH
Normal
P-AH-EI
50
H
EI
AF
25
AM
0,1
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120
Min
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Metodologa
Ferrocintica
cpm
1.000
Normal
cpm
1.000
cpm
1.000
Anemia ferropnica
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
Eritropoyesis ineficaz
(hemlisis temprana)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
Eritropoyesis ineficaz
(aborto intramedular)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
cpm
1.000
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Aplasia medular
Eritropoyesis extramedular
con mielofibrosis
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Bazo
Hgado
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Das
Sacro
Fig. 14.22. Representacin grfica de las detecciones externas en reas sacras, heptica y esplnica en individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Normal. Buena captacin en el sacro con liberacin de actividad a medida que los hemates salen a la circulacin. Los trazados de
las reas heptica y esplnica reflejan la actividad del pool sanguneo circulante en estos rganos. Anemia ferropnica. Hipercaptacin en el sacro con liberacin rpida de actividad. Se observa escasa captacin esplnica por la ligera hemlisis temprana que puede acompaar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijacin sacra y elevada captacin en el hgado como rgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captacin esplnica inicial con liberacin de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplnica. Escasa eritropoyesis medular. Captacin heptica y esplnica progresivas debidas a la lisis de los hemates de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberacin lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captacin en el hgado como rgano de reserva. Hemlisis temprana. Descenso rpido de la actividad sacra con gran captacin esplnica y tambin heptica de los hemates destruidos tempranamente.
Metodologa
Para la realizacin de la prueba es muy importante que el
paciente se halle en situacin de equilibrio, es decir, con
igual ritmo de produccin y destruccin celular. Obviamente
no deben realizarse transfusiones durante este perodo de
tiempo. La tcnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con
50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sdi-
HEMATOLOGA
Volemia
Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia
de hierro se deben a prdidas sanguneas, principalmente digestivas. Por tanto, la deteccin y cuantificacin de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuanta que a menudo pasan inadvertidas y plantean
problemas de deteccin por los mtodos clsicos. La administracin de hemates marcados con 51Cr y cuantificacin
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible
y no requiere preparacin del paciente. Dado que el 51Cr no
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una deteccin de
radiactividad en las heces es indicativa de prdida sangunea
digestiva.
Metodologa
La tcnica consiste en la inyeccin de hemates marcados
con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida
de las heces durante un perodo de 4 das. Simultneamente
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en
diferentes das con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la
radiactividad de las heces y la sangre extrada permite cuantificar la hemorragia digestiva. El mtodo permite detectar
prdidas de hasta 1 mL de sangre por da.
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albmina radioyodada, permiten obtener con
gran exactitud el volumen plasmtico y, con ayuda del hematcrito, determinar el volumen sanguneo total de un paciente.
Aumentos del volumen plasmtico pueden producir falsas
anemias por hemodilucin (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aqul pueden enmascarar disminuciones del volumen hemtico despus de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
por hemoconcentracin. La medicin del volumen sanguneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
por tanto, gran inters prctico en el diagnstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiologa no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmtico.
Metodologa
La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volmenes celulares normales varan entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.
Metodologa
Estudios gammagrficos
Gammagrafa corporal con 67Ga
Desde hace 25 aos el 67Ga se emplea como trazador en
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administracin intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.
Con una cintica similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y rganos, como hgado, bazo, hueso y mdula
sea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyeccin, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar ms 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de ms receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y
por la neovascularizacin y el aumento de la permeabilidad
vascular.
Para efectuar una gammagrafa corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por va intravenosa. Las imgenes gammagrficas se obtienen transcurridas
48-72 h desde su inyeccin. El paciente no necesita preparacin alguna.
La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga para detectar
tejido linfomatoso depende de su histologa, tamao y localizacin. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacmara de
buena resolucin y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el
78 y el 97%, siendo ms alta para la enfermedad de Hodgkin.
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras
Bibliografa especial
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1645
Sndrome anmico*
Fisiopatologa. Cuando existe anemia se producen varios
efectos, algunos debidos a la hipoxia en s, pero la mayora a
causa de diversos mecanismos compensadores.
El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxgeno a los tejidos, consecuencia de la desviacin hacia la derecha de la curva de disociacin de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El
primero consiste en una disminucin del pH debida al cido
lctico, lo que produce una desviacin de la curva hacia la
derecha (efecto Bohr). El segundo, ms tardo pero ms
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxgeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia
consiste en la redistribucin del flujo sanguneo. Dado que
ciertos rganos, como el cerebro y el miocardio, requieren
para su funcionamiento una concentracin de oxgeno mantenida en lmites estrechos, se produce una disminucin del
flujo sanguneo en rganos con menores requerimientos de
oxgeno, como la piel y el rin. Cuando la Hb es inferior a
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en accin otro mecanismo de
compensacin, el aumento del gasto cardaco merced a la
disminucin de la poscarga (disminucin de las resistencias
perifricas y de la viscosidad sangunea). El mecanismo
compensador ms apropiado sera el aumento de la produccin de hemates, pero ste es lento y slo efectivo si la mdula sea es capaz de responder adecuadamente, como en
la anemia posthemorrgica aguda. En otros casos, la mdula
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre
en la anemia ferropnica o en la perniciosa. El aumento de
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, tambin extrarrenal.
Cuadro clnico. La mayora de las manifestaciones del sndrome anmico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptacin, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; as, en los casos
de instauracin muy lenta los pacientes pueden tener cifras de
Hb muy bajas y sntomas mnimos o nulos. Otros factores
que determinan la clnica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo.
El sntoma ms frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1646
cin reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulacin de la mdula sea
salen prematuramente hacia la sangre perifrica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 109/L) y
considerar que el compartimiento medular eritropoytico
est respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
cercanas o superiores al lmite alto de la normalidad.
1647
HEMATOLOGA
Anemia ferropnica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropnica se debe a
eritropoyesis deficiente por falta o disminucin del hierro del
organismo. Ms de 1.000 millones de personas tienen alguna
forma de dficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espaa la prevalencia de anemia ferropnica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.
Etiologa. Prdida excesiva. La causa ms frecuente de anemia ferropnica del adulto en los pases occidentales es la
prdida crnica de pequeas cantidades de sangre. El origen
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias (estmago, colon), parsitos intestinales (comn en el Tercer
Mundo), pequeas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por plipos, divertculos, malformaciones y tumoraciones vasculares.
En la mujer el aumento de las prdidas menstruales es la
causa ms importante de anemia ferropnica. Otras causas
de prdidas sanguneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
1648
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
HERNNDEZ GARCA MT. Anemia ferropnica. En: HERNNDEZ NIETO L
(ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
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1650
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Anemias sideroblsticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogneo de anemias
que tienen en comn la existencia de un aumento de sideroblastos en la mdula sea.
Etiopatogenia. Durante el proceso de maduracin, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
molcula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxgeno a los tejidos. La sntesis del
hem, grupo prosttico de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimticas intramitocondriales: la sntesis del cido deltaminolevulnico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
la del protoporfiringeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
unin del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Adems, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
oxidativas idneas para la sntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporacin del hierro al anillo porfirnico puede conducir
al depsito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patolgico. La acumulacin de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y tambin para
la clula, producindose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorcin intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporacin a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
ciertos rganos (hgado, pncreas, corazn), provocando hemosiderosis secundaria.
La mayora de las entidades que se asocian con anemia sideroblstica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
constitucional o congnita (tabla 14.16). Probablemente el
grupo ms frecuente est constituido por la anemia refractaria sideroblstica, que se estudia en el captulo de los sndromes mielodisplsicos. Aqu se tratarn los otros procesos que
pueden cursar con anemia sideroblstica, entre los cuales la
ingesta de alcohol y de ciertos frmacos as como la intoxicacin por plomo son sin duda los ms comunes.
El dficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiologa origina la formacin de sideroblastos patolgicos y anemia sideroblstica. Cuando sta es provocada por agentes
antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
efecto inhibidor de estos frmacos sobre la piridoxina, lo
que se previene fcilmente con la administracin de esta vitamina.
La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectacin heptica, dficit vitamnicos
mltiples, inhibicin directa de la eritropoyesis) y con cierta
frecuencia se acompaa de anemia sideroblstica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa.
Las anemias sideroblsticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectacin familiar previa, la mayora tiene un patrn hereditario. Las de
origen congnito ms comunes presentan herencia ligada al
sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
leve o, sobre todo, rasgos hematolgicos caractersticos de la
enfermedad (como hemates hipocrmicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblstica
constitucional de herencia autosmica, dominante o recesiva. El trastorno enzimtico mejor caracterizado en estas anemias congnitas es el dficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros
1651
HEMATOLOGA
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Anemias megaloblsticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblsticas a las causadas por una alteracin en la maduracin de los precursores de
la serie roja, que presentan una profunda anomala en la sntesis del DNA. Las clulas precursoras de la serie roja (y tambin
de las otras lneas hematopoyticas) se caracterizan por una
acusada asincrona entre la maduracin nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmtica, con hemoglobinizacin correcta.
Esta asincrona madurativa nucleocitoplasmtica se expresa citolgicamente por la aparicin de clulas de tamao muy superior al normal en la mdula sea, de donde deriva el nombre
de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenmeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
ineficaz. La traduccin perifrica de estas anomalas es una
anemia macroctica que puede acompaarse tambin de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
megaloblstica son el dficit de vitamina B12 y de cido flico.
Etiopatogenia. Dficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas
globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
por microrganismos y, dado que no existe sntesis endgena,
slo se adquiere a travs de la ingesta. Su estructura qumica
consiste en un anillo corrnico con un tomo de cobalto, un
nuclotido y distintos radicales que originan las cuatro formas qumicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacuticas). Las
principales fuentes de vitamina B12 (que se citar en el texto
de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
productos lcteos. Es relativamente estable a la coccin. Sus
depsitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
hgado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
los requerimientos fisiolgicos del organismo se cifran entre
2 y 5 g, por lo que en el caso hipottico de que cesara la ingestin de la vitamina los efectos de la carencia se manifestaran al cabo de 4-5 aos. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestin pptica se conjuga
en el estmago con una protena de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrnseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las clulas parietales del fundus
gstrico. La unin entre el FI y las cobalamina es muy estable
y capaz de resistir la accin de los procesos intestinales de digestin. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el leon terminal, donde se absorben gracias a receptores
especficos. Una vez absorbida, pasa a la circulacin portal y
la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una protena de sntesis heptica. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Junc Piera
Cobalamina
Homocistena
Metionina
dUMP
Metiltetrahidroflico
Tetrahidroflico
Metilentetrahidroflico
dUMP
dUDP
dUTP
DNA
HEMATOLOGA
nucin del pepsingeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentracin de cobalamina acompaada de un pepsingeno I bajo
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto
con un anlisis del aire espirado despus de la ingesta de
magnesio, prueba que evita el sondaje gstrico del paciente.
Alteraciones de la mdula sea. Aunque la prctica de un
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnstico de maduracin megaloblstica y excluir otras entidades
que pueden cursar con alteraciones hematolgicas semejantes (sndromes mielodisplsicos, eritroleucemia). Ya a pequeo aumento se observa un intensa coloracin azul de la
extensin debida a la notable hiperplasia de la serie roja
(mdula azul), que se encuentra representada sobre todo
por los elementos ms jvenes (proeritroblastos y eritroblastos basfilos), con intensas alteraciones morfolgicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincrona madurativa
nucleocitoplasmtica). Son igualmente importantes las anomalas de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la prctica del aspirado medular, pueden ser las
nicas demostrables, junto con la polisegmentacin de los
neutrfilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nmero pero pueden encontrarse tambin elementos muy poliploides.
Determinacin de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la tcnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y
900 pg/mL. El diagnstico es incuestionable si la concentracin es inferior a 100 pg/mL. El folato srico es normal (4-12
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.
Determinacin de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son
muy especficos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta tcnica ya se han
descrito previamente (vase Empleo de los istopos radiactivos en Hematologa). Brevemente, se administra al paciente
una dosis oral de la vitamina marcada con un istopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 g
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el rin, por lo que en orina se detecta
ms el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un
paciente con un trastorno de absorcin de la cobalamina se
detectar un menor porcentaje de radiactividad en la orina.
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI.
Si la causa del dficit de cobalamina es la ausencia de FI
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente
previamente gastrectomizado), aparecer radiactividad en
orina (malabsorcin de cobalamina corregida por el FI). Por
el contrario, si la causa del dficit es un trastorno en la mucosa ileal (iletis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno
de la absorcin no se corregir con la administracin de FI.
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma
que permitan discriminar entre diferentes istopos. Si es as,
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacolgico con cobalamina o bien usando
una fuente no farmacolgica de cobalamina marcada.
Pronstico. Depende fundamentalmente de la evolucin de
la gastritis atrfica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gstrico. Por
esta razn es recomendable la exploracin fibrogastrocpica
peridica. Por otra parte, la degeneracin combinada subaguda, de rara observacin hoy en da, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresin.
Tratamiento. Ante una anemia megaloblstica debe establecerse si se trata de un dficit de folatos o de cobalamina,
ya que el tratamiento con cido flico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurolgicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administracin intramuscular de la
vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 g durante las primeras 2 semanas. La mejora clnica de los pacientes es notable y a los
5-7 das se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva correccin de las alteraciones hematolgicas. Las dosis pueden
entonces disminuirse, administrando 1.000 g cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
por vida. Si padece una alteracin ileal corregible, la solucin
del problema intestinal corregir el dficit de cobalamina. La
ausencia de mejora clnica o analtica obliga a replantear el
diagnstico, a fin de descartar una anemia sideroblstica con
maduracin megaloblstica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administracin de cobalamina parenteral est
contraindicada o el enfermo la rehsa, puede administrarse
una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analtico para prevenir las recadas. La administracin de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. Tambin pueden observarse manifestaciones
alrgicas cutneas que no suelen reaparecer al cambiar de
preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
est indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
fraccionada para prevenir una insuficiencia cardaca. La aparicin de microcitosis tras la correccin del dficit vitamnico
debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
HEMATOLOGA
do el agotamiento de los depsitos de folatos no se compensa con la ingestin diettica habitual. Esta situacin es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las
anemias hemolticas crnicas o en enfermedades que cursan
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rpido o en enfermedades cutneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorcin debida
a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el
esprue tropical o la celiaqua o, ms raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El dficit de folato srico y
eritrocitario suele entonces acompaarse de ferropenia.
Diferentes situaciones clnicas pueden llevar a una folicopenia por prdidas excesivas, como la dilisis o la insuficiencia cardaca. Una causa importante del dficit de folatos es
la interferencia de diferentes frmacos. Puede tratarse de un
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina,
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden
tambin producir un dficit de folatos. Otros frmacos, como
la difenilhidantona, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir tambin en la absorcin
de folatos a travs de un mecanismo an desconocido.
Cuadro clnico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones
neurolgicas.
Si se establece una anemia megaloblstica franca, el cuadro hematolgico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayora de las folicopenias rara vez llegan a
producir un cuadro analtico tan florido. Suelen cursar con
macrocitosis ms moderadas, con menor grado de anemia,
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series
roja y blanca, tanto en sangre perifrica como en mdula
sea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblstica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminucin del pepsingeno, pero la lctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina
baja.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la folicopenia es
el cido flico en dosis de 1-5 mg/da por va oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de cido flico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administracin ms
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congnitos del tubo neural). Deben administrarse de forma ms
continuada en las anemias hemolticas crnicas (p. ej., esferocitosis). La correccin de la causa de la folicopenia determinar, en todo caso, la duracin del tratamiento. La administracin de cido folnico slo est indicada si la
folicopenia se debe a una inactivacin de la dihidrofolato-reductasa. Por ltimo, ante la imposibilidad de saber si una
megaloblastosis obedece a un dficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que,
como ya se ha sealado, el cido flico puede empeorar las
lesiones neurolgicas si la anemia se debe a un dficit de cobalamina.
ta crnica, en la que un trastorno en la utilizacin de los folatos puede desempear un papel secundario en la gnesis
de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
de la concentracin sangunea de sales biliares y de colesterol puede tambin producir macrocitosis, por incorporacin
de lpidos a la membrana del hemate. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemoltica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblstica, sndrome 5q-), o
una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede tambin
producir macrocitosis por inactivacin de la vitamina B12.
Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopata obstructiva. Siempre debe
tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
el origen de una macrocitosis.
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Sndrome hemoltico*
Concepto y clasificacin. La supervivencia de los hemates
oscila normalmente alrededor de 120 das. Transcurrido este
tiempo, son eliminados de la circulacin por los macrfagos
del sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente
de la mdula sea y bazo. La hemlisis se define como la disminucin de las supervivencia eritrocitaria en la circulacin
y sus caractersticas ms destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobnico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
La intensidad de la anemia vara con el grado de hemlisis y
la respuesta eritropoytica, de forma que si sta es suficiente
para mantener normal la concentracin de hemoglobina
(Hb) puede existir un estado de compensacin sin anemia
(hemlisis compensada).
Aunque las causas de hemlisis pueden ser muy diversas,
para su estudio las anemias hemolticas se suelen clasificar
en corpusculares (intrnsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons
citario (metablico o estructural) y extracorpusculares (extrnsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hemates (plasmticas o vasculares). Con excepcin de
la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), todas las hemlisis corpusculares son de origen congnito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la hemlisis puede tambin clasificarse en extravascular cuando la destruccin eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiolgico de una anemia hemoltica
generalmente se halla dificultado por el elevado nmero de
causas que pueden producirla, su diagnstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biolgicos caractersticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneracin eritroblstica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
lctico deshidrogenasa (LDH) srica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse tambin
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destruccin eritrocitaria.
Aspectos generales del diagnstico de las anemias hemolticas. En el estudio de una anemia hemoltica, la anamnesis y la exploracin fsica del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayora de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientacin
diagnstica. Las principales manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemlisis y de su forma
de aparicin (aguda, crnica o episdica). La hemlisis aguda (crisis hemoltica) es una forma clnica poco frecuente
que suele acompaarse de fiebre, escalofros y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparicin brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisin
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemlisis crnica
puede presentar una expresividad clnica variable, desde un
carcter prcticamente asintomtico hasta un sndrome anmico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensacin vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompaado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la
hemlisis aguda es ms propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemlisis crnica suele ser habitual en los de
origen congnito.
Anamnesis. El diagnstico de una anemia hemoltica exige
siempre la correcta integracin de los datos aportados por la
clnica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta
hacia su origen congnito. Otro dato de valor diagnstico es
el origen tnico del enfermo, ya que en los individuos de
raza negra son frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que
en el rea mediterrnea destacan el favismo, las talasemias
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (dficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestin
medicamentosa tiene gran valor clnico. As, ante un cuadro de hemlisis aguda, debe interrogarse siempre si su
aparicin ha sido espontnea o despus del consumo de
algn frmaco (analgsicos, antibiticos o sulfamidas).
En reas donde predomina el favismo (mediterrnea)
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido
habas 24 o 48 h antes de la aparicin del sndrome hemoltico.
Finalmente, ante toda anemia hemoltica congnita, la valoracin de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto bsico. As, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de
ictericia, muchas veces catalogados de hepatitis o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la prctica de un hemograma revela la
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin
sta. Por ltimo, entre los antecedentes familiares debe inda-
Fig. 14.24. Paciente de 10 aos afecta de anemia hemoltica de inicio neonatal. Aprciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies caracterstica.
garse sobre la existencia de algn pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectoma.
Exploracin fsica. Los hallazgos de la exploracin fsica en
pacientes afectos de anemia hemoltica congnita estn determinados por su forma de aparicin (aguda o crnica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destruccin eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploracin
fsica prcticamente constante en la anemia hemoltica es la
asociacin de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemoltica es acolrica y, en caso de hemlisis aguda,
suele acompaarse de taquicardia y signos de insuficiencia
cardaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crnicas de anemia
hemoltica. Aunque puede faltar en la anemia hemoltica de
instauracin brusca, suele aparecer si sta persiste durante
un tiempo prolongado.
En casos de hemlisis congnita grave (generalmente de
inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo seo y alteraciones radiolgicas caractersticas, especialmente en el crneo (fig. 14.25).
Con menor frecuencia pueden aparecer tambin signos de
hipogonadismo y lceras trpidas, sobre todo en la regin
maleolar, as como trastornos debidos a hemocromatosis,
que pueden acompaarse de insuficiencia heptica y/o suprarrenal, hiperpigmentacin cutnea, artralgias e insuficiencia cardaca. La hemocromatosis afecta a individuos genticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento
transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
ocasiones una complicacin grave que puede incluso causar
la muerte del paciente.
1657
HEMATOLOGA
Exmenes de laboratorio. Las pruebas biolgicas imprescindibles para el diagnstico de una anemia hemoltica se
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la
existencia de hemlisis, y b) las que permiten establecer su
origen. Estas ltimas se expondrn al describir cada tipo de
anemia hemoltica. Para demostrar la existencia de hemlisis
son especialmente tiles determinadas pruebas indirectas
pero fcilmente accesibles al laboratorio clnico general,
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobnico. El hallazgo de hemlisis, no obstante, requiere
siempre la demostracin del acortamiento de la supervivencia de los hemates en la circulacin mediante la determinacin de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva slo
para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes.
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la
concentracin de Hb, con un ligero aumento del volumen
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La prctica de un hemograma, hoy
en da siempre automatizado, debe acompaarse de la observacin minuciosa de la morfologa eritrocitaria a partir de
la extensin de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congnita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observacin morfolgica de una extensin de sangre tiene gran
importancia para establecer el diagnstico.
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio ms til para determinar la presencia de hemlisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 109/L) y en la
anemia hemoltica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a
una infeccin por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia).
Otros aspectos biolgicos que se han de considerar en
toda anemia hemoltica son las alteraciones de ciertos componentes plasmticos debidas al hipercatabolismo hemoglobnico. Entre ellas destacan tres de ndole general (aumento
de la bilirrubina y de LDH y disminucin de haptoglobina) y
otras que aparecen slo en caso de hemlisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmtica, hemopexina y methemalbmina).
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la
fraccin no conjugada o libre (tambin denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hgado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobnico. Puesto que la bilirrubina libre est estrecha1658
mente unida a la albmina, no es filtrada por el glomrulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemoltica es acolrica. El aumento de la LDH srica
obedece a la liberacin de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen heptico y
se halla muy disminuida en la hemlisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destruccin eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rpidamente aclarado por el SMF heptico y, dado que la rapidez de sntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemlisis se produce una desaparicin casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une especficamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemlisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une tambin a la albmina, producindose methemalbmina, que slo se observa cuando existe hemlisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmtica aumenta en relacin con la intensidad de la hemlisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemlisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturacin de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomrulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el tbulo
proximal, donde es catabolizada, transformndose el hierro
en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reaccin del azul de Prusia (reaccin de
Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
(hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemoltico crnico, casi siempre clnicamente inadvertido. Cuando
existe una hemlisis intravascular aguda de gran intensidad
se produce la eliminacin de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria).
Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
hemlisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinacin del perodo de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
marcaje de los hemates del paciente con 51Cr constituye el
mtodo ms directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
hemates normales mediante dicho mtodo es ms corto
(t1/2 = 28-30 das) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
(t1/2 = 70-80 das). En la hemlisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto ms cuanto ms intensa
es la destruccin de los hemates. Al realizar esta prueba puede practicarse tambin un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hemates marcados
con el 51Cr en el bazo e hgado (vase Empleo de los istopos
radiactivos en Hematologa). Este dato es til para evaluar el
lugar donde existe mayor destruccin eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicacin de una esplenectoma.
HEMATOLOGA
Eliptocitosis congnita
Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee,
al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta
enfermedad se transmite con carcter autosmico dominante y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia
de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en
sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis
hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en
muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuando el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de
membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de espectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C.
Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse
en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que incluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla
14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crnica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante
comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca
la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al
calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con
anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfologa eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentacin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa
inadvertida.
Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se
basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del examen morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica
puede observarse tambin en otras anemias de diverso origen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las diseritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras.
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la
esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la esplenomegalia.
Enzimopatas
Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias
hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo
ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el
sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD.
Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas
de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las enzimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms
frecuentes en la prctica clnica.
El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por
defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatolgico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito
(ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de
PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsaliclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y
PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo
en la degradacin del RNA propia del proceso normal de maduracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la
va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de
dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa
de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo.
Nmero de
subunidades
activas
Forma predominante
en el hemate
Localizacin
cromosmica
Metabolismo glucoltico
Hexocinasa (HK)
Glucosa-fosfato-isomerasa
(GPI)
3
1
4
2
HK-I
Comn a otras clulas
10
19
++
+/++++
No
Retraso mental
Glucogenosis
Fosfofrutocinasa (PFK)
1,21
++
Aldolasa
Isoenzimas
MyL
Isoenzima A
Miopata
Glucogenosis
Retraso mental
Glucogenosis
Triosa-fosfato-isomerasa (TPI)
Fosfogliceratocinasa (PGK)
1
1
2
1
12
X
+++
+/++++
Neuropata grave
Retraso mental
y neuropata
Piruvatocinasa (PK)
Isoenzimas L
15
+/++++
No
2-4
+/++++
No
8
3
(+)
?
Oxoprolinuria
y neuropata
Oxoprolinuria
y neuropata
No
No
3
1
AK-1
Comn a otras clulas
9
20
+
+
No
No
Exclusivo
++
No
Grupo y enzima
Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatin-sintetasa (GS)
-Glutamilcistena-sintetasa
(GCS)
Glutatin-reductasa (GR)
Glutatin-peroxidasa (GP)
Metabolismo nucleotdico
Adenilatocinasa (AK)
Adenosindesaminasa (ADA)
(hiperactividad)
Pirimidina-5 nucleotidasa (P5N)
Dficit de piruvatocinasa
Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por
igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es
autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad,
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez
de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematolgica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemlisis neonatal o en el curso del embarazo.
La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o
durante los primeros aos de vida y la intensidad de las manifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o
moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio
neonatal).
Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se
acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observacin puede ser de utilidad para establecer una primera
orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr)
est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretacin se halla dificultada por la presencia de una doble poblacin debida a una destruccin temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo.
La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad
PK siempre se halle algo por encima de la que correspondera a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,
Intensidad
del sndrome
hemoltico
Otras
manifestaciones
clnicas
Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y
predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de
raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin
hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito
hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661
HEMATOLOGA
Accin moderada
Antipirticos Acetanilida*
Acetofenetidina*
cido acetilsaliclico
Sulfamidas
y sulfonas
Sulfadiazina
Sulfaguanidina
Sulfamerazina
Sulfametoxipiridazina
Sulfapiridina
Sulfacetamida
Salizilazosulfapirina
(salazopirina)**
Sulfametoxazol**
Antipaldicos Primaquina
Pamaquina
Cloroquina
Nitrofuranos
Nitrofurantona
Nitrofurazona
Furazolidona
Otros
Azul de metileno
cido nalidxico
Naftaleno
Dimercaprol
Acetilfenilhidrazina**
Azul de toloudina
Fenilbutazona
Vitamina K
Colchicina
Mepacrina
Estreptomicina
Trimetoprima
Antazolina
cido ascrbico (vitamina C)
Cloramfenicol
Isoniazida
L-DOPA
Menadiona
cido paraminobenzoico
Probenecid
Procana
Pirimetamina
mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra
y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre
y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia
de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el
empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no slo en la
raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia.
Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de
G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a
las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o
de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4
das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La
intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase
ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G-6-PD en la que la hemlisis aguda
se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa
de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de
1662
Bibliografa especial
BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The molecular biology of variation in glucose 6 phosphate dehydrogenase.
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Hemoglobinopatas*
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa
la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina
(Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la
Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en
una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las
cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopatas es una mutacin en el DNA. Desde la descripcin efectuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en un
estudiante de Jamaica, alteracin que se conoce con el
J. Junc Piera
Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una
hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede
1663
HEMATOLOGA
encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinacin por cromatografa en columna
de la Hb A2 (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemia heterocigota).
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin
16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una
discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globina-hem, pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin
y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se
destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de
una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos.
Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica
candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante
de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta
de medicamentos (principalmente sulfamidas).
El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse
ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos).
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con isopropanolol.
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico.
A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de
los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos
con capacidad oxidante.
curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la anomala. Los portadores de estas hemoglobinopatas no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematcrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomas.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro frrico es reducido de nuevo a
ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la
molcula de Hb que impiden la reduccin del Fe3+ a Fe2+.
Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas
Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica
de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas
alfa y dos beta (22), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
delta (22), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (22).
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de
Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la
poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
de proteccin ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis
de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un
simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa
molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte
intrauterina por hidropesa fetal.
Alfatalasemias
Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el
oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de nmero de hemates ocasiona
trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemoglobinopatas es un aumento del hematcrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos
casos la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y aparece una banda anmala en electroforesis. El estudio de la
1664
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma
(complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede
Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintomtica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
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Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retiene los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta
de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales.
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatas crnicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemlisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede
estar indicada en algn caso, si bien hay que valorar el dao
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jvenes.
Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la deteccin de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hemates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs
indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas.
HEMATOLOGA
Sistema
mononuclear
fagoctico
Macrfago
Citotoxicidad
Fagocitosis
Fragmentacin
Esferocito
C4b (C3-convertasa)
C4a
C3a
C3
C4
C3b
C5
H2O
C5a
C5b
Hb
Hb
H2O
C6
+
C7
Activacin de
componentes
terminales
C5b67
C8
+
C9
H2O
Canales
C5b6789
(Unidad de ataque
a la membrana)
H2O
Lisis de los hemates
Es la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis terciaria y a algunas infecciones vricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus
y el sarampin.
Cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes
con el antecedente de una infeccin vrica; despus de una
exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria).
1669
HEMATOLOGA
Adsorcin firme
Penicilinas
Cefalotina
Cefaloridina
Cefalexina
Cefazolina
Cefamandol
Cisplatino
Eritromicina
Tetraciclinas
Tolbutamida
Anemia hemoltica
autoinmune
Alfametildopa
cido mefenmico
Clorpromazina
Estreptomicina
Fenacetina
L-DOPA
Procainamida
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifsica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates
cuando se incuba el suero con ellos a 4 C y los hemoliza a
37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte
complemento a la reaccin. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguneo anti-P y es de clase IgG. La
prueba de la antiglobulina directa puede ser dbilmente positiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos
anti-IgG y anti-C3-C4.
Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones vricas remiten espontneamente.
Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con
crisis de hemlisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomticos.
Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento.
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En
las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente
al fro. Los glucocorticoides pueden limitar la hemlisis. Las
transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin hepatocelular de origen alcohlico se puede observar una he-
HEMATOLOGA
las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente todava en los pacientes con prtesis valvulares (especialmente articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos
es caracterstica la intensa fragmentacin de los hemates
(esquistocitos).
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y anemia
ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropnica y limitar los esfuerzos fsicos.
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Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hemates pueden ser causa de hemlisis. El ms
frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser
producida por Babesia sp. Ambos parsitos se localizan en el
interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hemates, lo que
determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a
travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.
Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas
pueden producir hemlisis de intensidad variable. El arsnico y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hemate. La hemlisis inducida por
cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y explicara las crisis hemolticas de los pacientes con enfermedad
de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede
provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de
cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes
que inducen una hemlisis secundaria por formacin de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza
Bibliografa especial
Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos
son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y
ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del comn denominador de la funcin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica,
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los
linfocitos T.
El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde
ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad
mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos
patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contribuye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clnico que lo motiv.
*J. Maldonado Eloy-Garca
1672
Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la
elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo general se debe a un aumento del nmero de granulocitos neutrfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de
linfocitos.
Neutrofilia
a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
de Addison pueden cursar con eosinofilia.
Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopatas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia
mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de
eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incrementarse los eosinfilos.
Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Aldrich, el sndrome hiper-IgE y el dficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que tambin se ha descrito
tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones.
Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos superior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las
neutrofilias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede
corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia
mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una invasin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan
un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reaccin leucemoide.
Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por
grampositivos, y fngicas, tambin pueden producirse aumentos ms o menos moderados de los granulocitos neutrfilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden registrarse leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a
una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden observarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como
incremento de las granulaciones primarias (granulacin txica), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del
ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).
Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemocitopoytico provoca una neutrofilia, que tambin puede observarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis
metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente
puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer despus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de estrs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso
tabquico, se producen neutrofilias. La inyeccin de glucocorticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfilos, adems de otros medicamentos como todas las formas
trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y
las vacunas.
Eosinofilia
Monocitosis
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa
ms frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias
intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idioptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones jvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar
con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de
diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto digestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad
Basofilia
Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L o
bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito
en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los
sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que
suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad.
Linfocitosis
Leucocitopenias no neutropnicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673
HEMATOLOGA
Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0
109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la
anemia aplsica, o despus de la administracin de citostticos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfermedad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfoctica o antitimoctica tambin producen
linfocitopenia.
Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2
109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de
la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.
Eosinopenia
Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin
de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina.
Basofilopenia
Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en
la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito
la ausencia hereditaria de los basfilos.
Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente
de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomtico de muy diversas enfermedades, que se traduce por una
leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que
la produce.
Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 109/L. Segn el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo
y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos
excepcionales.
Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la
leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leucemoide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es
muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hemates. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reaccin leucemoide.
En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que
predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica.
1674
Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de FAG bajo y la
frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y
en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas
ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diagnstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica;
a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule
una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede
ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.
En el adulto raras veces una neoplasia metastsica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
una reaccin leucemoide linftica que obligue a establecer
el diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica.
La mayora de estas reacciones leucemoides linfticas son de
origen vrico y acontecen en individuos jvenes, en quienes
la leucemia linftica crnica es excepcional. En estos casos
el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucmico. El sndrome mononuclesico no es exclusivo del virus
de Epstein-Barr sino que tambin puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, as
como el estudio de los marcadores inmunolgicos, que en la
clula mononuclesica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucmico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo.
En resumen, el diagnstico diferencial se basar en el estudio detenido de la sangre perifrica y la mdula sea, adems de las exploraciones y pruebas complementarias especficas para cada enfermedad, pero siempre ocupar un lugar
inexcusable la valoracin de los datos clnicos propios de
cada proceso patolgico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparicin de la reaccin leucemoide, confirmar el diagnstico.
Sndrome leucoeritroblstico
Cuando por una infiltracin neoplsica de la mdula sea
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las clulas mieloides progenitoras
de los granulocitos escapan a la circulacin sangunea (mielemia) junto con los precursores de los hemates (eritroblastosis) dando lugar al sndrome leucoeritroblstico. El ltimo
eslabn de esta cadena de fenmenos patolgicos sera la
leucemia, en la cual las clulas hematopoyticas transformadas en neoplsicas invaden la sangre circulante.
Diagnstico. Se basa en la observacin en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la poblacin sangunea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hemates en lgrima que
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de
la mdula sea es esencial para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemlisis (enfermedad hemoltica del recin nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una
reaccin leucoeritroblstica indica la existencia de una neoplasia que invade la mdula sea y desborda sus barreras, lo
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, prstata, tiroides, pulmn y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematolgica como el mieloma o los linfomas. Otro
diagnstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis,
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien
puede producirse por irradiacin, intoxicaciones (benzol,
flor, fsforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en mdula sea (tuberculosis) y otros procesos ms infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la
mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica,
incluida en los sndromes mieloproliferativos crnicos, es la
hemopata responsable de las restantes causas de sndrome
leucoeritroblstico. Los estudios hematolgicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
clnicos permitirn establecer el diagnstico etiolgico en
cada caso.
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Sndrome granulocitopnico.
Leucopenias neutropnicas*
Definicin. La neutropenia se define como un recuento de
granulocitos neutrfilos en sangre inferior a 1,5 109/L. El recuento de neutrfilos se calcula multiplicando el recuento
total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrfilos (cayados y segmentados):
Recuento absoluto de neutrfilos = Recuento total
de leucocitos (% cayados + % segmentados) 0,01
Clasificacin. En contraste con la neutropenia asociada a
una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplsicas, etc.) o a tratamientos
mielotxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompaada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
cuadros en los que la neutropenia es la alteracin hematolgica fundamental, denominados genricamente neutropenias selectivas.
Las dificultades tcnicas para determinar de forma sistemtica los mecanismos que condicionan una neutropenia
han hecho poco prctica una clasificacin fisiopatolgica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la produccin, la maduracin, la distribucin entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
incremento de la destruccin perifrica o por una combinacin de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
ms prcticas las clasificaciones etiolgicas, que agrupan los
sndromes neutropnicos segn se trate de neutropenias primarias o idiopticas, adquiridas o por defectos intrnsecos
(congnitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, segn la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
leves cuando el recuento de granulocitos neutrfilos es
superior a 1 109/L, moderadas cuando el recuento es de
0,5-1 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 109/L. Aunque
la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
entre los distintos sndromes neutropnicos con recuentos
leucocitarios similares sugiere que otros factores tambin determinan el riesgo infeccioso.
Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reaccin idiosincrsica a un frmaco, que
produce la desaparicin selectiva y prcticamente absoluta
de los granulocitos neutrfilos de la sangre y que con frecuencia se acompaa de episodios infecciosos y fenmenos
necrticos de las mucosas.
Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por frmacos no est bien establecida. La incidencia
anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por
milln de habitantes, pero se estima que en otras reas geogrficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un
discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la
edad, siendo ms frecuente entre los 40 y los 60 aos.
Etiopatogenia. Los frmacos implicados varan en funcin
de los hbitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). As,
los frmacos que en su da fueron los principales causantes
de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente
estn retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicacin en dicho proceso es hoy anecdtica.
Es difcil establecer en cada individuo que presenta esta
agranulocitosis y para un frmaco concreto el mecanismo fisiopatolgico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso
1675
HEMATOLOGA
las formas ms tempranas de la serie granuloctica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos das progresa hasta
las ms maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperacin hematopoytica puede tenerse una falsa impresin citolgica de
bloqueo madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferacin alcanza el estadio de
segmentado, generalmente a los 7-14 das, los granulocitos
entran en la circulacin. En los das precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrfilos aparecen en la sangre, la
recuperacin completa de la neutropenia ocurre muy rpidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutroflica con aparicin en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos das.
