Pubertad precoz

Teresa Ortiz Picn, MD

Endocrinloga pediatra y de la adolescencia
Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Militar Central

lvaro Barrera Prada, MD

Endocrinlogo pediatra
Universidad de Chile
Ccuta

Mauricio Coll Barrios, MD

Endocrinlogo pediatra
Servicio de Endocrinologa Peditrica
Hospital de la Misericordia

Generalidades
El inicio del desarrollo puberal involucra una
serie de mecanismos neuroendocrinolgicos, los
cuales an no han sido totalmente aclarados. Se
han considerado como factores desencadenantes de este proceso causas genticas, raciales,
ambientales, nutricionales y patrones de cambio
secular del desarrollo.
En la especie humana, el rango normal de
inicio de la pubertad abarca un perodo muy
amplio de tiempo, entre 4 a 5 aos. Dicho patrn
es nico en el reino animal, y en ocasiones
hace difcil la clasificacin de casos normales
y anormales. Teniendo en cuenta lo anterior, es
indispensable que los lmites de edad normales
para la pubertad sean revisados peridicamente,
y se determinen rangos normales de acuerdo
con cada regin (grfica 1).

Grfica 1
White A. USA/NCHS
1973
Tanner & Davies 1985

10.9*

12.7*

USA/PROS 1997

10.0

12.9

USA/NHANES 2001

9.7*

12.5*

Black A., USA/PROS

1997

8.9

12.2

12.8

13.3

Finland 1993
Sweden 1996

10.8*

13.2*

Denmark 1998

11.2*

13.0

UK 1993

11.2*

13.0*

Germany 1996

10.8*

13.5*

Netherlands 2000

10.7*

13.2*
13.1*

Belgium 1985
Switzerland 1983

12.6

France 2001

12.0*

Italy 1995
Spain 2002

10.7

12.6

Greece 1999

10.6

12.3

Well-off, Hong Kong

1997

9.8*

12.4*

Japan 1992

12.6*

India 1998

12.1

Thailand 1997

12.5

38 Precop SCP

mean
* median

12.5

Chile 2000

12.6*

10.4*

Venezuela 2000

13.2

Cameroon 1999

10.4

South Africa 1990

Es muy importante que el pediatra se familiarice con la valoracin del estado de desarrollo
puberal de sus pacientes, y permanezca alerta,
no solamente en la edad de inicio puberal, sino
con respecto a la velocidad de progresin de
dichos cambios.

13.4*

10.9*

13.2
9

10

11

12

13

Edad
Menarquia

14
B2

En la pubertad precoz central (PPC) existe una

activacin prematura del eje hipotlamo-hipfisisgonadal (HHG) que incrementa la produccin de

Teresa Ortiz Picn, MD - lvaro Barrera Prada, MDLuis

- Mauricio
Fernando
CollGmez
Barrios,Uribe
MD

esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la

velocidad del crecimiento, el avance en la edad sea
y la aparicin de los caracteres sexuales secundarios
en ambos sexos. Sin tratamiento esta condicin
produce un adelanto de los eventos puberales y
una fusin prematura de la placa de crecimiento
con deterioro variable de la estatura final.
La PPC muestra caractersticas clnicas muy
variables, tanto en la edad de comienzo como en
la rapidez de los cambios observados, pudiendo
corresponder clnicamente a pubertad precoz de
evolucin lenta o rpidamente progresiva, y siendo el tratamiento ms necesario en esta ltima.
La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz
perifrica, que es independiente de gonadotropinas, en la cual, al menos inicialmente, no ocurre
activacin del eje HHG.
De acuerdo con la aparicin de cada uno de
los caracteres sexuales en distintas pocas de la
vida, se pueden definir los lmites para pubertad
precoz de la siguiente manera:

En nios:

Testculos de 4 cc o mayor de 2,5 cm de longitud

antes de los 9 aos.

Formas combinadas de pubertad precoz central y perifrica tambin pueden presentarse.

