RADIOFRMACOS

P A. Corts-Blanco y J. Esteban Gmez*

Radiofrmacos de uso
humano: marco legal
e indicaciones clnicas
autorizadas en Espaa
La incorporacin de los radiofrmacos a la legislacin sanitaria
supuso un cambio importante
debido a la obligatoriedad de
someterse, por primera vez, a
un proceso de registro que permitiera su comercializacin.
1. Introduccin de los
radiofrmacos de uso humano
en la prctica clnica
Los radiofrmacos son medicamentos que han adquirido gran
importancia en la prctica clnica
por su aplicacin con fines diagnsticos y teraputicos. Contienen
una pequea cantidad de principio
activo, conocido como trazador,
que se marca con un radionclido
haciendo que emitan una dosis de
radiacin utilizada tanto con fines
diagnsticos como teraputicos.
Desde el punto de vista diagnstico, la radiacin emitida se utiliza
para medir su distribucin en un
compartimento biolgico, como
indicador de una funcin siolgica, o para obtener una imagen
gammagrfica de la acumulacin
del radiofrmaco en un rgano dia*A. Corts-Blanco y J. Esteban Gmez son,
respectivamente, asesora clnica y jefa de
seccin de la Subdireccin General de Medicamentos de Uso Humano, Divisin de
Farmacologa y Evaluacin Clnica, de la
Agencia Espaola del Medicamento.

Adems sirvi para regular la investigacin clnica que se lleva

a cabo con estos medicamentos
y la evaluacin previa a la que
se someten para obtener la autorizacin sanitaria de la
Administracin.

na, lo que permite determinar la

morfologa y/o funcin de dicho
rgano.
La utilizacin de la radiactividad con nes cientcos y mdicos
se remonta al descubrimiento de la
radiactividad del uranio en 1896
por Becquerel, y de la radiactividad natural por Marie Curie en
1898. A principios del siglo XX se
originaron grandes avances en este
campo, destacando la introduccin
del concepto de isotopa, de las
modicaciones que sufren los elementos qumicos debidas a la desintegracin nuclear y de las tcnicas de trazadores en la investigacin biolgica. La construccin del
primer ciclotrn en 1930 supuso el
inicio de la produccin de radionclidos (Croll, 1996; Lawrence,
1935), un logro importante teniendo en cuenta que todos los radionclidos utilizados en la prctica clnica son artificiales. En 1934 los
esposos I. Curie y F. Joliot descubrieron la radiactividad artificial
(Croll, 1996; Curie y Joliot, 1934).

Las aplicaciones mdicas de los

istopos radiactivos comienzan, en
sentido estricto, en 1938 con estudios sobre la siologa de la glndula tiroides con radioyodo (Beierwaltes, 1979; Castell, 1993) y con
el primer uso clnico de un radioistopo articial con nes teraputicos, el fosfato de sodio (32P), en un
paciente con leucemia (Croll,
1996). Este uso teraputico fue un
hecho importantsimo en el progreso de la terapia con radionclidos.
Otro acontecimiento importante en la medicina nuclear fue el uso
del ioduro de sodio (131I) en la enfermedad tiroidea (Croll, 1996). Se
utiliz 131I en pacientes con bocio
txico y no txico, y en 1941 se administr la primera dosis teraputica de 131I. En 1946 se public la desaparicin de mltiples metstasis
tiroideas funcionantes en un paciente que haba sido tratado con
radioyodo, lo que supuso que en
EEUU se considera prioritario proporcionar radioistopos para la curacin del cncer. Aunque los es-

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fuerzos iniciales con 131I se dirigieron a su uso teraputico, se extendi su empleo para diagnosticar
enfermedades del tiroides basndose en la localizacin del radionclido en el rgano.
En los aos sucesivos se intensic la investigacin y desarrollo
de nuevos radionclidos y radiofrmacos para uso con los nuevos
dispositivos de imagen. El acontecimiento ms destacado de esta
era, en el mbito de la medicina nuclear, fue el descubrimiento y posterior desarrollo del tecnecio
(99mTc), que estaba destinado a ser
el radionclido ms utilizado hasta
el momento, por presentar la energa de imagen ideal, vida media
corta y ser capaz de unirse a mltiples compuestos (Croll, 1996). En
1960 se dise un generador que
permita obtener radionclidos de
vida corta de forma asequible. Tras
la aparicin del generador de 99mTc
se logr disponer de una profusin
de compuestos marcados con
99m Tc: sulfuro coloidal marcado
con 99mTc para la gammagrafa hepatoesplnica, pertecnetato de
99mTc para gammagrafa tiroidea, y
sustitucin del 131I por 99mTc en la
gammagrafa cerebral con albmina srica humana yodada. Esta proliferacin de radiofrmacos marcados con 9mTc ha continuado hasta
nuestros das.
Los primeros radiofrmacos para estudiar el sistema cardiovascular se aplicaron en 1926 (Croll,
1996). La radiocardiografa se desarroll a partir de 1948 (Prinzmetal et al, 1948), y en 1962 se comenz a disponer de imgenes de
infartos miocrdicos. Posteriormente se logr a medir la funcin
ventricular mediante un bolo de
pertecnetato de 99mTc, y a estudiar
la perfusin miocrdica utilizando
el cloruro de talio (201Tl). La historia ha demostrado que el 201Tl se ha
convertido en el radionclido ms
utilizado en cardiologa nuclear y
es responsable directo del rpido
crecimiento y establecimiento de la
medicina nuclear cardiovascular.
6