Neutropenia postinfecciosa
La aparicin de neutropenia despus de una infeccin vrica es relativamente frecuente, sobre todo en nios, y suele
ser autolimitada. Se deben a una disminucin en la produccin y redistribucin, o a una destruccin aumentada de
neutrfilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos das o semanas, se han observado en pacientes
con sarampin, rubola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mencin
aparte merece la leucopenia que padece ms del 70% de los
pacientes con SIDA.
Tambin se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos,
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser
Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemoltica del recin nacido
por isoinmunizacin Rh de la madre y la trombocitopenia
neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
IgG con especificidad contra antgenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, ms raras veces, NA2 y NC1) puede
producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralizacin de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administracin de
antibiticos apropiados cuando se produce una complicacin infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
utilidad. Se ha descrito algn paciente tratado con xito mediante la administracin intravenosa de gammaglobulinas y
se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
de realizar un recambio plasmtico o transfusin de granulocitos maternos.
HEMATOLOGA
Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatas
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el sndrome de Felty y el sndrome de Sjgren. Sus mecanismos no se conocen con precisin.
Neutropenia autoinmune
El cuadro clnico y hematolgico es superponible al de la
neutropenia crnica idioptica. La demostracin de autoanticuerpos antineutrfilo, que puede hacerse por medio de
diversas tcnicas, es de gran ayuda diagnstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia
autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idioptica, anemia hemoltica autoinmune, LES y linfadenopata angioinmunoblstica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo
IgG e IgM con especificidad contra los antgenos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 de los neutrfilos. Al igual que en la neutropenia crnica idioptica, en aproximadamente un tercio de
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad
de base. La forma idioptica slo debe tratarse en los casos
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas
graves. La base racional del tratamiento es la misma que
para otras citopenias inmunes (anemia hemoltica y prpura
trombocitopnica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectoma.
Neutropenias congnitas
Neutropenia cclica
Es una enfermedad hereditaria con carcter dominante de
expresin variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos
1678
Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia
leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutneo, nistagmo y presencia de granulacin grosera en todas las clulas granuladas, incluyendo
los neutrfilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisin por
herencia autosmica recesiva. Adems de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltracin difusa de los tejidos por clulas de aspecto linfohistioctico).
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome congnito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Como consecuencia de estos trastornos, los nios que lo padecen suelen
presentar infecciones y esteatorrea. El examen fsico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
y microcefalia. A menudo se observa tambin trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblstica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrfilos que se observa en los pacientes tambin puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Disgenesia reticular
Este sndrome consiste en la asociacin de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Los pacientes sue-
len presentar valores bajos de IgM e IgA, as como una mdula sea con series mieloide y linfoide muy escasas.
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Fagocitosis
Quimiotaxinas
Adherencia
Foco inflamatorio
Quimiotaxis
Muerte intracelular
Diapdesis
Exocitosis
1679
HEMATOLOGA
C3b
ben otros cuadros todava no bien definidos, as como algunos descritos recientemente.
Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Las infecciones de repeticin slo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activacin de la va de las pentosas y la produccin de perxido
de hidrgeno son mnimas. Los neutrfilos no reducen el
NBT. La clnica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crnica, pero el comienzo de la sintomatologa suele ser
ms tardo. El defecto enzimtico en los hemates causa una
anemia hemoltica.
Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrfilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
mediado por esta enzima. La produccin de perxido de hidrgeno es normal y, debido a que la inmensa mayora de
los enfermos afectos de esta anomala no presentan sntomas
infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizs en forma de produccin vigorosa de los metabolitos txicos del oxgeno. El
diagnstico puede realizarse en una extensin de sangre perifrica mediante la tincin de peroxidasas. El defecto gentico se hereda de manera autosmica recesiva y se localiza en
el cromosoma 17 (q21.3-q23).
HEMATOLOGA
Sndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificacin de la OMS en el apartado de
Otros sndromes asociados a inmunodeficiencia, este sndrome se transmite con carcter autosmico recesivo. Los
pacientes presentan grnulos citoplasmticos de gran tamao (1-4 m) en neutrfilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y clulas NK. Estos grnulos contienen cantidades
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los grnulos gigantes
se creen producto de una fusin anmala o de una alteracin de los microtbulos. En la exploracin fsica son caractersticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es
frecuente la aparicin de neuropata perifrica y ditesis
hemorrgica. Los pacientes sufren infecciones pigenas y
desarrollan una fase tarda linfomatosa con adenopatas,
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiologa de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrfilos est disminuida. La fagocitosis y la produccin de
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quiz debido
al retraso en la fusin del fagosoma con los grnulos anormales. Las clulas NK, normales en nmero, tienen anomalas
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulacin. El tratamiento antibitico enrgico puede prolongar durante aos la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase linfomatosa. Algunos casos se han
corregido con TMO.
Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las clulas fagocticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias
del complemento que alteran la produccin del C5a son responsables de las anomalas en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterar la opsonizacin. Se han descrito alteraciones en la
funcin de las clulas fagocticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma mltiple,
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampin, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutricin, raquitismo, asplenia
funcional, etilismo y en otras de causa yatrognica, como citostticos, glucocorticoides, anestsicos, radiaciones ionizantes, hemodilisis y ciertos antibiticos. No est clara la relacin entre las anomalas observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones.
1682
El sndrome de hiper-IgE, estudiado en la seccin Inmunologa, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE srica, dermatitis crnica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
sndrome se atribuy a una movilidad anmala de los neutrfilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenmeno causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las clulas fagocticas de los recin nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas clulas en esta poca de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recin nacido.
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Alteraciones morfolgicas
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalas morfolgicas de los
leucocitos de carcter hereditario, que son detectables con
el microscopio ptico y suelen acompaarse de trastornos
del funcionalismo granulocitario. A veces la anomala afecta
otras clulas sanguneas e incluso otros tejidos no hematopoyticos.
Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
constitucionales leucocitarias tienen especial inters para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos tambin contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
Anomala de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un sndrome, que se transmite de
forma autosmica recesiva, y afecta diversas clulas de la
sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y tambin
los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas clulas de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, adems de las clulas tubulares
del rin y glandulares gstricas. Ello determina la complejidad del cuadro clnico, cuya descripcin detallada se ha
efectuado con anterioridad.
Anomala de Alder-Reilly
Se hereda por transmisin autosmica y se han descrito diversos grados de penetracin gentica. La forma ms com*J. Maldonado Eloy-Garca
INSUFICIENCIAS MEDULARES
nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque tambin la sufren eosinfilos
y basfilos, es en los neutrfilos donde la anomala es ms
evidente; su ncleo es redondeado o presenta una sola segmentacin en los heterocigotos, que recuerda a la desviacin izquierda de la frmula leucocitaria.
Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentacin de los neutrfilos, denominado seudo-PelgerHut, puede aparecer en circunstancias patolgicas muy
diversas, como los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperacin del TMO, el LES y las infecciones vricas y bacterianas.
Anomala de Alius-Grignaschi
Anomala de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomtica o con alguna manifestacin hemorrgica, ya que se asocia a trombocitopenia y
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosmica dominante y se caracteriza por la observacin en el
citoplasma de los neutrfilos de una inclusin grande y basfila que tambin puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra
alteracin del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrfilos afectos.
La anomala de May-Hegglin puede prestarse a confusin
con los cuerpos de Dhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de stos,
es una inclusin nica y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, caractersticos de
los cuerpos de Dhle.
Anomala de Pelger-Hut
Es la anomala ms frecuente y se transmite de forma autosmica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomtico o presentar cierta
tendencia a sufrir infecciones, como expresin de la alteracin en la funcin quimiotctica de los neutrfilos.
Consiste en una condensacin patolgica de la cromatina
Bibliografa especial
AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et
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Insuficiencias medulares
C. Rozman
sia medular) se caracteriza por la gran disminucin o desaparicin total de clulas hematopoyticas, que se produce porque las clulas progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovacin y/o diferenciacin hacia los
elementos hematopoyticos ms tardos. En la insuficiencia
medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razn, es incapaz de verter un nmero suficiente de elementos formes hacia la sangre perifrica. Se trata de la insuficiencia hematopoytica con mdula rica o
displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
distinguir a su vez, formas globales que afectan las tres series hematopoyticas y formas parciales o selectivas, que se
centran en una sola de las citadas lneas celulares.
En la tabla 14.29 se expone la clasificacin de las insuficiencias medulares. En el presente captulo se estudiarn las
1683
HEMATOLOGA
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepcin de las neutropenias, ya referidas.
generan la mdula sea. La exposicin prolongada a pequeas dosis de irradiacin puede conducir a una aplasia medular de tipo crnico, que se ha observado en radilogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoytica tratados con
radioterapia, enfermos a los que se les administr torio o deposit radio en algn rgano interno, as como en pintores
de esferas luminosas.
Medicamentos. Entre ellos, los citostticos son capaces de
causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
sntesis de dicha macromolcula (p. ej., antipurnicos o antipirimidnicos). La administracin repetida puede agotar las
reservas medulares de clulas pluripotenciales y conducir a
una aplasia crnica.
Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque
algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia.
Mientras que antao entre los medicamentos implicados
en la presunta etiologa de la aplasia medular se situaba en
primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de frmacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y d-penicilamina.
Benzol y otros txicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia qumica cuya relacin causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo ms
convincente, a partir de datos clnicos, epidemiolgicos y experimentales. La mielotoxicidad benzlica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrsico. La exposicin a este txico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tambin por uso domstico indiscriminado (como disolvente).
Las gasolinas suelen contener una pequea proporcin de
benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposicin crnica. Desde que el
empleo industrial est mejor controlado, la incidencia de la
aplasia benzlica se ha reducido de modo notable.
Legislaciones de diversos pases autorizan una exposicin
benzlica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
recomendando su sustitucin por otros productos menos txicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirn una aplasia medular. La
exposicin a concentraciones superiores a 100 ppm causara
cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sin demostracin convincente, en la etiologa de la aplasia
medular se han implicado otros hidrocarburos aromticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Otras causas. La aplasia medular se ha observado tambin
en infecciones vricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con
HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoytica una clona de HPN, en trastornos inmunolgicos, el embarazo y la anorexia mental.
Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patognicos principales: a) lesin de la clula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de
las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin
de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singnicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-
INSUFICIENCIAS MEDULARES
variedades M3 y M7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser blanco o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsicas y otras normales con todos los grados intermedios (mdula en damero). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido
por puncin puede depender de la zona de la mdula sea
aspirada.
Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminucin de la celularidad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas
(fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfoplasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico.
Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitacin de representar la alteracin (citolgica e histolgica,
respectivamente) nicamente del lugar de obtencin de la
muestra. Por esta razn es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la
hematopoyesis global y no slo de un lugar concreto. La exploracin isotpica de la ferrocintica es til para el examen
de la serie roja. La eritropoyesis aplsica se caracteriza por
un retraso en el aclaramiento plasmtico de 59Fe y por una
insuficiente incorporacin eritrocitaria del istopo. La gammagrafa con 52Fe o 111In permite obtener imgenes de la mdula eritropoytica, pero debido a su complejidad no se ha
generalizado. En cambio, la resonancia magntica (RM) de
las vrtebras est ofreciendo resultados muy prometedores
en este campo.
Pronstico. Desde el punto de vista pronstico se reconocen dos formas clnicas de aplasia medular: una grave, con
frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
que permite supervivencias ms prolongadas. Junto al grado
de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto ms intensas peor pronstico), se identificaron como parmetros pronsticos favorables el aumento
del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una mdula desrtica y las lesiones intersticiales.
Los criterios de aplasia grave ms empleados son los siguientes: 1) presencia de un mnimo de los criterios hemoperifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
hematrcito); b) menos de 0,5 109 /L de granulocitos neutrfilos, y c) menos de 20 109/L de plaquetas, y 2) intensa
disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular.
Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
0,2 109/L, respectivamente.
Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilacin
que evacuen los vapores benzlicos ms pesados que el aire,
colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
clsicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
techos. Forma parte tambin de la profilaxis la prescripcin
mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
mayor frecuencia causan aplasia medular.
Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si ste se
ha identificado. Por otro lado, tiene importancia tambin la
teraputica de soporte, como la transfusin de hemates y plaquetas. La mayora de los pacientes con aplasia medular
mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
Es preciso, sin embargo, saber limitar el nmero de transfusiones y administrarlas slo en caso necesario. Pacientes con
70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
prcticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685
HEMATOLOGA
siones de plaquetas estn indicadas cuando hay ditesis hemorrgica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20
109/L). Las infecciones se tratarn enrgicamente con combinaciones de antibiticos, aun antes de identificar el agente
causal.
2. Teraputica especfica. Est basada en varios tipos de
medidas, cuyas indicaciones se especifican ms adelante:
Administracin de anabolizantes. Su utilidad en las formas
menos graves de aplasia medular est demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de
2 mg/kg/da, por va oral. Por lo general deben transcurrir 3-6
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.
Cuando ste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, despus los leucocitos y por ltimo las plaquetas, aunque stas son las ms remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilizacin, los
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente,
los adenomas hepticos.
Trasplante de mdula sea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al mximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarn la probabilidad de rechazo al
fomentar la sensibilizacin. Por otro lado, se debe investigar
la existencia de un posible donante de mdula sea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, ste ser el seleccionado
para la prctica de un TMO singnico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar
si existe algn donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alognico. La preparacin
(condicionamiento) del receptor depender de las circunstancias. En el caso del TMO singnico se pueden conseguir
implantes sin preparacin previa. Si ello fracasa, se procede
a una segunda administracin de mdula, previa prctica de
la inmunodepresin en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 das precedentes al TMO). Si el TMO es alognico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de
5 U), la inmunodepresin es idntica al caso anterior. De lo
contrario, la administracin de ciclofosfamida se combina
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimoctica.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situndose la supervivencia actuarial al
ao en el 25-50%. La transfusin de clulas a partir del hgado fetal parece favorecer la reconstitucin hematopoytica
alognica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimoctica/antilinfoctica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la clula pluripotencial. La
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
ms probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.
La remisin tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. Tambin parece
claro que la adicin de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociacin ALG y metilprednisolona.
Otros tratamientos. La administracin de factores estimulantes de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF) o
granulocticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta lmites menos peligrosos. Se
est estudiando su asociacin con eritropoyetina e incluso
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles ms
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, frmaco que podra actuar en las aplasias de supuesta etiologa vrica.
3. Indicaciones teraputicas. En las aplasias menos graves
estn indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz,
1686
cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
no hay donante disponible, la eleccin es obvia. Si existe un
gemelo univitelino, se preferir el TMO singnico. Ante la disyuntiva entre TMO alognico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aqul en individuos jvenes (menores de
30 aos) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
mayor de 30 aos y presenta algn signo de hematopoyesis
residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
conservacin de alguna serie hematopoytica), cabe empezar la terapia con la administracin de ATG/ALG o CsA. Las
dos opciones teraputicas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar xitos con la segunda
tras fracasar el primero, y viceversa.
Ambas modalidades de tratamiento se acompaan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesin
hematopoytica y conduce a la recuperacin hematolgica
completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra husped crnica. La recuperacin hematolgica alognica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
evolucionar hacia una recada, una evolucin clonal tipo
HPN, un sndrome mielodisplsico o incluso una leucemia
aguda.
Bibliografa especial
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Aplasias congnitas
o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niez y pueden reconocer una base hereditaria.
Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describi en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y mltiples anomalas congnitas.
Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicndose el trmino de aplasia medular
constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentacin cutnea,
anomalas del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
otras. La herencia del proceso es autosmica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y an superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudfrica).
Para la deteccin de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
de reparacin del DNA, ello se puede poner de manifiesto
INSUFICIENCIAS MEDULARES
por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostticos. stos, por medio de la accin sobre el DNA (en forma
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosmicas (efecto clastognico). Dichas roturas, observables ya en forma espontnea,
pueden incrementarse notablemente al aadir al cultivo citostticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano.
El cuadro clnico de la anemia de Fanconi no difiere del
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliogrficas ms clsicas, hoy se admite
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauracin tarda o, incluso, de formas
subclnicas.
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda est aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se haba credo. La supervivencia
actuarial a los 10 aos es del 80% y a los 20 aos de ms
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 aos.
Procede asegurar el diagnstico de anemia de Fanconi en
cualquier caso de aplasia juvenil y no slo en la niez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias,
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiacin toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alognico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 aos del 61%.
Bibliografa especial
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Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30
se expone su clasificacin.
Eritroblastopenia congnita
de Blackfan-Diamond
Denominada tambin eritrognesis imperfecta, se debe a
una formacin insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Slo de forma excepcional es familiar. La
mayora de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante aos (2-4 mg/kg/da). En
algunos casos la enfermedad remite de manera espontnea.
El 20% de los pacientes resisten a la administracin de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
a hemosiderosis. La administracin de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmticas estn elevadas. Tambin se est ensayando
con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curacin.
Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
aos, y tiene habitualmente una evolucin crnica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparicin
prcticamente total de los eritroblastos en la mdula sea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
asocia a un timoma. Por el contrario, slo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. Tambin se han descrito casos en asociacin con otras
circunstancias etiolgicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la infeccin por parvovirus humano B19 en su gnesis. Cabe distinguir dos formas clnicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemoltica crnica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crnica persistente, que ocurre en individuos con diver1687
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANS A et al. Complete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
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Amegacariocitosis
Con este trmino se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparicin o disminucin del nmero de
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin.
Adems de las trombocitopenias amegacariocticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocticas puras, sin afectacin simultnea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar
las congnitas de las adquiridas.
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Sndromes mielodisplsicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen hemopatas adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplsica pero ineficaz y con presencia constante de anomalas
morfolgicas dishematopoyticas, y c) riesgo elevado de
transformacin hacia la leucemia aguda no linfoblstica
(LANL). Los SMD pueden ser idiopticos o secundarios a la
accin nociva medular de frmacos citotxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. Tambin se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyticas congnitas,
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblstica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrmicas.
Los trminos SMD y mielodisplasia no son sinnimos. El
concepto de mielodisplasia es ms amplio, pues, adems de
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyticos
en los sndromes mieloproliferativos crnicos, las leucemias
agudas, los trastornos hematolgicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfolgicas diseritropoyticas, disgranulocitopoyticas y distrombocitopoyticas (tabla 14.31) alcanzan especial
relieve diagnstico.
1688
Tampoco son sinnimos preleucemia y SMD porque la evolucin a leucemia aguda ocurre slo en una cuarta parte de
ellos. Adems, otras hemopatas pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxstica nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplsica y los sndromes
mieloproliferativos crnicos.
Fisiopatologa. Los SMD constituyen trastornos hematolgicos clonales de las clulas germinales de la hematopoyesis
caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfolgicos de doble poblacin, como
anisocroma (hemates normales y otros hipercrmicos),
coexistencia de hemates normocticos y macrocticos, hipogranulacin en algunos neutrfilos junto a otros con granulacin normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
otras desprovistas de granulmero o con otras anomalas
morfolgicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
una captacin rpida del hierro srico, que no se incorpora
despus debidamente a los hemates, por abortar un nmero importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
comportamiento anmalo de la dinmica del hierro, la eri-
SNDROMES MIELODISPLSICOS
HEMATOLOGA
Anemia refractaria
sideroblstica
(ARS)
Anemia refractaria
con exceso de
blastos (AREB)
Anemia refractaria
con exceso de
blastos en
transformacin
(AREBT)
Leucemia
mielomonoctica
crnica (LMMC)
Blastos tipo I y II. Para la clasificacin en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en mdula sea. El grupo cooperativo franco-americanobritnico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tincin de May-Grnwald-Giemsa, y tipo II, con
grnulos azurfilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este ltimo tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnstico de la variedad de SMD cambie segn los distintos
observadores. El mayor tamao del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia.
Clasificacin. La clasificacin de los SMD ms aceptada es
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfolgicos
de fcil obtencin. En la clasificacin se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblstica (ARS), anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos
en transformacin (AREBT) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificacin
son: el porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perifrica, el nmero absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporcin de sideroblastos anillados,
todo ello junto a rasgos morfolgicos dishematopoyticos de
grado variable.
La ARS se define por la presencia del 15% o ms de sideroblastos anillados en la mdula sea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un
porcentaje de blastos en la mdula sea entre el 5 y el 20%,
con menos del 5% de blastos en la sangre perifrica.
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos
en mdula sea o de ms del 5% en la sangre perifrica, o
bien por la presencia inequvoca de bastones de Auer en los
precursores granulocticos.
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre perifrica superior a 1 109/L y suele cursar con
una morfologa de mdula similar a la de la AREB, con presencia ms o menos llamativa de promonocitos. La blastosis
perifrica es inferior al 5%.
La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajn de sastre y se define por la presencia de signos morfolgicos dishematopoyticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en
mdula sea siempre inferior al 5%.
1690
Se considera que existe transformacin de un SMD a leucemia aguda cuando la proporcin de blastos medulares supera el 30%.
A las variedades aceptadas por el FAB cabe aadir, por su
entidad clnica, el sndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
que se expone ms adelante.
La incidencia de los distintos subtipos de SMD vara ampliamente segn las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
identificacin de los blastos, ya que pueden considerarse
como tales promielocitos ms o menos atpicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
AREB por otros.
Caractersticas clinicohematolgicas
de las distintas variedades
de sndromes mielodisplsicos
Anemia refractaria sideroblstica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia crnica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaa de
granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
de ARS, la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con slo un
2% de riesgo acumulado de evolucin leucmica.
La morfologa eritrocitaria de la sangre perifrica revela la
coexistencia de hemates normales con otros con profundas
alteraciones diseritropoyticas. As, se observan anisocroma,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basfilo, cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
que hay una variedad en la que las anomalas granulomegacariocticas son acusadas y que evoluciona mucho ms agresivamente, con mayor riesgo de evolucin leucmica, hecho
que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
serie eritroblstica (habitualmente superior al 50%) a partir
de elementos basfilos y policromticos, lo que confiere a la
extensin un aspecto azul a pequeo aumento, con abundantes nidos eritroblsticos y formas de mitosis. El nmero
de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
significativamente superior al que se evidencia en las formas
con afectacin trilnea. Conviene recordar que situaciones
de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada.
La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentacin de insuficiencia cardaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatas y suele desarrollarse hepatomegalia
en el curso de los aos debida a la hemosiderosis.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
HEMATOLOGA
nias (infecciones y hemorragias) ms que por la transformacin a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas
es del 30-60% y por transformacin a LANL supera el 50% en
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior
al 10% en la ARS y el sndrome 5q-. En los SMD se registra
una llamativa incidencia (ms del 10%) de sndromes linfoproliferativos y carcinomas slidos, que tambin pueden
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia,
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC.
Entre los ndices pronsticos destaca el ndice de Bournemouth por su fcil reproducibilidad. Se adjudica un punto
por la presencia de cada uno de los siguientes parmetros:
a) hemoglobina 10 g/dL; b) neutrfilos 2,5 109/L; c) plaquetas 100 109/L, y d) blastosis medular 5%. Por lo tanto, el ndice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categoras: A (ndice 0 y 1), B
(ndices 2 y 3) y C (ndice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.
Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos. No existe an una teraputica de eleccin en los SMD. El hecho de
que la gran mayora de los pacientes sean de edad avanzada
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia slo cabe una teraputica de soporte con
transfusiones y antibiticos si hay infecciones aadidas. No
obstante, en los ltimos aos se han ido introduciendo diversas modalidades teraputicas.
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si
bien cabe aplicarla en el pequeo porcentaje de pacientes
jvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comnmente de
breve duracin, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 aos cabe incluso practicar un trasplante de
mdula sea alognico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse
supervivencias prolongadas en una proporcin baja de enfermos. La aplicacin de factores estimulantes de colonias tanto
granulocticas (G-CSF) como granulocticas y monocticas
(GM-CSF) puede acortar los perodos de pancitopenia. Con
todo, para la gran mayora de los pacientes de 60 aos o
ms, no caben tales pautas agresivas. Por ltimo y en el caso
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jvenes, si
bien en stos puede plantearse el trasplante alognico en
caso de disponer de donante idntico.
El uso de arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 das por va subcutnea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular
prolongada e intensa. La accin del Ara-C se debe ms a su
efecto citotxico que a su capacidad para inducir la diferenciacin de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por va subcutnea durante 21 das), con lo
que se han obtenido tambin buenas respuestas con menos
toxicidad hematolgica.
Se han ensayado tambin otros frmacos como el cido
13-cis-retinoico y los anlogos de la vitamina D, en un intento
por inducir la diferenciacin celular, con buen resultado en
algn paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopnicos y conseguir en ocasiones alguna remisin, tambin transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administracin de eritropoyetina. En la actualidad se estn ensayando
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras
1692
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Anemias diseritropoyticas
congnitas
Las anemias diseritropoyticas congnitas son procesos
muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su mximo grado de expresividad. Su clasificacin morfolgica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tipos, a los que posteriormente se aadieron un cuarto tipo y
diversas formas intermedias.
LEUCEMIAS AGUDAS
Los hallazgos morfolgicos ms destacados son una eritropoyesis megaloblstica y la existencia de puentes internucleares. Esta ltima dismorfia, a pesar de ser muy caracterstica
de esta entidad, tambin puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con
la consiguiente anemia, que es macroctica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patolgicos presentan
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenmeno sideroacrstico ni atesoramiento de glucgeno. Las restantes series medulares no presentan anomalas y, al igual que en las otras
variedades, pueden observarse clulas histiocticas de sobrecarga.
MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfologa similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyticas
congnitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
microscopia electrnica va descubriendo, en efecto, nuevas
formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblsticas y eritrocticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a sntesis excesiva o degradacin insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clnico es el de una
anemia crnica de intensidad variable que se detecta en la
infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. Tambin pueden hallarse
signos de hemlisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
pronstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
Para algunos autores la anemia diseritropoytica tipo IV tambin constituira una forma intermedia.
Tratamiento de las anemias diseritropoyticas congnitas. El tratamiento curativo slo puede conseguirse mediante
el trasplante de mdula sea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congnitos, a la ingeniera molecular. Entre las medidas sintomticas, la esplenectoma puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al mximo para evitar el peligro de
hemosiderosis y pueden administrarse preparados de cido
flico.
Bibliografa especial
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Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de
origen todava no bien aclarado que se caracterizan por una
proliferacin incontrolada de una clona de clulas inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la mdula
sea (donde condicionan una supresin del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana
HEMATOLOGA
Varios hechos apoyan la participacin de factores genticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad
es superior a la de la poblacin sana, sobre todo si aqulla
ocurre durante el primer ao de la vida. En segundo lugar,
las LA son ms frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatas, tanto numricas como estructurales. Entre ellas
destacan los sndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de
Fanconi. Por ltimo, tambin se registra una mayor propensin a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia,
el sndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias
y el sndrome de Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen
en la gnesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones
ionizantes, los frmacos y sustancias mielotxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participacin de las radiaciones
ionizantes en la leucemognesis. El ms claro es la mayor
frecuencia de LA registradas despus de las explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoytica que recibieron irradiacin cervical, en nios a los que se
irradi el timo o la regin amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectu irradiacin de campo amplio
que abarcaba gran cantidad de mdula sea, especialmente
si sta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.
Est en discusin si las radiaciones no ionizantes, como las
electromagnticas, predisponen a sufrir LA.
Diversos frmacos o sustancias qumicas se han implicado
en la gnesis de estos trastornos. Los ms importantes son el
benzol y sus derivados, otros compuestos orgnicos como
los pesticidas, los frmacos inmunodepresores y los citostticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfaln y clorambucilo). Recientemente
tambin se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopsido (VP-16) o tenipsido
(VM-26), las cuales tienen unas caractersticas citolgicas y
citogenticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone
de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello tambin
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras
hemopatas malignas de causa vrica, como el linfoma de
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresin
(muchos de ellos tambin relacionados con el citado virus)
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus
HTLV-I), apoya firmemente la suposicin de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA.
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemognesis no est
aclarado por completo, en los ltimos aos se han efectuado
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que
determinan la transformacin maligna de las clulas precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosmicas especficas (que se describirn ms adelante) y las contribuciones de las tcnicas
de biologa molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemognesis es la alteracin de
los protooncogenes. Cuando existe una lesin de estos genes,
se alteran el crecimiento y la diferenciacin celulares, lo que
constituye la transformacin neoplsica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transduccin, las mutaciones
puntuales, la insercin, la amplificacin y la translocacin
cromosmica. Ejemplos de ello sera la translocacin t(8;14)
1694
LEUCEMIAS AGUDAS
previo que determine su aparicin, mientras que las segundas constituyen la evolucin final de otras enfermedades,
fundamentalmente hematolgicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blstica de los sndromes mieloproliferativos crnicos (vase el captulo correspondiente), la transformacin aguda de los sndromes mielodisplsicos (SMD; estudiados en el captulo anterior) o las LA que ocurren en
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma mltiple y tumores slidos como los de
mama y ovario. La distincin entre LA de novo y secundarias
no es slo acadmica, sino que estas ltimas tienen unas
caractersticas citolgicas, citogenticas y pronsticas sustancialmente diferentes de las primeras (vase ms adelante).
Un segundo sistema de clasificacin de las LA se relaciona
con la serie hematopoytica donde ha ocurrido la transformacin maligna. Clsicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblsticas (LAL), que afectan a precursores
de la serie linfoide, y las no linfoblsticas (LANL), tambin
denominadas mieloblsticas (LAM), en las que la transformacin neoplsica ocurre en clulas comprometidas hacia la
diferenciacin mieloide, monoctica, eritroide o megacarioctica. Con la aplicacin de las tcnicas de citogentica y
biologa molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformacin maligna se producira en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lnea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurrira una expresin aberrante de marcadores que no corresponden a la lnea celular que
prolifera, fenmeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por ltimo, existe un nmero muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoytica proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas.
Epidemiologa. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/
100.000 personas y ao. Constituyen las neoplasias ms frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades
cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
aos y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel mdico entre
los distintos pases o regiones.
LAL1
Tamao
celular
Predominio
de clulas
pequeas
Cromatina
Homognea
Forma del
ncleo
Regular. En
ocasiones,
hendido
No visibles o
pequeos
Nuclolos
Cantidad de
citoplasma
Escasa
Basofilia
Ligera
citoplasmtica
Vacuolizacin Variable
LAL2
LAL3
Clulas
Clulas grandes
grandes y
y de tamao
de tamao
homogneo
heterogneo
Variable,
Homognea y
heterognea
en punteado
fino
Irregular
Regular. Oval
o redondo
Uno o ms, a
menudo
muy visibles
Variable,
moderadamente
abundante
Variable, a
veces
intensa
Variable
Uno o ms,
muy visibles
Moderadamente
abundante
Muy intensa
Intensa
HEMATOLOGA
Al igual que ocurre con la clasificacin morfolgica, tambin se registran diferencias en la prevalencia de las distintas
variedades inmunolgicas entre nios y adultos. As, en la
LAL infantil el fenotipo predominante es el comn (75-80%
de casos), variedad que representa slo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los
nios. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de
LAL de estirpe T
Pre-T
Tmica cortical
Tmica madura
CIg
SIg
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+/
+
+/
TdT
CD3c
CD7
CD2
CD1
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
1696
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.35. Clasificacin MIC (morfolgica, inmunolgica y citogentica) de la leucemia aguda linfoblstica
Marcadores inmunolgicos
Variedad inmunolgica
y cariotipo
Pre-pre-B
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (comn)
6qCasi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B
t(1;19)
t(9;22)
B
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6qPre-T
del (9p)
T
t(11;14)
6q-
CD19
TdT
HLA-DR
CD10
CIg
SIg
CD7
CD2
Tipo
FAB
L1,L2
L1,L2
L1
+/
+/
L3
L1,L2
L1,L2
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; HLA-DR: antgenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-britnico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocacin; del: delecin; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome
de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos,
como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas.
Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica
caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica
en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clnico y
morfolgico es indistinguible del linfoma linfoblstico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado
de los linfomas no hodgkinianos.
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prcticamente
constante. Por lo general es normocrmica, normoctica,
arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 109/L
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 109/L en
dos tercios de los casos.
El examen de la mdula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no
presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la
mdula sea se halla muy infiltrada por blastos (empaquetada) o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea.
Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la
actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta
hipogammaglobulinemia.
Blastos en mdula
sea el da 14.o
del tratamiento
Remisin completa
en 4-5 sem
Favorable
Nios: 1-9 aos
Adultos: 16-35 aos
Femenino
Desfavorable
Nios: < 1 y > 10 aos
Adultos: > 35 aos
+
< 50 109/L
Pre-B comn
Hiperdiploida > 50
ndice DNA > 1,15
< 5%
+
50 109/L
Pre-Pre-B, B
Hipodiploida
t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
t(2;8), t(8;22)
>25%
t: translocacin.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico de LAL se requiere la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdula sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgico y la citoqumica (negatividad para las peroxidasas) suelen
ser suficientes para el diagnstico, aunque en general ste se
confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo
de anomalas cromosmicas. Las restantes tcnicas (biologa
molecular, ultrastructura, cultivos celulares) slo se emplean
en casos seleccionados o con finalidad de investigacin.
Pronstico. Vara sustancialmente segn la edad de los pacientes y es mucho mejor en los nios que en los adultos. En
la tabla 14.36 se refieren los factores pronsticos de la LAL.
Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis
1697
HEMATOLOGA
1,0
0,9
0,8
17/84
0,78
Supervivencia
0,7
7/78
0,62
0,6
D-74
0,49
0,5
C-72
0,4
0,37
0,3
C-70
0,2
0,17
0,1
AyB
0,05
0,0
1
6
Aos
10
Estudio
Aos
Pacientes
RC (%)
Supervivencia
a 10 aos
AyB
C-70
C-72
D-74
Pethema 7/78
Pethema 17/84
1967-69
1970-71
1972-73
1974-77
1978-83
1984-88
37
35
26
66
86
112
81
91
92
98
98
98
5
17
37
51
62
78
1698
15
Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 nios tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall dHebron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inici la quimioterapia de combinacin; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiacin holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforz el
tratamiento de induccin con asparaginasa. A partir de 1978 se intensific la quimioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.
En la dcada actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
de mdula sea (TMO) harn que ms del 70% de los nios
afectos de LAL puedan lograr la curacin.
Induccin a la remisin. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situacin de RC, lo cual significa la ausencia de signos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de
valores normales en sangre perifrica y una mdula sea normocelular con una proporcin de blastos inferior al 5%. Las
pautas actuales de induccin consisten en la administracin
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinsido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se aaden otros frmacos como ciclofosfamida, MTX,
Ara-C o tenipsido.
Consolidacin o intensificacin. Se inicia inmediatamente
despus de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
riesgo de recidiva. Los citostticos utilizados en esta fase varan en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes protocolos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra
MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, adems, un tratamiento similar al de induccin. No
est definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidacin en los grupos de pronstico ms favorable.
Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
los aos ochenta el tratamiento sobre el SNC comnmente
empleado consista en la combinacin de irradiacin holocraneal (entre 18 y 24 Gy segn los diferentes protocolos) y 5
o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente despus de alcanzada la RC. Con ello se consigui
disminuir la tasa de recidivas neuromenngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotxi-
LEUCEMIAS AGUDAS
ltimos aos, con el uso de tratamientos especficos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
avanzados (que incluyen la administracin temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
vincristina, etopsido y adriamicina) se consiguen curaciones en ms del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
al TMO.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiolgicas (imgenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), dficit en algunas funciones intelectuales y, ms raras veces, encefalopatas graves. Estos trastornos, atribuibles
a los tratamientos sobre el SNC (irradiacin craneal y quimioterapia por va intratecal y MTX a dosis elevadas por va
intravenosa), son ms frecuentes en nios que han recibido
irradiacin craneal en edad temprana. Puede afectarse el
crecimiento, con tendencia a tallas ms cortas y obesidad.
Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
inicio precoz de la pubertad y la menarqua en las nias, osteoporosis y necrosis seas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
pero persiste durante 10 aos o ms; entre ellas destacamos
los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y partida (atribuibles a la irradiacin craneal) y las LANL.
Bibliografa especial
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1699
HEMATOLOGA
en la mdula sea. En los adultos con factores de mal pronstico est indicada la prctica de un TMO alognico o autgeno en primera remisin completa (vase Trasplante de
mdula sea).
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de
remisiones es del 40-60% y las recadas tempranas son muy
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se estn
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen
citostticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan
pronto se haya logrado la RC. Tambin se est evaluando la
posible utilidad de modificadores de la respuesta biolgica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las recadas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alognico o autgeno
(vase Trasplante de mdula sea).
Tipo
Proliferacin
M1
M2
M3
M4
M5a y b
M6
M7
Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica
Granuloctica y monoctica
Monoctica
Eritroide y granuloctica
Megacarioctica
Bibliografa especial
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561.
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1700
de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 clulas, esta vez excluyendo la poblacin eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
proporcin de blastos supera el 30% el diagnstico es eritroleucemia (LAM6). A continuacin se analiza la celularidad
no eritroide de la mdula sea para diferenciar los subtipos
de LANL (tabla 14.37). As, se distinguen siete variedades de
LAM1 a LAM7, si bien el diagnstico de LAM7, escapa del examen nicamente citomorfolgico y citoqumico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferacin neoplsica se evidencia en la lnea granuloctica con menor o mayor grado de
diferenciacin (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
por participacin de las series granuloctica y monoctica, en
ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
clulas de estirpe monoctica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciacin, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el trmino LAM5c para los casos
LEUCEMIAS AGUDAS
Fig. 14.41. Leucemia aguda monoctica (M5b). (Vase lmina en color al final del volumen.)
HEMATOLOGA
Alteracin
Favorable
t(8;21)
inv(16)
t(15;17)
Desfavorable
45 X, -Y
t(9;22)
Anomalas del cromosoma 11
5 q-, 7 q+8
Muy desfavorable
Inestabilidad cariotpica
Anomalas no especficas
Insuficientes metafases
ciones para esterasas inespecficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monoctico
de la proliferacin leucmica.
