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TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. .................................................................3
1.1. rganos del sistema inmune. .....................................................................................3
TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........3
2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas. ...........................................................3
2.2. Clases de inmunoglobulinas. ......................................................................................4
TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........................................................................5
3.1. Linfocitos T. ................................................................................................................5
3.2. Linfocitos B. ...............................................................................................................6
3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK. ................................................................6
3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA). .................................................................7
TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE. ........................................................................................7
4.1. Respuesta inmune y tolerancia. ..................................................................................7
4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria........................................................7
4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad. .................................................................8
4.4. Tolerancia. ..................................................................................................................8
TEMA 5. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD. ...................................8
5.1. El sistema CPH...........................................................................................................8
5.2. Sistema CPH y trasplante de rganos. .......................................................................9
5.3. CPH y enfermedad. ...................................................................................................9
TEMA 6. INMUNOLOGA CLNICA ........................................................................................9
6.1. Evaluacin de la inmunidad. .......................................................................................9
6.2. Reacciones de hipersensibilidad (RHS). ....................................................................10
6.3. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)...................................................10
6.4. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica. .........................................................10
6. 5. Inmunidad tumoral. ..................................................................................................10
6.6. Rechazo de rganos trasplantados. .........................................................................11
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Inmunologa
TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE.
1.1.
MDULA SEA.
Los linfocitos proceden de la clula hematopoytica pluripotencial
(CHP) de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco
vitelino del embrin para luego trasladarse al hgado (6 semana) y
ms tarde (a partir del 5 mes) a la mdula sea. Los linfocitos que
maduran (se diferencian) en la mdula sea se denominan linfocitos
B (Bone marrow) (MIR 95-96, 146).
TIMO.
rgano imprescindible para la adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los primeros aos de la vida. En el
adulto la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene lugar en
la mdula, por lo que la extirpacin del timo a un adulto no implica
un dficit inmunitario.
Figura 2.
Figura 1.
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-
2.2.
Clases de inmunoglobulinas.
IgG2
IgG3
IgG4
70
20
Paso de
placenta
+++
+++
+++
Fijacin de
complemento
+++
+++
Unin a Fc de
clulas
+++
+++
23
23
23
% de la IgG en
el suero
Figura 3.
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos
pptidos grandes llamados pFc, as como pequeos fragmentos
peptdicos que derivan de la zona de la molcula situada entre
F(ab)2 y pFc.
FUNCIONES DE LAS IG.
1) Unin especfica con el antgeno. Reside en el fragmento Fab,
en una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones
VH y VL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y
pesada. El grado de complementariedad para el antgeno (Ag)
que presenta esta hendidura es lo que determina la especificidad del anticuerpo. Dentro de las regiones VH y VL existen 3
regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), que son las que forman las
paredes del sitio de combinacin con el antgeno y determinan
su complementariedad para ste.
2) Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de
las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (regin Fc). Las
ms importantes son:
Activacin del complemento.
Unin a los receptores para el Fc de las clulas fagocticas,
con lo que facilita la fagocitosis.
Unin a los receptores para el Fc de los mastocitos y basfilos.
Capacidad de atravesar membranas del organismo, como
la placenta.
Las distintas clases y subclases de Ig presentan variaciones en
su capacidad de desarrollar dichas funciones.
Tabla 1. Clases de inmunoglobulinas.
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
1200
200
120
0,05
23
Actividad reagnica
+++
Actividad
antibacteriana
+++
Actividad antivrica
+++
Zona bisagra
sensible a enz imas
proteolticos
+++
+++
+++
Concentracin en
suero (mg/dl)
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Vida media
(das)
Inmunologa
su destruccin y expulsin. En las sociedades occidentales es ms
conocida por sus implicaciones patolgicas en las reacciones de
hipersensibilidad tipo I.
seal de activacin a travs de la membrana plasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T.
3.1.
Linfocitos T.
Figura 4.
Sinapsis inmunolgica.
SINAPSIS INMUNOLGICA.
Para activarse un linfocito T, adems de la seal recibida tras el
contacto entre el RCT-CD3 con el pptido antignico unido a la molcula CPH de la clula presentadora, requiere otra serie de seales
recibidas a travs de otros receptores de su membrana destinadas
a proporcionar informacin adicional (interleuquinas, CD4, CD2,
CD28, etc.). La mayora de dichos receptores se sitan en la misma
zona de la membrana del linfocito y constituyen la denominada
sinapsis inmunolgica.
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nos (autoantgenos) son eliminados porque, si saliesen del timo,
se comportaran como linfocitos autoinmunes.
Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH
de clase II se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con
CPH de clase I en linfocitos T CD8. La principal diferencia entre los
linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de CPH que son capaces
de reconocer. Existen linfocitos, tanto T4 como T8, colaboradores,
supresores y citotxicos.
ACTIVACIN LINFOCITARIA.
Segn el grado de activacin de los linfocitos T, se clasifican en:
Linfocitos T quiescentes, vrgenes o en reposo: son los que no
han tomado contacto todava con su antgeno.
Linfocito T activado (o efector): es aquel al que le ha sido presentado su antgeno especfico y ha recibido, adems, las seales
de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno. Tras
activarse, los linfocitos activados expresan:
- Receptor de alta afinidad para IL2 (CD25).
- CPH de clase II. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase
I, pero slo los activados tienen tambin CPH de clase II.
Regula
til ante
Infecciones por
microorganismos de
crecimiento intracelular
Th1
IL2, IF gamma
inmunidad
celular
Th2
IL4, IL6
inmunidad
humoral
Toxinas e infecciones de
crecimiento extracelular
Th3
funciones
reguladoras
Regulacin linfocitos
autorreactivos
3.2.
Linfocitos B.
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expresan el receptor de la clula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana (marcador caracterstico de la serie B) asociadas
a otras molculas (MIR 00-01, 231). Tienen receptores para las lectinas pokeweed (slo presente en linfocitos B) y fitohemaglutinina
(tambin en los linfos T).
Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linftico, y cuando encuentran al Ag para el que son especficas sus inmunoglobulinas de membrana, proliferan y se diferencian hacia clula
plasmtica, que secreta grandes cantidades de IG con las mismas regiones variables (VH y VL) que las IG que expresaban en la membrana
antes de ser estimulados por el antgeno. (MIR 95-96, 145).
Los linfocitos B, tanto en reposo como activados, expresan CPH
de clase I y tambin CPH de clase II.
Tabla 4. Marcadores celulares.
TIPO CELULAR
MARCADOR CARACTERSTICO
Linfocito B
Ig de superficie, CD 19
LinfocitoT
CD3
NK
CD 16, CD 56
Mieloide
CD 14
Leucocitos
CD 45
RECEPTOR DE LA CLULA B.
Existen dos formas de inmunoglobulinas: las de membrana (poseen unos cuantos aminocidos extras que constituyen la porcin
transmembrana) y las de secrecin.
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie (generalmente
es IgM pero tambin puede ser IgD) existe una serie de molculas
(CD19, CD21) cuyo conjunto constituye el receptor de la clula B
(RCB). Su misin es activar a la clula cuando se fije en l el Ag.
En el proceso de activacin del linfocito B tambin es necesaria la
interaccin de otras molculas de membrana, adems del propio
receptor. As, la molcula CD40 del linfocito B es el equivalente a
la CD28 en el T.
CAMBIO DE CLASE DE INMUNOGLOBULINA.
Los linfocitos B maduros con IgM e IgD de membrana, al diferenciarse, dejan de expresar IgD y las clulas plasmticas pasan a
sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana
pero ahora en forma de molcula de secrecin (sin la porcin de
aa transmembrana).
Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de
clase de la Ig pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma regin VH-VL propia de dicho clon, es decir, la
misma especificidad de reconocimiento del antgeno. El mecanismo
de base es un reordenamiento gentico.
Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de una misma clula progenitora por divisin celular)
slo expresan cadenas ligeras kappa o lambda, y jams ambos
tipos simultneamente.
Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las
cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homlogos (el materno o el paterno), el otro jams ser
expresado por esa clula.
3.3.
Los trminos LGL y linfocito NK (clulas agresoras naturales o Natural Killer) son prcticamente sinnimos. Son el 5-15% de las clulas
mononucleadas de la sangre perifrica en personas normales.
Los LGL son muy importantes en los primeros momentos de una
infeccin vrica, cuando todava no se ha desarrollado la respuesta
de linfocitos T. Su misin, perteneciente al sistema de inmunidad
natural, es destruir clulas anormales (neoplsicas o infectadas) y
contener la infeccin hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo. Entre las molculas que son capaces de
reconocer sobre las clulas alteradas estn polisacridos anormales
y anticuerpos fijados sobre las mismas.
Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK
es la de destruir clulas que carecen de CPH clase I. Dado que
el bloqueo de la expresin del CPH en la clula infectada es una
Inmunologa
estrategia viral para burlar al sistema inmune, eso les convierte en
un mecanismo alternativo de defensa antivrica y, en determinadas
ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se convierten
en dianas de los NK . La capacidad de reconocer anticuerpos viene
mediada por la presencia de un receptor para la Fc, que es CD16
(Mnemo: 16 IG)
Las clulas NK no tienen receptor de clula B ni de clula T.