En los aos sucesivos aparecieron nuevos trazadores y nuevas

tcnicas. Por su ulterior importancia deben destacarse la exploracin
de las glndulas suprarrenales con
norcolesterol iodado (131I) (1969),
el diagnstico de tumores con citrato de galio ( 67 Ga) (1970), la
gammagrafa sea con polifosfatos
marcados con 99mTc (1971) y la deteccin del infarto agudo de miocardio con pirofosfatos marcados
con 99mTc (1974).
En las ltimas dcadas del siglo
XX y comienzos del siglo XXI se
han desarrollado nuevas tcnicas en
el campo de la medicina nuclear,
como la tomografa por emisin de
fotn nico (SPECT) o por emisin
de positrones (PET). Estos avances
han originado la aparicin de nuevos radiofrmacos o nuevas indicaciones para radiofrmacos ya existentes. Las primeras imgenes de
PET publicadas en humanos se
consiguieron en 1974 utilizando
amonaco (13N), agua (15O) y glucosa marcada con 11C como radiofrmacos para obtener imgenes del
ujo sanguneo, consumo de oxgeno y metabolismo glicdico, y uoruro de sodio (18F) para realizar un
rastreo seo (Hoffman et al, 1976;
Phelps et al, 1976). Otros avances
histricos han sido el desarrollo de
la tcnica PET con udesoxiglucosa (18F) (1976-1980), la aplicacin
de sistemas de sntesis automatizada de radiofrmacos PET (19841986) y la autorizacin de comercializacin de la fludesoxiglucosa
(18F) por las autoridades sanitarias
(Nutt, 2002). A este respecto, la
U.S. Food and Drug Administration, la agencia de evaluacin de
medicamentos de EEUU, conocida
por su acrnimo ingls FDA, autoriz la comercializacin de la udesoxiglucosa ( 18 F) en 1997 para
identificar regiones con alteracin
del metabolismo glicdico asociado
con focos epilpticos (Positron
Emission Tomography Drug Products; Safety and Effectiveness of
Certain PET Drugs for Specic Indications, FDA 2000). En el ao

2000 la FDA autoriz la indicacin

de la fludesoxiglucosa ( 18F) para
uso clnico amplio en oncologa y
valoracin de la hibernacin miocrdica, el amonaco (13N) como
trazador de flujo coronario y el
uoruro de sodio (18F) como trazador seo (Nutt, 2002).

2. Marco legal que afecta

a los radiofrmacos de uso
humano en la prctica clnica
2.1. Necesidad de regulacin

Es a partir de la Segunda Guerra

Mundial, cuando se inicia en los
pases occidentales la produccin
artificial de istopos radiactivos y
cuando se desarrolla realmente su
aplicacin clnica, que ha ido evolucionando y perfeccionndose
hasta nuestros das. Es en esa poca cuando aparecen las primeras
regulaciones tendentes a su control, orientadas fundamentalmente
a los aspectos de la proteccin radiolgica, debido, sobre todo, a su
potencial peligrosidad.
La Comisin Internacional de
Proteccin Radiolgica es el organismo que establece las directrices
en el campo de la proteccin radiolgica, para lo cual emite una serie
de recomendaciones que luego cada pas adapta e incorpora a su normativa legal. Hay otros organismos que tambin llevan a cabo recomendaciones en este terreno
como la Agencia Internacional de
Energa Atmica, la Comunidad
Europea de la Energa Atmica
(EURATOM), etctera.
Son muchas las regulaciones
que existen a nivel internacional y
nacional en materia de seguridad
nuclear, que se agrupan en leyes,
reglamentos, directivas comunitarias y guas del Consejo de Seguridad Nuclear. Sin embargo, no haremos referencia a ellas, por considerar que son ampliamente conocidas
teniendo en cuenta el mbito de esta publicacin.
Esta seccin se centra en la legislacin sanitaria de los radiofrmacos que les es aplicable, en tanto en cuanto son sustancias que se

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administran a las personas con fines diagnsticos y teraputicos y

que, por tanto, son considerados a
todos los efectos como medicamentos.
2.1.1. Normativa sanitaria
comunitaria

Las primeras regulaciones tendentes a considerar a los radiofrmacos como sustancias medicinales surgen en los aos sesenta,
cuando Blgica y Gran Bretaa establecen el registro sanitario como
condicin necesaria para poder llevar a cabo su comercializacin y
uso. Este requisito fue tambin
asumido, aos despus, por Dinamarca, Francia, Alemania, Suiza y
Suecia. Sin embargo, otros pases,
entre ellos Espaa, Grecia, Irlanda,
Italia, Luxemburgo y Portugal no
los consideraron medicamentos y
los eximieron, por tanto, de la necesidad de dicho registro sanitario,
mientras que en Holanda se les dio
la consideracin de productos medicinales pero exentos de registro.
A nivel comunitario se publican, en estos aos, una serie de directivas encaminadas a la unificacin legislativa sobre el registro de
medicamentos. Son las directivas
65/65/CEE, 75/318/CEE, y
75/319/CEE, de las que quedaron
excluidos los radiofrmacos, debido a sus peculiaridades, lo que favoreci la diferente evolucin normativa de estos productos en los
distintos pases.
En los aos ochenta se publica
la Directiva 87/22/CEE, por la que
se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin
de medicamentos de alta tecnologa, en particular los obtenidos por
biotecnologa, que incluye dentro
de su mbito de aplicacin a los
medicamentos nuevos a base de radioistopos y a los derivados de
anticuerpos monoclonales, obligndoles a someterse a un registro
sanitario para posibilitar su comercializacin.
La Directiva 89/343/CEE, por
la que se ampla el mbito de apli-

Figura 1. El bario se utiliza como contraste en las placas de rayos X.