Citogentica. El estudio citogentico de los blastos de la
sangre perifrica y la mdula sea de los enfermos con LANL
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan tcnicas especiales (sincronizacin
con MTX, incubacin a baja temperatura) se detectan anomalas cromosmicas en ms del 90% de los enfermos. En el
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases
para el estudio citogentico; en el 85-90% restante, el estudio
cariotpico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o slo metafases con anomalas (AA). Algunas alteraciones son especficas, mientras que otras aparecen de forma espordica. Es
comn encontrar ms de un tipo de anomala en un caso de
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronstico de los trastornos citogenticos en la LANL.
Existe una relacin estrecha entre ciertas anomalas cromosmicas y determinados tipos de LANL. As, la t(8;21) se
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con
participacin monoctica, especialmente a la variedad
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22)
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposicin a agentes mutagnicos (citostticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosoma 7 o 5 o delecin de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenticas desaparecen si se alcanza la RC.
Varias de las anomalas citogenticas especficas observadas en las LANL afectan zonas prximas a las que ocupan
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la
activacin de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos,
mediante tcnicas de amplificacin gentica [reaccin en
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activacin es consecuencia de una mutacin y no
de una translocacin o delecin cromosmica.
Muy recientemente se ha aplicado la tcnica de hibridacin in situ para el estudio citogentico de los blastos. Con
esta tcnica se pueden estudiar con precisin un gran nmero de clulas leucmicas, estn o no en fase de divisin. Por
el contrario, la citogentica convencional slo permite el
anlisis de un nmero limitado de metafases celulares.
Inmunologa. El estudio inmunocitoqumico con AcMo es
til para establecer o confirmar el origen mieloide de las clulas leucmicas, para el estudio de las leucemias bifenotpicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata,
cuando existen dudas despus de efectuar el anlisis citomorfolgico y citoqumico. Los principales marcadores de
diferenciacin mieloide son los siguientes: CD11b, CD13,
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702
LEUCEMIAS AGUDAS
Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitsicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica
(leucemias aleucmicas). La cifra de plaquetas es normal en
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 109/L en el
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa
de protrombina, una disminucin de fibringeno srico y positivizacin de los productos de degradacin del fibringeno.
Esta complicacin es casi constante en la LAM3.
Los trastornos bioqumicos son poco especficos. La nefropata urtica es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monoctico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesin
tubular causada por la eliminacin renal de grandes cantidades de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la
mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltracin blstica medular suele ser superior al 50%.
Pronstico. Diversas caractersticas clnicas y de laboratorio
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. As, se
asocian a mal pronstico la edad avanzada, la existencia de
mielodisplasia previa al diagnstico, el que se trate de una
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyticos acentuados en la mdula sea, el patrn de crecimiento in vitro en
forma de agregados de 20-40 clulas sin formar colonias, la
persistencia de infiltracin leucmica poco despus de finalizada la quimioterapia de induccin y, sobre todo, determinados trastornos citogenticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosmicas son indicativas de
pronstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la
inv(16) y la t(15;17). La decisin sobre la mejor modalidad
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronsticos mencionados.
Por ltimo, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresin exagerada de genes que determinan la resistencia a citostticos (especialmente los genes
MDR que se traducen por la presencia de glucoprotena p en
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy
mal pronstico.
Tratamiento. El primer objetivo es la obtencin de la RC, es
decir, la desaparicin de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o
cuando existe una alteracin grave de las funciones vitales,
ya que provocara una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recadas leucmicas. stas consisten en la
administracin de quimioterapia o en la prctica de un TMO.
1. Tratamiento de induccin. Consiste en la combinacin
de varios frmacos con actividad antileucmica demostrada
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclnico, que
se administra 3 das, y Ara-C durante una semana, permiten
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente tiles.
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administracin de Ara-C en perfusin continua
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusin ms de 7 das, ya que el posible aumento de eficacia antileucmica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitucin del antraciclnico por
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 das) o mitoxantrona (10-12
mg/m2, 3-5 das) proporciona resultados similares a los de las
pautas descritas. La administracin de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 das), solo o con otros citostticos, tambin permite alcanzar la RC en una proporcin
elevada de pacientes.
Remisin
completa %*
35-56
35-50
60-80
35-55
60-75
70-88
*Cifras aproximadas.
Ara-C: arabinsido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
Pauta
Pacientes Muerte
(N.o) txica (%)
Remisin
continua
a los 5 aos
(%)
WOLFF
(1989)
ADAC/DNB
87
49
UCLA
(1990)
ADAC/DNB
56
32
HARROUSEAU
(1991)
ARAC/DNB
ADAC/AMSA
57
12
40
CFM,VP-16
BCNU, Ara-C
ECOG
(1992)
ADAC/AMSA
99
12
28
CALGB
(1992)
ADAC
187
44
1703
HEMATOLOGA
Remisin
completa (%)
Duracin (extremos,
en semanas)
50
50-70
70
70
8-152
12-28
5-84
16-96
Diagnstico diferencial
de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta seccin, que siempre tienen carcter reactivo y no presentan una proliferacin de
blastos. Mencin especial merece la distincin entre la LAL y
la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clnico experto.
Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatas como enfermedades no hematolgi-
LEUCEMIAS AGUDAS
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HEMATOLOGA
Antibioticoterapia emprica
Respuesta a las 72 h
No
Infeccin comprobada
Segunda
lnea
Infeccin no comprobada
Antibioticoterapia emprica
(grampositivos)
Adaptacin antibitica
Respuesta a las 72 h
S
Tercera
lnea
No
Antibioterapia emprica
(hongos)
Mantener antibioticoterapia
7-10 das si supera neutropenia
12-15 das si no supera neutropenia
1706
tuarse hiperhidratacin y citorreduccin rpida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoafresis. Tambin se ha
aconsejado la irradiacin craneal (6 Gy en una dosis nica)
para destruir focos leucmicos intracerebrales. Mientras se
produce una disminucin de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hemates para no contribuir al aumento de la viscosidad sangunea.
Implantacin de catter venoso central. La implantacin de
un catter semipermanente por va venosa hasta la aurcula
derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
Los catteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los ms
idneos, ya que estn concebidos para un uso prolongado y
permiten la administracin de frmacos antineoplsicos, nutricin parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, as
como la obtencin de muestras sanguneas. Sin embargo, el
uso de estos catteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstruccin trombtica y de infeccin, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las nuseas y los vmitos son las complicaciones ms frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antiemticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayora de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparicin de reacciones distnicas por extrapiramidalismo, especialmente en nios y pacientes jvenes. Otros frmacos
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
como el lorazepam, de efecto antiemtico limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Un nuevo grupo de antiemticos que suscitan actualmente
grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
5-HT3 (ondansetrn y granisetrn).
Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, as como a la situacin hipercatablica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutricin parenteral para mantener
un adecuado aporte calrico.
El dolor no es una manifestacin habitual, pero cuando
ocurre se emplean pautas analgsicas convencionales. No
obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. As, en las mucositis graves puede emplearse morfina
intravenosa en perfusin continua o controlada por el paciente.
Por ltimo, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicolgico para afrontar la enfermedad, tanto en la
crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
miedo a la recada y a la muerte, la depresin y la disminucin de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).
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Generalidades
Bajo el trmino de sndromes mieloproliferativos crnicos
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatas que tienen su
origen en una clula madre pluripotencial (stem cell) de
la hematopoyesis y que comparten una serie de caractersticas hematolgicas, clnicas y evolutivas. Se trata, por orden
de frecuencia, de la leucemia mieloide crnica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idioptica o
metaplasia mieloide agnognica. Fue DAMESHEK quien, con
una base meramente intuitiva, acu por primera vez en
1951 la expresin sndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posicin nosolgica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada dcada.
Como se ha sealado, las cuatro afecciones se originan en
una clula madre pluripotencial de la hematopoyesis, comn a las series granuloctica, eritroide, megacarioctica y, al
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista
una panmielosis, es decir, una proliferacin excesiva de las
tres series hematopoyticas. As, si bien en cada uno de los
SMPC predomina la proliferacin de una serie hematopoytica concreta (la granuloctica en la leucemia mieloide crnica, la eritroide en la policitemia vera, la megacarioctica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la mdula
sea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idioptica
pero tambin frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenmeno reactivo a la proliferacin neoplsica. Dicha proliferacin, debido al incremento del recambio celular a que
da lugar, determina la frecuente aparicin de hiperuricemia
y el aumento en los valores sricos de lctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones sricas de vitamina B12 y de sus protenas transportadoras, as como las alteraciones de la actividad de la
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de
vista clnico, los individuos afectos de SMPC presentan con
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensin a
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo
anmalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
caractersticas comunes no bastara para justificar la integracin de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformacin de una en otra. As
ocurre con la transicin de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitmico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnognica y de leucemia mieloide crnica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolucin a leucemia aguda (por lo general de
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crnica, menos frecuente en la mielofibrosis idioptica y ms infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia
vera y en la trombocitemia esencial.
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos
isoenzimas, la A y la B, fcilmente diferenciables por su distinta movilidad electrofortica. De acuerdo con la hiptesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se producira, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la
inactivacin de uno de los cromosomas X de cada clula. De
esta forma, una clula determinada y toda su descendencia
seran capaces de sintetizar un nico tipo de isoenzima. Dicha inactivacin parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de clulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
una de estas mujeres presenta un SMPC, las clulas neoplsicas tienen una nica isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
clulas con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
una sola clula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
proliferacin clonal.
A continuacin se analizarn las cuatro entidades citadas,
as como las afecciones con las que se establece ms comnmente su diagnstico diferencial.
Bibliografa especial
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.
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HEMATOLOGA
1708
Frecuencia (%)
51
37
36
34
15
13
12
10
4
9
17,5
cial, en pacientes en quienes la fase crnica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
remeda una leucemia aguda, y en otros, con localizacin
extramedular de la crisis blstica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
autntico diagnstico, que se confirmar al demostrar el cromosoma Ph en la mdula sea o, en su caso, en el rgano
extramedular afectado.
El dato ms constante de la exploracin fsica es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamao
es muy variable y suele guardar relacin con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lnea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpacin de adenopatas
o lesiones cutneas infiltrativas y la presencia de ostelisis en
el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes,
que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica
extramedular.
Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 109/L (63% de la casustica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms
numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos
predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea
(0-8%). La basofilia es prcticamente constante y la eosinofilia es ms rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
(30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulacin de los
neutrfilos, seudo-Pelger-Hut y anisocitosis y poiquilocitosis.
Un parmetro de gran valor diagnstico es la disminucin
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
0, parmetro que ayuda en el diagnstico diferencial con
otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplsicos asociados y en la crisis
blstica.
El aumento constante en los valores sricos de vitamina
B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del cido rico reflejan el aumento del recambio granulocitario
que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
moderado de la muramidasa srica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la
Formas clnicas. Tradicionalmente se distinguan dos formas de LMC, segn presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicacin
en los ltimos aos de criterios ms precisos para el diagnstico de los SMD, as como la introduccin de las modernas tcnicas de anlisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonoctica crnica), mientras que en otros se detecta la alteracin molecular caracterstica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedaran pocos pacientes con LMC autnticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantena, el pronstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
nios mayores de 5 aos, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica
subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5
aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (a veces en forma de xantomas), adenopatas u otras localizaciones leucmicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervivencia.
La crisis blstica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por ltimo, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
la LMC. La leucemia neutroflica crnica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltracin neutroflica de la
mdula sea y otros rganos hematopoyticos, ausencia del
cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ndice de FAG, incremento de la vitamina B12 y cido rico sricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
gammapata monoclonal en una tercera parte de los casos y
evolucin espordica a leucemia aguda. La leucemia eosinoflica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el
denominado sndrome hipereosinoflico. La leucocitosis a
expensas de eosinfilos en ausencia de causas de eosinofilia
reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltracin eosinoflica de diferentes rganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad.
Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la
fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn,
hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayora
(80-90%) la muerte sobreviene por evolucin de la enfermedad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ao
es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo ao y a partir de
entonces es del 25% anual.
En la pasada dcada se ha suscitado un gran inters por la
bsqueda de factores pronsticos en la LMC, con el objetivo
de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolucin rpida a la crisis blstica, para aplicar en ellos teraputicas ms intensivas. El intento ms importante en este sentido
es el del grupo internacional para el estudio del pronstico
en la LMC (al que se contribuye con la casustica de los autores). Segn los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronstico ms desfavorable seran la
1709
HEMATOLOGA
edad ms avanzada, el mayor tamao del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 109/L) y un mayor porcentaje
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 aos
(eventuales candidatos al trasplante de mdula sea [TMO])
se obtuvieron los mismos factores de mal pronstico (con
excepcin de la edad), a los que se aadieron la anemia y el
sexo masculino. Tales factores pronsticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar
el tratamiento.
Fase de aceleracin y crisis blstica. Durante la fase crnica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fcil de controlar, que permite a los pacientes una vida prcticamente
normal. Al cabo de un perodo variable, cuyo promedio es
de unos 3,5 aos, la enfermedad entra en una fase terminal
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este perodo final de
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematolgicos: la
fase de aceleracin y la crisis blstica.
La fase de aceleracin (fase de transformacin o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.
En ella cambian las caractersticas de la enfermedad, sin que
el porcentaje de blastos en sangre perifrica o mdula sea
sea de momento suficiente para establecer el diagnstico
de crisis blstica. Si bien no existen criterios diagnsticos de
aceptacin generalizada, la aparicin a lo largo de la fase
crnica de la LMC de dos o ms de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleracin: fiebre y/o sudacin
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 109/L en ausencia de esplenectoma, blastosis del 10-15% en sangre perifrica o mdula sea
y aparicin de anomalas citogenticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infeccin o hemorragia, pero la mayora acaban por presentar en
pocos meses criterios de crisis blstica.
La crisis blstica autntica consiste en el paso sin solucin de continuidad de la fase crnica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos
rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros
rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se da en el 60% de
los pacientes. Para el diagnstico de crisis blstica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos 20%
en sangre perifrica o mdula sea; b) blastos + promielocitos 30% en sangre perifrica o 50% en mdula sea, y
c) infiltracin blstica extramedular (crisis blstica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clnico se observa un rpido deterioro
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, prdida de
peso, fiebre, sudacin profusa, dolores seos, molestias por
el crecimiento masivo del bazo, sndrome anmico, infecciones, hemorragias o sntomas de leucostasis. Estas tres ltimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis perifrica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblstica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se
observan nuevas anomalas citogenticas (trisoma 8, duplicacin del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisoma 19).
La supervivencia mediana es de slo 4-5 meses desde el diagnstico de la crisis blstica, por lo que se considera la hemopata maligna de peor pronstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolucin,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la
alarga hasta 4 aos y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobacin de que
este tipo de teraputica no evitaba la aparicin de la crisis
blstica y, por tanto, no pospona de forma sustancial la
muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los
1710
Bibliografa especial
CERVANTES F, BALLESTA F, MIL M, ROZMAN C. Cytogenetic studies in
blast crisis of Ph-positive chronic granulocytic leukemia: results
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with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806-814.
Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carcter clonal,
con origen en una clula madre comn a las tres series hematopoyticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, as como por la observacin en algunos pacientes de la misma alteracin cromosmica en las tres lneas
1711
HEMATOLOGA
Menores
1. Trombocitosis
(plaquetas > 400 109/L)
2. Leucocitosis
(leucocitos > 12 109/L)
3. Fosfatasa alcalina
granuloctica elevada
(en ausencia de fiebre
o infeccin)
4. Vitamina B12 srica
> 900 pg/mL CCLB12
srica > 2.200 pg/mL
Policitemia vera
Policitemia
hipoxmica
Hematcrito
Volemia
Masa de hemates
Volumen plasmtico
Facies
Esplenomegalia
SaO2
Eritropoyetina
Leucocitosis y trombocitosis
Eritropoyesis ferropnica
Volumen corpuscular medio
Fosfatasa alcalina granuloctica
Histamina en sangre y orina
Recambio de Fe plasmtico
oN
oN
Congestiva
No
N
N
No
No
N
N
N
N
oN
Eritrosis
S
N
oN
S
S
Aumentado desproporcionadamente
a la eritropoyesis
oN
Cianosis
No
oN
No
No
N
N
Aumentado en
proporcin
a la eritropoyesis
No
No
Policitemia
paraneoplsica
oN
Eritrosis
No
N
oN
A veces
A veces
No
No
No
Como en la
policitemia vera
No
aumento de la afinidad para el oxgeno, fumadores inveterados), pero conviene sealar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis
crnica y policitemia autntica. La clnica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del mdico
son fundamentales para orientar el diagnstico. Cuando la
SaO2 es normal pero el enfermo no rene los criterios diagnsticos de PV, la exploracin se dirigir hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiolgicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma
uterino y otras).
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que
permiten el diagnstico diferencial de las poliglobulias.
Evolucin y supervivencia. Dejada a su libre evolucin, la
PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 aos. Ello significa que, una vez controlada la
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la poblacin general de
igual edad y sexo.
En una minora apreciable de enfermos la PV evoluciona
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperifricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular
y de la disminucin de la capacidad proliferativa de la mdula sea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente
un cuadro tpico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV
(spent polycythemia o policitemia quemada) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la correccin de
las citopenias (transfusiones, anabolizantes).
En una pequea proporcin de casos la evolucin es
hacia la leucemia aguda. Aunque est bien demostrada la
influencia de ciertas medidas teraputicas en la aparicin
de esta complicacin (10% de los enfermos tratados con
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que
se observe en el 2% de los pacientes tratados nicamente
con sangras hace pensar que dicha evolucin forma parte
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblstica, no presenta fase preleucmica y es muy resistente al
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematolgicas (fundamentalmente digestivas y cutneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P.
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas
HEMATOLOGA
2. Enfermos menores de 60 aos sin factores de riesgo vascular. Estn indicadas las sangras esclusivamente.
3. Pacientes menores de 60 aos con trombosis, factores
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangras. En estos casos, adems de las sangras,
es aconsejable realizar tratamiento citosttico, para lo cual la
hidroxiurea constituye el frmaco de eleccin.
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, as
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse
alopurinol (300 mg/da). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/da) o colestiramina (4 g/da). La cimetidina se
ha utilizado con resultados dispares.
Por ltimo, las intervenciones quirrgicas no urgentes se
pospondrn hasta que el estado clnico y hematolgico de
los pacientes sea lo ms normal posible.
Bibliografa especial
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSERMAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol
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Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Mielofibrosis idioptica
La aparicin de fibrosis en la mdula sea, acompaada
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hgado
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por
el contrario, constituir una entidad en s misma, la denominada mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica, que forma parte del grupo de los SMPC.
Etiologa y patogenia. La fibrosis reticulnica de la mdula
sea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan
este rgano. En la mayora de los casos el examen detenido
de la mdula sea permite establecer el origen secundario de
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo
general, neoplasias, hematolgicas o no, e infecciones), siendo caracterstica su reversibilidad al remitir dicho proceso
despus del tratamiento. Es mucho ms raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar
la aparicin de hematopoyesis extramedular compensatoria.
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras
afecciones.
La presencia de fibrosis intensa de la mdula sea junto
con metaplasia mieloide de otros rganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idioptica, panmielosis de
carcter clonal con origen en una clula madre comn a las
tres series hematopoyticas, en la que, como fenmeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulnica (y a veces
colgena) de la mdula sea. En la actualidad se sabe que
en la mielofibrosis idioptica la proliferacin de los fibroblastos de la mdula sea obedece a la liberacin intramedular
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grnulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la
hematopoyesis extramedular constituira un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparicin de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idioptica
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la mdula
1714
sea sera el factor determinante, ya que las clulas progenitoras hematopoyticas pasaran con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulacin general, lo que permitira
el implante de focos de metaplasia mieloide en otros rganos.
Cuadro clnico. La mielofibrosis idioptica es poco frecuente y, as, en la casustica de los autores constituye el 12% del
total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 aos y no
tiene preferencia sexual. Su sintomatologa tiene tres orgenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (anorexia, prdida de peso, sudacin nocturna, crisis
de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan ditesis
hemorrgica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen sntomas y el diagnstico se efecta de forma casual.
El dato ms frecuente de la exploracin fsica es la esplenomegalia, prcticamente constante y de tamao muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En ms del
80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamao que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatas son raras al
principio y algo ms frecuentes en los casos de larga evolucin, en los que tambin pueden observarse ndulos cutneos
de color rojizo como expresin local de hematopoyesis extramedular.
Datos de laboratorio. En el examen de la sangre perifrica
suele observarse anemia, generalmente normoctica y normocrmica. Los hemates tienen policromasia, anisocitosis y
poiquilocitosis y existen con frecuencia formas en lgrima
(dacriocitos). Es igualmente caracterstico el denominado
sndrome leucoeritroblstico, consistente en la presencia de
eritroblastos y clulas mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, ms rara vez blastos y promielocitos), aunque
puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
bien predominan los valores normales o moderadamente
elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
mielofibrosis idioptica de la LMC.
Las alteraciones bioqumicas sricas ms comunes son los
aumentos en las concentraciones de LDH, cido rico y vitamina B12, as como la disminucin casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basndose en estos hechos,
algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
de algunos casos de mielofibrosis idioptica.
La puncin medular es difcil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiracin es a menudo infructuosa (puncin seca o blanca).
Anatoma patolgica. El diagnstico de mielofibrosis idioptica requiere, por definicin, la prctica de una biopsia
medular. La histopatologa de la mdula sea se resume en
cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoytica,
fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas vara enormemente
de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histolgicos. Entre los intentos de sistematizacin de la histopatologa medular en la mielofibrosis
idioptica, la clasificacin propuesta por LENNERT et al (1975)
ha sido la que ha alcanzado mayor aceptacin. En ella se
contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-
trados de hemates. Si stas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse cido flico. Cuando la leucocitosis es intensa
est indicada la monoquimioterapia con busulfn (si no hay
trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
ello no ocurre y el bazo produce molestias mecnicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
la esplenectoma. No obstante, debe sopesarse el elevado
riesgo hemorrgico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rpido y masivo de la metaplasia
mieloide heptica. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
Bibliografa especial
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Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
en una clula madre pluripotencial comn a las tres series
hematopoyticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacarioctica
de la mdula sea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnstico obliga a descartar los restantes SMPC
y otras causas de trombocitosis secundaria.
La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
de los SMPC en frecuencia despus de la LMC (20% de la casustica de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
aos, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 aos y pueden verse casos en la infancia. No tiene
predominio sexual.
Cuadro clnico. La prctica generalizada de exmenes de revisin ha hecho que cada vez sean ms frecuentes las formas
asintomticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatologa ms comn se debe a trastornos en la microcirculacin (dolores isqumicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
parestesias, cefalea pulstil, vrtigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentrico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
trombosis esplnica, priapismo). Las complicaciones hemorrgicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
tambin se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
En la exploracin fsica se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
superior a 600 109/L. Las plaquetas tienen una morfologa
1715
HEMATOLOGA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, as como anomalas en su funcin, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutroflica, rara vez con basofilia o
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, as
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos
de la LDH y la vitamina B12 sricas.
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de
ncleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmticas y perinucleares.
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una autntica ferropenia,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular
destacan la conservacin de la grasa y la hiperplasia megacarioctica, asociadas a veces a fibrosis reticulnica, casi
siempre moderada.
Diagnstico. El diagnstico de trombocitemia esencial se
realiza por exclusin. En la actualidad se utilizan los criterios
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuacin con una ligera modificacin: a) cifra de plaquetas superior a 600 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infeccin, enfermedad inflamatoria crnica, esplenectoma u
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado
mediante mtodos isotpicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colgena en la
mdula sea (en caso de fibrosis reticulnica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idioptica), y
e) ausencia del cromosoma Ph.
Evolucin y pronstico. Con las medidas teraputicas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia
esencial no parece diferir de la de la poblacin general. Las
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de
muerte. Se ha observado la evolucin a leucemia aguda en
algunos pacientes, la mayora de los cuales haban sido tratados con 32P o agentes alquilantes.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-
pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombticas o hemorrgicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
del paciente, existencia o no de sintomatologa y riesgo vascular.
En los enfermos mayores de 60 aos el 32P es la teraputica
de eleccin. Si los pacientes tienen menos de 60 aos, se hallan asintomticos y carecen de factores de riesgo vascular
(hipertensin arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
cabe la abstencin teraputica, realizando slo revisiones
peridicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
vascular pero con sintomatologa de escasa relevancia clnica (parestesias, cefaleas espordicas) pueden administrarse
frmacos antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis. En individuos menores de
60 aos con sintomatologa ms intensa o factores de riesgo
vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
de eleccin, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemgeno a largo plazo. La
trombocitoafresis puede ser til para reducir la cifra de plaquetas de forma rpida si la situacin clnica lo requiere. Por
ltimo, los frmacos antiagregantes (cido acetilsaliclico,
dipiridamol) en pequeas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o perifrica. Recientemente se han comunicado
resultados alentadores con la utilizacin de anagrelide, frmaco que, adems de ser antiagregante, disminuye la produccin de plaquetas en la mdula sea.
Bibliografa especial
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HEMATOLOGA
Fig. 14.46. Leucemia linftica crnica. Extensin de sangre perifrica con gran predominio de linfocitos de pequeo tamao. (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)
LLC
LLC/PL
LPL
TL
TL-V LCP LF
LV
LM
++
+/
+/
++
+
+
++
/+
++
/+
/+
+
+/
+/
++
++
++
++
/+
/+
/+
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+
/+
++
++
++
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/+
++
/+
++
+
++
++
++
++
++
++
++
+
++
++
++
++
+/
/+
++
++
++
++
/+
++
/+
+/
++
++
++
++
++
/+
++
/+
++
/+
++
/+
++
++
++
++
++
/+
++
++
han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto
a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y
mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad,
y el difuso, en las ms avanzadas.
Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por
linfocitos de pequeo tamao. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atpico. LENNERT distingue tres patrones histopatolgicos: a) difuso, con
infiltracin prcticamente absoluta de linfocitos pequeos;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histolgico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linftico se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos.
En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente
la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallarse infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede
haber infiltracin de los sinusoides esplnicos y de los cordones medulares.
Diagnstico. Para establecer el diagnstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre perifrica, en general superior a 10 109/L, sin causa aparente, y una infiltracin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos. En
los casos que cursan con linfocitosis en sangre perifrica inferiores a 10 109/L puede aceptarse el diagnstico de LLC
siempre y cuando los hallazgos en la mdula sea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con l.
Los criterios diagnsticos usualmente empleados [Inter-
CD3
CD5
CD7
CD25
CD4
CD8
CD11b
CD16
CD57
HLA-DR
LPL
LLTA
SS
LLGG
LNH-T
++
++
++
/+
++
/+
++
+/++
/+
++
++
/+
++
++
/+
/+
++
/+
/+
+/
/+
/+
/+
++
+
+
+
/+
/+
/+
/+
/+
/+
++
LPL: leucemia prolinfoctica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: sndrome de Szary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T perifricos.
Criterios
Linfocitosis en sangre perifrica
Linfocitosis + adenopatas
Linfocitosis + hepatomegalia
y/o esplenomegalia
Linfocitosis + anemia
(hemoglobina < 110 g/L)
Linfocitosis + trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)
Supervivencia
mediana (aos)
> 10
7
5
2
2
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5
109/L; b) morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas
de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5, y d) infiltracin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la mdula sea tiene especial importancia en los casos
que cursan con linfocitosis inferiores a 5 109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales
para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines.
El diagnstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En
ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre
perifrica, mdula sea, ganglios linfticos y/o bazo para llegar al diagnstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogentico tambin puede ser de ayuda.
Pronstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante
ms de 10 aos. De forma excepcional (1% de los casos)
puede asistirse a la remisin espontnea de la enfermedad,
a veces despus de sufrir el enfermo una infeccin vrica. La
mediana de supervivencia global es de 5 a 6 aos.
La introduccin de estadios clnicos ha significado un
gran avance en el pronstico de la LLC. Los sistemas ms utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clnicos, el patrn histopatolgico de la mdula sea, la cifra de linfocitos en sangre perifrica, el
tiempo de duplicacin linfocitario, el nmero de prolinfocitos en sangre perifrica y la existencia de alteraciones citogenticas son los parmetros pronsticos ms importantes (tabla 14.53).
1719
HEMATOLOGA
Supervivencia
mediana (aos)
Criterios
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Menos de tres reas linfoides afectas*
Ausencia de anemia y trombocitopenia
Tres o ms reas linfoides afectas*
Anemia (hemoglobina <100 g/L)
y/o trombocitopenia
(plaquetas < 100 109/L)
B
C
> 10
5
2
Mediana de
supervivencia (aos)
10
3-5
6
3-4
Tiempo de duplicacin
> 12 meses
12 meses
10
5
Morfologa linfocitaria
5% prolinfocitos en sangre
> 5% prolinfocitos en sangre
6
3-4
Anomalas citogenticas
Cariotipo normal
Anomalas mltiples y complejas
> 10
5-6
Bibliografa especial
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances
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INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia:
Leucemia prolinfoctica
Concepto. La leucemia prolinfoctica (LPL) es una variedad
poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que
se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis
con presencia de prolinfocitos.
Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crnicos
con expresin leucmica. Predomina (4/1) en los varones de
edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y
en el 25% de tipo T (LPL-T).
Cuadro clnico. Los sntomas ms habituales son astenia,
prdida de peso, sensacin de ocupacin en el hipocondrio
izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudacin nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior
a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatas, por el contrario son excepcionales, aunque s pueden observarse en la
LPL-T, en la que tambin puede haber infiltracin cutnea.
Datos de laboratorio. El principal parmetro analtico es
una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100
109/L) con un 80-90% de linfocitos y ms de un 55% de prolinfocitos. En el 50% de los casos se observan adems anemia y
trombocitopenia. Las inmunoglobulinas sricas pueden descender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se
aprecia una banda monoclonal.
Diagnstico. La clave del diagnstico es la presencia de un
nmero elevado de prolinfocitos en sangre perifrica (superior al 55%). Estas clulas son linfocitos de un tamao superior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma ms abundante que en la LLC. El dato caracterstico es la
presencia de nuclolos evidentes aunque desprovistos de refuerzo cromatnico perinucleolar. Apenas se observan sombras de Gumprecht. En el 75% de los casos las clulas son de
estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, positividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y escasa formacin de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo
de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos
son CD4+. En las formas B, la anomala ms frecuente en el
estudio cariotpico de las formas es la 14q+, mientras que en
las T es la inv(14) (q11q23).
Pronstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el
pronstico malo, con una supervivencia mediana de 2 aos.
La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pronstico.
Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas
respuestas mantenidas. La esplenectoma tambin puede ser
eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiacin esplnica puede ser una buena alternativa a la esplenectoma.
Bibliografa especial
GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ.
Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.
1721
HEMATOLOGA
disminuida, con infiltracin por clulas linfoides atpicas y fibrosis reticular y a veces colgena.
Tricoleucemia
Concepto. La tricoleucemia es un SLP crnico descrito en
1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de
grado variable, esplenomegalia, infecciones de repeticin e
invasin de sangre perifrica, mdula sea, bazo e hgado
por unas clulas cuyo rasgo ms caracterstico es que poseen
prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos (tricoleucocitos).
Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crnicos.
Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 aos
de edad.
Cuadro clnico. El inicio de la enfermedad suele ser difcil
de precisar. Las molestias ms comunes son astenia, prpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la nica
manifestacin es la distensin abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomegalia, y la presencia de adenopatas es excepcional. Puede haber manifestaciones cutneas de tipo vascultico, as como
sndrome nefrtico, afectacin esqueltica en forma de rarefaccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras veces
osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que
los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neoplasias epiteliales, pero no est claro si el riesgo es superior
al de la poblacin general.
Datos de laboratorio. En la analtica destaca una pancitopenia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es
frecuente. En una pequea proporcin de casos (20%) existe
una leucocitosis superior a 10 109/L. El ndice de FAG y el
volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimismo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas.
Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del
hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa celularidad destacan las clulas mononucleares atpicas. En la
biopsia medular se observa una celularidad normal o algo
1722
Diagnstico. Se basa en la identificacin de las clulas linfoides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas
clulas tienen abundante citoplasma, un ncleo central a veces algo arrionado y finas prolongaciones o vellosidades citoplasmticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prcticamente
constante la positividad para la fosfatasa cida (isoenzima 5)
que no se inhibe con el cido L-tartrico. Ultrastructuralmente se observa en el interior de las clulas inclusiones constituidas por ribosomas y laminillas (complejo ribosmico lamelar), que es una estructura caracterstica aunque no
exclusiva de los tricoleucocitos. Estas clulas se caracterizan
por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y expresar antgenos de membrana caractersticos (FMC7, CD25,
CD11c, HC2).
La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre
perifrica es importante para llegar al diagnstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnstico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular,
lo que puede plantear el diagnstico diferencial con la anemia aplsica. A veces el diagnstico slo es posible tras la esplenectoma y el examen histopatolgico del bazo, que
muestra infiltracin de la pulpa roja y formacin de seudosenos.
En el diagnstico diferencial hay que tener en cuenta sobre todo el llamado linfoma esplnico de clulas vellosas que
es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomegalia, clulas linfoplasmocitoides en sangre perifrica y ocasional componente monoclonal (vase Linfomas no hodgkinianos leucemizados). El estudio de los marcadores es til para
establecer el diagnstico definitivo (tabla 14.49).
Con el trmino variante de la tricoleucemia (hairy-cell leukaemia variant) se ha descrito una forma clnica que presenta
algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clsica,
entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de
fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del ndice de FAG y VCM. Adems, los tricoleucocitos carecen de
complejos ribosmicos lamelares.
Pronstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 aos,
aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un
curso indolente y una supervivencia superior a 10 aos. Los
factores que se han asociado con el pronstico son: tamao
del bazo, nmero de tricoleucocitos en sangre perifrica, intensidad de la anemia y granulocitopenia, as como la ausencia de correccin de estas alteraciones despus de la esplenectoma. La causa de muerte ms frecuente la constituyen
las infecciones, a veces por grmenes oportunistas del tipo
de las micobacterias atpicas, Pneumocystis carinii o Legionella, a las que estos pacientes estn especialmente predispuestos.
Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas teraputicas que no se excluyen entre s. Los pacientes con escasa o nula esplenomegalia, recuentos sanguneos normales y
poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que
su enfermedad presente signos de progresin. En los casos
sintomticos, la esplenectoma puede corregir las citopenias
durante perodos relativamente prolongados de tiempo. La
esplenectoma, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento
de eleccin de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-, la
DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exresis quirrgica del bazo.
El IFN- se administra a razn de 3 106 U por va subcutnea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea
prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun as,
rara vez se consiguen autnticas remisiones completas, por
lo que las recadas son muy frecuentes. No se ha demostrado
que el tratamiento de mantenimiento sea til.
En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, sobre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia teraputica y ms rapidez de accin que el IFN-. La 2-CDA se administra
a razn de 0,1 mg/kg y da por va intravenosa en perfusin
continua (o durante 2 h) durante 7 das. La tasa de remisiones completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele alcanzarse de forma rpida, muchas veces con un solo ciclo
de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una
importante inmunodepresin que puede facilitar la aparicin de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxicidad hematolgica es la trombocitopenia.
Por ltimo, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso
de no responder a otras medidas teraputicas, puede corregirse mediante factores de crecimiento hematopoytico (GMCSF y G-CSF).
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Linfomas no hodgkinianos
leucemizados
Concepto. La existencia de cuadros clnicos caracterizados
por la presencia en sangre perifrica de clulas linfoides atpicas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y
curso por lo general crnico e indolente, fue reconocida
hace ya muchos aos con el nombre de leucemia de clulas
linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos tipos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la mdula sea y la sangre perifrica.
Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasin de la mdula sea y la sangre perifrica es muy comn (60-80% de los
casos). En los linfomas de clulas grandes, por el contrario,
esta eventualidad es mucho ms rara (5-15% de los casos). Si
se analiza la proporcin de clulas kappa y lambda por citofluorometra o si se estudia mediante la reaccin en cadena
de la polimerasa (PCR) la expresin de la t(14;18), el nmero de casos en los que puede demostrarse invasin medular
y hemtica, no detectable por los mtodos convencionales,
aumenta considerablemente. El significado clnico de este
hecho, sin embargo, no est claro. Aunque el 5-15% de los
linfomas linfoblsticos y de tipo Burkitt tambin se leucemizan, estos dos ltimos procesos se comportan como una leucemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aqu
se describen.
Cuadro clnico. El cuadro clnico es el propio de los linfomas, con adenopatas en los territorios ganglionares perifricos y hepatosplenomegalia.
En sangre perifrica se halla una leucocitosis moderada
(15-30 109/L), con presencia, en proporcin variable (por
lo general inferior al 50%), de clulas centrofoliculares hendidas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el
caso del denominado linfoma esplnico de clulas vellosas,
clulas linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones citoplasmticas que recuerdan a las observadas en los tricoleucocitos.
Diagnstico. Se efecta en los pacientes en los que el estu-
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cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leucocitosis puede ser moderada (12-15 109/L) o extrema (superior a 200 109/L). El porcentaje de clulas de Szary tambin puede variar mucho de un caso a otro. Tales clulas
forman rosetas E y toman la fosfatasa cida de forma granular. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio
con microscopia electrnica de transmisin pone de relieve
el aspecto totalmente tpico de las clulas con ncleos replegados sobre s (ncleos cerebriformes). Citogenticamente, las hiperdiploidas son frecuentes. La LDH srica puede
aumentar, sobre todo en los casos en que hay afeccin visceral.
Diagnstico. Cuando no existe expresin leucmica, el
diagnstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutnea, en la que se encuentran las clulas atpicas infiltrando
la dermis superficial y la epidermis. La tcnicas inmunohistoqumicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es
bastante caracterstica la presencia de los denominados microabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidrmicos
de clulas de Szary. Con todo, el dato ms caracterstico es
la presencia de las clulas de Szary antes descritas. Su tamao, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuenta que existen formas pequeas, que no se identifican tan
fcilmente como las habituales, y formas grandes. Las clulas
malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4).
Sin embargo, muchas lesiones cutneas benignas (p. ej., eccemas, psoriasis, dermatitis atpica) contienen infiltrados linfocitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocurre en el sndrome de Szary, en los infiltrados linfocitarios
reactivos existan tambin clulas positivas para el CD8 y CD7
puede ser de ayuda en el diagnstico diferencial. Por otra
parte, en los linfomas cutneos de clulas T el gen del receptor T se halla reordenado.