Pubertad precoz central: aparicin de

caracteres sexuales secundarios que sigue una
progresin normal, desarrollo testicular en el
varn y desarrollo mamario en la mujer, junto
a un aumento de la velocidad de crecimiento
antes de los 8 aos de edad en la mujer y de los
9 en el varn. Tambin se considera pubertad
precoz femenina el presentar menarquia antes
de los 9 aos. En la mujer el primer signo
puberal es el desarrollo mamario en ms del
90% de los casos y en el varn, el crecimiento
testicular.
El desarrollo del vello pubiano puede ser el
primer signo puberal en las mujeres, aunque al
igual que en los varones puede tratarse solo de
una adrenarquia aislada.
La PPC resulta de una temprana activacin
del eje HHG.
Los nios con pubertad precoz verdadera
tienen una incidencia mayor que las nias
de lesiones orgnicas del sistema nervioso
central.

Vello pbico en estadio P2 antes de los 9 aos.

En nias:

Ndulo mamario o M2 antes de los 8 aos.

En las nias la etiologa es desconocida en

un 80 al 90% de los casos; en cambio en nios,
hasta en un 50% de los casos se encuentra una
causa orgnica subyacente.

Vello pbico o P3 antes de los 8,5 aos.

Menarquia antes de los 9,5 aos.

Clasificacin y etiologa de la
pubertad precoz
La pubertad precoz puede ser clasificada en dos
categoras:
a) Central, completa, o pubertad precoz gonadotropino-dependiente.
b) Perifrica, incompleta, o pubertad precoz gonadotropino-independiente.

Dentro de las entidades que producen PPC,

el hamartoma hipotalmico es la causa ms frecuente. Se caracteriza por inicio temprano de
la pubertad; generalmente las manifestaciones
se presentan antes de los tres aos, es muy rara
su asociacin con crisis gelsticas (risa) o crisis
convulsivas.
Los hamartomas son malformaciones
benignas del cerebro formadas por desorganizacin neuronal pero con clulas normales y
elementos gliales. Generalmente estas lesiones
se desarrollan en el piso del tercer ventrculo
CCAP Volumen 7 Nmero 2

39

Pubertad precoz

en el hipotlamo y pueden contener neuronas

secretantes de GnRH o TGF (factor de crecimiento transformador) secretado por clulas
astrogliales. El TGF es un factor trfico que
activa las neuronas productoras de GnRH.
Otras causas menos frecuentes de PPC incluyen el hipotiroidismo de larga data y los trastornos a nivel del sistema nervioso central como
hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los
pinealomas, o la irradiacin cerebral.
La definicin de PPC ha sido cuestionada a
raz de los resultados de estudios epidemiolgicos que, examinando una poblacin de ms
de 17.000 nias de diferentes estados norteamericanos, describen una mayor incidencia
de tejido mamario y/o vello pubiano en nias
menores, demostrando que el 48% de las nias
de raza negra y el 15% de las blancas tienen
vello pubiano y/o botn mamario antes de los
8 aos. En ellas la edad promedio de inicio del
desarrollo mamario fue de 9,9 aos en nias
blancas y 8,8 en nias negras.
A pesar de que este trabajo ha sido muy
valorado por el gran nmero de pacientes de
diferentes lugares y etnias que incluy, tiene
reparos metodolgicos como el sesgo de reclutar poblacin que asiste espontneamente a
consulta peditrica. Es posible que muchas lo
hayan hecho precisamente por el desarrollo
mamario temprano; adems no realizan estudio
etiolgico ni seguimiento de los casos, por lo
que muchos de ellos podran corresponder solo
a telarquias transitorias. Una prueba de esto es
que la menarquia en esta poblacin ocurri en
promedio a los 12,8 aos, sensiblemente similar
a dcadas anteriores.
Una posible explicacin a este fenmeno se
puede encontrar en la alta incidencia de obesidad de la poblacin norteamericana, factor
que, como se sabe, puede estar involucrado en
el desarrollo precoz, a travs de un aumento
de los niveles de leptina. As se confirma en
un estudio realizado en la misma poblacin, el

40 Precop SCP

cual demuestra inequvocamente una relacin

entre el desarrollo precoz y el ndice de masa
corporal de estas pacientes.
Por todo lo sealado, creemos que los nuevos
criterios adoptados para la poblacin femenina en
Norteamrica no son universalmente aplicables
en este momento, as que no se justifica cambiar
las edades lmite previamente sealadas.