cacin de las directivas 65/65/CEE
y 75/318/CEE y se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofrmacos, los incorpora definitivamente a la legislacin farmacutica comunitaria, exigindoles
idnticos requisitos que al resto de
medicamentos con las peculiaridades propias debido a su naturaleza
radiactiva. La citada directiva los
agrupa en cuatro categoras diferentes: radiofrmaco, generador,
equipo reactivo y precursor, y excluye de la consideracin de medicamento a los radionclidos en forma de fuentes selladas. Tambin
estableci un plazo para que todos
los radiofrmacos existentes en ese
momento en el mercado se adaptaran a las exigencias del registro sanitario, que nalizaba el 31 de diciembre de 1992.
Las directivas 65/65/CEE,
75/318/CEE, 75/319/CEE y
89/343/CEE antes mencionadas y
sus modicaciones sucesivas estn
actualmente derogadas e integradas en un nico documento que es
la Directiva 2001/83 del Parlamen-

to Europeo y del Consejo, por la

que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para
uso humano.
2.1.2. Normativa sanitaria
nacional

En nuestro pas, es la Ley 25/1990,

de 20 de diciembre, del Medicamento (Seccin VI, artculos 51,
52 y 53), la que por primera vez
otorga a los radiofrmacos tal consideracin y los somete, por tanto,
al cumplimento de toda la legislacin farmacutica como al resto de
los medicamentos.
Como desarrollo de la Ley
25/1990 y transposicin de la Directiva 89/343/CEE, antes mencionadas, se publica en nuestro pas el
Real Decreto 479/1993, de 2 de
abril por el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso
humano. Este real decreto establece los requisitos necesarios para
garantizar la observancia de los
criterios de seguridad, eficacia y
calidad de la autorizacin, produccin y control de los radiofrma-

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Figura 2. Jeringuillas para administracin de radiofrmacos.

cos, as como los criterios para la
utilizacin de un radiofrmaco preparado en el momento de su uso.
Adems del Real Decreto
479/1993, la utilizacin clnica de
los radiofrmacos en Espaa debe
cumplir las medidas legales sobre
proteccin contra las radiaciones
ionizantes de las personas sometidas a exmenes o tratamientos mdicos o para la proteccin de la salud pblica y de los trabajadores.
2.2. Procedimiento especial
de registro llevado a cabo con
los radiofrmacos

La consideracin de medicamento
que las disposiciones legales otorgaron a los radiofrmacos supuso
un cambio radical, para este tipo de
productos, sobre todo por la obligacin de someterse a un procedimiento de registro que les facultara
para poder ser legalmente comercializados y utilizados.
La normativa sobre medicamentos establece que ningn
medicamento tendr la considera8

cin de especialidad farmacutica,

ni en consecuencia podr ser puesto en el mercado como tal, sin la
previa autorizacin sanitaria de la
Administracin del Estado e inscripcin simultanea en el Registro
de Especialidades Farmacuticas.
Sin embargo, la situacin de los radiofrmacos era peculiar cuando se
public la norma, puesto que llevaban ya aos utilizndose en la mayora de los pases occidentales,
muchos estaban descritos en la
Farmacopea Europea, y algunos ya
contaban con un registro sanitario
como medicamento en algunos pases europeos.
Ante esta situacin se estableci,
a nivel comunitario, un procedimiento especial de registro denominado Procedimiento de Registro
Abreviado Coordinado, al que podan acogerse todos los productos radiofarmacuticos comercializados
antes de 1992 que hubiesen estado
registrados en algn pas comunitario o bien contaran con una monografa en la Farmacopea Europea.

El procedimiento estableca
unos plazos para la presentacin de
la documentacin de registro, que
deba estructurarse en diversos
apartados:
Parte I: Datos administrativos (IA) y resumen de las caractersticas del producto e informes de
expertos (IB).
Parte II: Desarrollo farmacutico.
Parte III: Datos frmaco-toxicolgicos.
Parte IV: Datos clnicos.
Parte V: Muestras y material
de acondicionamiento.
Dado que muchos productos
eran iguales en todos los pases comunitarios y que adems eran ya
por su uso ampliamente conocidos,
se acord admitir que la ecacia y
seguridad de los mismos (partes III
y IV) se justicasen mediante revisiones bibliogrcas. Por tanto, cada expediente de registro constaba
de unas partes especficas (partes
IA, II y V) y otras comunes (partes
IB, III y IV).

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Tabla 1. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con tecnecio (99mTc) autorizadas
actualmente en Espaa.
Principio activo

Indicaciones diagnsticas
99m

Albmina humana y tecnecio ( Tc)

Visualizacin del volumen sanguneo, angiocardiogammagrafa y ventriculografa

Arcitumomab (fragmentos de anticuerpo

monoclonal ANTI-CEA IMMU-4-Fab) (99mTc)

Visualizacin de recidivas o metstasis en pacientes con carcinoma de colon o recto

confirmado histolgicamente como coadyuvante a las exploraciones de imagen no invasiva
normales, como ecografa o TC, en las siguientes situaciones:
Pacientes con evidencia de recidiva y/o carcinoma metastsico de colon o recto, con
objeto de determinar la extensin de la enfermedad.
Pacientes con sospecha de recidiva y/o carcinoma metastsico de colon o recto
asociado a incremento de los niveles de antgeno carcinoembrionario (CEA)

Betiatida (99mTc)

Evaluacin de patologas nefrolgicas y urolgicas, en particular para el estudio de la

morfologa, perfusin y funcin renales y caracterizacin del flujo urinario

Bicisato de tecnecio (99mTc)

Gammagrafa para evaluar alteraciones de la perfusin cerebral regional en pacientes

adultos con trastornos del sistema nervioso central

Coloides de albmina y tecnecio (99mTc),

microcoloides

Gammagrafia hepatoesplnica

Coloides de albmina y tecnecio (99mTc),

milimicroesferas

Va intravenosa: gammagrafa hepatoesplnica

Administracin en aerosol: estudio de las vas respiratorias

Coloides de albmina y tecnecio (99mTc),

nanocoloides

Va intravenosa:
Gammagrafa de la mdula sea
Estudio de lesiones inflamatorias extraabdominales
Va subcutnea: Linfogammagrafa
Administracin en aerosol:
Diagnstico de embolismo pulmonar en combinacin con estudios de perfusin
Evaluacin semicuantitativa de la ventilacin pulmonar