La afectacin visceral es mucho ms comn de lo que clnicamente podra pensarse. Por ello deben practicarse a estos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estudio de extensin de los linfomas malignos.
Pronstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 aos.
Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervivencias relativamente largas, de hasta 10 aos o ms. Por el
contrario, cuando existe afectacin extensa o visceral (infiltracin de la mdula sea, leucemizacin), la supervivencia
no suele superar los 2 o 3 aos.
Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distintos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o
tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN
tambin puede ser til. Cuando la enfermedad est en fases avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliquimioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malignos, con lo que pueden observarse algunas remisiones prolongadas.
Bibliografa especial
BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol
1980; 7: 310-331.
MART LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCAR J. Prognostic clinicopathologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol
1991; 127: 1.511-1.516.
1725
Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Daz Mediavilla
Sndromes adenopticos*
Los sndromes adenopticos son el conjunto de alteraciones que pueden afectar el sistema linfoide, no slo los ganglios linfticos, sino tambin otras estructuras donde se acumulan linfocitos de una forma organizada (mdula sea,
bazo, timo, placas de Peyer, entre otros).
Los linfocitos son un conjunto heterogneo de clulas mononucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo
origen es la clula madre pluripotencial de la mdula sea.
Su morfologa es cambiante dependiendo de su diferenciacin y su estado funcional. En la mdula sea forman pequeos agregados desde donde migran a la sangre perifrica y, a
travs de sta, a los rganos linfoides (la propia mdula
sea, el timo, los ganglios linfticos, el bazo). En esos rganos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organizadas para facilitar el contacto celular y las mltiples funciones que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad
de divisin ante determinados estmulos y muchos pueden
viajar a otros rganos a travs de la linfa o de los vasos sanguneos. Constituyen la clula fundamental para el reconocimiento de las estructuras (antgenos) propias o extraas.
Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las segundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo
mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfocitotoxicidad, atraccin de macrfagos y, eventualmente,
formacin de granulomas) o humoral (linfocitos B, sntesis
de anticuerpos, atraccin de polimorfonucleares y, en ocasiones, formacin de abscesos). Con frecuencia la respuesta
inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de
una u otra, sin que se conozca con certeza cul es la razn
de que las diferentes estructuras antignicas de determinados microrganismos activen preferentemente la va humoral
o celular.
Anatmica y funcionalmente el sistema linfoide est ntimamente relacionado con el sistema mononuclear fagoctico
(SMP) (monocitos, macrfagos, clulas de Kupffer, clulas de
Langerhans, osteoclastos, microgla) y con los leucocitos polimorfonucleares, con los que de manera finamente coordinada conforman el sistema inmune.
La linfa extravascular es recogida por los capilares linfticos que confluyen entre s para formar vasos linfticos de
mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los ganglios linfticos. De stos parten nuevos vasos (eferentes),
cada vez de mayor calibre, que forman una red centrpeta
que confluye en su mayor parte en el conducto torcico, que
es la va linftica ms voluminosa y que desemboca en la
vena subclavia izquierda.
Los ganglios linfticos, a su vez, tienen conexin con la
sangre a travs de una arteria y una vena que penetran por
su hilio. Los otros rganos linfoides tambin tienen arterias y
venas que los conectan con el resto del organismo.
Los ganglios linfticos son, por su capacidad de reaccin y
por la frecuencia de su afectacin, los rganos linfoides ms
importantes. Histolgicamente constan de una cpsula que
los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en
forma de ndulos (folculos con centros germinales o sin stos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente
desorganizada el resto de las clulas (predominantemente
linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamao variable de 2-10
mm de dimetro y se distribuyen por todo el organismo, concentrndose de modo particular en los denominados territorios ganglionares. stos pueden ser superficiales y fcilmente
accesibles mediante palpacin (cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinales y poplteos) o profundos (mediastnicos, mesentricos y retroperitoneales), ms
difciles de visualizar y estudiar.
Desde el punto de vista anatmico y funcional se distinguen los rganos linfoides primarios y secundarios. En los
primarios (timo y la propia mdula sea) los linfocitos indiferenciados, nacidos en la mdula sea, se transforman en linfocitos especializados T (timo) o B (mdula sea). En los secundarios (ganglios linfticos, bazo, anillo de Waldeyer,
placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructurados de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene ocasin de contactar con los antgenos y sufrir transformaciones
adicionales que le confieren especificidad de reaccin. A lo
largo de todas esas etapas, los cambios morfolgicos son escasos y de difcil deteccin. En cambio, ocurren cambios en
Cpsula
Seno subcapsular (marginal)
Vnula epitelioide
Corteza
Paracorteza
Folculo primario
Predominio de linfocitos B
Mdula
Linftico eferente
Arteria
Vena
Cordones medulares
Predominio de linfocitos T
Trabcula
Linftico aferente
Fig. 14.49.
1726
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Diagnstico diferencial
Este sndrome se expresa casi siempre en forma de adenopatas, aunque en ocasiones es el bazo u otro rgano rico en
clulas linfoides el que aumenta de volumen.
La pregunta ms importante que debe contestar el clnico
ante un paciente con adenopatas (tabla 14.54) es si se trata
de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones complementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran inters por el hecho de que las adenopatas pueden ser el primer
signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las
cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnostican de forma temprana.
No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad
de los territorios ganglionares superficiales son adenopatas.
En el cuello no son infrecuentes los ndulos tiroideos, quistes branquiales y las hipertrofias parotdeas o de las glndulas salivales submandibulares. En la regin inguinal, las hernias pequeas pueden dar lugar a confusin. Otros tumores
subcutneos, como lipomas, fibromas y quistes sebceos, entre otros, tambin pueden plantear dudas diagnsticas. Lo
mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares profundos del trax o del abdomen, en los cuales casi siempre
es obligado el estudio histolgico para confirmar la naturaleza linfoide.
El tamao de las adenopatas es uno de los criterios ms
importantes que se han de valorar. Los ganglios linfticos de
tamao superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una lesin en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente
en el plazo de das, semanas o meses merecen una atencin
cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnsticas
que aclaren su naturaleza. Cuando su tamao es superior a
4 cm deben estudiarse rpidamente, sin demorar la biopsia,
por su probable naturaleza neoplsica. Los clsicos signos
de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuacin sugieren ms una etiologa infecciosa que tumoral.
La localizacin tambin tiene importancia. En el cuello y
la regin submandibular son frecuentes las adenopatas banales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad
bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones
tienen su primera manifestacin muchos linfomas. Lo mismo
ocurre con las adenopatas inguinales. En otras regiones, en
ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener
significado patolgico importante.
Las adenopatas localizadas pueden ser la primera manifestacin de un tumor epitelial localizado primariamente en
su zona de drenaje linftico (p. ej., mama/axila, digestivo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser tambin
secundarias a infeccin (p. ej., adenitis tuberculosas cervicales) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatas de los
hilios pulmonares).
Las adenopatas generalizadas suelen deberse a infecciones, trastornos inmunolgicos o neoplasias. Entre las infec-
ciones cabe citar la rubola, la infeccin por citomegalovirus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infeccin por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor frecuencia con adenopatas generalizadas son las leucemias
linfoides, agudas o crnicas, y los linfomas.
De todas formas, las caractersticas clnicas de las adenopatas no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error
es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante
la menor duda.
Sndrome de inmunodeficiencia
Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfermedades del sistema linfoide cursan con un dficit inmunolgico ms o menos grave, que predispone a sufrir infecciones. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral,
como ocurre en los afectos de leucemia linftica crnica,
mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipogammaglobulinemias congnitas. En ellos hay especial predisposicin a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. En otros, el dficit es de la inmunidad celular,
como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmunodepresin por frmacos y las inmunodeficiencias congnitas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para determinados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes,
Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras
(Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus
de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y protozoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania
y Cryptosporidium).
Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia
en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y
glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficiencia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con
lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son mayores.
1727
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELSQUEZ WS (eds). Hodgkins disease and non-Hodgkins lymphomas in adults and children. Nueva York, Raven Press, 1988.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias
del sistema linfoide que asientan preferentemente en los ganglios linfticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma resultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se recurre en muchos casos a criterios meramente topogrficos:
es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la mdula sea y
que se acompaa del paso a sangre perifrica de clulas atpicas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios
linfticos u otros tejidos linfoides y carece al menos inicialmente del comportamiento leucmico. La dificultad para
trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por
la ubicuidad de las clulas linfoides, las cuales, si bien se sitan sobre todo en los ganglios linfticos, el timo, el bazo y
el hgado, tambin se hallan en la mdula sea, la piel y la
submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello
explica la posible y de hecho frecuente afeccin politpica de los sndromes linfoproliferativos.
Enfermedad de Hodgkin*
Etiologa. La etiologa de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Basndose en estudios epidemiolgicos que demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presentacin, con un primer pico alrededor de los 20 aos y otro a
partir de los 50, se ha sugerido que la etiologa podra ser distinta segn la edad de presentacin. La intervencin de virus
parece muy verosmil. Por una parte, la etiologa vrica de
neoplasias linfoides en animales est bien establecida. Por
otra, los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 veces ms alto que el resto de la poblacin. Mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridacin in
situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en
la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integracin del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo
en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El
papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), as como el significado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresin del oncogn
bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, est mucho
menos claro. En los enfermos con SIDA la infeccin por el
VEB parece desempear un papel relevante en la aparicin
de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeas epidemias de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la
presentacin de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros
casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de
una base gentica que facilitara su desarrollo. En este sentido, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes,
pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad
entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos.
Por ltimo, los dficit inmunolgicos, en particular las alteraciones de los linfocitos T, son constantes en esta enfermedad. No se han descrito alteraciones cromosmicas caractersticas, aunque a menudo se registran hiperploidas.
*E. Montserrat
HEMATOLOGA
LUKES et al (1965)
Sarcoma
Rye (1965)
Predominio linfoctico
Mixto
Celularidad mixta
Fibrosis difusa
Deplecin linfoctica
Reticular
La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clnico relativamente indolente y con gran probabilidad corresponde ms a un linfoma B de bajo grado de malignidad que
a una autntica EH. En efecto, las clulas de esta variedad
tienen fenotipo B, con positividad para antgenos pan-B
(CD19, CD20) y expresan tambin el antgeno CD45 (ALC),
EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan
el Leu M1 (CD15).
Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus caractersticas
ms importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis colgena que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitndola a
modo de ndulos, y la presencia de clulas equivalentes a las
de R-S, conocidas con el nombre de clulas lacunares. Las clulas lacunares son elementos mononucleados o multinucleados en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras
fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio
claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN
Fig. 14.51. Formas histopatolgicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfoctico. Advirtase una clula de Reed-Sternberg en el seno
de una proliferacin linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios ndulos de tejido hodgkiniano rodeados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferacin celular se observan algunas clulas de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina 300.) D. Deplecin linfoctica. Proliferacin muy anaplsica de aspecto sarcomatoso. (Hematoxilina-eosina, 75.)
1730
ENFERMEDADES GANGLIONARES
LUKES
(377 enfermos)
KELLER
(176 enfermos)
COPPLESON
(312 enfermos)
BNLI
(1.190 enfermos)
Escuela de
Hematologa
Farreras-Valent
(251 enfermos)
PL
EN
CM
DL
16,5
39,5
25,5
18,5
52
37
13
40
36
11
8,2
70,7
17,5
3,6
60
25
PL: predominio linfoctico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL:
deplecin linfoctica; BNLI: Grupo Britnico para el Estudio de Linfomas.
Fig. 14.52. Mazacote adenoptico en la regin supraclavicular izquierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES GANGLIONARES
IIE
III
III1
III2
IIIS
IIIE
IV
III1
Hgado
TC
Bazo
III2
HE
PA
HEMATOLOGA
Anillo de Waldeyer
Cervical,
supraclavicular,
occipital
y preauricular
Axilar y pectoral
Hiliar
Epitroclear
y branquial
Mesentrica
Mediastino
Bazo
Parartica
Ilaca
Inguinal
y femoral
Popltea
Fig. 14.54. Regiones linfticas que se deben considerar en el estudio de los linfomas.
La importancia de una buena anamnesis a fin de establecer si el paciente pertenece a la categora A o B (fiebre, sudacin o prdida de peso) y de una exploracin fsica detenida
de todos los territorios ganglionares perifricos (fig. 14.54) es
evidente.
En el estudio del trax se emplean radiografas convencionales, tomografas, TC y gammagrafa con 67Ga. La TC es una
exploracin imprescindible en el estudio del trax, ya que
puede demostrar adenopatas, lesiones pulmonares y, en
ocasiones, pericrdicas que escapan al estudio radiolgico
convencional. Por otra parte, la TC torcica es de gran utilidad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al
tratamiento. La gammagrafa con 67Ga es tambin una exploracin muy til. A diferencia de lo que ocurre en el abdomen, la gammagrafa con 67Ga identifica con gran fiabilidad
lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si stas
son de tamao superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagrafa con 67Ga puede ser til para valorar imgenes residuales
detectadas por TC despus del tratamiento y cuya naturaleza, linfomatosa o fibrtica residual, no queda clara. La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga se ha cifrado en el 96% y
su especificidad en el 80%. La prctica de la gammagrafa
con 67Ga poco tiempo despus de acabado el tratamiento
(menos de 4-6 semanas) parece aumentar el nmero de falsos negativos. A su vez, la RM se est empezando a aplicar en
el estudio de las lesiones mediastnicas, sobre todo con el fin
de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrtico una
vez completado el tratamiento.
En la exploracin de las adenopatas retroperitoneales se
utilizan la linfografa y la TC. La TC permite detectar adenopatas en territorios no accesibles a la linfografa y, en ocasiones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el
1734
Ventajas
Estudio completo de la
extensin de la enfermedad
Se evita la irradiacin del bazo
y de la base pulmonar y rin
izquierdos
En mujeres permite la
ovariopexia retrouterina,
evitando la irradiacin directa
de los ovarios
Mejor tolerancia del ulterior
tratamiento quimioterpico
(slo en casos de
hiperesplenismo?)
Se elimina el rgano a travs del
cual la enfermedad parece
extenderse por el abdomen
Inconvenientes
Mortalidad no desdeable
(0-8%)
Morbilidad alta (40%)
(abscesos subfrnicos,
trombosis, fiebre)
Inmunodepresin. Aparicin
de sepsis, sobre todo en
nios
Alarga y encarece el proceso
diagnstico, retrasndose
el tratamiento
Aumenta el riesgo de
leucemias secundarias
hgado. Ambas exploraciones, linfografa y TC, se complementan. Cuando en la TC se observan imgenes claramente
patolgicas puede prescindirse de la linfografa. En cambio,
cuando la TC es normal la linfografa puede ser til, excepto
que por otros medios se haya establecido ya el diagnstico
de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV).
La afectacin heptica slo puede detectarse mediante
biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteracin de las
pruebas de funcin heptica son especficas de la infiltracin de este rgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de
forma inespecfica. La gammagrafa tampoco es til. La biopsia heptica es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendimiento de esta exploracin es mayor cuando se efecta mediante laparoscopia.
Para descartar la afectacin de la mdula sea se requiere
la biopsia. El aspirado de mdula sea no es til debido a
que la invasin hodgkiniana puede ser de carcter focal. Mediante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan
afectacin de la mdula, sobre todo en los casos con sntomas B, estadios avanzados y formas histolgicas desfavorables (CM, DL). La prctica de dos biopsias incrementa el
rendimiento diagnstico. Algunos autores cuestionan la necesidad de la biopsia medular en las formas clnicas localizadas IA y con histologas de buen pronstico (PL, EN). Es probable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la
afectacin medular.
La laparotoma exploradora con esplenectoma, toma de
varias biopsias hepticas en cua y exresis de ganglios linfticos de distintos territorios, con independencia de su aspecto macroscpico, permite demostrar enfermedad abdominal
no detectada por medio de las exploraciones incruentas en
el 30-40% de los casos. As, un tercio de los enfermos en estadios prelaparotmicos I y II pasan a III o IV. Por el contrario, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente
diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II despus de esta exploracin. En las mujeres en edad frtil, la laparotoma se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia,
a fin de reducir la ulterior exposicin de los ovarios a la radioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad directamente ligada a la laparotoma exploradora no llega al
1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por
otra parte, no es desdeable (10-30% de los casos). La complicacin ms temible es la sepsis postesplenectoma, cuyo
riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna antineumoccica y profilaxis con penicilina.
La laparotoma exploradora como parte de las maniobras
del estudio de extensin en la enfermedad de Hodgkin ha
sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59
se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta exploracin. En la actualidad se tiende a reducir cada vez ms sus in-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
dicaciones. Como norma, esta exploracin slo est justificada en los casos en que se considera la posibilidad de utilizar radioterapia como nico tratamiento. Aun as, hay enfermos cuyas caractersticas hacen que la afectacin abdominal
sea tan poco probable (p. ej., jvenes con estadio IA laterocervical alto o mediastnico con histologa PL o EN), en los
que est justificado tratarlos slo mediante radioterapia sin
llevar a cabo una laparotoma previa.
Pronstico. Clsicamente, el pronstico de la enfermedad
de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histolgicas (mejor pronstico para el PL y la EN que para la CM y la
DL), estadio (peor pronstico cuanto ms avanzado), sintomatologa general (peor pronstico para las formas B) y
edad del enfermo (peor pronstico cuanto mayor es la
edad). Estos factores pronsticos estn profundamente relacionados entre s.
Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos,
los factores pronsticos se han ido modificando. En la actualidad, por ejemplo, las formas histolgicas han perdido casi
por completo su valor. Por el contrario, se estn identificando otros parmetros. A continuacin se detallan los factores
pronsticos ms importantes (tabla 14.60).
La edad avanzada contina teniendo gran valor. Las enfermedades asociadas pueden desempear un papel determinante. As, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los
individuos con SIDA tiene mal pronstico debido al estado
de inmunodepresin, mala tolerancia al tratamiento e infecciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto
a los sntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que
en algunas series recientes, tratadas con las formas ms eficaces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continan
siendo parmetros que se han de tener en cuenta.
La masa tumoral (masa mediastnica superior a un tercio
del dimetro torcico, mltiples territorios ganglionares afectados, afectacin de dos o ms territorios extranodales) tiene
gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III
tienden a subclasificarse segn la extensin de la enfermedad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen:
bazo, hilio esplnico, hilio heptico o tronco celaco) o III2
(afectacin baja o extensa: ganglios pararticos, inguinales,
mesentricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados slo con radioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronstico que los
III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia
el pronstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra
la importancia del tratamiento en los factores pronsticos. La
afectacin masiva esplnica (ms de 5 ndulos) es otra medida de la masa tumoral de inters pronstico. En los enfermos tratados con las quimioterapias ms recientes la afectacin de la mdula sea (como nico territorio extranodal
afectado) no tiene valor pronstico.
Entre los datos analticos, el incremento de la VSG es un excelente ndice de la actividad de la enfermedad y un signo de
mal pronstico. Tambin la linfopenia (inferior a 1 109/L) tiene importancia. La hipoalbuminemia es un parmetro al que
cada da se presta mayor atencin desde el punto de vista pro-
HEMATOLOGA
Manto
Y invertida
Por radioterapia
Inmediatos
Mucositis (boca, esfago)
Nuseas
Vmitos
Mielodepresin
Tardos
Hipotiroidismo
Pericarditis
Fibrosis miocrdica
Coronariopatas
Neumonitis radigena
Signo de Lhermitte*
Esterilidad
Mielitis transversa
Fibrosis subcutnea
Neuropatas
Osteonecrosis asptica
Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (nios)
Inmunodepresin
Neoplasias (sarcomas de partes blandas)
Por quimioterapia
Inmediatos
Anorexia, nuseas, vmitos, flebitis, alopecia
Mielodepresin
Neumonitis por citostticos
Efecto antabs (procarbazina)
Tardos
Esterilidad
Miocardiopata (antraciclnicos)
Carcinognesis: leucemias agudas, linfomas
Ganglionar total
Ganglionar subtotal
*Sensacin de descarga elctrica en el tronco y las extremidades que se produce al flexionar la cabeza.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Frmacos
Mecloretamina
Vincristina
Procarbazina
Prednisona
Dosificacin
6 mg/m2 i.v.
1,4 mg/m2 i.v.
100 mg/m2 p.o.
40 mg/m2 p.o.
(das 1 y 8)
(das 1 y 8)
(das 1 a 14)
(das 1 a 14)
(cada 28 das)
ABVD
Adriamicina
Bleomicina
Vinblastina
DTIC
25 mg/m2 i.v.
10 mg/m2 i.v.
6 mg/m2 i.v.
375 mg/m2 i.v.
(das 1 y 15)
(das 1 y 15)
(das 1 y 15)
(das 1 y 15)
(cada 28 das)
MOPP/ABVD
MOPP/ABV
Mecloretamina
Vincristina
Procarbazina
Prednisona
Adriamicina
Bleomicina
Vinblastina
6 mg/m2 i.v.
1,4 mg/m2 i.v.
100 mg/m2 p.o.
40 mg/m2 p.o.
35 mg/m2 i.v.
10 mg/m2 i.v.
6 mg/m2 i.v.
(da 1)
(da 1)
(das 1 a 7)
(das 1 a 14)
(da 8)
(da 8)
(da 8)
(cada 28 das)
C-MOPP
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednisona
(das 1 y 8)
(das 1 y 8)
(das 1 a 14)
(das 1 a 14)
(cada 28 das)
BCVPP
BCNU
Ciclofosfamida
Vinblastina
Procarbazina
Prednisona
(da 1)
(da 1)
(da 1)
(das 1 a 10)
(das 1 a 10)
(cada mes)
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
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Linfomas no hodgkinianos*
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferacin
de clulas linfoides detenidas en diversas etapas de su desarrollo madurativo. Las caractersticas de los LNH dependen
bsicamente del tipo de clula proliferante, del lugar donde
asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los
LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y
que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algunas de las neoplasias ms agresivas que pueden afectar al
hombre.
Frecuencia. La incidencia de los LNH en los pases occidentales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y ao. En la mayora de pases la incidencia de linfomas va en aumento. Los
linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en
personas cuya edad media es de 60 aos, sin predominio sexual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto
de malignidad pueden observarse en todas las edades y predominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej.,
la leucemia/linfoma T del adulto) son prcticamente exclusivos de ciertas reas geogrficas (sur del Japn, Caribe, ciertas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carcter endmico.
Etiopatogenia. La causa de los LNH no est esclarecida.
Con toda probabilidad, los factores que intervienen son diversos.
Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias congnitas (ataxia telangiectasia, sndrome de Bloom, sndrome
de Wiskott-Aldrich), as como en los estados de inmunodepresin postrasplante y enfermedades autoinmunes (sndrome de Sjgren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de
linfomas es superior a la de la poblacin general. En el SIDA
la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos frmacos
(p. ej., hidantonas, ciclosporina A) parecen facilitar la aparicin de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de
linfomas aument despus de la explosin de la bomba atmica en 1945. La exposicin al benceno, amianto, tintes y
otras sustancias qumicas como los pesticidas se ha relacionado con una mayor incidencia de linfomas.
Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene
una intervencin decisiva en los linfomas que aparecen en
los individuos inmunodeprimidos y con infeccin por el HIV.
Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfoma T del adulto.
Alteraciones cromosmicas y oncogenes. Ciertas alteraciones cromosmicas y oncogenes desempean un papel determinante en la aparicin de linfomas. En el linfoma de Burkitt, el protooncogn c-myc, situado en el cromosoma 8,
interviene en la translocacin de material gentico entre los
cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en
alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lugar a la activacin del protooncogn c-myc, hecho que, junto
*E. Montserrat
ENFERMEDADES GANGLIONARES
KIEL
Working formulation
Bajo grado de malignidad
Linfoctico
Leucemia linftica crnica B y T
Linfoplasmocitoide/linfoplasmoctico
Centroblstico-centroctico folicular
con reas difusas o sin ellas
Centroblstico-centroctico difuso
Histioctico difuso
(LH-D)
Con esclerosis o sin ella
Malignidad intermedia
Inmunoblstico B y T
Linfoblstico
Convoluto
No convoluto
Linfoblstico
Convoluto
No convoluto
Linfoblstico B, T e inclasificable
Burkitt
Otros
Linfoma compuesto
Micosis fungoide
Histioctico verdadero
Plasmocitoma extramedular
Inclasificables
Otros
El inters de una correcta clasificacin de los linfomas radica en que el pronstico depende en gran medida del tipo
histopatolgico. En la Working Formulation se distinguieron
originariamente tres categoras, de malignidad baja, intermedia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 aos del diagnstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad
baja estn vivos, slo el 26% de aquellos con linfomas de malignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo estn.
Por ello, suelen distinguirse nicamente dos grupos pronsticos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de
malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos
los dems tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos ltimos
se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronstico particularmente malo (linfomas muy agresivos).
En los ltimos aos, por otra parte, se han ido identificando una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas
MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B
monocitoide, linfoma cutneo primario de clulas B, linfo1739
HEMATOLOGA
trn seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el citoplasma de las clulas linfoides es ms abundante y basfilo
(linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Waldenstrm). El fenotipo es prcticamente siempre B con inmunoglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de dbil intensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR
(Ia) y positividad para los determinantes antignicos CD5,
CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son
negativos y slo una tercera parte expresan el CD25. Las formas linfoplasmocitoides presentan adems inmunoglobulinas citoplasmticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg.
Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen
el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en
la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la
existencia de algunos ndulos neoplsicos, con independencia de su nmero, para que el linfoma se considere folicular.
mas de clulas grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de clulas grandes esclerosantes del mediastino, linfomas T perifricos] que
no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la clasificacin de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos europeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva
clasificacin de las neoplasias linfoides en la que estas nuevas entidades s se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra
parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificacin de los
linfomas til para decidir su tratamiento.
Anatoma patolgica. Linfoma linfoctico de clulas pequeas (linfoma linfoctico bien diferenciado difuso, LLBD-D).
Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura
ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferacin
de linfocitos pequeos (bien diferenciados), con escaso citoplasma, cromatina condensada y nuclolos poco o nada
evidentes. Hay nula o escasa actividad mittica. Esta histopatologa es indistinguible de la que se observa en la leucemia
linftica crnica, y al igual que en sta puede haber un pa1740
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Folculo linfoide
Manto folicular
Centro germinal
Zona cortical
Clulas hendidas
pequeas y grandes
(Cleaved cells)
Centrocitos
Clulas no hendidas
pequeas y grandes
(Non-cleaved cells)
Centroblastos (KIEL)
Inmunoblasto B
Clula reticular
dendrtica
Ag
Linfocito B
Zona paracortical
d
Linfocito T
Linfocito T
Ag
Clula reticular
interdigitante
Inmunoblasto T
Linfocito B
Plasmtica
Fig. 14.57. Transformacin de las clulas linfoides en los centros germinales de los folculos de la zona cortical y en la zona paracortical. Advirtanse las variaciones terminolgicas segn las distintas clasificaciones. Ag: antgeno.
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES GANGLIONARES
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES GANGLIONARES
SRV
Factores
Remisin SLE
Proporcin completa a los a los
de
5 aos 5 aos
riesgo* de casos (%)
(%)
(%)
(%)
0,1
2,1
3,1
4,5
35
27
22
16
87
67
55
44
70
50
49
40
73
51
43
26
Frmacos
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona
Dosificacin
750 mg/m2 i.v.
50 mg/m2 i.v.
1,4 mg/m2 i.v.
100 mg/m2 p.o.
(da 1)
(da 1)
(da 1)
(das 1 a 5)
(cada 21 das)
ProMACE/
MOPP*
Ciclofosfamida
Adriamicina
Etopsido
Prednisona
Metotrexato
cido folnico**
(das 1 y 8)
(das 1 y 8)
(das 1 y 8)
(das 1 a 14)
(da 14)
(da 15)
(cada 28 das)
Mecloretamina
Vincristina
Procarbazina
Prednisona
6 mg/m2 i.v.
1,4 mg/m2 i.v.
100 mg/m2 p.o.
40 mg/m2 p.o.
(das 1 y 8)
(das 1 y 8)
(das 1 a 14)
(das 1 a 14)
(cada 28 das)
ProMACE/
CytaBOM*
Ciclofosfamida
Adriamicina
Etopsido
Prednisona
Ara-C
Bleomicina
Vincristina
Metotrexato
cido folnico**
(da 1)
(da 1)
(da 1)
(das 1 a 15)
(da 8)
(da 8)
(da 8)
(da 8)
(da 9)
(cada 21 das)
MACOP-B
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Bleomicina
Metotrexato
cido folnico**
Prednisona
Cotrimoxazol
HEMATOLOGA
Enfermos (N.o)
MOPP/C-MOPP
27
CHOP
> 500
BACOP
> 100
COMLA
72
M-BACOD
101
COP-BLAM I
33
LNH-80/84
737
ProMACE-MOPP
81
ProMACE-CytaBOM 45
F-MACHOP
46
MACOP-B
61
COD-BLAM IV
61
Remisin
completa (%)
41
39-68
47-56
40
72
72
75
74
80
81
84
88
Supervivencia libre
de enfermedad
a los dos aos (%)
37
30-40
30-37
30
59 (3 aos)
59
67
59 (3 aos)
71 (3 aos)
76
Despus de la ciruga debe efectuarse un tratamiento complementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya
podido hacer una reseccin total, la quimioterapia puede
desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del tejido tumoral.
Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas
14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de
enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del
30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros
2 aos despus de alcanzada la remisin. Las recadas son
excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remisin ms de 5 aos. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duracin de las remisiones ni la supervivencia.
Mediante el empleo de regmenes con mltiples citostticos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias
intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han
comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres
de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin
embargo, no se han confirmado en estudios controlados.
La eficacia del tratamiento depende de la forma de administracin de la quimioterapia y de los factores pronsticos.
En cuanto a la forma de administracin, es imprescindible
que la quimioterapia se d a dosis plenas y con la periodicidad requerida. Los factores pronsticos tambin revisten
gran importancia. As, en pacientes con buen estado general,
enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimioterapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervivencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en
pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra
de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y slo el
15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivientes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las
quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son
desdeables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas quimioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de
forma ptima, como parte de estudios controlados.
Tratamiento de las resistencias y de las recadas. Los casos
resistentes tienen muy mal pronstico, ya que no suelen responder a ningn tratamiento. La esperanza de vida de estos
enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En
los pacientes en recada, las quimioterapias de rescate
como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopsido) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfermedad injerto contra husped (alotrasplantes), las neumonas intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad venoclusiva heptica.
A ms largo plazo, son posibles las leucemias secundarias,
al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una serie, esta complicacin se ha cifrado en el 8% a los 9 aos de
concluido el tratamiento. Tambin parece existir un mayor
riesgo de tumores slidos.
5. Valoracin de la respuesta al tratamiento. Se emplean
los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por
lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada
enfermedad, en este mismo captulo.
Bibliografa especial
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HEMATOLOGA
La supervivencia a los 2 aos del diagnstico para los distintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C,
68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasin de la
mdula sea y del SNC son los factores pronstico ms desfavorables.
Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los siguientes principios: a) son preferibles las pautas de poliquimioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el frmaco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a
dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de
poliquimioterapia debe ser lo ms breve posible debido al
tiempo de duplicacin sumamente rpido del tumor; c) la
profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar
la posibilidad de una recidiva en l; d) la ciruga erradicativa
debera ser un objetivo primordial en todos aquellos casos
en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso
de una laparotoma; en ocasiones es posible recurrir a la ciruga de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del
tratamiento pueden producirse mltiples alteraciones metablicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis lctica,
hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardaco, insuficiencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidratacin, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente;
f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo general, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy
difciles de controlar, y g) el TMO autgeno ha proporcionado excelentes resultados en algunas series, sobre todo en nios, y es una opcin teraputica a considerar como de primera lnea, sobre todo en los casos con factores de mal
pronstico.
Bibliografa especial
MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al.
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Linfoma linfoblstico
Concepto. En sus aspectos clnicos y evolutivos fundamentales esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sarcoma de Sternberg). En la mayora de los casos es de fenotipo T inmaduro (tmico o pretmico). En comparacin con la
leucemia aguda linfoblstica de estirpe T (LAL-T) con
la que el linfoma linfoblstico guarda muchas semejanzas,
el fenotipo suele ser de tipo ms maduro. En una pequea
proporcin de casos, el fenotipo del linfoma linfoblstico es
pre-B o B.
Anatoma patolgica. Histolgicamente, lo ms caracterstico es la infiltracin difusa por clulas linfoides de tamao intermedio y citoplasma escaso en ocasiones con imgenes
de cielo estrellado que invade la cpsula. Las clulas neoplsicas pueden ser convolutas o no y resultan indistinguibles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que
son la mayora, las clulas toman la tincin de la fosfatasa
cida de forma centrosmica, son TdT+ y expresan los antgenos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de
la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10.
Cuadro clnico. Aunque puede observarse a cualquier edad,
afecta sobre todo a nios y adolescentes con predominio de
los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de
todos los LNH). En las formas tpicas de la enfermedad es
muy constante la presencia de una masa mediastnica que
ocasiona tos, disnea u obstruccin de la vena cava superior.
Puede haber adenopatas y derrame pleural o pericrdico.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afectacin de la mdula sea (30-40% de los pacientes) y del
SNC, as como el incremento de la LDH srica se asocian a
mal pronstico.
Algunos autores consideran al linfoma linfoblstico como
una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo,
desde el punto de vista clnico el linfoma linfoblstico y la
LAL-T difieren en algunos aspectos. As, en el linfoma linfoblstico la infiltracin de la mdula sea no es necesariamente constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas
suele ser normal y la presencia de masa mediastnica es mucho ms frecuente que la LAL-T. Por ltimo, el fenotipo inmunolgico de las clulas del linfoma linfoblstico corresponde
a timocitos habitualmente ms maduros que los de la LAL-T.
Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan ms a las
mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatas perifricas o infiltracin intestinal, no presentan masa mediastnica y pueden originar lesiones seas de tipo osteoltico.
Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo.
Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los linfomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan
pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en
el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC
es obligada. Una vez conseguida la remisin, hecho que se
produce en prcticamente el 90% de los casos, debe administrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ciclos de consolidacin, durante 1 o 2 aos. No es seguro que
la irradiacin complementaria del mediastino sea beneficiosa. Las recidivas en el SNC o la mdula sea tienen un significado ominoso. Debido al mal pronstico de los linfomas linfoblsticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es
una opcin teraputica que se ha de considerar.
Bibliografa especial
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Linfomas MALT
El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a
las mucosas) fue bsicamente desarrollado por ISAACSON y
WRIGHT (1983). Bajo este trmino se engloban un conjunto
de linfomas extraganglionares que tienen en comn asentar
en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clnico
indolente.
Las caractersticas anatomopatolgicas fundamentales
consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que invade las estructuras epiteliales de las mucosas y que est formado por clulas centrocitoides, que reciben este nombre por
su similitud morfolgica con los centrocitos o linfocitos hendidos, pero que no tienen su origen en la regin centrofolicular sino en la zona marginal de los folculos linfoides situada
inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasin
del epitelio origina unas lesiones linfoepiteliales muy caractersticas. Tambin puede observarse folculos linfoides
reactivos infiltrados por clulas centrocitoides y grupos de
clulas plasmticas monoclonales. Aunque no es frecuente,
los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de
mayor grado de malignidad.
Las formas ms habituales de estos linfomas asientan en el
estmago, donde se ha establecido una relacin etiolgica
con la infeccin por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo
digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un predominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana
edad.
Clnicamente, las formas gstricas pueden confundirse
con lceras ppticas resistentes al tratamiento. En la endoscopia se observa un engrosamiento de la mucosa gstrica, a
menudo con una lcera central. El diagnstico a partir de la
biopsia de la mucosa gstrica no suele ser fcil ya que, en
ocasiones, slo se observa un moderado infiltrado linfocitario de difcil interpretacin (seudolinfomas).
Junto a estas formas tpicas de linfoma MALT, pueden existir linfomas de caractersticas histopatolgicas similares en
pulmn, anillo linftico de Waldeyer, as como en las glndulas salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfomas MALT en mama, piel, tiroides, rin, prstata, vescula
biliar y cuello del tero. Si todos estos casos corresponden
en realidad a autnticos linfomas MALT es algo que, no sin
razn, se ha puesto en duda.
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Linfoma B monocitoide
Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se considera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide
sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de sndrome de Sjgren u otras enfermedades autoinmunes. La
edad media de los enfermos es superior a los 60 aos.
La infiltracin del ganglio es parafolicular e intrasinusoidal. Las clulas son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y expresan el antgeno CD11c. En cambio, los antgenos CD10 y
CD5 son negativos.
Cursa con adenopatas generalizadas, esplenomegalia e
infiltracin de la mdula sea. La afectacin de rganos extraganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los
1749
HEMATOLOGA
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Linfomas T perifricos
Los linfomas T perifricos derivan, como su nombre indica, de los linfocitos T perifricos (linfocitos T postmicos) y
por lo tanto, bajo esta denominacin se renen todos los linfomas T, excepto los linfoblsticos.
Desde el punto de vista histopatolgico todos los linfomas
T perifricos presentan una serie de caractersticas comunes:
invasin predominantemente paracortical de los ganglios, hiperplasia de las vnulas epitelioides, fibrosis, clulas de ncleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, clulas plasmticas y eosinfilos. A veces aparecen clulas
semejantes a las de Reed-Sternberg, razn por la cual puede
plantearse el diagnstico diferencial con la enfermedad de
Hodgkin. Aunque el diagnstico de linfoma T puede intuirse
por los rasgos morfolgicos, para su confirmacin es imprescindible el empleo de marcadores celulares. De forma caracterstica, estos linfomas expresan marcadores de clulas T
maduras, o perifricas (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de
forma variable.
Entre los linfomas T perifricos se incluye una gran diversidad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, sndrome de Szary, linfoma T de tipo angioinmunoblstico, linfoma
T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplsico Ki-1 (CD30)
positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfomas angiocntricos, cuya descripcin detallada corresponde
a tratados especializados o se incluye en otros apartados de
esta obra.