3.4.
CLULAS DENDRTICAS.
Existen dos tipos de clulas dendrticas.
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana
una gran cantidad de CPH de clase II; se localizan intersticialmente en casi todos los rganos. Al contactar con un Ag, migran a
travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios
linfticos regionales; all se transforman en clulas dendrticas
interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los linfocitos
T Helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la
clula de Langerhans. (MIR 04-05, 244).
Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos
linfoides secundarios (sobretodo bazo y ganglio), en reas
ricas en linfocitos B, como los folculos (de ah su nombre). No
tienen CPH de clase II, pero s receptores para complemento
e inmunoglobulinas y estn relacionadas con aclaramiento
de inmunocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de
memoria y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos.
El sistema inmune est integrado por dos grandes sistemas defensivos frente a los agentes extraos virtualmente patgenos:
4.2.
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4.3.
4.4.
ENVEJECIMIENTO E INMUNIDAD.
Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminucin lenta y permanente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano
que comienza a atrofiarse despus de la adolescencia y que en la
mitad de la edad adulta slo tiene un 15% de su tamao original.
La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo
con la edad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y
neoplasias se incremente con la edad. Los anticuerpos se elaboran
de forma ms lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector
de vacunas, como la de la gripe, a veces no se produce y los resultados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no suelen
ser los esperados.
En el anciano tambin es frecuente la aparicin de autoanticuerpos a ttulos bajos. Sin embargo la mayora de las veces estos no
son patognicos ni condicionan enfermedad autoinmune, pues hay
que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcin
como el pnfigo y el penfigoide, no son tpicas de ancianos (MIR
99-00, 249).
El sistema CPH.
HLA I
HLA II
Lo expresan
CPAs (linfocitos B,
monolitos-macrfagos
y cels dendrticas) y
linfocitos T activados
Composicin
Cadena pesada a +
2 microglobulina
Cadena a + Cadena
Tipos
HLA A, B, C
Origen del Ag
Intracelular
Extracelular
Procesado del Ag en
Citoplasma
Fagolisosoma
Tolerancia.
Pg. 8
Inmunologa
Cada regin CPH (los genes se localizan en el brazo corto del
cromosoma 6) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I
(HLA-A, B y C) (Regla: clase I una letra) y a las cadenas alfa y
beta de las molculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP) (Regla:
clase II dos letras). La cadena beta para todos los CPH de clase I
es la beta 2 microglobulina, que no es polimrfica y se codifica en
el cromosoma 15.
Los antgenos CPH se expresan de forma codominante. Lo que
cada individuo hereda de cada progenitor se denomina haplotipo.
Los dos haplotipos dan lugar al genotipo del individuo. La coleccin
de molculas CPH que cada individuo posee le confieren un carcter
especfico de individualidad para organizar la respuesta inmune.
5.3.
Figura 5.
5.2.
CPH y enfermedad.
No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado
un antgeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la
poblacin libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms de predisposicin. La asociacin ms fuerte
de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR
130). Destaca tambin el B27 con la E. Anquilopoytica (RR 97).
En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide,
se han encontrado condicionantes genticos de los que el ms importante es el fenotipo HLA; no obstante, el mecanismo patognico
es complejo, por lo que pueden considerarse como enfermedades
polignicas modificadas con factores ambientales (MIR 03-04,
33). El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad
es complejo, por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el
papel fisiolgico de las molculas CPH en las respuesta inmune:
un combinado HLA-pptido particular puede semejarse espacialmente, y por tanto parecer idntico, a la combinacin formada por
otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio. Ello
explicara ciertas reacciones autoinmunes.
TEMA 6.
INMUNOLOGA CLNICA.
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Complemento. Se realiza la CH50 y la cuantificacin de C3 y C4.
El CH50 utiliza el complemento del suero del paciente en un ensayo
de hemlisis. La CH50 es la dilucin del suero del paciente en la que
se consigue el 50% de hemlisis de hemates de carnero. Un dficit o
alteracin de cualquiera de los elementos de la va clsica implicara
una CH50 inferior a la normal y deberamos ampliar el estudio para
identificar el factor concreto que est fallando. En las fases agudas de
enfermedades infecciosas o autoinmunes, puede haber cifras bajas
de CH50 por el consumo de factores de complemento.
VALORACIN DE LA FUNCIN FAGOCTICA.
Se usan pruebas como el test de reduccin NBT y el test de inhibicin
de la migracin (MIT).
6.2.
6.4.