Crisol de grafito para preparacin

de Technegas para inhalacin

Diagnstico de embolismo pulmonar

Depretida (99mTc)

Para gammagrafa de tumores malignos en pulmn tras deteccin inicial en combinacin

con TC y Rayos X, en pacientes con ndulos pulmonares solitarios

Estao coloidal y tecnecio (99mTc)

99m

Imagen del sistema reticuloendotelial del hgado y bazo

Estao medronato de tecnecio ( Tc)

o Sn-MDP(99mTc) para marcaje celular

Marcaje in vivo o in vivo/in vitro de eritrocitos para:

Angiogammagrafa, angiocardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica
Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta

Exametazima de tecnecio (99mTc)

Gammagrafa cerebral. Diagnstico de anormalidades del flujo sanguneo cerebral regional

como las que ocurren despus de un ictus u otras enfermedades cerebrovasculares, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia, ataques isqumicos transitorios,
migraas o tumores cerebrales
Marcaje in vitro de leucocitos con tecnecio (99mTc) para deteccin de focos infecciosos,
investigacin de la fiebre de origen desconocido y evaluacin de patologas inflamatorias no
asociadas a infecciones (como la enfermedad inflamatoria intestinal)

Exametazima de tecnecio (99mTc)

estabilizado con cobalto

Gammagrafa cerebral

Fitato y tecnecio (99mTc)

Gammagrafa heptica
99m

Generador de tecnecio ( Tc)

El eluido del generador puede utilizarse para marcaje de equipos reactivos o administracin
directamente in vivo. El eluido se utiliza:
Va intravenosa para:
Gammagrafa tiroidea
Gammagrafa de glndulas salivares
Localizacin de mucosa gstrica ectpica
Gammagrafa cerebral
Marcaje de eritrocitos para:
Angiogammagrafa, cardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica
Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta
Instilacin ocular: Gammagrafa del conducto lagrimal

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede.

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Tabla 1 (continuacin). Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con tecnecio
(99mTc) autorizadas actualmente en Espaa.
Principio activo

Indicaciones diagnsticas

Macroagregados de albmina y tecnecio (99mTc)

Gammagrafa pulmonar de perfusin

Flebogammagrafa

Medronato de tecnecio (99mTc) o MDP(99mTc)

Gammagrafa sea

Oxidronato de tecnecio (99mTc) o HDP(99mTc)

Gammagrafa sea

99m

99m

Pentetato de tecnecio ( Tc) o DTPA( Tc)

Va intravenosa:
Gammagrafa renal dinmica para estudios de perfusin, funcin y del tracto
urinario
Determinacin del filtrado glomerular
Angiogammagrafa cerebral y tomogammagrafa cerebral
Administrado en aerosol (inhalacin): estudio de ventilacin pulmonar
Va oral: estudios de reflujo gastroesofgico y vaciamiento gstrico

Pirofosfato de tecnecio (99mTc)

Marcaje in vivo o in vivo/in vitro de eritrocitos para:

Angiogammagrafa, angiocardiogammagrafa y estudios de perfusin miocrdica
Diagnstico y localizacin de hemorragia gastrointestinal oculta
Determinacin del volumen sanguneo
Gammagrafa esplnica

Propanodicarboxidifosfonato
de tecnecio (99mTc) o DPD(99mTc)

Gammagrafa sea

Sestamibi de tecnecio (99mTc)

Diagnstico de la disminucin de la perfusin coronaria

Diagnstico y localizacin del infarto de miocardio
Evaluacin de la funcin ventricular global o regional (primer paso para la determinacin
de la fraccin de eyeccin y/o de la motilidad regional de la pared)
Diagnostico de malignidad en pacientes en los que se sospeche cncer de mama
Diagnstico en pacientes con hiperparatiroidismo recurrente o persistente

99m

Sulfuro coloidal y tecnecio ( Tc)

o azufre coloidal (99mTc) nanocoloides

Linfogammagrafa

Succimero y tecnecio (99mTc) o DMSA(99mTc)

Gammagrafa esttica (planar o tomogrfica) de morfologa y funcin renales

Sulesomab (fragmentos del anticuerpo

monoclonal antigranulocito
IMMU-MN3-FabSH) (99mTc)

Determinacin de la localizacin y extensin de infecciones e inflamaciones en los

huesos de pacientes con sospecha de osteomielitis, incluyendo pacientes con lcera
diabtica del pie

Sulfuro de renio coloidal

y tecnecio (99mTc) macrocoloides

Exploracin del trnsito digestivo

Gammagrafa heptica (2 lnea)
Gammagrafa esplnica (2 lnea)
Gammagrafa de medula sea ( 2 lnea)

Sulfuro de renio coloidal

y tecnecio (99mTc) nanocoloides

Linfogammagrafa
Gammagrafa gastroesofgica

Tetrofosmina (99mTc)

Agente de perfusin miocrdica indicado como adjunto en el diagnstico y localizacin de

isquemia miocrdica y/o infarto, y tambin como coadyuvante para la valoracin inicial en la
caracterizacin de malignidad de lesiones de mama sospechosas cuando todas las dems
pruebas resulten no concluyentes

Trimetil-bromo-IDA y tecnecio (99mTc)

o Mebrofenina (99mTc)

Gammagrafa hepatobiliar

Votumumab (99mTc)

Obtencin de imgenes de recidivas y/o metstasis en pacientes con carcinoma de colon o

recto confirmado histolgicamente

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede.