A su vez, dentro de los linfomas angiocntricos se incluyen
una serie de cuadros clnicos que hasta hace poco tiempo se
consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulomatosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma letal de la lnea media). Segn la localizacin de las lesiones
angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (papulosis linfomatoide), pulmn (granulomatosis linfomatoide),
nariz y senos paranasales (reticulosis polimrfica o granuloma
letal de la lnea media), hgado o SNC. Algunas de estas entidades se describen en el captulo de las vasculitis necrosantes (vase seccin Reumatologa).
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Adenopatas inmunoalrgicas
Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la alergia a diversos frmacos, particularmente hidantonas y PAS,
provoca un sndrome seudomononuclesico, con adenopatas y reaccin linfoplasmomonoctica en la sangre. En la enfermedad del suero tambin se registran adenomegalias. En
las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se registran, con frecuencia, adenopatas que suelen ser pequeas.
As ocurre en el LES, los sndromes de Felty y de Still-Chauffard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los sndromes de Sjgren y de Reiter.
Las hidantonas se asocian en ocasiones a linfomas, pero
lo ms frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir,
lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espontneamente al suprimir el tratamiento.
Linfadenopata angioinmunoblstica
con disproteinemia
Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y
TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los
ganglios linfticos considerada de ndole inmunoalrgica y
que denominaron linfadenopata angioinmunoblstica con
disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopata inmunoblstica.
Entre las caractersticas propias de la enfermedad estn su
inicio a menudo brusco, en ocasiones en relacin con la
toma de algn frmaco, la presencia de adenopatas generalizadas, fiebre, erupcin cutnea, anemia, leucocitosis con
eosinofilia y linfopenia, anemia hemoltica e hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista histolgico existen: a) borramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos,
clulas plasmticas y, en ocasiones, eosinfilos; b) proliferacin de vnulas epitelioides, y c) depsitos de material eosi* E. Montserrat
1751
HEMATOLOGA
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1752
Enfermedad de Kawasaki
La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacientes, especialmente nios, remedan mltiples enfermedades
exantemticas. El diagnstico se establece cuando en un enfermo con fiebre de ms de 4 das de duracin se hallan cuatro de los siguientes criterios: a) hinchazn eritematosa de
las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase descamativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco;
c) adenopatas laterocervicales, y d) cualquiera de los siguientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua aframbuesada y faringe eritematosa. Especialmente graves son las complicaciones cardacas (trombosis coronaria, aneurismas,
miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de
los casos), pueden aparecer incluso aos despus de la aparente curacin de la enfermedad. En la analtica destacan
leucocitosis con desviacin a la izquierda, anemia moderada
y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa.
Tambin es frecuente la elevacin de las transaminasas. En
algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulantes. Como tratamiento se recomienda cido acetilsaliclico
(30-100 mg/kg/da) e inmunoglobulinas a dosis altas durante
4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.
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con abundantes clulas plasmticas en los cordones medulares, y c) una combinacin de las dos anteriores que, con
toda probabilidad, representa un estado transicional. En los
enfermos con borramiento de los folculos linfoides la aparicin ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece ms
frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En
la analtica puede hallarse incremento de la VSG, anemia,
leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglobulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso
de los linfocitos T colaboradores e incremento de los T supresores. La gran mayora de estos pacientes presentan anticuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarrollar un cuadro clnico completo de SIDA.
Bibliografa especial
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Gammapatas monoclonales
J. Blad Creixent y C. Rozman
originar una estimulacin antignica prolongada y, finalmente, la proliferacin de una clona de linfocitos B. Sin embargo,
en trabajos ms recientes no se ha encontrado una frecuencia mayor de enfermedades crnicas en los individuos con
mieloma que en la poblacin general de igual edad y sexo.
Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha
efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento inmunodepresor presentan gammapatas monoclonales transitorias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparicin de
gammapatas monoclonales transitorias tambin se observa
hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado
un trasplante de mdula sea (TMO). Estos hechos apoyan la
hiptesis actual, segn la cual las gammapatas monoclonales son consecuencia de un trastorno de la regulacin del
1753
HEMATOLOGA
sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios recientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posiblemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden
estar implicados en la patogenia del mieloma mltiple.
Mieloma mltiple
El mieloma mltiple, mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapata monoclonal maligna. Las
manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferacin
tumoral plasmocelular (lesiones esquelticas, anemia, hipercalcemia e infiltracin de diversos rganos y tejidos) y, por
otra, a la produccin de la protena monoclonal por parte de
las clulas mielomatosas (insuficiencia renal, predisposicin
a las infecciones, sndrome de hiperviscosidad).
Incidencia, edad y sexo. El mieloma mltiple constituye la
neoplasia de clulas plasmticas ms frecuente. Su incidencia es de 4 casos/100.000 habitantes y ao. Representa el 1%
de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatas malignas. La edad media se sita en los 60-65 aos. Slo
el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 aos,
respectivamente. En las series actuales no existe un claro
predominio sexual.
Cuadro clnico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de
los sntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes
de los autores. Los dolores seos constituyen el sntoma ms
frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la columna vertebral y la parrilla costal, presenta caractersticas mecnicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La anemia tambin es una manifestacin clnica frecuente. Puede
existir afectacin del estado general, con astenia y prdida
de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en
1754
Casos
(N.o)
(%)
210/309
108/308
86/308
32/309
16/308
8/308
56/310
16/310
12/308
68,2
35,1
27,9
10,3
5,2
2,6
18,1
5,2
3,9
GAMMAPATAS MONOCLONALES
Fig. 14.62. Radiografa lateral de crneo con mltiples focos osteolticos en un caso de mieloma mltiple.
Fig. 14.61. Zonas esquelticas de distribucin preferente del mieloma (en negro) y menos frecuentes (punteado).
HEMATOLOGA
Parmetro
Hemoglobina (g/L)
Leucocitos ( 109/L)
Plaquetas ( 109/L)
Clulas plasmticas
mdula sea (%)
Creatinina (mg/dL)
Calcio (mg/dL)
Media
Lmite (%)
305
305
284
297
109
7,1
200
59
< 90 (24,6)
< 4 (23,6)
<100 (16,5)
40 (61,9)
287
292
2,1
10,4
2 (21,9)
11,5 (35,6)
Casos (N.o)
Proporcin (%)
Kappa/lambda*
IgG
IgA
Bence-Jones
IgD
IgM
No secretor
Biclonal**
165
89
41
4
1
2
2
54,3
29,3
13,5
1,4
0,3
0,6
0,6
81/72
38/42
21/19
1/1
1/
1756
GAMMAPATAS MONOCLONALES
extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mieloma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento
fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue
de 54 meses.
Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se
presentan en una sola localizacin, ya sea en la mdula sea
(mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas extramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumores de clulas plasmticas. El diagnstico de plasmocitoma se
establece por el hallazgo de una histopatologa plasmocelular
monoclonal (demostrada por inmunohistoqumica), y los criterios de que el tumor est localizado son: tumor solitario
(seo o extramedular) y ausencia de infiltracin de la mdula
sea por clulas plasmticas y de componente M srico y urinario (o est presente en escasa cuanta y desaparece con el
tratamiento).
El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral
(50% de los casos) o en los huesos largos perifricos. En el
40% de los pacientes la manifestacin inicial es una paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior
a 10 aos. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 aos oscila en las distintas series entre el 15 y el
42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesin
solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma mltiple
(58%).
Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos rganos, pero sus localizaciones ms frecuentes son las
vas respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los casos). En el 20% se encuentran metstasis en ganglios linfticos cervicales, que a veces constituyen la primera manifestacin de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven
libres de enfermedad a los 10 aos del diagnstico. Las recadas suelen producirse en los 5 aos que siguen al diagnstico. La evolucin a mieloma mltiple se registra entre el 8 y el
30% de los casos.
Diagnstico. En general, el mieloma mltiple no plantea dificultades diagnsticas, puesto que casi todos los pacientes
presentan sntomas o alteraciones analticas propias de la enfermedad junto a la siguiente trada: componente M srico
y/o urinario, infiltracin medular por clulas plasmticas y lesiones osteolticas. Las principales dificultades diagnsticas
se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las
metstasis seas de neoplasias slidas. El diagnstico diferencial entre mieloma mltiple y la GMI no suele resultar difcil, ya que esta ltima suele constituir un hallazgo casual en
individuos que se encuentran asintomticos, sin anemia, ostelisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y
la infiltracin medular por clulas plasmticas son escasos.
Es importante reconocer a los individuos con mieloma quiescente (infiltracin medular por clulas plasmticas superior
al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situacin
clnica y biolgica se halla ms prxima a la de la GMI que a
la del mieloma mltiple, ya que no deben tratarse hasta que
existan claros signos de progresin de la enfermedad. Los lmites entre el mieloma mltiple con amiloidosis asociada y
la amiloidosis primaria son tambin arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que
pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltracin
medular por clulas plasmticas suele ser inferior al 30%, no
existen lesiones osteolticas y la proteinuria de Bence-Jones
no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnstico de
mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la orina. As, por ejemplo, ante un paciente con dolores seos y
lesiones osteolticas, sin componente M y en el que la sospecha de mieloma mltiple reside en el examen histopatolgico de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia
metastsica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma
no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatologa general y lesiones osteolticas, con un componente M
srico pequeo y escasa plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastsica con una
gammapata monoclonal asociada.
Pronstico y evolucin. Actualmente la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma mltiple es de 2 a 3
aos. No obstante, la supervivencia vara mucho de unos enfermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los
pocos meses del diagnstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 5 aos. Los principales factores pronsticos
se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el factor individual con mayor influencia pronstica desfavorable.
Los principales factores pronsticos son: el grado de afectacin del estado general, la funcin renal, la cifra de hemoglobina, la calcemia, la concentracin srica de albmina y
2-microglobulina y el ndice de proliferacin celular (labelling index). No obstante, el factor pronstico ms importante
es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento citosttico. En todas las series la mediana de supervivencia de
los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a
un ao, mientras que en los que responden al tratamiento
inicial la mediana es superior a 3 aos. Sin embargo, los enfermos que teniendo un ndice de proliferacin celular elevado presentan una rpida respuesta al tratamiento (menos de
3 meses) tienen muy mal pronstico, ya que suelen recaer al
poco tiempo.
Los pacientes con mieloma mltiple pueden pasar por las
distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63.
En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evidencia de una fase previa asintomtica. Sin embargo, algunos pueden pasar por un perodo asintomtico, que puede
durar aos, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien
en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con
mieloma quiescente acaban presentando un mieloma mltiple sintomtico (vase ms adelante). Esta progresin est
marcada habitualmente por un aumento del componente M,
aparicin de dolores seos, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta
objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparicin
de la sintomatologa y descenso del componente M), que
persiste 1-2 aos, al cabo de los cuales suele producirse una
recada. La respuesta al tratamiento es cada vez menos duradera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercurrentes, bsicamente infecciones e insuficiencia renal, suele
instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracterizada por el deterioro del estado general, pancitopenia con mdula sea hipercelular (intensa infiltracin por clulas plasmticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparicin de
plasmocitomas extramedulares de crecimiento rpido. En el
2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al
tratamiento alquilante. La infeccin constituye la causa ms
frecuente de muerte.
Tratamiento. La mayora de los pacientes con mieloma mltiple tienen sntomas o alteraciones analticas en el momento
del diagnstico, que indican enfermedad activa y, evidentemente, requieren tratamiento citosttico. Sin embargo, los
pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad1757
HEMATOLOGA
Fase
preclnica
Fase sintomtica
Fase agresiva
terminal
GMI
Pancitopenia
100
Componente M (g/L)
Mieloma
quiescente
Plasmocitomas
extramedulares
Componente M
80
Recada
60
Respuesta
objetiva
40
20
Tratamiento
10
Aos
Meses
Semanas
Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma mltiple. GMI: gammapata monoclonal idioptica.
ministrar tratamiento citosttico hasta que existan signos clnicos o biolgicos de progresin de la enfermedad, ya que la
mayora de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad
de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los
individuos con GMI.
La valoracin de la respuesta teraputica en el mieloma
mltiple es difcil, ya que casi nunca se consiguen remisiones completas (desaparicin del componente M y de las clulas plasmticas de la mdula sea), lo cual condiciona que
en la valoracin de la respuesta se deban considerar distintos grados de remisin parcial. Una definicin de respuesta
objetiva, cuyo empleo se est extendiendo cada vez ms, se
basa en la disminucin superior al 50% del componente M
srico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin
fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evidencia clnica ni biolgica de progresin de la enfermedad
(fase de plateau).
Radioterapia. La radioterapia es til en el tratamiento de
fracturas patolgicas, grandes lesiones lticas de huesos largos o vrtebras y tumoraciones extrasquelticas, como los
plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe sealar que
los dolores seos debidos a osteoporosis o a aplastamientos
vertebrales responden mejor al tratamiento citosttico que a
la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para
el tratamiento de tumores extradurales y grandes ostelisis.
En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la
radioterapia (40-55 Gy), asociada a la ciruga, constituye el
tratamiento de eleccin.
Tratamiento citosttico. Antes de disponer de los agentes
alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes
con mieloma mltiple era inferior a un ao. El melfaln y la
ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han
sido los frmacos ms empleados en el tratamiento. Una buena pauta teraputica contina siendo la diseada por ALEXANIAN et al hace ya ms de 20 aos y que consiste en la asociacin de melfaln (0,25 mg/kg y da) y prednisona (60 mg/m2
y da), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 das,
administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o
insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que melfaln. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por
va intravenosa en una sola administracin cada 3 o 4 semanas. La tasa de respuestas se sita alrededor del 50% y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre
18 y 30 meses. Sin embargo, la proporcin de pacientes que
viven 5 aos o ms es slo del 10-20%. Por este motivo, en los
ltimos aos se ha intentado mejorar los resultados obtenidos con la monoterapia alquilante empleando pautas poliquimioterpicas, que combinan el melfaln (M) y la ciclofos1758
GAMMAPATAS MONOCLONALES
nas ligeras, la profilaxis de la nefropata urtica con alopurinol, as como el tratamiento correcto de las frecuentes complicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hipercalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme
importancia. La eritropoyetina puede ser til en el tratamiento de la anemia. Si existe sndrome clnico de hiperviscosidad, se efectuarn plasmafresis. El diagnstico de compresin medular debido a un plasmocitoma extradural es
crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y
dexametasona. Si a pesar de ello el dficit neurolgico empeora, se efectuar una descompresin quirrgica.
HEMATOLOGA
1760
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HEMATOLOGA
Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomnica de esta enfermedad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en
la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la
enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los histiocitos azul marino tambin pueden constituir clulas reactivas a una destruccin acelerada de los lpidos de membrana
de las clulas hemticas, como ocurre en la leucemia mieloide crnica, las anemias hemolticas crnicas o la prpura
trombocitopnica idioptica.
Histoqumicos/citoqumicos
-naftilacetato-esterasa
-naftilbutirato-esterasa
Fosfatasa cida
Adenosintrifosfatasa*
Adenosindifosfatasa*
-D-manosidasa*
Inmunolgicos
Receptores Fc
Receptores C3b
CD1*
Receptores lectina
de cacahuete*
Proteicos
HEMATOLOGA
Histiocitosis maligna
(reticulosis medular histioctica)
En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un sndrome caracterizado por la proliferacin de histiocitos morfolgicamente atpicos que infiltran los ganglios linfticos, el hgado,
el bazo y la mdula sea. Inicialmente creyeron que se trataba de un linfoma histioctico. En 1966, RAPPAPORT denomin
a esta enfermedad histiocitosis maligna y destac el carcter
neoplsico de la proliferacin de histiocitos morfolgicamente atpicos.
Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede
presentarse a cualquier edad. Es algo ms frecuente en los
varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los brazos largos del cromosoma 5 (5q35) que est prxima al protooncogn c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1.
Un aumento patolgico de los receptores del M-CSF podra
explicar el crecimiento incontrolado de estas clulas.
El cuadro clnico se instaura progresivamente y se caracteriza por fiebre, malestar general, prdida de peso, debilidad
y sudacin. La fiebre se debe posiblemente a la produccin
de pirgenos endgenos, como la interleucina 1 (IL-1) por
los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosplenomegalia, adenopatas perifricas e infiltracin cutnea y
de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir
afectacin funcional heptica. Ms rara vez se observan infiltrados pulmonares, lesiones seas y compromiso del SNC.
En sangre perifrica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltracin histioctica de la mdula sea y a veces
se observan clulas histiocticas atpicas circulantes. En la
mdula sea destaca la proliferacin de histiocitos con rasgos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es
posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reactivos. Las tinciones de la fosfatasa cida y las esterasas inespecficas son positivas. La protena S-100 es negativa.
En el bazo los histiocitos atpicos infiltran la pulpa roja y,
en menor proporcin, los corpsculos de Malpighi. En el hgado se afectan principalmente los espacios porta y los sinusoides. En los ganglios linfticos la infiltracin se produce en
el seno marginal y en los senos medulares (de ah el trmino
reticulosis medular histioctica).
La evolucin de la enfermedad es rpidamente progresiva
y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. El pronstico depende del grado de infiltracin y de insuficiencia orgnica, en particular de la mdula sea, el hgado y los pulmones.
Debe establecerse el diagnstico diferencial con las histiocitosis reactivas y el linfoma histioctico. Hay que tener en
cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atpicos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las formas reactivas los histiocitos tienen un aspecto tpico con intensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos
descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en realidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros procesos. Tambin se debe efectuar el diagnstico diferencial
con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis
maligna aparecen en ocasiones clulas multinucleadas que
pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Adems, se
han descrito linfomas T perifricos con intensa infiltracin
por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituira
un fenmeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por
las clulas T. Asimismo debe realizarse el diagnstico diferencial con las raras formas malignas de histiocitosis de clulas de Langerhans por inmunohistoqumica y ultrastructura
de las clulas proliferantes.
El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las
empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La
administracin de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y
prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisiones completas con supervivencias prolongadas. Recientemente tambin se han empleado con xito la combinacin
de etopsido (VP-16) y arabinsido de citosina. Algunos autores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.
Bibliografa especial
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Hipoesplenismo
Con este nombre se designa la disminucin de la funcin
esplnica, que provoca una mayor propensin a infecciones
graves y una serie de alteraciones hematolgicas. Durante
aos se crey que la funcin inmunolgica del bazo slo tena cierta trascendencia en la primera infancia. Su importancia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto
ha sido revalorizada en los ltimos aos.
Etiologa. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La ausencia congnita del bazo (asplenia) es excepcional. La for1765
HEMATOLOGA
ma congnita ms comn se integra en el sndrome de Ivermark, constituido por: a) dextroposicin cardaca (con frecuentes anomalas asociadas como defectos pulmonares);
b) falta de bazo, y c) hgado en situacin media o izquierda.
El resto de las vsceras abdominales no siempre se transponen. El pulmn izquierdo puede poseer tres lbulos al igual
que el derecho.
La causa ms frecuente de hipoesplenismo es la esplenectoma llevada a cabo con fines teraputicos o diagnsticos.
Tambin puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis,
mielofibrosis idioptica), que acaban anulando funcionalmente al bazo, tras radioterapia esplnica y, sin que se conozca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus
eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y
la enfermedad inflamatoria intestinal.
Cuando la esplenectoma se realiza como consecuencia
de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere,
por lo menos parcialmente, la funcin esplnica. Ello se
debe al fenmeno denominado esplenosis, es decir, el autotrasplante heterotpico de tejido esplnico que puede realizarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumtica.
El tejido esplnico autotrasplantado puede demostrarse por
gammagrafa y con estudios funcionales, unos 3-4 aos despus de la esplenectoma.
Cuadro clnico. En ocasiones es el resultante de las alteraciones hematolgicas. As, por ejemplo, es posible que la
trombocitosis postesplenectoma provoque fenmenos trombticos. Pero la manifestacin ms peligrosa del hipoesplenismo es la propensin a infecciones bacterianas graves,
principalmente meningitis o sepsis por grmenes capsulados
(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a
una ausencia de la funcin de filtracin del bazo para eliminar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminucin
de la produccin de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es
mucho ms frecuente en los nios, pero no exclusivo de esta
edad.
A veces transcurren muchos aos entre la esplenectoma y
el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis postesplenectoma es ms elevado durante los primeros 2 aos
despus de la intervencin. La mortalidad de las sepsis neumoccicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es fulminante, con hipotensin arterial y coagulacin intravascular diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el
diagnstico con gran rapidez al demostrar en una extensin
de sangre perifrica la presencia de neumococos en el interior de los granulocitos neutrfilos.
Diagnstico. La ausencia del bazo se puede demostrar mediante la realizacin de una gammagrafa. El examen de sangre perifrica muestra, en los hemates del paciente asplnico, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir,
pequeos restos nucleares. Tambin pueden observarse eritroblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un
mtodo ms preciso para estimar la funcin esplnica consiste en determinar el porcentaje de hemates que ofrecen en
su superficie pequeos hoyos o pits. Requiere un microscopio de interferencia de fase con la ptica de Nomarski. Los
individuos normales apenas tienen hemates de estas caractersticas (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo
normal. En cambio, en la sangre perifrica de los pacientes
esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de hemates con pits. Los estudios mediante el microscopio electrnico han revelado que los pits son en realidad vacuolas
que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias
y membranas. Tambin puede estudiarse el aclaramiento de
hemates autgenos calentados a 50 C y marcados con un
istopo radiactivo.
Profilaxis. El antiguo dogma quirrgico de que todo bazo
lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actualmente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec1766
toma, siempre que sea posible, mediante opciones quirrgicas conservadoras (esplenectoma parcial, esplenorrafia), de
modo que se pueda preservar en parte la funcin esplnica.
Lo mismo se intenta mediante la implantacin de fragmentos
de tejido esplnico en el epipln, pero los resultados son inseguros.
El papel de la profilaxis antibitica es controvertido. Por
ejemplo, se ha preconizado la administracin de penicilina
V oral indefinidamente o, como mnimo, durante los primeros 2 aos despus de la esplenectoma, pero los enfermos se
cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en
la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez
al da en lugar de la penicilina V, pues la absorcin intestinal
de esta ltima es variable, no protege frente a H. influenzae y
cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes
a ella.
Lo mejor es proceder a la vacunacin con vacuna antineumoccica, que debe repetirse cada 5 aos. Es preferible vacunar antes de la esplenectoma, porque la produccin de
anticuerpos es ms intensa y porque los ttulos de dichos anticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectoma.
Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacunados tambin pueden presentar una infeccin neumoccica
grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven
una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomizados y que se les ensee a autoadministrarse amoxicilina inmediatamente cuando presenten fiebre.
Esplenomegalias e hiperesplenismo
Cualquier aumento de tamao del bazo por encima de sus
lmites normales se considera esplenomegalia. No obstante,
en la prctica clnica reciben este nombre slo los incrementos de tamao (2-3 veces el normal) que permitan palpar el
bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No
toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este
nombre se designa el estado de hiperfuncin esplnica caracterizado por: a) esplenomegalia; b) disminucin ms o
menos pronunciada de las cifras de hemates, leucocitos y
plaquetas, en cualquier combinacin; c) una mdula sea
normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un
recambio celular aumentado de la lnea celular disminuida
(reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas inmaduras circulantes), y e) normalizacin de los valores hemoperifricos si se procede a la esplenectoma. Lo ms probable es que en el hiperesplenismo no exista una autntica
hiperfuncin esplnica, sino un secuestro o retencin pasiva
de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado.
En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de
lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla
una funcin de depsito, en caso de esplenomegalia hay una
notable acumulacin esplnica de hemates, plaquetas y, en
menor grado, de granulocitos, que puede producir las citopenias correspondientes debido a que en el bazo existe un
ambiente adverso para dichas clulas (hipoxia, descenso del
pH) que las hace ms vulnerables a la accin de los macrfagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una destruccin aumentada de los hemates, granulocitos o plaquetas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita
tambin su destruccin por los macrfagos.
Clasificacin de las esplenomegalias. En la prctica clnica es til recurrir a dos tipos de clasificacin de las esplenomegalias: a) segn su etiologa (tabla 14.79), y b) segn su
tamao (tabla 14.80). Aunque se hace hincapi en las esplenomegalias de ndole hematolgica, ello no quiere decir que
sean las ms frecuentes. Las ms comunes son, con mucho,
las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de causa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnstico puede
ser til atender al tamao del bazo distinguiendo las esplenomegalias masivas, medianas y de tamao discreto.
Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por
etapas de degradacin. En la prpura trombocitopnica idioptica se observa hiperplasia folicular, aumento de macrfagos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumento de clulas plasmticas y linfocitos, metaplasia mieloide e
intensa disminucin de plaquetas en los cordones de Billroth. En la trombocitopenia de los pacientes con infeccin por
HIV, el bazo presenta una morfologa parecida a la de la prpura trombocitopnica idioptica, con metaplasia mieloide
predominantemente granulopoytica y, adems, se observa
una deplecin de la zona T de la pulpa blanca (principalmente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en
la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman ndulos
en la pulpa blanca por infiltracin de los corpsculos de Malpighi. Dichos ndulos tienen una composicin celular diferente segn se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proliferacin monomorfa de linfocitos de pequeo tamao y
ncleo redondo en el linfoma linfoctico bien diferenciado o
de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular)
o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfoma inmunoblstico). La pulpa roja se afecta secundariamente por infiltracin progresiva a partir de la pulpa blanca, la
cual por confluencia de los ndulos puede llegar a producir
un borramiento difuso de la estructura esplnica. Existen casos de linfomas B esplnicos primarios con afectacin inicialmente difusa de la pulpa roja. El diagnstico diferencial
anatomopatolgico se plantea con la hiperplasia folicular linfoide, en la cual los folculos linfoides conservan su arquitectura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la
estructura del folculo. La enfermedad de Hodgkin produce
inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarteriolar del corpsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al final, invade todo el corpsculo. En estadios avanzados el
bazo contiene mltiples ndulos en los que se observan clulas de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular
caracterstico. Tambin pueden observarse granulomas epitelioides, que no indican necesariamente infiltracin hodgkiniana de la vscera, sino ms bien una reaccin defensiva
antitumoral. Dichos granulomas son ms frecuentes en la enfermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos.
Las leucemias y los sndromes mieloproliferativos crnicos
constituyen el ejemplo ms tpico de invasin de la pulpa
1767
HEMATOLOGA
Indicaciones de la esplenectoma
Antes de proceder a la esplenectoma se debe analizar
con cuidado cada caso intentando determinar si el posible
beneficio superar los riesgos del procedimiento. Entre estos
ltimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesplenismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirrgica, as como los derivados de las complicaciones tromboemblicas tras trombocitosis reactivas.
Son numerosas las circunstancias clnicas en las que la esplenectoma puede ser beneficiosa:
1. Su indicacin es imperiosa en caso de traumatismo con
rotura esplnica, pues de lo contrario se asistira a un hemoperitoneo habitualmente mortal. En la actualidad se proponen alternativas a la esplenectoma, como la esplenectoma
parcial y la esplenorrafia.
2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede
estar indicada la esplenectoma (p. ej., en caso de trombosis
de la vena esplnica con hiperesplenismo). No obstante, en
general es obligado corregir primero la hipertensin portal
(p. ej., mediante una derivacin portocava) y slo entonces,
proceder a la exresis del bazo congestivo, pues la morbilidad y la mortalidad de la esplenectoma en estos pacientes
son elevadas.
3. Numerosos sndromes hemolticos de ndole eritrocitoptica pueden mejorar con la esplenectoma. En la esferocitosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en
algunos otros cuadros tambin se puede conseguir que la
concentracin hemoglobnica se eleve lo suficiente como
para que la anemia del paciente sea ms llevadera. En la talasemia mayor la esplenectoma es necesaria cuando aparecen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mucho los requerimientos transfusionales.
4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectoma
en general tras fracasar las terapias incruentas (prpura trombocitopnica idioptica y anemia hemoltica autoinmune).
5. La exresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de
numerosas hemopatas malignas. Los resultados pueden ser
notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarrollo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran secuestro de clulas sanguneas, aunque actualmente los tratamientos con interfern alfa y desoxicoformicina pueden
obviar la esplenectoma. En la leucemia linftica crnica la
esplenectoma puede producir, si el tamao del bazo es muy
grande, un notable alivio sintomtico del proceso. En la mielofibrosis idioptica puede estar indicada cuando el bazo
agrandado produce problemas compresivos, presenta infartos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenismo, aunque la intervencin en estos enfermos tiene una morbilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemorragias e infecciones.
6. Como se ha sealado en el apartado correspondiente,
en el estudio de extensin de los linfomas malignos, la laparotoma y la esplenectoma estn justificadas slo cuando
sus resultados condicionen la teraputica a seguir.
7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes parasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.)
son tributarios de la esplenectoma.
8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomegalia produce citopenias intensas la esplenectoma es beneficiosa.
9. Por ltimo, la esplenectoma puede tener finalidad diagnstica cuando se agotan todos los dems procedimientos.
No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfoma esplnico primitivo o una esplenomegalia idioptica no
tropical.
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1769
Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente Garca y E. Rocha Hernando
Fisiologa y exploracin
de la hemostasia*
El mecanismo fisiolgico de la hemostasia consta de cuatro fases: a) vasoconstriccin localizada en el rea afecta;
b) formacin de un agregado o trombo de plaquetas sobre
la superficie vascular lesionada; c) formacin de fibrina que
refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminacin de los depsitos de fibrina o fibrinlisis.
Despus de la lesin vascular se produce una vasoconstriccin inicial, que resulta de la estimulacin, por un mecanismo reflejo, de terminaciones simpticas de la musculatura
lisa de la pared de los vasos. Este fenmeno, que dura aproximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulacin y favorece la formacin del trombo o cogulo plaquetario.
Adherencia plaquetaria
Como consecuencia de la lesin vascular, las plaquetas se
adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado
denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve
esfrica y emiten seudpodos, con lo que logran la mxima
superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten
con el subendotelio se requiere la glucoprotena de la membrana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente
en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64).
Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con
el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribuye a su deposicin, con lo que se extienden al mximo sobre
la pared vascular lesionada. El vWF y otra protena adherente (fibronectina) tambin intervienen en la interaccin de la
GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glucoproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta
directamente con el colgeno del subendotelio, lo que contribuye tambin a la interaccin de las plaquetas con la pared vascular.
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1770
Sangre
Plaqueta
IIb IIIa
IIb IIIa
vWF
Fibringeno
Fibronectina
IIb IIIa
IIb IIIa
Plaqueta
IIb
Ia
IIIa
Ib
vWF
Pared vascular
Los hemates son necesarios para el proceso de adherencia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque
ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas
hacia la pared. La cifra de hemates, su tamao y su deformabilidad se suman a otros parmetros (geometra del vaso, naturaleza del flujo sanguneo) que determinan la frecuencia y
la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la superficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).
Agregacin plaquetaria
La unin de las plaquetas entre s y sobre las ya fijadas al
subendotelio determina la formacin de agregados plaquetarios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glucoprotenas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibringeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen
a puentes interplaquetarios.
Desde el momento en que se produce el contacto de las
plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su
contraccin dependiente del calcio, lo que implica el paso
de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta contraccin determina el proceso de agregacin. El incremento
del calcio necesario para la contraccin celular se realiza
por la liberacin de adenosindifosfato (ADP) de los grnulos
intracitoplasmticos, por la sntesis intraplaquetaria de la
prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que
se forma por la reaccin de los factores de coagulacin absorbidos en la atmsfera plasmtica periplaquetaria. La trombina induce asimismo la agregacin a travs de los mecanismos de liberacin de ADP y de sntesis de TXA2, y tambin
por otra va desconocida.
El proceso de contraccin de las plaquetas promueve la
secrecin de otros componentes intraplaquetarios. De los
grnulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde
los grnulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobulina y un factor mitgeno capaz de inducir la proliferacin de
las clulas musculares lisas de la pared vascular, junto a otras
protenas que intervienen en el proceso de la coagulacin
plasmtica.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Pared vascular
Plaqueta
Fosfolpidos de membrana
Fosfolipasa A2
cido araquidnico
cido araquidnico
Cicloxigenasa
Endoperxidos
Endoperxidos (PGG2-PGH2)
Formacin de fibrina
PGI2
TXA2
Adenilciclasa
ATP
Fosfodiesterasa
AMPc
AMP
El TXA2 se forma a partir de la liberacin de cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana. La enzima cicloxigenasa transforma el cido araquidnico en endoperxidos cclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma
Calicrena
Precalicrena
Q
ATIII
APM
XII
XIIa
XI
XIa
IX
Trombina
IXa
Tromboplastina
tisular
VIIIa
VIII
VII
Ca++
Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoformacin y de la fibrinlisis. Reaccin en cadena de los factores procoagulantes. Sistema intrnseco de la activacin del factor X
que se inicia con la activacin de los factores contacto. Sistema extrnseco en que
interviene el factor tisular y el factor VII.
Los factores VIII y V se activan por la
trombina. La protena C inhibe estos factores activados. La antitrombina III (AT-III)
inhibe los factores serinproteasas activados, principalmente la trombina y el factor
Xa. El plasmingeno se activa por el activador tisular y la urocinasa. La 2-antiplasmina (2-AP) y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) son los
principales reguladores de la fibrinlisis
( activacin; - - -> inhibicin).
Ca++
Fsforo
X Xa
Trombina
V
Va
2-AP
Ca++
Fsforo
Activador tisular
Urocinasa
PAI-1
Protena C
Protrombina
Fibringeno
Plasmina
Trombina
Fibrina
Plasmingeno
Productos de degradacin
1771
HEMATOLOGA
Factor I
Factor II
Factor III
Factor IV
Factor V
Factor VI
Factor VII
Factor VIII
Factor IX
Factor X
Factor XI
Factor XII
Factor XIII
Precalicrena
Ciningeno de alto
peso molecular
Factor Von Willebrand
Fibringeno
Protrombina
Factor tisular (tromboplastina
tisular)
Calcio
Proacelerina (factor lbil)
Este trmino no se utiliza
actualmente
Proconvertina (factor estable)
Factor antihemoltico A
Factor Christmas (factor
antihemoflico B)
Factor Stuart
Antecedente tromboplastnico
del plasma
Factor Hageman (factor contacto)
Factor estabilizante de la fibrina
Sistema intrnseco
Se inicia con la activacin del factor XII producida por el
contacto con una superficie desprovista de endotelio. El factor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una superficie cargada negativamente sufre un cambio de conformacin que determina su conversin a factor XII activado (XIIa)
por accin proteoltica de la calicrena. Esta conversin es
acelerada por la presencia del ciningeno de alto peso molecular. La calicrena, a su vez, deriva de la precalicrena por
efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI
para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una serinproteasa. La activacin del factor IX por el factor XI requiere calcio. En la activacin del factor X intervienen los factores VII y IXa, calcio y fosfolpidos. Se admite como probable
la activacin previa del factor VIII por la trombina (fig.
14.66). Los fosfolpidos, que intervienen como una superficie
catalizante en el sistema intrnseco, son proporcionados por
las plaquetas (factor plaquetario).
Sistema extrnseco
Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor tisular, que es un complejo lipoproteico procedente de las clulas endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene
el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al
1772
Peso
molecular
(kD)
Concentracin
en plasma
(g/ml)
340
72
44
3 mg/mL
200
0
290-400
24
2
?
3-4
6
12
24
55
160
6-8
7
25-60
40-80
90
320
88
120
40
?
25-40
80
50-70
150
35
150
24
63
?
55,4
500-20.000
Vida media
(h)
100-150
50-80
Proceso final
La conversin de protrombina en trombina por el factor X
activado (Xa) requiere fosfolpidos, calcio y factor V. El factor V, que es activado por la trombina, hace que la protrombina sea ms accesible al efecto proteoltico del Xa. Si el proceso de activacin de la protrombina se ha desencadenado
por la va extrnseca, la superficie fosfolipdica de esta fase final es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha
ocurrido por la va intrnseca la superficie fosfolipdica procede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66).
Los dos sistemas de activacin de la protrombina no son
completamente independientes. Una deficiencia en el sistema extrnseco, que es muy rpido, origina un retraso en la
activacin de los factores VIII y V. El producto de reaccin
del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX
en la misma proporcin que el factor XIa. La fase de contacto no slo inicia el sistema intrnseco, sino que tambin acta en el sistema extrnseco, ya que la calicrena puede aumentar indirectamente la actividad del factor VII en el
plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor
VII tambin puede ser activado por el factor Xa y la trombina.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Concentracin
en plasma
(mg/mL)
58
105
55
725
66
62
69
100-150
180
2,5
2,5
?
4
35
Antitrombina III
C1-inhibidor
Alfa-1-antitripsina
Alfa-2-macroglobulina
Cofactor II de heparina
Protena C
Protena S
VIII
VIIIa
Va
VIII inactivado
Protena S
V inactivado
Trombina
Ca++
Fosfolpidos
Inhibidor de la
protena C
Protena C
activa
Protena C
Trombomodulina
Fibrinlisis
Fibrinlisis
El proceso de la fibrinlisis destruye la fibrina formada durante la coagulacin. Se caracteriza por la produccin de
plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el
plasmingeno. La activacin de ste se efecta a travs de
un activador tisular. De modo similar a lo que ocurre en el
proceso de la coagulacin, tambin existen inhibidores de la
fibrinlisis (antiplasminas y antiactivadores) (fig. 14.66).
La activacin del plasmingeno a plasmina se puede producir de varios modos: por una va intrnseca, iniciada con
el complejo de contacto (factor XII, calicrena) y de significado biolgico cuestionable, y por otra extrnseca mediante
el activador tisular del plasmingeno (tPA) y la urocinasa
(UK).
Fig. 14.67. Inhibicin de los factores V y VIII activados por la protena C. sta es activada por la trombina, actuando como cofactor de la
trombomodulina (protena endotelial). La protena S acta como cofactor de la inactivacin de los factores Va y VIIIa por la protena C
( activacin; - - -> inhibicin).