Telarquia precoz (TP): es el crecimiento uni o bilateral de las glndulas mamarias

femeninas antes de los 8 aos, en ausencia de
otros signos puberales como vello pubiano,
crecimiento acelerado o adelanto significativo
de la edad sea. La mayora de los casos de TP
se presentan antes de los 2 aos de vida, y en
algunos se trata de una persistencia del brote
mamario neonatal; sin embargo, cuando la TP
se inicia despus de los 2 aos de vida y cuando
el volumen mamario es superior al grado 2 de
Tanner, preocupa su posible evolucin hacia
una PPC.
Los casos de TP aislada no deben tratarse
con ningn medicamento y solo deben ser
controlados observando la evolucin del desarrollo puberal y los incrementos de estatura a
intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que
inicien su pubertad normal.

Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia

precoz: es la aparicin de vello genital en ausencia de otros signos puberales, antes de los 8
aos en la mujer o de los 9 en el varn. Puede ir
asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento
de actividad de las glndulas sebceas de la cara.
Suele acompaarse de discreto aumento de la
velocidad de crecimiento y de la edad sea. La
PP puede ser idioptica, tambin denominada
adrenarquia fisiolgica, que corresponde a la
mayor parte de los casos, o ser el primer signo
de una condicin patolgica como hiperplasia
suprarrenal no clsica, uso inadvertido de
andrgenos, tumores virilizantes o productores
de gonadotropina corinica (solo en varones) o
de una PPC.

Teresa Ortiz Picn, MD - lvaro Barrera Prada, MDLuis

- Mauricio
Fernando
CollGmez
Barrios,Uribe
MD

Diagnstico
1. Clnica: son de gran importancia la edad de
inicio, la aceleracin de la edad sea y de la velocidad
de crecimiento. En la mayora de los casos se hace
necesario el seguimiento clnico para verificar la
progresin de las caractersticas sexuales.
2. Niveles hormonales: los niveles basales
de LH y FSH no son muy tiles para establecer el
diagnstico de PPC, aunque podran servir como
referencia para identificacin de algunos casos de
pubertad precoz. Su interpretacin depende del
mtodo utilizado y del laboratorio donde se efectan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA)
superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en
mujeres pesquisa cerca del 90% de los casos.
Los niveles basales de esteroides sexuales
resultan de mayor utilidad en varones. Una concentracin plasmtica de testosterona matinal
superior a 27 ng/dl sugiere activacin puberal. En
nias, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es
sugerente de pubertad.
3. Test dinmico con anlogos (GnRH o
LHRH): el test consiste en determinar los niveles
bsales y posestmulo de LH, FSH, estradiol y
testosterona; se realiza mediante la aplicacin de
un anlogo de GnRH por va IV a dosis de 100
g/m2; y toma de muestras de LH y FSH, a los
30 y 60 minutos, para compararlas con los niveles
basales.
En caso de elevar la LH basal en 4 a 6 veces o
duplicar la FSH basal, se considera que el paciente se encuentra en la etapa puberal. Utilizando
mtodo ICMA, un pico de LH superior a 5 UI/l es
indicador de pubertad en ambos sexos. Estudios
en nias normales utilizando RIA han sugerido,
como puntos de corte para el diagnstico de
pubertad precoz, una relacin LH/FSH igual o
superior a 0,7 en la mujer y > 2,6 en varones. Con
los mtodos ultrasensibles la relacin disminuye,
y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA)
en mujeres tiene un 100% de especificidad para
el diagnstico de PPC.

En varones, establecer un punto de corte para

el ndice LH/FSH resulta ms discutible. Se prefiere
como criterio el aumento de LH con respecto al
valor basal. Un aumento neto de LH de 25 UI/l
(RIA) es indicador de PPC en varones.
En algunos pacientes con manifestaciones
clnicas de pubertad muy incipientes se pueden
medir los esteroides sexuales a las 8 y 24 horas
para evaluar el incremento posterior al test de
estmulo con GnRH.