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Seguridad Nuclear Nmero 26 I Trimestre 2003

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Tabla 2. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano marcados con radioyodo autorizadas
actualmente en Espaa.
Principio activo

Indicaciones diagnsticas

Radiofrmacos marcados con 123I:

Iobenguano (123I) o MIBG (123I)

Gammagrafa para localizacin de tumores que se originan en tejidos que

embriolgicamente proceden de la cresta neural: feocromocitomas, paragangliomas,
quemodectomas y ganglioneuromas
Deteccin, estadiaje y monitorizacin del tratamiento de neuroblastomas
Evaluacin de la captacin de iobenguano
Estudio funcional de la mdula suprarrenal (hiperplasia) y del miocardio (inervacin simptica)

Iodohipurato (123I) de sodio

Evaluacin de la funcin renal:

Medida del flujo plasmtico renal efectivo
Funcin renal regional y diferencial
Localizacin de parnquima renal intacto
Gammagrafa renal dinmica para estudios de perfusin, funcin y del tracto urinario

Ioduro (123I) de sodio

Estudio morfolgico o funcional de la glndula tiroidea mediante gammagrafa o prueba de

captacin tiroidea de yodo

Ioflupano (123I)

Para detectar la prdida de las terminaciones nerviosas dopaminrgicas funcionales en el

cuerpo estriado de pacientes con sndromes parkinsonianos clnicamente dudosos, para ayudar
a diferenciar el temblor esencial de sndromes parkinsonianos relacionados con la enfermedad
de Parkinson idioptica, atrofia multisistmica y parlisis supranuclear progresiva. No puede
distinguir entre enfermedad de Parkinson, atrofia muscular y parlisis supranuclear progresiva

Radiofrmacos marcados con 131I:

Iobenguano (131I) o MIBG (131I)

Clculo de la dosis teraputica de iobenguano (131I)

Tratamiento radioisotpico de tumores con afinidad por iobenguano

Ioduro (131I) de sodio

Cintica tiroidea del yodo, que puede utilizarse para calcular la dosis teraputica de ioduro
(131I) de sodio
Identificar tiroides residual y metstasis en pacientes con carcinoma de tiroides tras ablacin
Gammagrafa tiroidea para patologas benignas cuando otros radiofrmacos con una
dosimetra ms favorable (p.ej. 123I o 99mTc) no estn disponibles

Norcolesterol iodado (131I)

Evaluacin de la funcin suprarrenal cortical

Diagnstico diferencial entre metstasis suprarrenales e hiperplasia suprarrenal benigna en
pacientes oncolgicos
Deteccin de tejido funcional residual en pacientes con hipercorticismo tras adrenolectoma
o de tejido endocrino ectpico
Deteccin y seguimiento de tumores suprarrenales normofuncionantes

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn agrupados en funcin del radionclido utilizado para su marcaje y
ordenados segn el nmero msico de dicho radionclido.

Para facilitar y agilizar el procedimiento de evaluacin de la documentacin, se cre un grupo de trabajo con expertos de todos los Estados miembros, entre los que se
distribuy la evaluacin. Cada pas
evaluaba un tipo de producto sobre
la base de criterios comunes previamente establecidos y remita su
informe al resto de pases que

aceptaban la evaluacin hecha por

el pas ponente, en base al principio de reconocimiento mutuo. Espaa fue ponente en la evaluacin
de los productos a base de: albmina marcada con 99mTc, microesferas de albmina marcadas con
99m
Tc y macroagregados de albmina marcados con 99mTc.
El resumen de las caractersticas

del producto (RCP), base de lo que

conocemos como cha tcnica, es un
documento muy importante que resume los aspectos ms relevantes de
una especialidad farmacutica, como
son la composicin, posologa, indicaciones de uso, etctera. El RCP fue
tambin consensuado por el grupo
de expertos, crendose as un RCP
genrico para cada tipo de producto.

Seguridad Nuclear Nmero 26 I Trimestre 2003

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ARTCULOS TCNICOS

Tabla 3. Indicaciones diagnsticas de los radiofrmacos de uso humano autorizadas actualmente en Espaa, excepto
aquellos marcados con tecnecio (99mTc) o radioyodo.
Principio activo

Indicaciones diagnsticas

Radiofrmacos marcados con 18F:

Fludesoxiglucosa (18F)

Diagnstico de melanoma maligno, cncer colorrectal recurrente, ndulo pulmonar solitario,

cncer de pulmn no microctico, tumores del sistema nervioso central, diferenciacin entre
radionecrosis y recidiva, estadiaje y re-estadiaje de linfomas, cncer de cabeza y cuello y
cncer de tiroides recurrente

Radiofrmacos marcados con 51Cr:

Cromato (51Cr) de sodio

Marcaje in vitro de eritrocitos para uso diagnstico

Edetato de cromo (51Cr) o EDTA(51Cr)

Determinacin del filtrado glomerular en la valoracin de la funcin renal

Radiofrmacos marcados con 57Co:

Cianocobalamina (57Co)

Prueba de malabsorcin de vitamina B12

67

Radiofrmacos marcados con Ga:

Citrato de galio (67Ga)

Localizacin y/o visualizacin de lesiones tumorales inespecficas e inflamatorias

75

Radiofrmacos marcados con Se:

cido tauroselclico (75Se)

Estudios de malabsorcin y prdida de sales biliares

Evaluacin de la funcin ileal, enfermedad inflamatoria intestinal y diarrea crnica y
estudio de la circulacin enteroheptica

Radiofrmacos marcados con 81mKr:

Generador de kriptn (81mKr)

Estudio de la ventilacin pulmonar (recomendado para uso peditrico). Se combina con

gammagrafa de perfusin pulmonar para el diagnstico de embolia pulmonar

Radiofrmacos marcados con 90Y:

Ytrio (90Y)

Radiomarcaje de molculas portadoras que hayan sido especficamente desarrolladas para

radiomarcaje con este radionclido (la indicacin corresponder al radiofrmaco que se prepare
no al precursor)