HEMATOLOGA
Estudio de la hemostasia
Anamnesis
A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso
es adquirido o hereditario y si la herencia es autosmica o ligada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo
de las hemorragias, es decir, si fueron postraumticas, como
en las hemofilias (extraccin de dientes, circuncisin, cadas) o espontneas, como en las trombocitopenias. Se debe
determinar si la hemorragia sigui a una afeccin febril reciente, como la amigdalitis, pues no pocas prpuras vasculticas son postinfecciosas, sobre todo estreptoccicas. La ingestin de frmacos y la exposicin laboral a disolventes o
insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se
debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anticoagulante.
Exploracin fsica
Debe prestarse especial atencin al aspecto de las lesiones
hemorrgicas. Entre ellas hay que distinguir la prpura y los
hematomas. La prpura es un trmino genrico que designa
hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pequeas manchas hemorrgicas, lenticulares, del tamao de
una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcutneas, violceas, con extravasacin sangunea moderada. Los
hematomas son autnticas colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutneo o las masas musculares. En las
trombocitopenias y capilaropatas predominan las petequias
y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas musculares y subcutneos profundos, as como hemartrosis. Ante las
hemorragias provenientes de un solo rgano (estmago, pulmones, riones) cabe pensar en lesiones locales antes que
en un trastorno de la hemostasia.
Pruebas de orientacin
Estudio de la resistencia capilar. Se emplean mtodos de
estasis o de succin. La prueba de estasis ms clsica es la
de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno venoso del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmomanmetro estabilizado entre las presiones arteriales mxima y
mnima. Si en este tiempo aparecen ms de seis petequias en
la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indicando fragilidad capilar. Ms exactos son los mtodos de succin, que se basan en la observacin de las petequias que
aparecen tras una presin negativa durante un perodo de
tiempo determinado. La tcnica ms usual se vale de una
ventosa de forma redondeada, de 2 cm de dimetro, que
se aplica en la regin subclavicular durante un minuto a
30 mmHg.
La resistencia capilar disminuida prcticamente slo se
detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos sndromes trombocitopticos y en ciertos trastornos hemorrgicos
angiopticos. Los mtodos de estudio de la fragilidad capilar
son poco especficos y sus resultados deben valorarse con
prudencia.
Tiempo de hemorragia. Los dos mtodos ms empleados
son el de Duke y el de Ivy. En el mtodo de Duke se practica
una incisin de 2 mm de longitud en el lbulo de la oreja, recogindose en un papel de filtro las gotas de sangre que fluyen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es
inferior a 5 min. Ms exacto y reproducible es el mtodo de
Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanmetro en
el brazo a una presin constante de 40 mmHg y, a continuacin, se practica una incisin de 1 cm de largo y 1 mm de
profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por debajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida
de la misma forma que con el mtodo de Duke. El tiempo de
sangra normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trombocitopenias y trombocitopatas, as como en la enfermedad
de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de
la hemostasia primaria.
Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede resultar dificultoso por la labilidad de estas clulas y, sobre
todo, por su facilidad de agregacin. Por ello es aconsejable
no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino
acompaarlo de la observacin del cogulo y de la extensin de sangre teida por mtodos habituales, lo cual da una
idea aproximada de la cantidad de plaquetas.
Los trombocitos pueden contarse por microscopia en contraste de fases o mediante un contador electrnico de partculas. La primera es menos prctica que la segunda, pero es
ms exacta, porque evita los errores debidos al tamao anmalo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtrombocitos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos
de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello sucede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en
la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas
pueden aglutinarse entre s o con los leucocitos, por lo que
los contadores automticos darn resultados falsamente bajos. Esta situacin se puede diagnosticar efectuando el recuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en
forma paralela, y observando la extensin sangunea. Asimismo, en la denominada megatrombocitopenia mediterrnea
(enfermedad familiar usualmente asintomtica, que cursa
con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran tamao) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por
confusin de las plaquetas gigantes con hemates. Por lo general se admiten como normales las cifras de plaquetas comprendidas entre 150 y 450 109/L.
Retraccin del cogulo. El cogulo normal, una vez formado, se retrae expulsando el suero. La retraccin del cogulo
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Pruebas especficas
Permiten un diagnstico preciso al detectar los componentes de las distintas fases de la hemostasia que estn alterados.
Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adherencia plaquetaria. Las diversas tcnicas se basan en hacer
circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal
y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y despus de ste. Ms fidedignas son las pruebas que miden la in-
teraccin de las plaquetas y el subendotelio vascular mediante un sistema de perfusin continua ex vivo.
Pruebas de agregacin plaquetaria. Para su medicin se ha
generalizado el procedimiento fotomtrico de Born, que se
basa en la observacin de las variaciones de la densidad ptica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemente, en presencia de ADP y otros inductores de la agregacin
(adrenalina, colgeno, trombina, cido araquidnico). La
disminucin de la densidad ptica y el incremento de la
agregacin plaquetaria estn relacionados, lo que se puede
registrar en una curva.
Mediante las pruebas de agregacin con distintos inductores se puede estudiar la liberacin de las distintas sustancias
intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2).
Determinacin del tamao plaquetario. Se realiza mediante
contadores automticos (basados en impedanciometra u
otros mtodos) con determinacin de curvas de distribucin
de volmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del volumen la da la simple observacin al microscopio ptico. El
volumen plaquetario medio es de 7-10 fL.
Valoracin de la supervivencia plaquetaria. La medicin de
la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante
marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 das. El marcaje con 111In
permite practicar detecciones externas. Estas tcnicas se emplean en el diagnstico de las trombocitopenias perifricas.
Valoracin de los factores y de los inhibidores de la
coagulacin. La dosificacin de la actividad de los factores
procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo
de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando
los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y
mezclas de ste con un plasma que aporta todos los factores
con excepcin del que se pretende valorar.
La actividad del factor XIII se valora mediante la comprobacin de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas
en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta evaluando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de
ristocetina (vWF:RCo).
El empleo de sustratos cromognicos permite estudiar la
actividad de los factores de coagulacin (factores IX, VIII, VII
y XIII), los inhibidores naturales de la coagulacin (AT-III, 2MG, protenas C y S) y los componentes de la fibrinlisis
(plasmingeno, 2-AP). La valoracin antignica se lleva a
cabo por inmunoprecipitacin de Laurell, radioinmunoanlisis, mtodo inmunorradiomtrico y ELISA. Mediante inmunoelectroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitativas moleculares. La estructura multimrica del vWF se
estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, mediante la identificacin con anticuerpo anti-Willebrand unido a 121I y posterior autorradiografa.
Estudio de la fibrinlisis. Pruebas globales. La fibrinlisis
puede evaluarse de una manera global por medio de la medicin de la capacidad del plasma del paciente de destruir la
fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de
la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas
(Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especificidad. Otro modo de cuantificar la fibrinlisis de forma global
es la identificacin de los metabolitos resultantes de la accin de la plasmina, como los productos de degradacin del
fibringeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo
cuantitativo por un mtodo ELISA o de forma rpida y semicuantitativa por floculacin de bolas de ltex. La prueba resulta til para la valoracin global, en especial en situaciones
como la coagulacin intravascular diseminada. Sin embargo,
presenta problemas de especificidad dado que identifica
tambin fibringeno y fibrina no degradados, lo cual puede
evitarse con una preparacin muy cuidadosa del suero. En la
actualidad se dispone del anlisis de los dmeros D mediante
anticuerpos monoclonales. Los dmeros D se forman por la
accin de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de
modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculacin).
1775
HEMATOLOGA
Bibliografa especial
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Prpuras angiopticas*
Las alteraciones de la pared vascular pueden originar hemorragias, ya sean espontneas o producidas por un ligero
1776
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Sarcoma de Kaposi
Esta afeccin presenta tendencia hemorrgica debido a la
proliferacin de elementos vasculares malignos. Es poco frecuente en su forma espordica, pero su prevalencia ha aumentado en relacin con la infeccin por el HIV. Tambin puede
observarse en los pacientes con terapia inmunodepresora.
La proliferacin endotelial con formacin de canales vasculares anmalos, conduce a hemorragias locales con depsitos de hemosiderina y aporta a los ndulos su color tpico
rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades inferiores, pero en el sarcoma de Kaposi asociado a la infeccin por el HIV es frecuente la invasin visceral. Las lesiones
locales suelen ser radiosensibles.
Sndrome de Marfan
Se trata de un defecto primario del tejido conjuntivo, heredado con carcter autosmico dominante, que afecta el sistema osteoarticular (dolicostenomelia, aracnodactilia, trax
excavado, trax en quilla, dolicocefalia, pie cavo, hiperextensibilidad de las articulaciones, pie plano), el aparato cardiovascular (dilatacin de las arterias aorta y pulmonares,
con insuficiencias vasculares y aneurisma disecante) y los
ojos (ectopia o luxacin del cristalino).
Las hemorragias que presentan los pacientes afectados de
este sndrome se manifiestan despus de traumatismos o
intervenciones quirrgicas. La nica prueba de hemostasia que puede hallarse alterada es la resistencia capilar. Al
igual que en el sndrome de Ehlers-Danlos, existe anormalidad del colgeno y del tejido conjuntivo.
Seudoxantoma elstico
Es una enfermedad rara, en la que las fibras elsticas de la
piel y la tnica media arterial son estructural y funcionalmente anormales. La transmisin es autosmica recesiva. Clnicamente la piel es laxa, contiene telangiectasias y se lesiona
con frecuencia. Se han observado alteraciones vasculares en
el fondo de ojo. Las hemorragias aparecen en la piel, los
ojos, el cerebro, el tubo digestivo y el tero.
Osteognesis imperfecta
Se debe a una falta de colgeno tipo I. La transmisin es
autosmica dominante. Las manifestaciones hemorrgicas
HEMATOLOGA
zacin preferente son las extremidades, en particular las inferiores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara.
La evolucin de las lesiones cutneas es variable. En algunos casos se produce un solo brote, mientras que en otros
los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los elementos cutneos varan ampliamente en nmero.
La biopsia cutnea pone de manifiesto, durante los perodos agudos, una vasculitis leucocitoclstica con necrosis fibrinoide de la pared de los pequeos vasos drmicos, trombos
plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones
inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina.
La afectacin abdominal es frecuente, en particular en los
nios. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con
tenesmo, que dura 2 o 3 das.
Las artralgias suelen aparecer simultneamente al establecimiento del cuadro cutneo. Se acompaan de tumefaccin debida al edema de la cpsula, los tendones y los tejidos blandos que rodean la articulacin. Se afectan con
preferencia las grandes articulaciones de las extremidades
inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque tambin
pueden lesionarse las interfalngicas.
La afectacin renal aparece en el 40% de los casos. Generalmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas
o ms de la aparicin de las restantes manifestaciones. La hematuria, a menudo microscpica, es el signo fundamental y
se acompaa de proteinuria en las dos terceras partes de los
casos. No suele haber hipertensin y slo en ocasiones se
instaura una insuficiencia renal rpidamente progresiva.
Diagnstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia,
la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carcter
inflamatorio de la prpura de Schnlein-Henoch permiten diferenciarla de las prpuras trombocitopnicas o trombocitopticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con
una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen
agudo.
Pronstico y evolucin. El pronstico es benigno y, excepto los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis
crnica o poliarteritis nudosa, la mayora de los pacientes curan en menos de 6 meses. La afectacin renal evoluciona a
insuficiencia renal crnica en el 14% de los casos. La evolucin y duracin de la enfermedad son imprevisibles.
Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra teraputica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar
cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/da durante
2-4 semanas), aunque ello no previene las recadas. Por lo
comn la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone
de medios absolutamente eficaces para acortar su duracin.
Prpura por autoinmunizacin eritrocitaria (GardnerDiamond). Prpura por sensibilidad cutnea al DNA
La prpura debida, al parecer, a autoinmunizacin eritrocitaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neurticas.
Despus de un accidente hemorrgico inicial, a veces leve y
localizado en la piel o las mucosas, provocado por un traumatismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis dolorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido.
Tras curar espontneamente, vuelven a recidivar, para lo
cual es suficiente un pequeo traumatismo que provoque
una lesin equimtica inicial. Si se practican pruebas de sensibilidad inyectando al paciente por va intradrmica su propia sangre, hemates o slo lipoprotenas de la estroma eritrocitaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen
en personas normales. El pronstico es bueno si la afectacin acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy
eficaces las dosis medias de glucocorticoides.
En estrecha relacin con la anterior se halla, al parecer, la
prpura autoinmune por hipersensibilidad cutnea al DNA.
Las pruebas cutneas demuestran gran sensibilidad a los leucocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha
sido eficaz en algunos casos.
1778
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Prpura en la amiloidosis
Aparece en los territorios en los que los vasos estn infiltrados por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Es tpica
la aparicin de estras longitudinales hemorrgicas en los
prpados, los codos y, en general, en los pliegues cutneos,
aunque tambin pueden aparecer petequias o equimosis. En
alguna ocasin se ha observado un dficit aislado del factor
X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestrado de la circulacin.
Prpuras mecnicas
Prpura facticia
Consiste en lesiones purpricas provocadas deliberadamente por autoflagelacin, succin u otros traumatismos cutneos. El anlisis detenido de las lesiones y el interrogatorio
hbil permiten establecer el diagnstico.
Prpuras idiopticas
Prpura simple
Se presenta en forma de prpura cutnea, a veces con hemorragias mucosas que aparecen sobre todo en mujeres de
piel fina, con preferencia en el perodo menstrual. Las pruebas de coagulacin y hemostasia son normales, con excepcin de la positividad espordica de la prueba de resistencia
capilar.
Bibliografa especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
Trombocitopenias
y trombocitopatas*
Trombocitopenias
Clasificacin. La trombocitopenia (cifra de plaquetas inferior a 100 109/L en sangre) puede deberse a alteraciones de
la mdula sea (trombocitopenias centrales) o a una afeccin de las plaquetas circulantes (trombocitopenias perifricas) (tabla 14.83).
Las trombocitopenias centrales cursan a menudo con vida
plaquetaria normal y reduccin o ausencia de megacariocitos de la mdula sea. Entre ellas hay que distinguir las debidas a: a) depresin medular por infecciones (especialmente
rubola congnita e infecciones vricas), agentes txicos de
tipo profesional; medicamentos o sustancias radiactivas;
b) invasin de la mdula por clulas anormales (leucemias,
aplasias, cncer metastsico), y c) insuficiencias medulares
(aplasias, hipoplasias, mielofibrosis). En este grupo procede
incluir la trombocitopenia congnita del sndrome de Fanconi, un grupo escaso de enfermos afectados de amegacariocitosis de origen idioptico, algunos de los cuales evolucionan
cclicamente, los casos de trombocitopenia hereditaria (ligada al sexo, autosmica dominante y autosmica recesiva), y
la trombocitopenia amegacarioctica con malformaciones
congnitas.
Existen infrecuentes trombocitopenias centrales con presencia de megacariocitos. Son las que aparecen en casos de
anemia perniciosa, en los sndromes de Wiskott-Aldrich, Bernard y Soulier y Gray, y en la macrotrombocitopenia estructural (caracterizada por trombocitopenia moderada, ligero
aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas
[PAIgG] e incremento moderado del volumen plaquetario).
Probablemente tambin se pueden incluir en este grupo las
trombocitopenias producidas por el alcohol, el raro dficit
de trombopoyetina, la anomala de May-Hegglin (plaquetas
gigantes e inclusiones basfilas en los granulocitos), el sn*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1779
HEMATOLOGA
1780
drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacusia hereditaria) y su variante, el sndrome de Flechtner (caracterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de
organelas y sistema de microtbulos desorganizado).
Las trombocitopenias perifricas cursan con nmero aumentado o normal de megacariocitos en la mdula sea y
vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmunolgica o a hiperconsumo. Estas ltimas ocurren principalmente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en procesos microangiopticos, en asociacin con hemangiomas
cavernosos (sndrome de Kasabach-Merritt), en los sndromes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex
vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulacin extracorprea y la hemodilisis.
Entre las trombocitopenias perifricas tambin cabe distinguir las ocasionadas por alteracin de la distribucin normal
de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguneo y el
bazo (trombocitopenias perifricas por hiperesplenismo),
que pueden aadirse a las inmunolgicas o las debidas a hiperconsumo.
Se consideran trombocitopenias de causa inmune aquellas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas
(IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden aparecer de forma aguda o crnica. En general, las trombocitopenias agudas inmunes son secundarias a infecciones o ingesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difcil
determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombocitopenias crnicas con frecuencia se presentan sin motivo,
en cuyo caso se denominan prpuras trombocitopnicas
idiopticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias
crnicas secundarias se asocian a enfermedades con base inmunolgica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linftica crnica o la sarcoidosis.
Cuadro clnico. Son caractersticas de las trombocitopenias
la prpura petequial y/o equimtica, las epistaxis, las gingivorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemorragias retinianas, del humor vtreo y de las meninges. Estas
ltimas, de graves consecuencias por su localizacin, ocurren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o
leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las
hemorragias digestivas.
Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se
acompaa de la alteracin de las siguientes pruebas de la
hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia
prolongado, y c) retraccin deficiente del cogulo. El examen de la mdula sea permite distinguir entre trombocitopenias megacariocticas y amegacariocticas. En las primeras, la investigacin de la vida media de las plaquetas
marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento
de la supervivencia y determinar, por medio de la deteccin de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro.
Tambin resultan de inters la dosificacin de PAIgG, que
puede confirmar el origen inmunolgico de la trombocitopenia, y la determinacin del volumen plaquetario, cuyo aumento refleja un recambio aumentado como consecuencia
de la destruccin incrementada de las plaquetas.
Tratamiento sintomtico. Consiste en una serie de medidas teraputicas que, sin influir en la patogenia de la enfermedad, tienen un efecto hemosttico variable. A continuacin se exponen las fundamentales.
Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeas
producen una reaccin hemosttica moderada por efecto
densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza
prednisona (0,25 mg/kg y da o dosis an menores), y no hay
pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventajen a aqulla.
Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilonaminocaproico (EACA) y el cido tranexmico (1-aminometilciclohexano-4-carboxlico o AMCHA). Ambos pueden administrarse por va oral o intravenosa. El primero a la dosis de
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Clorotiazida
Danazol
Difenilhidantona
Digitoxina
Fenoprofeno
Furosemida
Heparina
Hidroclorotiazida
Indometacina
Interfern
Metamizol
Quinina
Quinidina
Ranitidina
Rifampicina
Sales de oro
Sulfamidas
Sulindaco
100 mg/kg/da, repartida cada 4 h. El segundo posee un efecto superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10
mg/kg/da. El efecto hemostsico de esta medicacin en las
trombocitopenias se ha atribuido a la correccin de una hiperfibrinlisis local existente en las zonas hemorrgicas en
esta situacin.
Transfusin de plaquetas. El aporte de plaquetas es un recurso teraputico de urgencia para yugular o prevenir hemorragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en particular amegacariocticas.
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
ral, observndose que induce remisiones en el 30-40% de enfermos refractarios, aunque para obtener el mximo efecto
se requieren algunos meses de teraputica. El tratamiento inmunodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es necesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia
medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2
109/L), se interrumpir la medicacin, para reemprenderla
cuando se haya recuperado. Tambin se han realizado ensayos con vincristina, basndose en la corta duracin del tratamiento y en la tendencia a producir trombocitosis en el animal de experimentacin y tambin en pacientes con
neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10
das, con un mximo de 3 dosis.
Otras teraputicas. Las inmunoglobulinas por va intravenosa a dosis elevadas (0,4 g/kg y da durante 5 das) han producido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de
plaquetas en un nmero considerable de casos. Al parecer,
la respuesta ms evidente se observa en enfermos esplenectomizados y en nios. El lugar que ocupa esta teraputica en
la PTI an debe definirse. Por el momento, se la podra considerar un recurso para el control de brotes hemorrgicos agudos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para
la preparacin frente a intervenciones quirrgicas en enfermos en los que las opciones teraputicas clsicas estn contraindicadas o se considera que son resistentes a ellas. Tambin se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un
nmero considerable de respuestas positivas, la infusin de
globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo.
Mediante recambios plasmticos se han obtenido resultados similares a los conseguidos con la inyeccin de inmunoglobulinas, por lo que, por el momento, constituyen una opcin teraputica de reserva.
Por ltimo, con el empleo de danazol por va oral, un potente inhibidor gonadotrpico, con actividad antigestgena
anablica y accin andrgena, se han conseguido elevaciones de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que
puede ser til para sustituir al tratamiento prolongado con
glucocorticoides o, incluso, asociado a stos. Al parecer, la
dosis ms adecuada es 200-400 mg/da. Los efectos secundarios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calambres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Est contraindicado en el embarazo.
Experimentalmente tambin se han empleado como tratamiento de la PTI la colchicina y la transfusin de plaquetas
cargadas de vinblastina.
Sndrome de HELLP
Este sndrome, que consiste en hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y bajo recuento de plaquetas, acompaa a
manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la
gestacin, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y
maternas. Se ha relacionado con los STM.
Trombocitopatas
Se considera que existe un estado trombocitoptico cuando las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se
traduce en manifestaciones hemorrgicas de mayor o menor
importancia. Las trombocitopatas se pueden dividir en congnitas y adquiridas, segn estn asociadas a transmisin hereditaria o a determinados procesos patolgicos o a frmacos.
Trombocitopatas congnitas
HEMATOLOGA
Disminucin del contenido intraplaquetario. Comprende el conjunto de procesos que cursan con disminucin del
contenido de los grnulos intraplaquetarios, ya sean los densos o los alfa.
Disminucin del contenido de los grnulos densos. Se presenta dficit de ADP y ATP, con un aumento de la relacin
ATP/ADP. La segunda onda de agregacin plaquetaria, inducida por ADP y adrenalina, est ausente y no se observa respuesta al colgeno o est notablemente disminuida. Adems, se comprueba una disminucin de los grnulos densos.
Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intraplaquetarias tambin est alterado.
En este grupo de trastornos se incluye el sndrome de Hermansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminucin del contenido de nucletidos adenlicos y del nmero de grnulos
densos, se asocian tres tipos de anomalas: albinismo oculocutneo, tendencia hemorrgica con cifra normal de plaquetas y tiempo de hemorragia prolongado y, por ltimo, sobrecarga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este sndrome
afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo
autosmico recesivo.
Se han observado alteraciones del contenido de los grnulos densos asociadas a otros signos en distintos sndromes
congnitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial
con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a dficit
de vWF y trombocitopata.
Dficit aislado del contenido de los grnulos alfa. Constituye el sndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son
deficientes en las protenas de los grnulos alfa: factor plaquetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fibronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores
plasmticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobulina son normales, lo que indica que el trastorno no reside en
la sntesis de las protenas por los megacariocitos, sino en su
almacenamiento en los grnulos. La presencia de grnulos
alfa en las plaquetas tambin se halla disminuida. El tiempo
de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombocitopenia. En la biopsia sea es frecuente hallar fibrosis medular.
Trastornos de la liberacin del contenido de los grnulos. Se trata de anormalidades en el metabolismo del cido
araquidnico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos de la
membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y
tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las
plaquetas a ADP, adrenalina, colgeno y factor activador de
las plaquetas est disminuida. En cambio, la agregacin y la
produccin de tromboxano inducidas por cido araquidnico son normales. El defecto puede deberse a una alteracin
de las enzimas que intervienen en la liberacin del cido
araquidnico de los fosfolpidos (fosfolipasas A2 y C y diglicrido-lipasa).
Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son dependientes del calcio, el defecto podra deberse a un trastorno de la movilizacin del calcio intracelular.
La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocitopatas congnitas tipo cido acetilsaliclico, dado que dicha
enzima es inhibida de modo irreversible por este cido. Este
dficit es responsable de la ausencia de transformacin del
cido araquidnico en endoperxidos. La normalidad de las
pruebas de agregacin inducidas por endoperxidos confirma el diagnstico. En los enfermos con valores bajos de
tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno
provoque manifestaciones trombticas, como puede ocurrir
en el dficit de cicloxigenasa, porque en aqullos la prostaciclina no se inhibe.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Otros defectos
Se han descrito algunos casos de dficit de agregacin plaquetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta
a sta slo se han comprobado en enfermos con sndromes
mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de receptores plaquetarios 2-adrenrgicos.
Hay trombocitopatas que impiden que se lleve a cabo el
proceso de la coagulacin, como el dficit funcional del factor plaquetario 3 que no permite la interaccin de los factores Xa y V y del calcio en la activacin de la protrombina.
Este defecto se acompaa de otras alteraciones plaquetarias.
Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento
de las plaquetas a que los fosfolpidos cargados negativamente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie.
En distintos trastornos hereditarios, como la osteognesis
imperfecta, el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de
Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa,
el sndrome de Down y las trombocitopenias megacariocticas, se han comprobado anormalidades funcionales de las
plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son
intrnsecamente plaquetarias.
Trombocitopatas adquiridas
Pueden presentarse asociadas a otros procesos patolgicos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85).
En la uremia la alteracin de la funcin plaquetaria es muy
frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrgica que
se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha
hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario
3, una disminucin de la agregacin plaquetaria con un dficit de produccin de tromboxano y tambin un aumento en
la formacin de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostrado que la perfusin de crioprecipitado y DDAVP acorta el
tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido
a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria
en el que est implicado el vWF. Recientemente se ha demostrado una disminucin de la adherencia de las plaquetas al
subendotelio vascular por alteracin plaquetaria y tambin
plasmtica. Tambin se han observado alteraciones en el citosqueleto de las plaquetas en las que podra influir la hemodilisis peridica. Probablemente las alteraciones plaquetarias se deben a sustancias txicas que aparecen en el plasma.
En las hepatopatas, la ditesis hemorrgica es compleja y
se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagulacin, trombocitopenia y aumento de la fibrinlisis. Se ha podido demostrar un dficit del funcionalismo plaquetario en
los enfermos cirrticos al activar las plaquetas aisladas con
ristocetina y, adems, se ha hallado un dficit de GPIb de la
membrana plaquetaria, que podra explicar este defecto del
funcionalismo.
En los sndromes mieloproliferativos y en la macroglobulinemia se desconoce el mecanismo ntimo del defecto plaquetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas
alteraciones inespecficas de las glucoprotenas de membrana. En los sndromes mieloproliferativos, los defectos ms
frecuentes son la disminucin de la adherencia plaquetaria y
el dficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esencial y en la policitemia vera se ha observado tambin un defecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual sugiere un trastorno de membrana.
En la macroglobulinemia de Waldenstrm se han comprobado defectos de la adherencia y la agregacin plaquetarias,
con deficiencia de liberacin del factor 3. El mecanismo que
origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglobulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando
sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de
superficie.
HEMATOLOGA
Tipo de herencia
Autosmica recesiva/intermedia
Autosmica recesiva/dominante
Autosmica dominante. En raros casos recesiva
Autosmica recesiva incompleta
Autosmica recesiva incompleta
Autosmica intermedia
Recesiva ligada al sexo
Recesiva ligada al sexo
Autosmica recesiva incompleta
Autosmica recesiva incompleta
Autosmica recesiva
Autosmica recesiva/recesiva incompleta
Autosmica dominante/recesiva
Autosmica dominante/recesiva
Autosmica recesiva
< 0,5
< 0,5
1
< 0,5
< 0,5
< 0,5
60-100
10-20
< 0,5
,1
?
< 0,5
103-3 104
?
?
Autosmica recesiva
Autosmica recesiva
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Trastornos congnitos
de la coagulacin*
Las anomalas congnitas de las protenas implicadas en
el sistema de la coagulacin sangunea constituyen cuadros
1786
< 0,5
< 0,5
clnicos con una incidencia baja (tabla 14.86). Con excepcin de las deficiencias de determinadas protenas que participan en la fase de contacto, como el factor XII, precalicrena y ciningenos de alto y bajo peso molecular, cuyas
deficiencias no tienen expresividad clnica, en las restantes
situaciones, la hemorragia de localizacin articular y muscular es la manifestacin clnica ms relevante. La enfermedad
de Von Willebrand es una excepcin, puesto que su expresin ocurre preferentemente en las mucosas.
Hemofilia A
La hemofilia A define una anomala congnita del factor
VIII de la coagulacin sangunea, protena que acta como
cofactor en la secuencia enzimtica en la generacin de
trombina. Las primeras referencias histricas sobre la existencia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judo, donde ya
se reconoce el carcter hereditario de este cuadro hemorrgico.
Prevalencia y gentica. La hemofilia A afecta a individuos
de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en
todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es hemoflico.
El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al
cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se
manifieste en varones, mientras que las mujeres son portadoras de la enfermedad. Una vez que se aisl el gen del factor
VIII, y con la aplicacin de la compleja metodologa que
analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conseguido la tipificacin y caracterizacin genotpica del trastorno genmico responsable en la mayora de los enfermos
afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expresin fenotpica de la hemofilia A ya predecan una heterogeneidad del trastorno genmico. La informacin disponible
confirma esta prediccin; as, el 5% de las anomalas son atribuibles a mutaciones groseras (deleciones, inserciones, duplicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones sutiles (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente
puede ocurrir en intrones o regiones extragnicas involucradas en el control de la expresin del gen.
Cuadro clnico. La ditesis hemorrgica afecta sobre todo
las articulaciones, los msculos, el sistema genitourinario y el
SNC. Slo de forma espordica aparecen hemorragias en las
mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrgicas generalmente guardan relacin con las
concentraciones de factor VIII circulante. Cuando stas son
indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemoflicos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la mayora de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20
aos de edad. La tercera parte tienen una localizacin subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la
aparicin repentina de cefaleas intensas en un paciente hemoflico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso
de sospecha clnica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de
los episodios hemorrgicos en el SNC en los hemoflicos graves se aproxima al 30%. En la ltima dcada se ha comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemoflicos con infeccin por el HIV, en los que con frecuencia
existe trombocitopenia asociada.
Diagnstico. La presencia de hemofilia puede sospecharse
por una historia hemorrgica familiar de presentacin exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeos traumatismos o manipulaciones quirrgicas o
por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemticas, de
una prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompaado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnstico definitivo se establece al
comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmtico (tabla 14.87).
El anlisis de los fragmentos de restriccin de longitud polimrfica (RFLP) conseguidos tras la digestin del DNA asegura la deteccin de portadoras de la enfermedad, as como
un correcto diagnstico prenatal.
Diagnstico diferencial. En ocasiones, los individuos en
los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen an1787
HEMATOLOGA
Tiempo de
protrombina
Tiempo de
tromboplastina
parcial activado
Tiempo de
trombina
Hemofilia A
NoA
N
N
N
N
N
N
NoA
N
N o A*
N
A*
A*
A
A
A
A
A
A
A
N
A
A
A
A
N
N
N
N
N
N
A
A
Deficiencia
Hemofilia B
Factor XI
Factor X
Factor VII
Factor V
Factor II
Factor I
Disfibrinogenemia
Factor XIII
Caracterstica
Factor VIII: A
FvW: N
Factor VIII: N o A
FvW: A
Factor IX: A
Factor XI: A
Factor X: A
Factor VII: A
Factor V: A
Factor II: A
Factor I: A
Discrepancia valor
coagulante/antignico
Solubilidad del cogulo
en urea
N: normal; A: anormal.
*Comportamiento diferente dependiendo del tipo de tromboplastina usada.
tecedentes familiares hemorrgicos, al corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de informacin clinicobiolgica familiar adecuada. En estos casos es necesario establecer un rpido diagnstico diferencial que debe incluir la
enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adquiridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia
existe una enfermedad de base oculta o previamente diagnosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades,
entre las que destacan el posparto, las enfermedades del tejido conjuntivo y los sndromes linfoproliferativos.
Algunos pacientes hemoflicos moderados o leves presentan una discreta prolongacin del tiempo de protrombina.
Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas
de los factores V y VIII.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de preparados de factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los episodios hemorrgicos debe iniciarse con la mayor prontitud
posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis
temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el
tratamiento y limitar la lesin residual.
En los ltimos 15 aos se ha conseguido disponer de una
amplia gama de productos ricos en factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera
medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir procesos fisicoqumicos de inactivacin vrica, mantiene su capacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los crioprecipitados sean muy ricos en fibringeno y fibronectina, entre
otras sustancias, determina que la transfusin repetida pueda
afectar el sistema inmune en algunos pacientes.
Factor VIII
deseado (%)
Dosis
recomendada
(U/kg)
Frecuencia*
(h)
30-50
50-100
30-50
30-50
75-100
30-75
<25
<25-50
<25
<25
<50
<25-40
12-24
12-24
24
12
12
12
*Las dosis indicadas de factor VIII, as como la frecuencia de su administracin, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolucin de la sintomatologa en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemoflicos con
inhibidor.
1788
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno gentico del que es responsable un nico gen, puede beneficiarse
en un futuro de la terapia gentica, de la que ya se dispone
de los primeros resultados experimentales.
Complicaciones del tratamiento. La administracin repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la
aparicin de diferentes complicaciones. Las de carcter infeccioso han sido hasta hace poco las ms importantes, pero
junto a ellas los hemoflicos pueden desarrollar un inhibidor
contra el factor VIII. Tambin se ha sugerido que las administraciones repetidas de protenas presentes en los concentrados plasmticos pueden generar un estado de inmunodepresin. Por ltimo, la administracin de concentrados
plasmticos puede producir, aunque raras veces, reacciones
inmunoalrgicas de intensidad variable, desde aparicin de
eritemas drmicos hasta hipotensin grave.
Complicaciones infecciosas. A finales de los aos setenta el
90% de la poblacin hemoflica tratada haba tenido contacto con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se
halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de
los pacientes en la citada poca presentaban seroconversin
frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un nmero no
despreciable de dichos hemoflicos son portadores crnicos
de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de
una hepatopata crnica o un hepatocarcinoma. Actualmente existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser transmitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inactivacin vrica ineficaz para los virus sin envoltura lipdica.
Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido
el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemoflico que an no ha recibido tratamiento est indicada la
vacunacin para las hepatitis A y B.
Hace 10 aos, aproximadamente, se detectaron los primeros individuos hemoflicos con un trastorno inmunolgico
importante, a los que se identific como portadores del HIV.
En Espaa ms de la mitad del censo de la poblacin hemoflica ha presentado seroconversin para este virus. Por fortuna, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles
han desterrado definitivamente el peligro de contagio.
Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar
las complicaciones infecciosas transmitidas a travs de la administracin de concentrados plasmticos de factor VIII ha
sido muy importante, an persisten algunos problemas sin resolver, especialmente la infeccin por virus de la hepatitis C
o incluso por otros virus, como el parvovirus B19.
Inhibidores. El 20-30% de los hemoflicos tratados desarrollan un inhibidor contra el factor VIII. La aparicin de este inhibidor no guarda relacin con el tipo de lesin gentica.
As, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutaciones puntuales se han podido relacionar con la aparicin o el
ttulo del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos
tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos
que, pese a estmulos antignicos repetidos (transfusiones de
factor VIII), no exceden un ttulo de 15-20 unidades Bethesda
(UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las
100 UB.
La deteccin de un inhibidor circulante puede complicar
notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situacin se han utilizado pautas teraputicas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmunoglobulinas. Hay que sealar que el uso de altas dosis de
concentrado de factor VIII humano slo puede ser til en el
tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo ttulo.
Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmunodepresin se basan en la administracin prolongada de
factor VIII junto con frmacos inmunodepresores. Con estas
estrategias se consiguen reducciones notables o la desaparicin de los ttulos altos de inhibidor. Tambin en los ltimos
aos se dispone de preparados hemostticos eficaces que sobrepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en
el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todava en fase
de estudio, son los complejos activados del complejo protrombnico (CACP), concentrado de factor X activado de fosfolpidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos ltimos conseguidos por recombinacin gentica. Con el uso
de CACP y factor VIIr se ha observado la aparicin de CID
como complicacin.
Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopata congnita secundaria a una anomala cuantitativa o
cualitativa del factor IX de la coagulacin sangunea. Clnicamente est definida por un cuadro hemorrgico indistinguible del de la hemofilia A.
El empleo en los ltimos aos de tcnicas coagulomtricas
inmunolgicas ha permitido identificar diferentes variantes
moleculares. En la mayora de los enfermos la gravedad clnica de la hemofilia B est relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no con el material antignico circulante.
Prevalencia y gentica. Al igual que la hemofilia A, el dficit congnito de factor IX se presenta en todas las etnias, aunque con una incidencia menor; as, aproximadamente, el nmero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte
de los de hemofilia A.
Tambin es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X,
y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb,
localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enfermedad heterognea en cuanto a su origen. Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto
molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos
defectos son fcilmente identificables con enzimas de restriccin. La existencia de mutaciones puntuales son las responsables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones
funcionales). Con el empleo y la mejora de las tcnicas de
amplificacin gentica y de nuevas metodologas, muy posiblemente en un corto perodo de tiempo se pueda identificar
la totalidad de las anomalas moleculares responsables de la
hemofilia B.
Cuadro clnico. Las manifestaciones hemorrgicas en la hemofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacientes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrgico
est relacionada con la actividad funcional del factor IX circulante, por lo que los criterios de clasificacin de la enfermedad son los referidos para la hemofilia A.
Diagnstico. Se usan criterios diagnsticos similares a los
utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor deficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una
tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la deficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilizacin de sondas de DNA facilitar la identificacin de las portadoras y el
diagnstico prenatal de la enfermedad.
Diagnstico diferencial. Clnicamente la hemofilia B no
puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificacin de los
factores permite identificar el problema. La disminucin adquirida del factor IX se acompaa de un defecto de los restantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara
deficiencia congnita en la que se encuentra un dficit combinado de los factores II, VII, IX y X y de las protenas C y S,
debido a un trastorno de la gammacarboxilacin de las protenas dependientes de la vitamina K.
Tratamiento. Es similar al sealado para la hemofilia A. En
este caso, los productos que se han de utilizar son los concentrados plasmticos, previamente sometidos a inactivacin vrica, de complejo protrombnico (mezcla de factores
II, VII, IX y X) o concentrados especficos de factor IX. ste
presenta una farmacocintica diferente a la del factor VIII, de
ah que las recomendaciones teraputicas difieran de las
1789
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
miento de eleccin es el DDAVP, con el que se consigue corregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente
los valores de FVIII. En el tipo III, as como en determinadas
variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se recomienda la administracin de crioprecipitado, que es rico
en vWF, asociado a transfusin de plaquetas. stas aportan
vWF intraplaquetario que se cree desempea un gran papel
hemosttico. El DDAVP puede estar contraindicado en algunas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En
esas situaciones tambin se recomienda la administracin de
crioprecipitado.