Imaginologa

Edad sea: esta debe ser realizada a partir de

la radiografa de los huesos de la mano izquierda,
informada por un radilogo infantil y revisada
siempre por el endocrinlogo infantil. El informe
puede utilizar diferentes mtodos, siendo los ms
usados el de Greulich y Pyle y el de Tanner. En los
casos de PPC la edad sea est adelantada, salvo
en etapas muy iniciales del proceso.
En los casos en los cuales el conjunto de exmenes sealados y el contexto clnico establecen
el diagnstico de PPC, debe realizarse estudio de
imgenes cerebrales con especial atencin a la regin
hipotlamo-hipofisiaria, en particular la tomografa
axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear
magntica (RNM) de silla turca y cerebro. Aproximadamente el 50% de los varones y el 15% de las mujeres
presentan una causa neurognica o tumoral de su
pubertad precoz. En los varones existe una incidencia
superior al 50% de causas neurognicas.

Ecografa pelviana: debe ser realizado por

un radilogo infantil utilizando un transductor
apropiado. El largo uterino, as como su morfologa, son los parmetros ms importantes del
ultrasonido. El incremento de la relacin cuerpocuello, una longitud uterina mayor de 4 cm y la
presencia de lnea endometrial son evidencias
de que estas estructuras han estado sometidas
al estmulo estrognico. La determinacin del
volumen y la morfologa ovrica tambin es til.
Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que
la pubertad se ha iniciado.
CCAP Volumen 7 Nmero 2

41

Pubertad precoz

Criterios diagnsticos:
a) Edad sea mayor que la edad cronolgica.
b) Edad talla mayor que edad cronolgica.
c) Test de GnRH reactivo.
d) Estradiol mayor de 15 pg/ml en mujeres, testosterona mayor de 27 ng/ml en varones.
e) Volumen ovrico mayor de 2 cc.

Tratamiento de la pubertad
precoz verdadera
Lo primero que hay que sealar es que no todos
los casos de PPC deben ser tratados, en especial
las PPC lentamente progresivas, en las cuales no
se compromete la talla final y la menarquia se
presenta a una edad normal.
Como se ha mencionado previamente, la
pubertad precoz central representa un heterogneo
grupo de pacientes, de manera que no resulta fcil
establecer consensos e indicaciones generalizadas
a todos los casos. Hay muchas variables por considerar como la edad de comienzo, la edad sea, la
velocidad de evolucin de los cambios puberales y
el impacto psicolgico de la pubertad en el paciente
y su familia. Por ello la decisin teraputica es
esencialmente individual y debe ser tomada en
conjunto entre el paciente y su familia, con la
asesora del endocrinlogo infantil.

1. Objetivos del tratamiento

a) Frenar la aparicin de caracteres sexuales secundarios.
b) Retardar el cierre epifisiario.

LHRHa. Estas molculas tienen un efecto superagonista con respecto al LHRH endgeno. Los
LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de
LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la
degradacin enzimtica. La dosis vara segn el
frmaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140
g/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300
g/kg para el acetato de leuprolide, en inyeccin
intramuscular que se aplica cada 28 das.
Con las dosis sealadas, ms del 95% de
los pacientes logra adecuado bloqueo de su
pubertad. Como la respuesta al tratamiento es
individual, existe este amplio rango de dosis.
Hacia los 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento, es posible apreciar la supresin clnica y
paraclnica. Por esto se recomienda hacer control
con el test GnRH en este momento.

3. Criterios paraclnicos que indican

adecuada supresin
Se debe controlar la velocidad de crecimiento,
la involucin de los caracteres secundarios y
las modificaciones de la edad sea (esta cada
seis meses).
La efectividad del tratamiento debe ser
medida por parmetros bioqumicos, a los tres
meses de iniciado:
a) LH: 0,5 a 1 UI/L. Si LH es > de 2 UI/L, la supresin no es ptima y se debe aplicar el anlogo
cada tres semanas.
b) Estradiol menor de 8 pg/ml.
c) En nios testosterona menor de 3 ng/l.

c) Evitar problemas psicosociales.

d) Prevenir el sangrado menstrual en las nias.
e) Tratar la causa desencadenante.

2. Agentes utilizados

Anlogos de la GnRH: para el tratamiento de

la PPC, desde hace aproximadamente 20 aos,
se utilizan los anlogos de LHRH de depsito

42 Precop SCP

Los efectos secundarios de los anlogos de

GnRH son mnimos, ocasionalmente sangrado
vaginal transitorio despus de iniciar el tratamiento, el 5% tiene reaccin local que se manifiesta por eritema, induracin y absceso estril.
Algunos estudios han demostrado disminucin
de la densidad mineral sea; otros, a pesar de
tratamiento durante muchos aos, han mostrado
densidad mineral sea normal.