Radiofrmacos marcados con 111In:

Cloruro de indio (111In)

Precursor empleado en la preparacin extempornea de radiofrmacos de naturaleza

peptdica (la indicacin corresponder al radiofrmaco preparado a partir del precursor)

Indio (111In) oxina

Marcaje in vitro de clulas sanguneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas)

111

Pentetato de indio ( In)

Cisternogammagrafa para la deteccin de obstrucciones del flujo del liquido

cefalorraqudeo, y para el diagnstico diferencial entre hidrocefalia normotensiva y otras
formas de hidrocefalia
Deteccin de las prdidas de lquido cefalorraqudeo

111

Pentetretida ( In)

Adjunto en el diagnstico y manejo de tumores carcinoides y tumores neuroendrocrinos

gastro-entero-pancreativos (gep) portadores de receptores, ayudando a su localizacin.

Radiofrmacos marcados con 133Xe:

Xenn (133Xe) gas

Estudio de ventilacin pulmonar

Estudio de perfusin cerebral regional

Radiofrmacos marcados con

Cloruro de talio (201Tl)

201

Tl:
Gammagrafa miocrdica para valorar la perfusin coronaria y viabilidad celular en
pacientes con cardiopata isqumica, miocardiopatas, miocarditis, contusiones miocrdicas y
lesiones cardiacas secundarias
Gammagrafa de los msculos: perfusin muscular en enfermedad vascular perifrica
Gammagrafa de paratiroides
Visualizacin de tumores con afinidad por talio en diferentes rganos, especialmente
tumores cerebrales, tumores tiroideos y metstasis

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn agrupados en funcin del radionclido utilizado para su marcaje y
ordenados segn el nmero msico de dicho radionclido.

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Seguridad Nuclear Nmero 26 I Trimestre 2003

RADIOFRMACOS

Tabla 4. Indicaciones teraputicas de los radiofrmacos de uso humano autorizadas actualmente en Espaa.
Principio activo

Indicaciones diagnsticas

Fosfato (32P) de sodio

Tratamiento radioisotpico paliativo de la policitemia vera y/o trombocitosis esencial

Tratamiento radioisotpico paliativo del dolor seo metastsico en pacientes terminales que
no responden a la terapia convencional, presentan enfermedad metastsica sea diseminada
de varios tumores primarios y que es probable presenten tolerancia a analgsicos potentes

Cloruro de estroncio (89Sr)

Tratamiento alternativo o asociado a la radioterapia interna para la paliacin del dolor

ocasionado por metstasis seas secundarias a carcinoma prosttico en pacientes que no
responden al tratamiento hormonal

Suspensin coloidal de itrio (90Y)

Sinoviortesis radioisotpica de la rodilla

Tratamiento radioisotpico intraperitoneal o intrapleural de derrames malignos recurrentes
en pacientes que no responden a la radioterapia o quimioterapia convencionales

Iobenguano (131I) o metaiodobencilguanidina (131I) Tratamiento radioisotpico de tumores que acumulan iobenguano (131I) o
metaiodobencilguanidina (131I)
Ioduro (131I) de sodio

Tratamiento radioisotpico de la enfermedad de Graves, bocio multinodular txico o ndulos

tiroideos autnomos
Tratamiento radioisotpico del carcinoma papilar y folicular de tiroides incluyendo
enfermedad metastsica

Samario lexidronam (153Sm)

Tratamiento radioisotpico del dolor seo en metstasis osteoblsticas mltiples que

acumulan difosfonatos marcados con tecnecio (99mTc) en la gammagrafa sea

Citrato de erbio (169Er)

Tratamiento de la mono u oligoartritis reumatoide de las articulaciones de pequeo tamao

de las manos y pies que no responde al tratamiento intraarticular con corticoides o cuando este
tratamiento est contraindicado

Sulfuro coloidal de renio (186Re)

Tratamiento de la mono u oligoartritis reumatoide de las articulaciones de mediano tamao

(vertebrales, codo, mueca, tobillo y cadera) y en particular de la poliartritis reumatoide
Tratamiento de la artropata hemoflica
Tratamiento de la artropata crnica de la condrocalcinosis articular

Nota: Los principios activos se han denominado conforme la Real Farmacopea Espaola si procede, y estn ordenados segn el nmero msico del radionclido que los compone.

Cabe destacar la colaboracin de Association of Radiopharmaceuticals

Producers of Europe (ARPE), que
ayud a la elaboracin de los resmenes bibliogrcos y los RCP.
En Espaa se admitieron inicialmente dentro del procedimiento un total de 248 productos de
nueve laboratorios farmacuticos.
Una vez finalizado el plazo establecido para este procedimiento especial de registro, todas las solicitudes de puesta en el mercado de
radiofrmacos han sido sometidas
a idnticos procedimientos de registro que el resto de especialidades farmacuticas.

3. Desarrollo clnico de los

radiofrmacos de uso humano
El Real Decreto 479/1993 establece las condiciones necesarias para

garantizar la seguridad, eficacia y

calidad de los radiofrmacos. En lo
que respecta a la calidad y seguridad, debe justificarse que estos
productos cumplen las garantas
exigidas a cualquier especialidad
farmacutica, junto con los requisitos especcos derivados de su naturaleza radiactiva. En el caso de
generadores, precursores o equipos
reactivos junto a la descripcin general del sistema debe proporcionarse informacin suciente sobre
los componentes que puedan afectar a la composicin o calidad del
radiofrmaco que nalmente se administra al paciente.
La mayora de las indicaciones
de los radiofrmacos disponibles
en el mercado se reeren a su uso
en exploraciones de imagen. En este sentido, el Committee for Pro-

prietary Medicinal Products

(CPMP) de la Agencia Europea del
Medicamento emiti unas consideraciones que sirvieran de gua para
evaluar los agentes diagnsticos
que se utilizan mediante administracin in vivo (Points to Consider
in the Evaluation of Diagnostic
Agents, EMEA 2001).
Los radiofrmacos pueden ser
especficos, realzando una o ms
localizaciones anatmicas basndose en factores como funciones o
procesos biolgicos (por ejemplo,
radiofrmacos para diagnstico especficos del sistema linftico), o
no especficos, en cuyo caso pueden distribuirse ampliamente en el
organismo antes de eliminarse a
travs de los pulmones (por ejemplo, microburbujas de gas), riones
(por ejemplo, radiofrmacos yoda-