El empleo de frmacos antifibrinolticos puede ser un recurso teraputico til como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En
ocasiones, en el control de estas ltimas el empleo de estrgenos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso.
Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes
con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido
politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra
el vWF. La aparicin de los inhibidores dificulta enormemente
el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tienen el riesgo de padecer alguna complicacin infecciosa relacionada con la administracin de hemoderivados.
Deficiencia de factor X
El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias
portadoras de dficit congnito de factor X publicadas, ha
puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogneo
desde el punto de vista de la alteracin molecular responsable de la anomala. La heterogeneidad molecular est definida por el diferente comportamiento del plasma de estos enfermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con
diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas
de enfermedad no cursan con expresin clnica, mientras
que las formas homocigotas presentan hemorragias no distinguibles de las de otras coagulopatas congnitas. La prevalen-
Deficiencia de factor V
Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las nicas que presentan clnica hemorrgica, sin que existan manifestaciones especficas que definan la deficiencia. Una actividad coagulante de factor V superior al 10% puede ser
suficiente para evitar las manifestaciones hemorrgicas. Al
no existir concentrados especficos de factor V, en caso de
ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas debe utilizarse plasma fresco.
HEMATOLOGA
usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del factor estabilizador de la fibrina, tambin conocido como factor
XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una
deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del
cogulo en urea o cido monocloroactico. Se han descrito
ms de 200 casos; si bien an no se ha establecido su prevalencia, se considera un defecto raro del sistema hemosttico.
La deficiencia homocigota se expresa clnicamente como un
cuadro hemorrgico moderado o grave. La presencia de hemorragias en el cordn umbilical y en el SNC, as como el retraso en la cicatrizacin de heridas y la existencia de abortos
de repeticin, son los rasgos clnicos ms caractersticos de
esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas pueden realizarse con plasma, crioprecipitado o concentrados de factor XIII.
hepticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrinogenemias aparecen en los estadios iniciales de las enfermedades hepticas y son ms frecuentes (y probablemente de
mayor importancia clnica) que los dficit cuantitativos de fibringeno.
El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuentra a veces disminuido en las hepatopatas agudas y crnicas,
sin que tenga significacin clnica evidente. Los valores del
factor VIII y del vWF slo disminuyen en la necrosis masiva
de hgado, mientras que estn aumentados en las restantes
hepatopatas.
Bibliografa especial
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Trastornos adquiridos
de la coagulacin*
La deficiencia ms frecuente afecta los factores dependientes de la vitamina K. Los dficit de sntesis de otros factores de coagulacin slo ocurren en hepatopatas graves. El
factor V se halla disminuido en las hepatopatas graves y
constituye un indicador de afeccin heptica ms sensible
que el descenso de los factores dependientes de la vitamina
K. La hipofibrinogenemia intensa o la afibrinogenemia slo
suelen hallarse en los estadios finales de las enfermedades
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1792
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
menta el fibringeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fibringeno inyectado es inutilizado en 3-4 das, la transfusin
de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y da puede ser
suficiente para mantener el fibringeno en valores normales.
Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de
deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina
es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta
que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere
un perodo de latencia de ms de 12 h para que, una vez que
la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremento de factores funcionantes. De todos los preparados de vitamina K el de mayor eficacia, y por tanto de eleccin, es la vitamina K1 o fitonadiona.
En la hipocoagulabilidad por hepatopata, la administracin de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un componente colestsico asociado. Las carencias de aporte de vitamina K se corrigen fcilmente con preparados farmacuticos
administrados por va oral, a dosis de 1-2 mg/da. En las deficiencias de absorcin y transporte de vitamina K, su administracin debe efectuarse por va parenteral. Son suficientes
dosis diarias moderadas (como mximo 20-25 mg/da), que
deben aumentarse si existe afeccin heptica asociada. En la
ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por va
oral combinada con sales biliares.
En la profilaxis de las hemorragias del recin nacido se
aconseja la administracin de 1 mg de vitamina K1 por va intramuscular en dosis nica en el nacimiento o 3 dosis de menaquinona 4 por va oral.
Anticoagulante circulante
Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagulante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la
trombina o algn componente que interviene en su sntesis.
La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombnico,
ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina
o, excepcionalmente, debido a la aparicin de una antitrombina endgena, como se ha descrito en pacientes con mastocitosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes factores de la coagulacin aparecen por sensibilizacin en
individuos multitransfundidos con dficit congnito de dichos factores, as como en enfermos sin coagulopata congnita con antecedentes de transfusin o incluso sin ellos. Esta
ltima situacin se ha observado en paraproteinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenstrm). Todos los inhibidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayora de tipo
G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres gestantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad
en el recin nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son
los de aparicin ms frecuente.
Cuadro clnico y diagnstico. Las sintomatologa hemorrgica es similar a la que aparece en el dficit congnito del
factor contra el que acta el anticoagulante. Es caracterstico
de estos sndromes la ausencia de efecto hemosttico al
practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor deficitario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante
que se halla presente en el enfermo.
Las pruebas de coagulacin que implican los factores frente a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante estn prolongadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagulante circulante y tras observar que pequeas cantidades de
plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagulacin de plasma normal, hay que proceder a la localizacin
de su lugar de accin. La identificacin del factor afecto se
realiza con las pruebas habituales de coagulacin (tiempos
de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plasma normal y con los factores aparentemente afectos.
Tratamiento. Depende del mecanismo de aparicin del anticoagulante. As, en los sndromes hemorrgicos por heparinizacin o por antitrombinas espontneas del tipo de la he1793
HEMATOLOGA
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Desencadenante
directo
Tromboplastina
tisular
Endotoxina
CID
CID
CID
Desencadenantes
indirectos
Complejos
antgeno/anticuerpo
En
do
to
xin
Complejos
antgeno/anticuerpo
Fig. 14.70. Mecanismos desencadenantes de coagulacin intravascular diseminada (CID). Posibles fuentes de mediadores de los desencadenantes indirectos y
factores modificantes. SMF: sistema mononuclear fagoctico; M: mediador.
Fuentes de mediadores
Plaquetas
Leucocitos
Hemates
Endotelio
Tejidos
CID
SMF
Fibrinlisis
Lpidos
Shock
HEMATOLOGA
(slo se observan transitoriamente en los casos de CID aguda); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongacin
del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que
cuando la fibrinlisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia
como los PDF dificultan la polimerizacin de la fibrina, por
lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolongacin del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el
tiempo de protrombina); e) prolongacin del tiempo de
trombina; f) descenso del fibringeno, y g) presencia de PDF
(la diferenciacin entre productos de degradacin del fibringeno y de la fibrina puede realizarse actualmente mediante la determinacin de los dmeros D).
Otras pruebas utilizables son: a) dosificacin del factor V,
que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos
de consumo generalizado y en hepatopatas graves por dficit de sntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en
caso de CID est elevado; c) liberacin de fibrinopptido A y
valores plasmticos de factor 4 plaquetario y de betatromboglobulina, que estn asimismo elevados; d) plasmingeno
plasmtico, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en
orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que tambin est
a menudo descendido. Todas son tiles, pero no se han introducido en el diagnstico sistemtico porque requieren
cierto tiempo para su realizacin y algunas son poco exactas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfolgicas de
los hemates (hemates crenados, esquistocitos, microsferocitos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden aparecer en cualquier microangiopata.
Valoracin de las pruebas de coagulacin. Se han reconocido tres patrones biolgicos que distinguen tres tipos de
CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteracin
de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombina, fibringeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando
uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobrecompensadas, cuando est aumentado por lo menos uno de
los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma descompensada.
Estas distintas formas se basan en los mecanismos de compensacin del hgado (sntesis de fibringeno) y de la mdula sea (produccin de plaquetas).
Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el
patognico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el tratamiento del proceso causal tambin se incluye la teraputica
de soporte para la recuperacin de la volemia, si est disminuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electroltico.
1. Tratamiento patognico. Heparina. Dado que en la gran
mayora de los casos de CID se genera gran cantidad de
trombina en la circulacin, lgicamente la teraputica con
heparina puede inhibir las consecuencias de la formacin de
trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor
de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desaconseja su administracin en la CID asociada a procesos obsttricos y quirrgicos, sobre todo si se puede suprimir el
agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen
heridas vasculares que aumentan la probabilidad de hemorragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podra
considerarse en las sepsis graves, sobre todo por grmenes
gramnegativos, y en casos de aborto sptico (aunque los productos retenidos en el tero pueden favorecer la hemorragia,
este riesgo se considera menor).
La administracin profilctica de heparina podra indicarse cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en
la embolia de lquido amnitico, retencin de feto muerto y
transfusiones incompatibles. Consideracin especial merecen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia
a trombocitopenia amegacarioctica. En tales casos, si se emplea heparina, debe asociarse a transfusin de plaquetas.
Las dosis de heparina en la CID son idnticas a las utilizadas en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusin intravenosa continua o en inyecciones intravenosas discontinuas).
1796
Aneurisma artico
Los grandes aneurismas pueden originar un consumo intenso de plaquetas y fibringeno con aparicin de hemorragias que son responsables de una mortalidad prxima al
50%. El tratamiento de eleccin es la reparacin quirrgica,
que entraa un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la
teraputica sustitutiva.
Grandes hemangiomas
Por lo general afectan a nios. Si es posible la ciruga, ste
es el tratamiento de eleccin. Se ha intentado trombosarlos,
incluso con el empleo de antifibrinolticos de sntesis.
Nefropatas
Las nefropatas con consumo local de factores de la coagulacin ms habituales son el rechazo renal hiperagudo de
un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasiones asociadas a LES. Probablemente la activacin local de
procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma
de coagulopata. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque la medida ms eficaz es el tratamiento de la
causa desencadenante.
Hiperfibrinlisis primaria
En general, todos los estados hiperfibrinolticos son secundarios a coagulacin intravascular, aunque en ocasiones sta
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
pase inadvertida. La hiperplasminemia primaria es infrecuente. Ocurre cuando hay aumento de la plasmina circulante,
debido a que la activacin del plasmingeno supera la capacidad de neutralizacin de los inhibidores naturales de la
fibrinlisis. Puede aparecer despus de intervenciones quirrgicas o lesiones de tejidos ricos en activador del plasmingeno (cncer de prstata metastsico, carcinoma pancretico y en algunas hemopatas malignas). En la cirrosis la
hiperplasminemia puede deberse a disminucin del aclaramiento heptico del activador tisular del plasminngeno
(tPA). Tambin se produce hiperfibrinlisis primaria con el
tratamiento tromboltico, en especial con estreptocinasa
(SK) o urocinasa (UK).
Diagnstico. La hiperfibrinlisis primaria, excepto la debida
al tratamiento tromboltico, es muy difcil de diferenciar de
la secundaria a coagulacin intravascular, aunque un cifra
normal de plaquetas va en favor de la hiperfibrinlisis primaria. Dado que en la CID los PDF derivan fundamentalmente
de la fibrina y en la hiperfibrinlisis primaria del fibringeno,
cabe distinguir en el laboratorio entre unos y otros, lo que se
efecta detectando, mediante anticuerpos monoclonales, los
dmeros D, que estn ausentes cuando hay lisis del fibringeno. Recientemente se ha demostrado que en la fibrinlisis
primaria hay una concentracin aumentada de complejos
plasmina-antiplasmina circulantes, mientras que en la CID se
producen esencialmente complejos trombina-antitrombina.
Tratamiento. Si se tiene la certeza de que en un caso determinado existe hiperfibrinlisis primaria, procede realizar,
adems de la teraputica sustitutiva de la sangre perdida por
hemorragia, tratamiento con inhibidores de la fibrinlisis sin
administracin simultnea de heparina. Los antifibrinolticos
sintticos, que son los que se utilizan actualmente, estn
constituidos por un grupo de cidos que tienen, adems del
grupo carboxlico, el grupo amino. Se emplean EACA y cido tranexmico, cuyo efecto antifibrinoltico est ligado, en
ambos, al grupo amino, que inhibe la activacin del plasmingeno. Pueden administrarse por va oral o intravenosa. El
EACA se emplea a dosis de 100 mg/kg/da. El cido tranexmico tiene mayor efecto, por lo que son suficientes dosis de
10 mg/kg/da. Deben administrarse en perfusin intravenosa
continua o cada 4-5 h, debido a que se eliminan rpidamente por la orina. No producen manifestaciones secundarias
con trascendencia clnica.
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Trombosis y tratamiento
antitrombtico
Gnesis y factores de riesgo*
La produccin de un trombo in vivo ocurre como consecuencia patolgica de la activacin de un mecanismo normal, el mecanismo hemosttico. Una vez formado, segn su
tamao y localizacin, puede ocupar totalmente la luz del
vaso (trombo oclusivo), obstruyendo el flujo y causando isquemia o infarto de rganos, o adherirse a un solo lado de la
pared del vaso (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo
sanguneo a travs del vaso afectado. La trombosis, arterial o
venosa, junto a los procesos emblicos que pueden aparecer
como complicacin de una trombosis son, probablemente,
la causa ms importante de enfermedad y muerte en los pases desarrollados en la actualidad.
Gnesis de la trombosis. En 1856 VIRCHOW, plante que la
trada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguneo y los factores circulantes tena gran importancia en la patogenia de la trombosis. Esta trada an sigue vigente y es la
interaccin de estos tres factores la que condiciona la aparicin de una trombosis en el compartimiento vascular. En la
trombosis arterial la alteracin de la pared vascular y la activacin plaquetaria desempean el papel ms importante
(trombo blanco). Por el contrario, en la trombosis venosa la
estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de
hemostasia son los factores con mayor importancia patognica, sin que se haya demostrado que la lesin de la pared del
vaso desempee un papel significativo, excepto en circunstancias especiales, como la ciruga de cadera. El trombo venoso es habitualmente rico en fibrina y hemates (trombo
rojo).
Pared del vaso. El endotelio normal acta como una barrera natural, previniendo la formacin del trombo en la pared
del vaso y evitando que los constituyentes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales. Existe en el
endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la formacin y el crecimiento del trombo. Entre ellos tienen importancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el
heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibicin de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomodulina, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capacidad de esta ltima de activar a la protena C. Por otra parte,
el endotelio libera tPA, lo que provoca la activacin de la fibrinlisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregacin
plaquetaria, cido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la
adherencia plaquetaria, y xido nitroso, capaz de inhibir
la adherencia y la agregacin.
En las arterias la trombognesis es promovida por la prdida del endotelio, que puede ser causada por estrs hemodinmico, productos derivados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La
trombosis arterial casi siempre ocurre como una complicacin de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa
ateromatosa expone el subendotelio a la sangre circulante,
formndose un trombo en la ntima que puede invadir la luz
vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclusin aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a
la placa. Se han propuesto dos hiptesis para explicar la patogenia de la aterosclerosis: la hiptesis lipdica y la de la lesin endotelial crnica. La primera postula que un aumento
de LDL provoca su penetracin en la pared arterial con acumulacin en las clulas musculares lisas y macrfagos. Las
LDL son oxidadas en presencia de clulas endoteliales, lo
*E. Rocha Hernando
1797
HEMATOLOGA
que las hace adquirir capacidad quimiotctica sobre los monocitos. Ello explica la aparicin temprana de monocitos y
la retencin de macrfagos en la subntima. Adems, las LDL
oxidadas son citotxicas para las clulas endoteliales y pueden ocasionar la prdida de estas clulas en las lesiones ms
avanzadas. La segunda hiptesis propone que la lesin endotelial provoca prdida de endotelio, adherencia de plaquetas al subendotelio, agregacin plaquetaria y liberacin
de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el
cual induce replicacin y migracin de clulas de msculo
liso en la ntima y provoca la formacin de una placa fibrosa. Las clulas musculares lisas sintetizan y segregan colgeno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento
de la lesin. Ambas hiptesis estn estrechamente ligadas
entre s.
Flujo sanguneo. El flujo sanguneo condiciona el tamao,
la localizacin y la estructura del trombo. En el torrente sanguneo los hemates tienden a ocupar la porcin central de
la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulencias aparecen
agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente
sangunea y, simultneamente, se acumulan en dichas zonas
factores de coagulacin activados y mediadores de la agregacin plaquetaria. Todo ello facilita la formacin y el crecimiento del trombo. Tambin pueden acumularse agentes capaces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia.
Otro efecto del flujo sanguneo es limitar el crecimiento del
trombo; dado que en las zonas de flujo rpido se diluyen
pronto los factores de coagulacin activados y las sustancias
que activan las plaquetas, es difcil que en dichas zonas se
produzca un trombo oclusivo.
La estasis constituye el principal factor predisponente de
la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su
localizacin ms frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlentecimiento de la corriente sangunea, y sobre todo en el fondo de las vlvulas venosas en las
que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del
factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en
profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sangunea
es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se reconocen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa:
a) estasis en el sistema valvular con depsito de hemates,
plaquetas y leucocitos, junto a generacin local de trombina,
gracias al aporte de factores de coagulacin activados; b) la
trombina generada induce agregacin de plaquetas y formacin de fibrina, con aparicin de un agregado primario, o
nido, de plaquetas y fibrina; c) el depsito de capas sucesivas
de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina
su propagacin, y d) cuando el crecimiento es suficiente se
producen bloqueo del flujo venoso, por oclusin de la luz, y
extensin retrgrada del trombo.
Constituyentes sanguneos. Aunque no est claro el papel
de las anomalas del sistema hemosttico en la fisiopatologa
de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas
alteraciones que indican activacin plaquetaria, activacin
de la coagulacin o inhibicin de fibrinlisis en individuos
con trombosis y en situaciones clnicas que cursan con un
aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con
trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la
supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de
las plaquetas en la gnesis de estos episodios. En el curso
de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos
factores de coagulacin y disminucin de inhibidores, as
como alteraciones del sistema fibrinoltico, todo ello como
expresin de la importancia de la alteracin del mecanismo
hemosttico en este tipo de trombosis.
En los ltimos aos se han realizado diversos intentos para
encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el desarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombtico oculto antes de que se manifieste clnicamente. Las de
mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre1798
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
HEMATOLOGA
Dipiridamol
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distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimulacin de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Adems, al inhibir la recaptacin de adenosina por los hemates y las clulas del endotelio vascular, eleva los valores plasmticos de
adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la
adenilciclasa plaquetaria. No se ha demostrado el beneficio
del dipiridamol empleado de forma aislada pero se intuye
que la asociacin con otros frmacos que actan por mecanismos distintos puede ser eficaz. As, la combinacin dipiridamol-warfarina est dando resultados clnicos positivos y se
estn realizando ensayos con dipiridamol-AAS.
Sulfinpirazona
Al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (como la
indometacina y la fenilbutazona), inhibe la cicloxigenasa
plaquetaria. A diferencia del AAS, esta inhibicin es competitiva y reversible. Por ello, la cantidad diaria administrada de
sulfinpirazona (800 mg) se fracciona en dosis de 200 mg.
Ticlopidina
Es un derivado de la tienoperidina, cuyo efecto sobre el
funcionalismo plaquetario es mayor que el de los restantes
antiagregantes. Inhibe la unin del fibringeno, y quiz del
vWF, a la GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria. Su administracin modifica los parmetros clsicos del funcionalismo
plaquetario (agregacin, vida media plaquetaria y tiempo de
hemorragia).
Heparina
Teraputica antitrombtica*
La medicacin antitrombtica puede actuar por tres mecanismos: a) por inhibicin del funcionalismo plaquetario (medicacin antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibicin
del proceso de la coagulacin plasmtica (heparina y cumarnicos), y c) por aceleracin de la lisis del trombo ya formado (medicacin tromboltica).
1800
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
La heparina se ha comercializado para uso clnico en forma de sal sdica en solucin acuosa, que contiene en general 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas
de 25.000 U/mL en forma de heparinato clcico para administracin subcutnea.
Mecanismo de accin. El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a travs de una protena plasmtica, la AT-III,
un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas
con actividad serinproteasa que intervienen en la coagulacin y la fibrinlisis. Presenta gran afinidad por la trombina
y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa).
La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho menor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III,
lo que aumenta la velocidad de neutralizacin de la trombina y del factor Xa por aquella protena. Es una molcula con
gran nmero de cargas negativas, que interacciona de forma
electrosttica probablemente con el radical lisina (que tiene
carga positiva) de la molcula de AT-III, produciendo una
transformacin conformacional en sta que modifica su capacidad inhibidora. La velocidad de inactivacin de la trombina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000
veces ms rpida que la inhibicin de la trombina por la ATIII sola. Teniendo en cuenta la amplificacin del sistema de
coagulacin, se requiere menos inhibidor para bloquear el
proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X),
que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el
uso de la heparinizacin a pequeas dosis con fines profilcticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente
90 minutos, con una importante variacin individual. Se elimina por un mecanismo saturable en las clulas endoteliales
y por otro no saturable por excrecin renal.
Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han
introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obtenidas a partir de heparina estndar mediante distintas despolimerizaciones qumicas o enzimticas. Presenta una gran afinidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus
caractersticas son: poca interaccin con las plaquetas, baja
actividad antitrombnica, alta actividad anti-Xa, amplia biodisponibilidad por va subcutnea y escasa actividad lipoltica. Su vida media es ms prolongada que la de la heparina
estndar y su eliminacin es renal.
Los distintos tipos de produccin de heparinas de bajo
peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos
antitrombticos, de modo que dichos productos deben considerarse diferentes, tanto en su aspecto biolgico como en
su dosificacin. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extrapolables de un producto a otro.
Heparinizacin teraputica. El modo seguro de conseguir
una actividad ptima constante de heparina es la administracin intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h.
Se ha establecido una dosis estndar de 600 U/kg durante
24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de
sta en la administracin continua.
La prolongacin de la coagulacin sangunea que se considera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde
aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulacin en tubo,
TTP y tiempo de recalcificacin de trombina, siendo la ms
utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administracin
intermitente, no es imprescindible el control biolgico.
La va subcutnea se ha empleado con buenos resultados,
introduciendo la heparina en el tejido graso subcutneo, a
fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de heparinato clcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser aproximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una
inyeccin cada 12 h. Durante 3-4 das se determina un tiempo de recalcificacin a las 6 h de cada inyeccin a fin de regular la dosis. Aunque esta pauta es til para mantener la hipocoagulabilidad durante perodos prolongados, no debe
utilizarse en el perodo inicial del tratamiento de la enfermedad tromboemblica, ya que no existe la seguridad de lograr
un efecto anticoagulante rpido y ptimo de modo constante. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con
una dosis de 10.000 U por va intravenosa. En la actualidad
se est estudiando el empleo de heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la
administracin de 1 o 2 dosis diarias por va subcutnea.
Heparinizacin profilctica. Se aplica con el fin de evitar
la aparicin de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en
la administracin de pequeas cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorragias. La administracin debe iniciarse antes de la intervencin, ya que se ha demostrado que la gnesis de la trombosis
ocurre en el acto quirrgico. Es mucho menos eficaz cuando
se ha desarrollado la coagulacin intravascular, como ocurre
en los enfermos con neoplasias y en la ciruga traumatolgica. Se utilizan 50 mg de heparina estndar cada 8 o 12 h, desde 2 h antes de la intervencin, por va subcutnea.
La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la
profilaxis. Su actividad antitrombnica baja y anti-Xa elevada,
junto a su amplia biodisponibilidad por va subcutnea, determinan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener
resultados similares o superiores a los de la heparina estndar.
Antdoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente despus de la inyeccin intravenosa. La dosis
es aproximadamente igual a la ltima de heparina administrada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante
(interfiere en los factores de coagulacin), por lo que debe
procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.
Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tratamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en
el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el
riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administracin de otros frmacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente
las neoplasias.
Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en particular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las
plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis
graves. Tambin puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunolgico. Otros efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock o necrosis cutneas en la
zona de administracin. En casos excepcionales la administracin prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante ms de 6 meses (con dosis superiores a 15.000 U/da) puede provocar osteoporosis, que
remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevacin de ASAT y, sobre todo, de ALAT que
remite al suspender la medicacin, sin que persista lesin heptica alguna. La heparina tambin puede ocasionar hipoaldosteronismo.
Hirudina
La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actualidad obtenida por tecnologa recombinante, inhibe directamente la accin de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar
el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedores, actualmente se realizan estudios controlados en el tratamiento de pacientes con trombosis.
Cumarnicos
Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los
que tambin se denomina antivitaminas K o anticoagulantes
orales.
1801
HEMATOLOGA
Medicamentos
Potenciadores del efecto anticoagulante
Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Sulfinpirazona
Benziodarona
D-Tiroxina
Clofibrato
Andrgenos con grupo alquilo en el carbono 17
Disulfiram
Alopurinol
Cloramfenicol
Eritromicina
Isoniazida
Cimetidina
Fenilbutazona
Prebenecid
Quinina
Salicilatos
Antibiticos de amplio espectro
Tiroxina
Mercaptopurina
Colestiramina
cido acetilsaliclico
Indometacina
Fenilbutazona
Sulfinpirazona
Ticlopidina
Adenosina
Dextrano 70
Nialamida
Fibrinolticos
Trombolticos
Adrenalina
Noradrenalina
cido nicotnico
Procana
Andrgenos
Esteroides anabolizantes
Biguanidas
Sulfonilureas
Interaccin medicamentosa. Determinados frmacos pueden interaccionar con los cumarnicos aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se incluyen los principales medicamentos que interfieren en el
efecto de los cumarnicos. En la prctica clnica, los frmacos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la
indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados
de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por diversos mecanismos. Todos estos frmacos deben proscribirse
durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interacciones son incontrolables.
Por otra parte, es peligroso administrar cualquier frmaco
por va intramuscular a los enfermos tratados con cumarnicos por el riesgo de aparicin de hematomas.
Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes
derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo
(Tromexano), acenocumarol o nicumalona (Sintrom),
warfarina (Varfn, Warfarina, Cumadin), bishidroxicumarina (Dicumarin) y femprocumona (Marcumar).
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
El tiempo comprendido entre la administracin del frmaco y la aparicin del efecto (perodo de latencia) no vara
mucho de un medicamento a otro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consuncin de los factores
de coagulacin afectados. Sin embargo, la duracin de la
respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del
metabolismo y de la rapidez de transformacin de cada medicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumarnico ms utilizado es la nicumalona (Sintrom), y en Espaa
es prcticamente el nico. A las 24 h de su administracin se
logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se
vuelve a los niveles normales hasta despus de 3 das, aunque a las 48 h ya se alcanzan ndices de Quick del 70%.
Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algn signo de sobredosificacin (hematurias, gingivorragias)
generalmente basta suspender un da la medicacin para
que cese la sintomatologa y para que la coagulabilidad sea
adecuada. Ligeros descensos de la tasa ptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicacin.
Antdotos. Los antdotos de las antivitaminas K son la transfusin de plasma fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, de efectos rpidos y pasajeros, y
la vitamina K, cuyo efecto aparece despus de algunas horas. La vitamina K administrada por va intravenosa en forma
emulsionada es efectiva a las 3-4 h, y las hemorragias se inhiben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulacin no se
alcanzan hasta pasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom, que
tiene una accin rpida y fugaz, por lo comn, no se requiere vitamina K para la correccin de las sobredosis. Basta interrumpir la medicacin anticoagulante durante un da o, simplemente, disminuir la dosis.
Control del tratamiento. La teraputica con antivitaminas
K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la respuesta a un mismo producto vara en distintos individuos y
tambin en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las
causas ms frecuentes de variacin son los procesos intercurrentes y la interaccin medicamentosa. La prueba de laboratorio ms generalizada es el tiempo de Quick. Aunque es
una prueba simple, en la prctica resulta difcil comparar los
resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hecho imposible establecer acuerdo sobre los valores teraputicos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de
las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema de expresin de los resultados basado en la relacin lineal entre los logaritmos de
los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparacin
de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un
grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados
y un grupo de controles sanos y los hallados con la tromboplastina que se utiliza. La pendiente de la lnea obtenida se
denomina ndice de sensibilidad internacional (ISI). Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagulados deben expresar mediante la denominada razn normalizada internacional (INR) = INR (P/C)ISI (P: tiempo de Quick
del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las tromboplastinas comerciales
deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coagulmetros automatizados proporcionen la INR. Las INR recomendadas para un tratamiento anticoagulante adecuado se
muestran en la tabla 14.94.
Contraindicaciones y efectos secundarios. Las principales contraindicaciones (tabla 14.95) son la imposibilidad de
realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mnimo de esta teraputica o por falta de colaboracin adecuada del enfermo) y la predisposicin del enfermo
a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindicacin, aqul debe realizarse durante el menor tiempo posible
y con un control especialmente atento. Tambin es aconsejable la sustitucin de los cumarnicos por heparina.
Razn normalizada
internacional
Tratamiento de trombosis
venosa
Tratamiento de embolia
pulmonar
Profilaxis de embolia sistmica
Infarto agudo de miocardio
Enfermedad cardaca valvular
Fibrilacin auricular
Vlvulas artificiales biolgicas
2,0-3,0
2,5-3,5
3,0-4,5
El efecto secundario ms frecuente lo constituyen las hemorragias, cuya aparicin e intensidad estn en relacin con
el grado de anticoagulacin y con las caractersticas clnicas
de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal e hipertensin arterial). Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son tambin motivo
importante de efectos hemorrgicos secundarios.
Entre las complicaciones no hemorrgicas, la ms destacable es la necrosis cumarnica que aparece bruscamente en la
primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vnulas y capilares del tejido subcutneo. Se ha atribuido a un
descenso brusco de la protena C, especialmente en enfermos con dficit previo de protena C y protena S, cuyas vidas medias son ms cortas que las de los factores de coagulacin inhibidos por los cumarnicos.
Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotencia sexual (en la que pueden influir componentes psicolgicos), reacciones alrgicas, anemia hemoltica y sndrome
del dedo prpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral
en los dedos de los pies.
Medicamentos trombolticos
Son los que logran una rpida disolucin de los cogulos
intravasculares. El mecanismo de accin de la medicacin
tromboltica es la transformacin del plasmingeno en plasmina, para que sta acte por su efecto ltico sobre la fibrina
del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre algn
tipo de trombo. La medicacin tromboltica slo tiene eficacia evidente cuando se administra antes de 48 h de la formacin del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre al1803
HEMATOLOGA
Estreptocinasa
Es una protena extrada de cultivos de estreptococos betahemolticos. No transforma directamente el plasmingeno en
plasmina, sino que forma con el plasmingeno, la plasmina o la cadena ligera de esta ltima un complejo capaz de
activar en un segundo tiempo el paso de plasmingeno a
plasmina. Tras la administracin de SK pueden aparecer anticuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repeticin del tratamiento, por lo que se requiere aadir glucocorticoides antes y durante la administracin de SK.
Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombosis venosas o arteriales (con excepcin del infarto de miocardio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, seguidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto
de miocardio se aconseja la administracin de 1.500.000 U
durante 60 min en perfusin continua.
Urocinasa
Es una endopeptidasa extrada de la orina o de cultivos de
rin fetal humano que transforma el plasmingeno en plasmina. La UK activa lentamente el glu-plasmingeno y ms rpidamente el lys-plasmingeno. La principal ventaja de la UK
en relacin con la SK es su accin ms selectiva sobre el
plasmingeno del cogulo, lo que entraa menos posibilidad de complicaciones hemorrgicas. La dosificacin ms
habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una perfusin de 4.400 U/kg durante 8-20 h.
Prourocinasa
Es una protena de cadena nica producida en el rin y
en otros rganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (ProUK) posee poca actividad enzimtica intrnseca. Sin embargo, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en
una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez,
convierte el plasmingeno ligado a la superficie de la fibrina
1804
Complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa
El complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa (APSAC) es un activador semisinttico del plasmingeno. Consiste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasmingeno
en el que el lugar activo del plasmingeno se ha modificado
por acilacin. El APSAC se fija rpida pero reversiblemente a
la superficie de la fibrina. La funcin acilo es hidrolizada gradualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasmingeno que precipita la conversin a plasmina. Debido a
que la fijacin a la fibrina es reversible, el APSAC produce
cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta
deplecin del fibringeno. Al igual que la estreptocinasa, el
APSAC es antignico.
La gran ventaja que aporta este producto en el campo de
los agentes fibrinolticos se basa en su modo de administracin, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir
una buena eficacia tromboltica. En la actualidad estn en
curso ensayos multicntricos en el infarto agudo de miocardio.
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Los antgenos presentes en las diversas clulas de la sangre constituyen los grupos sanguneos, que se agrupan en sistemas, cuya caracterstica fundamental es su transmisin
hereditaria independiente. Todos los antgenos se definen serolgicamente por un mismo principio: la reaccin con su
anticuerpo especfico. En inmunohematologa tienen especial inters los grupos sanguneos de los hemates, de las
plaquetas, de los leucocitos y de las protenas sricas. En general, cuando se habla de grupos sanguneos se hace referencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conocidos y son los ms importantes en la transfusin sangunea.
Los anticuerpos frente a los antgenos de las clulas sanguneas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares.
Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los individuos sin mediar una sensibilizacin previa y, en general, son
de clase IgM. Actan mejor a temperaturas bajas y, dado que
se detectan in vitro por aglutinar a los hemates en medio
salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuerpos inmunes requieren una estimulacin o sensibilizacin
previa. Suelen ser de clase IgG y actan mejor a temperaturas
superiores a los 30 C, por lo que tienen ms inters clnico.
Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del
medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizantes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en forma constante en los individuos que carecen del antgeno correspondiente y cuya ausencia constituye una excepcin a la
normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo ms conocido es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes
del antgeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, respectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya
presencia no es constante, aun en ausencia del antgeno.
Pueden ser naturales o inmunes. La deteccin de anticuerpos irregulares tiene gran inters en la teraputica transfusional.
Antgenos
A1
A2
B
O
A1B
A2B
Regulares
Irregulares
anti-B
anti-B
anti-A + A1
anti-A + B
anti-A1 (2%)
anti-A1 (25%)
44,03
43,68
8,77
3,51
HEMATOLOGA
Azcar incorporado
por la enzima
Estructura terminal
de la cadena oligosacrida
Especificidad
serolgica
H(Se)
-L-fucosiltransferasa (1)
Fuc
Gal(1-3)GlcNAc-R
Gal(1-3)GlcNAc-R
1
2
-Fuc
LNT
H
Le
-L-fucosiltransferasa (2)
Fuc
Gal(1-3)GlcNAc-R
1
4
-Fuc
Lea
H(Se) y Le
-L-fucosiltransferasa (1 y 2)
Fuc
Gal(1-3)GlcNAc-R
1
1
2
4
-Fuc
-Fuc
Leb
-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa
-D-galactosiltransferasa
GalNAc
Gal
GalNAc(1-3)Gal(1-3)GlcNac-R
1
2
-Fuc
Gal(1-3)Gal(1-3)GlcNAc-R
1
2
-Fuc
Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacrido. Segn
MORGAN y WATKINS, 1969.
gen A
SP
gen HH o Hh
gen B
SH
B
gen O
O
gen A
SP
gen hh
SP
gen B
SP
SH
Oh Bombay
gen O
SP
Fig. 14.71. Interaccin allica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.
Sistema Lewis
Los antgenos del sistema Lewis no constituyen propiamente un sistema de grupo eritrocitario. En las secreciones
son glucoprotenas y en los hemates se hallan como glucolpidos adquiridos a travs del plasma. Los antgenos Lea y Leb
no son productos de genes alelos. Ambos dependen de la
existencia del gen Le, cuyo alelo silencioso se denomina le.
En la tabla 14.98 se detalla cmo la transferasa le aade una
-L-fucosa a la estructura terminal de la cadena oligosacrida, en una posicin diferente de aquella sobre la que acta
la transferasa producida por el gen H. Mediante la cooperacin de los genes H y secretor Se, se incorpora otra fucosa, y
la sustancia Lea se transforma en Leb. Los anticuerpos del sistema Lewis pueden ser anti-Lea, anti-Leb y anti-Lea + b o antiLex. En general, son irregulares, pero naturales, de clase IgM y
de escasa trascendencia clnica. En algunos casos reaccionan a 37 C, fijan el complemento y producen reacciones
1806
transfusionales graves, sobre todo el anti-Lea. Debido a su naturaleza IgM, rara vez son responsables de EHRN.
Sistema Ii
En el recin nacido se halla el antgeno i, pero el I no se
detecta o lo hace muy dbilmente. Durante el desarrollo disminuye el antgeno i y aumenta la cantidad de I. Los antgenos del sistema Ii se hallan relacionados bioqumicamente
con los H, A, B, Le y P. En algunas hemopatas malignas aumenta el antgeno i, con o sin detrimento del I. En el suero
de los individuos sanos se detectan anticuerpos fros de especificidad anti-I a ttulos bajos. No obstante, en determinados
procesos, como la neumona por Mycoplasma, el ttulo de
anti-I y su amplitud trmica pueden hallarse aumentados y
ser causa de hemlisis. En algunos procesos linfoides, y particularmente en la mononucleosis infecciosa, puede observar-
TABLA 14.99. Antgenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER
ROSENFIELD
FISHER
WIENER
ROSENFIELD
FISHER
WIENER
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
D
C
E
c
e
f,ce
Ce
Cw
Cx
V, ceS
Ew
G
*
*
*
*
**
**
VS,es
CG
CE
Wiel, Dw
ET
Rho
rh
rh
hr
hr
hr
rhj
rhwl
hrx
rhv
rhw2
rhG
RhA
RhB
RhC
RhD
Hr O
Hr
hrS
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
LW
Deal, c-like
cE
``TotalRh
Goa
e-like
RN
ROHar
Bas
1114
Bea
Evans
Duclos
C-like
Tar
Ce-like
Ces
Crawford
Nou
Riv
Sec
Dav
JAL
hrH
hrB
HrB
Hro-like
rhi-like
hrH-like
se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que ocasiona anemia hemoltica autoinmune (AHA).