Teresa Ortiz Picn, MD - lvaro Barrera Prada, MDLuis

- Mauricio
Fernando
CollGmez
Barrios,Uribe
MD

Lecturas recomendadas
1. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of
puberal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44(2):50529.

transforming growth factor alpha, a puberty-inducing growth

factor, but not luteinizing hormone-releasing hormone
neurons. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4695-701.

2. Klein KO. Precocious puberty: who has it? Who should be

treated? J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):411-4.

8. Bhatia S, Neely EK, Wilson DM. Serum luteinizing hormone

rises within minutes after depot leuprolide injection:
implications for monitoring therapy. Pediatrics 2002;109(2):
E30.

3. Pombo Arias M. Pubertad precoz. En: Pombo Arias M. Tratado

de endocrinologa peditrica. 2 ed. Madrid: Ediciones Daz
de Granados; 1997. p. 692-9.
4. Rosenfield RL. Puberty in the female and its disorders. In:
Rosenfield RL. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pensylvania:
Saunders; 2002. p. 455-518.

9. Walvoord EC, Pescovitz OH. Combined use of growth

hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues
in precocious puberty: teoretic and practical considerations.
Pediatrics 1999;104(4 Pt 2):1010-4.

5. Styne DM. The testes disorders of sexual differentiation and

puberty in the male. In: Styne DM. Pediatric endocrinology.
Pittsburg, Pennsylvania: Saunders; 2002. p.595-9.

10. Haddad NG, Pescovitz OH. Advances in the diagnosis and

treatment of precocious puberty. A current review of pediatric
endocrinology. Serono Symposia International 2003. p.10717.

6. Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM.

The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting
hypothalamic hamartoma is a congenital malformation:
natural hystory. J Clin Endocrinol Metab 1993;77(1):118-24.

11. Kamiski BA, Palmert MR. Puberty: early, delayed, and

everything in between. A current review of pediatric
endocrinology. Serono Symposia International 2007. p. 12942.

7. Jung H, Carmel P, Schwartz MS, Witkin JW, Bentele KH,

Westphal M, et al. Some hypothalamic hamartomas contain

12. Lee PA, Houk CP. Puberty and his disorders in pediatric
endocrinology. 5th ed. 2007. p. 273-303.

CCAP Volumen 7 Nmero 2

43

examen consultado

Pubertad precoz

22. Se presenta a su consulta una

lactante de 18 meses de edad
con desarrollo mamario bilateral
escaso; la madre refiere que ha
disminuido desde el nacimiento,
no hay signos de otras
caractersticas sexuales. Cual
sera la conducta ms apropiada
en este caso?

A. realizar un carpograma

23. En el caso de una nia

preescolar que presenta
de forma sbita sangrados
menstruales irregulares durante
los ltimos tres meses, sin otras
caractersticas sexuales, cul
sera la etiologa ms probable?

A. pubertad precoz central

24. Consulta un paciente varn

de cinco aos, que, segn los
padres, presenta vello pbico y
aumento de tamao del pene
desde hace tres meses. La
conducta ms apropiada con
este nio sera:

B. realizar un test de GnRH

C. observar la evolucin de su telarquia y
controlar peridicamente
D. iniciar anlogo de Ngr

B. sndrome de McCune Albright

C. pubertad precoz perifrica
D. hamartoma hipotalmico

A. dejar sin estudio y observar si hay

progresin de las caractersticas
B. realizar estudio imaginolgico de hipfisis
C. iniciar terapia con anlogo de GnRH
D. llevar a cabo estudios hormonales y test de
estimulacin con anlogos
E. b y c

25. Cul de las siguientes

causas puede ser la de mayor
importancia en el adelanto de las
edades de inicio de la pubertad
en estudios de poblaciones?

26. Dentro de las indicaciones

para iniciar tratamiento de
bloqueo puberal, las dos ms
importantes son:

A. obesidad infantil
B. sndrome de McCune Albright
C. hamartoma hipotalmico
D. disruptores hormonales

A. preservar talla final

B. disminuir ansiedad de los padres
C. mejorar la adaptacin psicosocial del nio a
sus pares
D. retrasar la edad de menarquia
E. a y c son correctas

44 Precop SCP