Seguridad Nuclear Nmero 26 I Trimestre 2003

13

ARTCULOS TCNICOS

mdula sea, puesto que la dosis radiactiva que recibe la mdula puede
ser el parmetro limitante de la toxicidad. Tambin puede precisarse un
estudio de bsqueda de dosis en pacientes para establecer la dosis mxima teraputicamente efectiva
(Woodbury et al, 1996).
3.1. Indicaciones clnicas de los
radiofrmacos de uso humano
actualmente autorizadas en Espaa

Figura 3. Radiofrmacos en un laboratorio.

dos) o tracto digestivo. Las indicaciones diagnsticas se determinan
por las caractersticas del producto
en funcin de los ensayos clnicos
realizados para demostrar su ecacia y por las variables de la prueba
diagnstica. En trminos generales, las indicaciones diagnsticas
de los radiofrmacos pueden agruparse de la siguiente forma:
Delineacin de la estructura.
Deteccin o valoracin de
una enfermedad.
Evaluacin funcional o metablica.
Evaluacin pronstica o monitorizacin del tratamiento.
La autorizacin normalmente
se basa en la evidencia de ecacia
diagnstica en poblaciones concretas, ms que en las propiedades generales de una molcula especca;
sin embargo, estas propiedades generales deben describirse en el expediente presentado a registro y en
la cha tcnica del producto.
La evaluacin de la ecacia de
un radiofrmaco para uso clnico
en humanos incluye la valoracin
de su utilidad clnica en cuanto a la
ecacia de la tcnica, rentabilidad
diagnstica, impacto en el manejo
diagnstico del sujeto e impacto en
la toma de decisiones clnicas.
Tambin se considera la simplicidad de la prueba de imagen y su
aceptabilidad por parte del paciente en relacin con los comparadores (Points to consider in the evaluation of diagnostic agents,
EMEA 2001). Se debera tener en
14

cuenta adems la influencia del

equipo diagnstico utilizado en los
resultados obtenidos.
En la prctica, para determinar
el uso seguro de radiofrmacos en
humanos se siguen los mismos
principios que para cualquier otro
medicamento, pero debe valorarse
tambin la seguridad del procedimiento de imagen en s mismo. La
valoracin de la seguridad clnica
de los radiofrmacos debe incluir
la determinacin de las dosis de radiacin absorbidas en varios tejidos corporales, rganos y cuerpo
entero, y una estimacin de la dosis
efectiva teniendo en cuenta la posologa y forma de administracin
utilizadas.
Para las indicaciones teraputicas de los radiofrmacos no existe
actualmente una gua europea que
recoja los principios para su evaluacin. Segn la FDA, la evaluacin
de las indicaciones teraputicas de
los radiofrmacos puede requerir algunos cambios respecto a la de las
indicaciones diagnsticas. Las principales modicaciones son la necesidad de presentar estudios de biodistribucin en animales a varios niveles de dosis, evaluacin ms
exhaustiva de la toxicidad animal y
seguimiento a largo plazo para evaluar los efectos de la radiacin en
animales. Adems, los estudios clnicos deberan realizarse por personal cualicado, tanto en el manejo y
evaluacin de radiofrmacos para
uso teraputico, como sobre todo en
el estudio de su distribucin en la

Las indicaciones diagnsticas y teraputicas de los radiofrmacos de uso

humano actualmente comercializados en nuestro pas se recogen, por
principio activo, en las tablas 1 a 4
que aparecen en pginas anteriores.
La informacin que se ofrece en
estas tablas no es exhaustiva, pudiendo estar sujeta a cambios o
modicaciones no conocidas en el
momento de su elaboracin.

4. Futuro de la regulacin
de los radiofrmacos de
uso humano
Actualmente existe un desarrollo
muy rpido de las tcnicas de imagen de medicina nuclear, que puede determinar que un radiofrmaco
ya autorizado quede obsoleto, aparezcan nuevas indicaciones clnicas del mismo o se diseen nuevos
radiofrmacos. Actualmente la tecnologa utilizada en medicina nuclear y los avances en la radiofarmacia permitirn la incorporacin
a la prctica clnica de nuevos trazadores con distintas caractersticas biolgicas, que sean ms sensibles y especcos en la deteccin
de los diferentes procesos patolgicos. Como ya se ha comentado, las
nuevas indicaciones de radiofrmacos autorizados y el registro de
nuevos radiofrmacos deben ser
autorizados por la Administracin
sanitaria antes de su aplicacin a la
prctica clnica.
Por otra parte, la tecnologa PET
abre una nueva era en la investigacin farmacutica y biolgica en
mltiples campos (Fowler et al,
1999; Price, 2000), ya que es el nico mtodo que permite obtener da-