Sistema P
Tiene el mismo esquema de funcionamiento gentico que
el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas
que incorporan los azcares especficos sobre una sustancia
precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los antgenos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas especficas es
consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la
lactosilceramida permanezca inmodificada. En la poblacin
europea, la frecuencia del antgeno P1 es del 75% y la del P2
del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excepcional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y
naturales, de clase IgM y actan a bajas temperaturas. En la
hemoglobinuria paroxstica a frigore se detecta una hemolisina bifsica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los individuos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que
se ha relacionado con la presentacin de abortos espontneos en las mujeres con este raro fenotipo.
Sistema MNSs
Dado que existe una transmisin gentica muy estrecha
entre los antgenos MN y los Ss, se los considera como un
solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de
los haplotipos en la poblacin europea son MS 24,7%, Ms
28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es ms frecuente
en la etnia negra, en la que aparece un antgeno denominado U. Los antgenos MN se hallan situados en la glucoforina
A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B.
La ausencia de estas sialoglucoprotenas se asocia al raro fenotipo En(a-), pero no se acompaa de alteraciones hematolgicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque
tambin pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos
frecuentes y tienen las mismas caractersticas. Los anticuerpos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden
causar EHRN. En pacientes tratados mediante dilisis se ha
identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al
anti-N debido a que la reutilizacin de membranas esterilizadas por formaldehdo produce una modificacin de la mem-
Sistema Rh
Es el sistema de mayor importancia transfusional despus
del ABO. Desde un punto de vista prctico, se divide a los individuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la
poblacin blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es
Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen
D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podido ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho
ms complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitticos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromosoma 1, estn estrechamente relacionados y se transmiten de
forma conjunta. La teora de FISCHER sostiene que el sistema
Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre
s, cuyas combinaciones daran lugar a los diferentes fenotipos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d.
La teora de WIENER se basa en que la herencia se efectuara a
partir de cierto nmero de genes allicos y un solo locus. En
la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con
la ms actual de ROSENFIELD, que confiere un nmero a los antgenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la actualidad se han descrito alrededor de 48 antgenos diferentes). Los antgenos del sistema Rh son protenas ligadas a los
lpidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la
enfermedad del Rh nulo, que cursa adems con anemia hemoltica estomatoctica.
Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D,
tienen gran importancia transfusional. En general son inmunes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos
dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera transfusin con sangre Rh(D)-positiva. Tambin es el antgeno
que ha causado mayor nmero de incompatibilidades en la
EHRN, hasta la aparicin de la inmunoglobulina especfica
que permite prevenir la formacin de estos anticuerpos. Los
otros antgenos del sistema Rh son menos inmunognicos y
carecen de inters transfusional, excepto cuando est presente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen relacin con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad
de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh.
1807
HEMATOLOGA
EHRN: enfermedad hemoltica del recin nacido; RHR: reaccin hemoltica retardada; RT: reaccin transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.
Se denominan antgenos de alta frecuencia los que aparecen en casi todos los hemates humanos. Algunos pertenecen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel,
Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o
Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antgenos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difcil
hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocurre con los antgenos de baja frecuencia, de los que se han
descrito alrededor de 40, en los que es fcil hallar sangre
compatible, pero se han comunicado casos de EHRN.
Otros antgenos y sistemas de grupo sanguneo eritrocitario figuran en la tabla 14.100.
Sistemas antignicos
de los leucocitos
Existen antgenos propios de los granulocitos o de los linfocitos, cuyo inters radica en la aloinmunizacin transfusional y en la sensibilizacin fetomaterna. Los propios de los linfocitos son poco importantes y poco conocidos. Mayor
inters tienen los antgenos de los neutrfilos, que pueden
ser exclusivos o compartidos con otros tejidos. Los especficos de los neutrfilos se indican con la letra N. Los loci genticamente independientes se identifican por letras correlativas del alfabeto, y los alelos se sealan con nmeros
arbigos. Se conocen los antgenos NA1 y NA2, NB1, NC1,
ND1, NE1 y HGA3, entre otros. Entre los antgenos que los
neutrfilos comparten con otro tejido destacan los ABH, Ii y
Lewis (compartidos con los hemates), el sistema 5a y 5b (comn a los linfocitos, plaquetas y algunas clulas inmaduras)
y los antgenos del sistema HLA, condicionando en gran manera las transfusiones de plaquetas e incluso las de sangre no
desprovista de leucocitos. Son causa de frecuentes, y en algunos casos intensas, reacciones transfusionales.
HEMOTERAPIA
Bibliografa especial
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohmatologie et immunogntique. Pars, Flammarion Mdecine Sciences, 1980.
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Hemoterapia
A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofio
Transfusin de hemates
Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre, a fin de prevenir
o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicacin
ha de fundamentarse en criterios clnicos y analticos, y no
slo en estos ltimos, ya que la tolerancia a la anemia depende de mltiples factores, como la rapidez de instauracin, la
edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades.
En general, en la anemia crnica la transfusin de hemates
slo est indicada cuando no existe un tratamiento farmacolgico, y su finalidad ha de ser la correccin del sndrome
anmico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobina. En la anemia aguda la transfusin rara vez est indicada
cuando la prdida estimada sea inferior al 20% de la volemia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sanguneos disponibles para la transfusin de hemates. De todos
ellos, el concentrado de hemates es el de eleccin para la
mayora de las transfusiones.
Transfusin de plaquetas
La transfusin de plaquetas puede tener una finalidad teraputica o profilctica. Con fines teraputicos est indicada
siempre que exista una hemorragia debida a trombocitopenia o trombocitopata. Al indicar la transfusin, debe tenerse
en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como
sepsis, coagulacin intravascular diseminada (CID) o trastornos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontnea
es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20
109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 109/L.
En este ltimo caso, o ante hemorragias de localizacin aislada o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existencia de lesiones anatmicas o una hemostasia quirrgica insuficiente como causas principales. Con intencin profilctica,
el objetivo de la transfusin de plaquetas consiste en producir y mantener durante un perodo determinado un incremento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia
espontnea o la favorecida por una manipulacin quirrgica.
Caractersticas
Sangre total
Volumen: 500 mL
Deficitaria en plaquetas y factores V y VII
de la coagulacin
Concentrado de hemates
Volumen: 200-300 mL
Hematcrito: 0,7-0,8 L/L
Hemates lavados
Concentrado de hemates del que se ha
eliminado el plasma
Hemates pobres en leucocitos Leucocitos < 5 108
Hemates congelados
Concentrado de neocitos
Indicaciones
Las de la transfusin de hemates. De eleccin
en la anemia posthemorrgica aguda
Las de la transfusin de hemates. Especialmente,
la anemia crnica
Alergia a protenas plasmticas
CMV: citomegalovirus.
*Para esta indicacin es necesario reducir el contenido de leucocitos a menos de 106.
1809
HEMATOLOGA
Concentrado de plaquetas
Se obtiene del fraccionamiento de una unidad de sangre
total y contiene 5-6 1010 plaquetas en 50 mL de plasma.
Cada concentrado aumenta el recuento de plaquetas del receptor en 10 109/L/m2 de superficie corporal (10-15 109/L)
para un adulto, por lo que la dosis habitual es de un concentrado por cada 10 kg de peso. Esta dosis ha de aumentarse
en un 30-50% cuando exista un consumo perifrico de plaquetas, como ocurre en la sepsis, la fiebre elevada, la CID o
el hiperesplenismo. Los concentrados de plaquetas se conservan habitualmente a 22 C en agitacin continua durante
un perodo mximo de 5 das.
Transfusin de plasma
o componentes del plasma
Plasma congelado en fresco (PCF)
El plasma congelado en fresco (PCF) se congela inmediatamente despus de la extraccin. Contiene una concentracin normal de todos los factores de la coagulacin, por lo
que su indicacin principal es la reposicin de dichos factores en pacientes con deficiencias congnitas o adquiridas. El
PCF ha de dosificarse en mililitros y no en nmero de unidades, ya que el volumen de stas puede variar entre 200 mL y
ms de 300 mL. En las coagulopatas adquiridas no existe
una relacin reproducible entre la tendencia hemorrgica o
el resultado de las pruebas de coagulacin, por una parte,
y el volumen de PCF necesario para su correccin, por otra.
La dosificacin ha de fundamentarse en la comprobacin
del efecto hemostsico de dosis empricas de PCF (p. ej.,
10 ml/kg) y la administracin de nuevas dosis si fuera necesario.
El PCF no debe administrarse como expansor de volumen
o como fuente de albmina o inmunoglobulinas, ya que
para estos cometidos existen productos ms especficos y de
menor riesgo que el plasma.
Crioprecipitado
Es la fraccin que permanece insoluble al descongelar el
plasma a baja temperatura. Contiene principalmente fibringeno, factor VIII, factor Von Willebrand (vWF), fibronectina y
factor XIII. Es el componente de eleccin en la enfermedad
de Von Willebrand o cuando se requiere un aporte especfico de fibringeno. Al dosificar el crioprecipitado ha de tenerse en cuenta que cada unidad contiene unos 150 mg de fibringeno y 80 U de factor VIII, en un volumen de 15 mL.
Transfusin de granulocitos
En los pacientes con leucopenia intensa e infecciones graves y resistentes al tratamiento convencional puede recurrirse
a la transfusin de granulocitos, obtenidos por procedimientos
de afresis mecanizada. Este tipo de transfusin, en boga hace
unos aos, casi no se utiliza en la actualidad. Ello se debe a
que nunca se ha demostrado su eficacia, excepto quizs en la
sepsis neonatal y, en cambio, entraa el riesgo de numerosos
efectos adversos, tanto para el donante como para el receptor.
La ineficacia de la transfusin de granulocitos se debe, en
gran parte, a que la cantidad de clulas que es posible transfundir con los procedimientos de obtencin convencionales
est muy por debajo de las necesidades del paciente con infeccin. En cuanto a los efectos adversos, el riesgo para el donante deriva de la necesidad de administrarle glucocorticoides y sustancias macromoleculares para aumentar el nmero
de granulocitos extrados. Para el receptor, la transfusin de
granulocitos favorece la aloinmunizacin frente a antgenos
del sistema HLA, con la consiguiente falta de respuesta a ulteriores transfusiones de plaquetas, e implica un riesgo muy elevado de transmisin del citomegalovirus (CMV). No obstante,
recientemente se ha sugerido que la administracin de factor
estimulante de las colonias granulocticas (G-CSF) a los donantes permitira obtener dosis elevadas de granulocitos a partir de un nmero muy reducido de donantes, lo que aumentara la eficacia de esta teraputica y disminuira los riesgos de
aloinmunizacin y transmisin de CMV.
HEMOTERAPIA
Alternativas a la transfusin
de sangre homloga
Su bsqueda se ha visto impulsada en los ltimos aos por
la creciente percepcin de los riesgos inherentes a la transfusin homloga (la de un individuo a otro), principalmente la
transmisin de enfermedades vricas. Tales alternativas comprenden la transfusin autgena o autotransfusin y el empleo de frmacos que estimulan la produccin de hemates
o disminuyen la hemorragia quirrgica.
Autotransfusin
Consiste en la perfusin de sangre o componentes que
han sido extrados con anterioridad del receptor. Segn el
momento y la forma en que se realice la extraccin, la autotransfusin puede ser: a) de depsito preoperatorio; b) hemodilucin normovolmica intraoperatoria, o c) transfusin
de hemates recuperados del campo operatorio. La autotransfusin de depsito preoperatorio est indicada en pacientes candidatos a intervenciones quirrgicas electivas en
las que se prev un consumo de sangre reducido y en las
que no sean necesarios otros componentes, como PCF o
plaquetas. La mayora de los programas contemplan la extraccin de 3-6 U de sangre en las 5-6 semanas previas a la intervencin y su conservacin en fase lquida hasta la reperfusin. Esta pauta de extracciones obliga a la administracin
de suplementos de hierro y, si es necesario, puede intensificarse con la administracin de eritropoyetina humana
recombinante (rhEpo). Este tipo de autotransfusin no es
aplicable a pacientes con contraindicaciones para las extracciones repetidas, como cardiopatas graves, hipertensin o
anemia. La hemodilucin normovolmica consiste en la extraccin de 1-3 U de sangre inmediatamente despus de la
induccin anestsica, manteniendo la volemia con soluciones coloides y cristaloides, y su posterior reperfusin al
paciente para compensar la hemorragia quirrgica. Este tipo
de autotransfusin aprovecha la disminucin del consumo de O2 que induce la anestesia y la mejora de las condiciones reolgicas de la sangre cuando el hematcrito se sita alrededor de 0,30 L/L. Est contraindicada en pacientes
anmicos o con cardiopatas graves. Por su parte, la transfusin de hemates del campo operatorio consiste en recuperar
la sangre vertida en el campo operatorio y reperfundirla al
paciente en forma de hemates lavados y concentrados. Suele realizarse mediante procedimientos de afresis mecanizada y su nica contraindicacin es la eventual existencia de
contaminacin bacteriana en el campo operatorio (p. ej., ciruga de colon).
Transfusin dirigida
Aunque no constituye una alternativa a la transfusin homloga, se incluye aqu, ya que suele solicitarse por los mismos motivos que la autotransfusin.
Citoafresis teraputica
Consiste en la extraccin de clulas sanguneas anmalas.
Al igual que el recambio plasmtico, se realiza mediante procedimientos automatizados de afresis. La leucafresis (extraccin de leucocitos) est indicada en las leucemias con
hiperleucocitosis que se acompaen de sntomas de leucostasis o priapismo, o para prevenir el sndrome de lisis tumoral aguda que puede seguir a la administracin de citostticos. Dentro de su carcter excepcional, estas indicaciones
son ms frecuentes en la leucemia mieloide crnica, principalmente en su forma juvenil o en la fase de crisis blstica.
La trombocitoafresis (extraccin de plaquetas) est indicada
1811
HEMATOLOGA
Agente patgeno
Sndrome de hiperviscosidad
Sndrome de Goodpasture
Inmunoglobulinas monoclonales
Anticuerpos antimembrana basal
Miastenia grave
Sndrome de Guillain-Barr
Polineuropata desmielinizante crnica
Desconocido
Prpura postransfusional
Hemofilia A con inhibidor
Pnfigo ampolloso
Enfermedad de Refsum
Anticuerpos anti-PLA1
Anticuerpos anti-factor VIII
Anticuerpos contra la membrana basal epidrmica
cido fitnico
Algunas intoxicaciones
Otras
Indicaciones
Manifestaciones clnicas agudas
En el momento del diagnstico junto a
frmacos inmunodepresores
Insuficiencia ventilatoria; dificultad para
deglutir; preparacin para la timectoma
Debilidad intensa
Peridica, en la minora de pacientes con
enfermedad grave que responde a los
recambios plasmticos
En el momento del diagnstico, con
perfusin de plasma congelado en fresco
En el momento del diagnstico
Hemorragia grave o preparacin quirrgica
Para reducir la dosis de glucocorticoides
Como complemento de la dieta cuando
aparecen los sntomas
Como complemento de otros tratamientos
Evidencia inequvoca de que el recambio
plasmtico producir una mejora al
eliminar una sustancia plasmtica
HEMOTERAPIA
Reaccin anafilctica
Es poco frecuente. La mayora de los casos ocurren en pacientes con dficit de IgA que han desarrollado anticuerpos
anti-IgA despus de una inmunizacin previa por transfusiones o embarazos. Clnicamente se caracteriza por la aparicin sbita, al inicio de la transfusin, de disnea, tos, broncospasmo y trastornos vasomotores. En los casos graves
pueden producirse edema de glotis, insuficiencia ventilatoria
grave y shock. La transfusin debe suspenderse de inmediato. El tratamiento ha de ser rpido y enrgico, con administracin de lquidos por va intravenosa, adrenalina (0,5 mL
por va subcutnea o intravenosa) y glucocorticoides. Los pacientes que hayan presentado reacciones anafilcticas debern transfundirse siempre con hemates o plaquetas lavados.
Para la transfusin de componentes plasmticos, como el
PCF o el crioprecipitado, se seleccionarn donantes deficitarios de IgA.
Urticaria
Es muy frecuente y se caracteriza por la aparicin de habones pruriginosos, que no se acompaan de fiebre ni de
manifestaciones de anafilaxia. La urticaria aislada no entraa
riesgo alguno para el paciente y rara vez constituye el prdromo de una reaccin hemoltica o anafilctica. La mayora
de los casos responden a la administracin de antihistamnicos y permiten continuar la transfusin cuando han remitido
los sntomas.
La urticaria se atribuye a una alergia del paciente a productos presentes en el plasma del donante o a la histamina
liberada durante la conservacin de la sangre. En los pacientes que la presentan con frecuencia suele ser til la premedicacin con antihistamnicos, por lo que slo en raras ocasiones es necesario recurrir a hemates lavados.
Contaminacin bacteriana
Es una complicacin excepcional con los equipos de plstico estril actuales, que permiten realizar el fraccionamiento
en sistemas cerrados. Suele deberse a bacilos gramnegativos,
capaces de proliferar a 4 C, que accedieron a la bolsa a partir de una bacteriemia en el donante o como consecuencia
de una asepsia poco rigurosa en la puncin venosa. Produce
un shock endotxico inmediato y habitualmente mortal, mediado por la endotoxina que ha liberado el germen durante
la conservacin de la sangre. Clnicamente se caracteriza por
fiebre, hipotensin, hemoglobinuria, CID e insuficiencia renal. El tratamiento es similar al del shock endotxico de
cualquier otro origen. La transfusin debe suspenderse de inmediato y es necesario realizar cultivos de sangre del paciente y de la unidad causante de la reaccin. Dentro de su rareza, la contaminacin bacteriana es ms frecuente en la
transfusin de plaquetas, ya que se conservan a temperatura
ambiente.
Efecto inmunodepresor
La transfusin de sangre o componentes produce numerosos efectos inmunolgicos en el receptor. Entre ellos, un aumento de los linfocitos T supresores, induccin de anticuerpos antiidiotipo y disminucin de la actividad natural killer
(NK), del funcionalismo de los macrfagos y de la reactividad linfoide en cultivos mixtos. Este efecto inmunodepresor
se ha involucrado en la mayor incidencia de infecciones y
recidivas de neoplasias que presentan los individuos transfundidos en relacin con los no transfundidos. Aparte de
este efecto deletreo, la inmunodepresin inducida por las
transfusiones se emple antes de la introduccin de la ciclosporina para disminuir la incidencia de rechazo en los trasplantes renales.
HEMATOLOGA
Hepatitis postransfusional
La transmisin transfusional de la hepatitis B ha disminuido considerablemente desde la introduccin de la deteccin
sistemtica del HBsAg en los donantes de sangre. Aun as,
constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo
que resulta conveniente vacunar frente a este agente infeccioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfusional crnico, como los hemoflicos o los talasmicos. En la
actualidad, la gran mayora de las hepatitis postransfusionales estn causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusional suele ser anictrica y evoluciona con frecuencia hacia la
cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia vara con la localizacin geogrfica, siendo ms frecuente en los pases mediterrneos que en los del norte de Europa o Amrica. En Espaa, actualmente el riesgo de transmisin de la hepatitis C se
sita alrededor de 0,5-1 por unidad transfundida. Como en
otras enfermedades vricas, a la disminucin de su transmisin transfusional han contribuido el abandono de la donacin retribuida, la autoexclusin de los donantes con actividades de riesgo de infeccin por el HIV (que lo son tambin
para el virus C) y a la reciente introduccin de pruebas serolgicas para la deteccin de portadores asintomticos.
Transfusin masiva
Concepto. Se denomina masiva a la transfusin de un volumen similar a la volemia del receptor en un perodo inferior
a 24 h. Este tipo de transfusin entraa una serie de efectos
adversos, derivados de las caractersticas de la sangre conser-
1814
vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemostasia y la intoxicacin por citrato.
Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfusin masiva produce una disminucin dilucional de la concentracin de plaquetas y factores de la coagulacin que,
agravada por la CID que acompaa en ocasiones a la enfermedad que requiri la transfusin, puede originar una hemorragia difusa por las heridas quirrgicas y las zonas de puncin venosa. El dficit de factores de la coagulacin vara
segn el componente empleado para la reposicin volmica.
Cuando se emplea sangre total, el dficit afecta el factor V, y
en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores,
estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en cantidades normales. En este caso, la principal causa de coagulopata es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la
reposicin realizada con concentrado de hemates y coloides o cristaloides produce una disminucin de todos los factores de la coagulacin plasmtica, adems de las plaquetas.
No existe dato alguno que apoye la utilidad clnica de frmulas preestablecidas para guiar la reposicin de factores de la
coagulacin (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de
sangre). Estas frmulas proporcionan un soporte insuficiente, si existe CID, e innecesario para la mayora de los pacientes que no presentan CID. La mejor gua para la reposicin es
vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas
de laboratorio habituales y transfundir el componente adecuado segn la situacin clnica y el resultado de dichas
pruebas.
Intoxicacin por citrato. El citrato usado como anticoagulante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en
el hgado, por lo que raras veces produce trastornos perceptibles en la prctica cotidiana. En cambio, en la transfusin
masiva, sobre todo cuando el metabolismo heptico est deprimido por el shock, por la hipotermia o por una afeccin
previa del hgado, puede producirse intoxicacin por citrato,
con disminucin del calcio inico, trastornos del ritmo cardaco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consiste en la monitorizacin frecuente del calcio inico y la administracin de calcio si ste disminuye o aparecen signos de
hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por
la misma va que los componentes sanguneos, ya que favorece la aparicin de cogulos, al anular el efecto anticoagulante del citrato.
Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insuficiencia respiratoria, atribuida a los microagregados presentes en la sangre conservada, y los trastornos electrolticos y
del equilibrio cido-bsico. Adems, los hemates conservados carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad
por el oxgeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar
hipoxia tisular. En la transfusin de pequeos volmenes de
sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores
de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusin.
Sin embargo, en la transfusin masiva es conveniente alternar unidades de sangre conservada con otras de reciente extraccin.
Principios generales*
Los experimentos en los que se bas el trasplante de mdula sea (TMO) humano se efectuaron en ratones hace 40
aos. En estos animales se consigui reconstituir la hematopoyesis destruida por radioterapia, mediante la administracin intravenosa de clulas hematopoyticas de otro ratn.
Los intentos iniciales de aplicar este mtodo a pacientes
afectos de enfermedades hematolgicas graves fueron un fracaso, hasta que se comprob la importancia de la similitud
de los antgenos de histocompatibilidad entre el donante y el
receptor. Desde entonces, los resultados del TMO han ido
mejorando gracias al perfeccionamiento de los mtodos de
anlisis de la compatibilidad antignica, el empleo de ambientes protegidos, la transfusin de plaquetas y la administracin del inmunodepresor ciclosporina A, entre otros avances.
En el momento actual, el TMO es un tratamiento estndar
de la aplasia medular grave, del sndrome de inmunodeficiencia combinada congnita, de la leucemia aguda y de la
leucemia mieloide crnica. Se han trasplantado ya alrededor
de 50.000 pacientes y cada ao se aaden 5.000 casos nuevos. El hecho de que los linfocitos de la mdula sea del donante tengan un efecto antileucmico y la posibilidad de
usar los progenitores hematopoyticos del propio paciente
(autotrasplante) o de donantes no emparentados, auguran
que la importancia de esta modalidad teraputica aumentar
an ms en los prximos aos.
fresis (trasplante autgeno de sangre perifrica, TASP). Estos precursores se recogen durante la recuperacin hematopoytica despus de administrar al paciente quimioterapia o
factores estimulantes de colonias hematopoyticas (G-CSF
o GM-CSF).
Se sigue considerando vlida la norma general de aceptar
como donante para un TMO alognico a los individuos que
presentan con respecto al receptor una identidad total en el
sistema HLA. Se considera que una pareja donante-receptor
es idntica cuando muestra una igualdad en los loci A y B,
determinada mediante mtodos serolgicos, y en el locus D,
objetivada por el cultivo mixto linfocitario (CML). El CML es
una tcnica til para valorar el grado de identidad de los antgenos de histocompatibilidad de clase II entre el receptor y
un hermano u otro familiar. Sin embargo, cuando se trata de
valorar donantes no emparentados es necesario estudiar los
antgenos de las tres subregiones del locus D (DR, DQ y DP)
mediante mtodos serolgicos o, mejor, con tcnicas de gentica molecular. La importancia de tipificar de forma muy
precisa todos los loci del sistema HLA reside en que la diferencia en cualquiera de ellos aumenta la frecuencia de fallos
de implante y la incidencia y gravedad de la EICH.
El TMO realizado a partir de un donante que no es familiar
del paciente pero que comparte con l un fenotipo idntico
tiene menor probabilidad de xito que cuando el donante es
un familiar compatible. Esta diferencia se debe a una mayor
incidencia de fallo del implante y de EICH en el TMO no
emparentado. En los ltimos aos se han creado diversos registros de donantes de mdula sea que agrupan a ms de
dos millones de voluntarios de todo el mundo. En Espaa, el
recin creado Registro Espaol de Donantes de Mdula sea
(REDMO) ha conseguido en 4 aos ms de 20.000 donantes
potenciales y colabora activamente con los organismos internacionales creados para impulsar esta tcnica.
La existencia de diferencias en los grupos eritrocitarios entre donante y receptor no influye en el xito del TMO. ste
puede realizarse incluso en presencia de una incompatibilidad ABO mayor, pero en tal caso es necesario reducir el ttulo de isoanticuerpos en el receptor o eliminar los hemates
de la mdula mediante tcnicas de centrifugacin o separacin.
La donacin de mdula sea no entraa un gran riesgo
para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pulmonar, accidentes anestsicos) se han descrito en menos del
3 de las extracciones medulares. La gran capacidad de regeneracin de la mdula sea permite incluso donaciones
repetidas sin ningn peligro para la hematopoyesis normal.
Indicaciones
Se debe plantear la realizacin de un TMO en dos situaciones fundamentales: a) cuando el paciente tiene una enfermedad que afecta la mdula sea y es curable mediante la
sustitucin de sta por otra sana, y b) en las afecciones en las
que la toxicidad medular es un factor limitante para un tratamiento intensivo. En la actualidad, la mayora de los TMO se
llevan a cabo en pacientes con leucemia aguda en remisin
completa, leucemia mieloide crnica en fase crnica y aplasia medular grave. Dado que el TMO implica la sustitucin
de todas las lneas celulares hematopoyticas, debe plantearse la prctica de TMO en las siguientes situaciones (tabla
14.103):
Neoplasias hematolgicas. Leucemia aguda mieloblstica
y linfoblstica, leucemia mieloide crnica y otros sndromes
1815
HEMATOLOGA
1816
Cuando se trata de un TMO singnico, la rapidez en la recuperacin hematolgica suele ser mayor; por el contrario, la
reconstitucin hematopoytica es ms lenta en el TMO autgeno que en el alognico, debido al efecto mielotxico de
la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulacin
de la mdula sea.
Para demostrar que la reconstitucin hematolgica del
TMO alognico se debe realmente al implante medular y no
a la recuperacin de la propia hematopoyesis del paciente,
cabe recurrir al estudio de marcadores especficos del injerto. stos ponen de relieve las diferencias entre el donante y
el receptor en cuanto a caractersticas relacionadas con la
hematopoyesis, distintas de los antgenos HLA. La demostracin de un cambio despus del TMO en cualquiera de los
marcadores tales como antgenos eritrocitarios, fenotipo linfocitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfoglucomutasa), sexo cromosmico de las clulas que derivan de la
hematopoyesis o, por ltimo, polimorfismos del DNA, pone
de relieve que stas proceden del donante. Tal situacin
se denomina quimera hematopoytica y habitualmente se
pierde de forma completa o parcial cuando existe un rechazo del injerto o una recada del proceso neoplsico por el
que se efectu el TMO.
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Complicaciones*
Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secundarios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento
y a los trastornos inmunolgicos originados por la disparidad
gentica entre donante y receptor (tabla 14.105).
Cistitis hemorrgica
Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acrolena,
es altamente txico para la mucosa vesical y puede ocasionar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con
hemorragias incoercibles. La misma complicacin se puede
observar al emplear busulfn, etopsido o arabinsido de citosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o das
del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparicin
es ms tarda, suele ser atribuible a infecciones vricas (adenovirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ciclofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la
orina mediante una adecuada hidratacin y en la administracin de 2-mercaptoetanol sulfonato sdico (mesna), frmaco inhibidor de la acrolena.
Alteraciones endocrinas
Los nios que reciben irradiacin corporal total desarrollan trastornos endocrinos diversos, que sern tanto ms acusados cuanto menor sea la edad del paciente. As, el 40%
presenta alteraciones de la funcin tiroidea 1-14 aos despus del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibieron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un dficit
de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en
el desarrollo estatural. Por ello, en los nios, se prefieren las
pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia.
El tratamiento de acondicionamiento tambin origina disfuncin gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse
en los pacientes tratados nicamente con quimioterapia,
pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados.
1817
HEMATOLOGA
Cataratas
Ocurren, a los 6 aos del TMO, en el 80% de los pacientes
que reciben irradiacin corporal total administrada en dosis
nica. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta frecuencia a menos del 20%.
Infecciones
A pesar de diversas medidas profilcticas (ambientes gnotobiticos, administracin de inmunoglobulinas, antibacterianos, antifngicos y antivricos) y de los avances logrados
en la teraputica antiinfecciosa, prcticamente todos los pacientes presentan algn tipo de infeccin y el 5-10% muere
por esta causa. Los agentes causales varan segn el perodo
evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutropenia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fngico. Tras la recuperacin hematopoytica predominan las
infecciones vricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o
por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases
ms avanzadas y coincidiendo con la recuperacin inmunitaria (alrededor del da 100 del TMO), la incidencia de infecciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse an
infecciones por virus del grupo herpes o por cocos grampositivos, en especial en los pacientes con EICH crnica.
Neumona intersticial
Es una de las complicaciones ms frecuentes (20-35%) y
temibles (90% de mortalidad) del TMO alognico. Suele aparecer alrededor del da 60 del trasplante, aunque en ocasiones es una complicacin tarda. Al parecer, es consecuencia
de la agresin pulmonar por diversos patgenos: radioterapia, frmacos citotxicos, infeccin por virus y fenmenos
inmunolgicos. La patogenia inmune es refrendada por su
menor incidencia en los trasplantes singnicos y autlogos y
1818
das (2-5 mg/kg/da); con stos, algo menos del 50% de los pacientes con EICH aguda grado II a IV lograrn la resolucin
del cuadro. Los restantes pacientes requerirn tratamientos
de segunda lnea, como la ATG o los AcMo contra los receptores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco
satisfactorios. La EICH crnica suele tratarse con notable xito mediante la combinacin de prednisona y CsA administrados en das alternos. En funcin de la gravedad pueden
asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ciclofosfamida o la talidomida.
Efecto antileucmico. Parece demostrado que la EICH se
asocia a cierto efecto antileucmico. En diversos estudios
se ha comprobado que los pacientes que presentan una
EICH aguda y/o crnica tienen menor probabilidad de recidiva leucmica. Por el contrario, en los trasplantes singnicos o
en aquellos en los que se efecta una reduccin de linfocitos
T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.
Alteraciones inmunolgicas
Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes
no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcurridos como mnimo 6-9 meses del TMO. Este perodo es mucho mayor en los que desarrollan una EICH crnica, lo que
justifica la elevada incidencia de infecciones tardas. Tambin se han observado diversos fenmenos autoinmunes
(anemia hemoltica, trombocitopenia) as como la transmisin desde el donante al receptor de enfermedades alrgicas
(asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabetes).
Segundas neoplasias
Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base
entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser
discutible. Sin embargo, despus del TMO pueden aparecer
autnticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de
agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresin prolongada. Suele tratarse de linfomas y tumores slidos, aunque se
han descrito algunos casos de recidiva leucmica en las clulas del donante.
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1819
HEMATOLOGA
1820
Fase
Leucemia aguda
no linfoblstica
1.a RC
2.a RC
Recada
1.343
273
510
54
33
21
Leucemia aguda
linfoblstica
1.a RC
2.a RC
Recada
623
694
323
50
32
18
1.426
426
160
45
30
6
Leucemia mieloide
1.a FC
crnica
Acelerada**
Blstica
Fase
Leucemia aguda
1.a o 2.a RC
Otras fases
55
98
45
19
Leucemia mieloide
crnica
1.a FC
Otras fases
115
81
37
21
Sndromes
mielodisplsicos
Global
32
18
Aplasia medular
y hemoglobinuria
paroxstica nocturna
Global
31
29**
SLE a los 5 aos segn los datos de IBMTR es del 45% (tabla
14.107). En fase de aceleracin o en la segunda fase crnica
o las siguientes, esta probabilidad desciende al 30%. En el
TMO efectuado en crisis blstica los resultados son muy desfavorables, con SLE a los 5 aos de slo el 6%. La mortalidad
por complicaciones en el TMO por LMC suele ser ligeramente superior a la observada en las leucemias agudas, lo que
obedece a que la media de edad es habitualmente mayor en
el grupo de pacientes que se trasplantan por LMC. La causa
de muerte ms frecuente es la EICH grave.
La probabilidad de recada si no se efecta reduccin de
linfocitos T es del 20-25% para el TMO realizado en primera
fase crnica, del 45% para la fase acelerada y del 50-60% para
la crisis blstica. El estudio citogentico y molecular es til
para prever una recada despus del trasplante. La persistencia del cromosoma Filadelfia o de positividad para el gen bcr
ms de un ao despus del TMO se asocia a probabilidad
elevada de recada.
Aplasia medular
El TMO es la teraputica de eleccin en los pacientes con
aplasia medular grave menores de 30 aos que disponen de
un donante histocompatible (vase Insuficiencias medulares). La indicacin es particularmente urgente si existen criterios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos
corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 109/L granulocitos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes mayores de 30 aos resulta prudente comenzar por el tratamiento inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO
como segunda opcin. La probabilidad de supervivencia a
los 5 aos con el TMO segn el IBMTR es del 64% (68% para
los menores de 30 aos y 43% si la edad es igual o superior a
30). Los resultados han mejorado con el paso de los aos
(fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones
como el rechazo y las infecciones.
Sndromes mielodisplsicos
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo de
enfermedades de la mdula sea slo curables mediante
TMO. Algunos de ellos, especialmente la anemia refractaria
con exceso de blastos (AREB) y la AREB en transformacin
(AREBT) tienen un curso desfavorable dada la frecuencia
elevada de infecciones y de evolucin a leucemia aguda.
Con el TMO se consiguen SLE prolongadas con una probabilidad del 30-50%. Por ello, el TMO es la teraputica de eleccin en pacientes jvenes con donante compatible. Es aconsejable el TMO sin quimioterapia previa si la infiltracin
leucmica de mdula sea o extramedular no son masivas,
dada la comn quimiorresistencia de estos procesos y la frecuente mortalidad por complicaciones en los intentos por alcanzar la RC.
Mieloma mltiple
El TMO es tambin la nica opcin curativa en el mieloma
mltiple. Por tratarse de una enfermedad propia de pacientes de edad avanzada, la prctica de un TMO slo es posible
en una minora de casos. La probabilidad de supervivencia a
largo plazo con el TMO es del 40% y se eleva hasta el 70% si
se consideran slo los pacientes en buena situacin clnica
cuando se trasplantan (buen estado general y enfermedad
que todava responden al tratamiento). Es frecuente que despus del trasplante las lesiones seas no desaparezcan por
completo, mientras que s lo hace a menudo la infiltracin
medular por clulas plasmticas y el componente monoclonal.
Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia despus de un trasplante de mdula sea por aplasia medular grave. Experiencia con 50
pacientes en el Hospital Clnic i Provincial de Barcelona. Anlisis de
los resultados segn el ao en que se efectu el trasplante.
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1821
HEMATOLOGA
1822
Linfomas no hodgkinianos
En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) de
bajo grado de malignidad se han realizado pocos trasplantes
debido a la supervivencia prolongada que habitualmente
presentan estos pacientes. La mayor experiencia del ATMO
se ha conseguido en pacientes con LNH de clulas grandes.
Los resultados dependen de la sensibilidad o resistencia de
las clulas linfomatosas a la quimioterapia. Segn los resultados del Grupo Espaol de Linfomas/Trasplante Autlogo de
Mdula sea (GEL/ATMO), cuando se trasplanta a pacientes
con enfermedad resistente (ER), la SLE es inferior al 10%, la
probabilidad de recada del 60% y la mortalidad relacionada
con el trasplante del 30%. Si la enfermedad es sensible (ES) a
la quimioterapia, la SLE es del 33%, la tasa de recidiva del
52% y la mortalidad txica del 13%. Los mejores resultados se
han conseguido cuando el trasplante se realiza como consolidacin en segunda o primera RC. La SLE y la probabilidad
actuarial de recada son del 62 y 27%, respectivamente, cuando el trasplante se realiza en la segunda RC, y del 75 y 15%
respectivamente, cuando se efecta en primera RC. En los
pacientes trasplantados en RC, la mortalidad por complicaciones relacionadas con el trasplante es inferior al 10%.
Las variables que influyen de forma adversa en la SLE son
la mala situacin clnica del paciente, el estado de la enfermedad (ES, ER) y una LDH srica elevada en el momento
del ATMO o la necesidad de dos o ms pautas diferentes de
quimioterapia para conseguir la RC inicial. La variable ms
importante para predecir las recadas es el estado de enfermedad en el momento del ATMO.
Enfermedad de Hodgkin
El 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada pueden curarse con las pautas actuales de quimioterapia. Por esta razn, el ATMO slo est indicado en pacientes
con enfermedad refractaria o en remisin parcial despus
del tratamiento de primera lnea o en los pacientes que recaen antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la RC,
sobre todo si fueron tratados con pautas que incluan 7 u
8 citostticos. En estos pacientes, los resultados del ATMO
son mejores si la enfermedad es quimiosensible.
Otras neoplasias
El ATMO se realiza cada vez con mayor frecuencia en
otras neoplasias, como mieloma mltiple, neuroblastoma,
carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de clulas pequeas, tumores de clulas germinales, melanomas, gliomas, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcomas. Los resultados obtenidos con el ATMO son muy esperanzadores en la mayora de
estos tumores y la tasa de respuesta es mucho mejor que la
conseguida con la quimioterapia convencional. Sin embargo, todava no est definido el momento en el que debe rea-
Recuperacin hematolgica
El tiempo de recuperacin hematolgica en los ATMO realizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematolgicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el perodo de neutropenia intensa se acorta significativamente si
se utilizan factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF o
GM-CSF) o si se administran clulas precursoras obtenidas de
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