Pg. 10
antgenos inocuos, los cuales, en la mayora de individuos, no desencadenan la citada respuesta. Los trminos alergia atpica o atopia se
usan para designar a todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por
IgE, es decir RHS I. Los atpicos tienen una predisposicin gentica a
desarrollar respuestas de Ac IgE frente a molculas antignicas presentes en material usualmente no infeccioso ni patgeno contra los
que la mayora de la poblacin no presenta tales respuestas.
RESPUESTA DE IgE.
Un linfocito B se convertir en productor de IgE, si los linfocitos
TH2 le aportan IL4 y le estimulan el receptor CD40.
Los Ac IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basfilos y mastocitos a travs de receptores de alta afinidad para el Fc
de la IgE. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto
con el mismo alergeno, ste interaccionar con las IgE fijadas en la
membrana de los mastocitos y basfilos. Esta interaccin induce en
las clulas un estado de activacin que determina la rpida y brusca
liberacin de mediadores inflamatorios preformados que contienen
en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo de otros
mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).
La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20
minutos tras la exposicin al alergeno. Las manifestaciones pueden
quedar circunscritas a un rgano o territorio (por ej. rinitis) o bien
dar lugar a una reaccin sistmica (shock anafilctico).
FIJACIN DE LA IgE A EOSINFILOS, BASFILOS Y MASTOCITOS.
La IgE se fija en la membrana de estas clulas a travs de receptores
de alta afinidad para el Fc de IgE. Una sola clula cebada puede unir
cientos de molculas IgE con especificidades distintas.
La unin de la IgE con su receptor en el basfilo (es un granulocito PMN) y el mastocito (es una celula mononuclear) da lugar a
una triple respuesta:
liberacin de mediadores contenidos en grnulos electrondensos, como histamina, proteasas neutras, heparina o factores
quimiotcticos.
Produccin de prostaglandinas (PGD2, TxA2) y leucotrienos
(LTB4) a partir del cido araquidnico
Tambin liberan PAF, o factor activador de las plaquetas.
La unin de la IgE con su receptor en el eosinofilo lleva a una
forma especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada
por la protena catinica del eosinfilo, que desencadena la muerte
de las clulas del helminto (MIR 03-04, 34).
ANAFILAXIA GENERALIZADA O SHOCK ANAFILCTICO.
Reaccin sistmica, incluso de carcter explosivo, que refleja la
liberacin masiva de mediadores, (histamina y leucotrienos), por
basfilos sanguneos y mastocitos intersticiales.
Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos,
prurito y eritema generalizados, seguidos de urticaria y angioedema
en diversas regiones; es frecuente el edema larngeo. En los casos
ms graves aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e hipotensin (shock). Los signos de shock pueden constituir la primera
manifestacin y causar la muerte en los primeros momentos.
Los principales alergenos implicados son medicamentos, venenos inoculados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia,
caspas de animales y gas de xido de etileno en las membranas de
hemodilisis.
Los sntomas suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden
reaparecer a las 8 horas, motivo por el cual se debe ingresar a los
pacientes durante 24 horas.
6. 5. Inmunidad tumoral.
El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas
consiguen eludir la respuesta inmune frente a ellas o, al menos, la
modulan para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa
del tumor. Recordemos que una causa habitual de propagacin de
un tumor es la demora inmune, que es la diferencia entre la cintica
del crecimiento tumoral y la formacin de una respuesta inmune
adaptativa eficaz. (MIR 02-03, 148).
Existen varios mecanismos que utilizan las clulas malignas
para evitar su destruccin.
Modulacin antignica. Los Ag son modulados por la clula maligna y deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
Inmunologa
Seleccin de la subpoblacin de clulas tumorales que no expresan los antgenos, mediante la destruccin inmune del resto.
Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupresores como histamina y citoquinas (TGF) por parte de las
clulas del tumor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin
de molculas cono CD80 (B7).
Expresin de molculas protectoras en la superficie celular.
Como la ICAM-1 mutante, que protege a las clulas de la lisis
mediada por complemento.
Expresin de fas-ligando. Esta molcula induce la apoptosis de
los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
HIPERAGUDO
AGUDO
CRNICO
Patogenia
RHS
Tipo II.
RHS
Tipo IV.
Arteriosclerosis
acelerada (arteritis
obliterante).
Tarda en
aparecer
Horas post
transplante.
Meses post
transplante
Aos post
transplante.
Comentario
Prevencin: prueba
cruzada con suero
del receptor y
linfocitos del
donante.
Alorreactividad
No existe
tratamiento.
Envejecimiento
acelerado del
rgano.
RECUERDA
Las diferencias entre las molculas de clase II inducen una respuesta alognica ms fuerte que la inducida por diferencias en
las de clase I. (MIR 03-04, 235; MIR 96-97 F., 242).
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