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RADIOFRMACOS

tos cuanticables objetivamente sobre variables siolgicas o patolgicas relacionadas con la gravedad,
evolucin y pronstico de dichos
trastornos (Peuelas, 2001).
Las principales aplicaciones clnicas de la PET estn dirigidas hacia
el campo de la oncologa, cardiolo-

ga, y neuropsiquiatra. En este ltimo la tcnica PET se plantea con capacidad para diagnosticar enfermedades degenerativas cerebrales en
estadios precoces, ya que es capaz
de visualizar in vivo la actividad cerebral de pacientes y de personas sanas (Arbizu, 2003). Merece la pena

destacar la investigacin clnica que

se est llevando a cabo con los radiofrmacos PET en enfermedades
con alta prevalencia, como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, que resulta prometedora para mejorar nuestra calidad y esperanza de vida. Z

la constituye la Directiva 93/39/CEE del

Consejo y la Directiva 1999/83/CE de la
Comisin (DO L 243 de 15.9.1999, p.9).
Directiva 75/319/CEE del Consejo,
relativa a las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas (DO L 147 de
9.6.1975, p.13), cuya ltima modificacin la constituye la Directiva 93/39/CEE
del Consejo y la Directiva 2000/38/CE de
la Comisin (DO L 139 de 10.6.2000,
p.28).
Directiva 87/22/CEE del Consejo, por
la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin de medicamentos de alta tecnologa, en particular
los obtenidos por biotecnologa (DO L 15
de 17.1.1987), que ha sido derogada por la
Directiva 93/41/CEE del Consejo (DO L
214 de 24.8.1993).
Directiva 89/343/CEE del Consejo, por
la que se ampla el mbito de aplicacin de
las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y
por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofrmacos (DO L
142 de 25.5.1989, p.16).
Fowler J.S., Volkow N.D., Wang G.J.,
Ding Y.S., Dewey S.L. PET and drug research and development. J Nucl Med
1999;40:1154-63.
Hung G.U., Tsai S.C., Kao C.H., Lin
W.Y., Lin J.H., Wang S.J. Incidental finding of pancreatic calcificacion on bone
scan. Sem Nucl Med 2000:30:231.
Hoffman E.J., Phelps M.E., Mullani
N.A., Higgins C.S., Ter-Pogossian M.M.
Design and performance characteristics of
a whole-body positron transaxial tomography. J Nucl Med 1976;17:493503.
Lawrence EO. Transmutations of sodium by deutrons. Phys Rev 1935; 47:2732.
Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del
Medicamento (BOE n306, de 22 de diciembre de 1990).

Nutt R. The History of Positron Emission Tomography. Mol Imag Biol 2002;
4:1126.
Peuelas I. Radiofrmacos PET. Rev
Esp Med Nuclear 2001;20:477-98.
Phelps M.E., Hoffman E.J., Mullani
N.A., Higgins C.S., Ter-Pogossian M.M.
Design considerations for a positron emission transaxial tomograph (PET III). IEEE
Trans Biomed Eng 1976:23:51622.
Points to Consider on the Evaluation of
Diagnostic Agents. The European Agency
for the Evaluation of Medicinal Products
(EMEA). CPMP/EWP/1119/98.
Positron Emission Tomography Drug
Products; Safety and Effectiveness of Certain PET Drugs for Specific Indications.
Federal Register. Vol. 65, n48, Friday
March 10, 2000. Department of Health and
Human Services. Food and Drug Administration (FDA). 12999-13010.
Price P. Monitoring response to treatment in the development of anticancer
drugs using PET. Nucl Med Biol
2000;27:691.
Prinzmetal M., Corday E., Bergnan
H.C., Schwartz I., Spritzler R.J. Radiocardiography: A new method for studying
the blood ow through the chambers of the
heart in human beings. Science 1948;
108:340-1.
Real Decreto 479/93, de 2 de abril, por
el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso humano (BOE n109, de 7
de mayo de 1993).
Spencer R.P., Sziklas J.J., Rosenberg
R.J., Yoosufani K.A. Splenic uptake of Tc99m MDP. Possible relationship to hemosiderin. Clin Nucl Med 1990;15:582.
Woodbury D.H., Leiberman L., Leutzinger E., DeWitt L., Farkas R.J. Pathway
for FDA approval of new radiopharmaceuticals. En: Henkin RB et al, eds. Nuclear Medicine, vol. I. St. Louis:Mosby;1996.
p. 350-6.

Referencias
Arbizu J. I Curso Terico-Prctico
PET, organizado por el Servicio de Medicina Nuclear de la Clnica Universitaria de
la Universidad de Navarra. [en lnea]. Disponible en: <http:/www.unav.es/cun/noticias/102300a.html> [Consulta 9 de abril
del 2003].
Beierwaltes WH. The history of the use
of radioactive iodine. Semin Nuc Med
1979;9:151-5.
Beres R.A., Patel N., Krasnow A.Z.,
Isitman A.T., Hellman R.S., Veluvolu P.,
et al. Concentration of Tc-99m MDP in
ovarian carcinoma and its soft tissue
metastasis. Clin Nucl Med 1991;16:550-2.
Castell M. Historia de la Medicina Nuclear en Espaa. Sus primeros cuarenta
aos. 1 edicin. Barcelona: CETIR Centre
Mdic, 1993.
Croll M.N. Mileposts in Nuclear Medicine History. En: Henkin R.B. et al, eds.
Nuclear Medicine, vol. I. St. Louis:
Mosby;1996. p. 3- 9.
Curie I, Joliot F. Articial production of
a new kind of radioelement. Nature
1934;133:201-4.
Directiva 2001/83/CE del Parlamento y
del Consejo, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311/67 de
28.11.2001).
Directiva 65/65/CEE del Consejo, relativa a la aproximacin de las disposiciones
legales, reglamentarias y administrativas
sobre medicamentos (DO 22 de 9.2.1965,
p. 369/65), cuya ltima modificacin la
constituye la Directiva 93/39/CEE del
Consejo (DO L 214 de 24. 8.1993, p.22).
Directiva 75/318/CEE del Consejo, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas
y protocolos analticos, txico-farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de
especialidades farmacuticas (DO L 147
de 9.6.1975, p.1) cuya ltima modicacin

Seguridad Nuclear Nmero 26 I Trimestre 2003

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