HISTAMINA Y ANTIHISTAMNICOS

FARMACIA QUMICA II
FEBRERO 2010

HISTAMINA
4( 5- )(2-aminoetil)imidazol

La histamina es una amina bigena

derivada de la histidina mediante una
carboxilasa (la histidina carboxilasa).

HISTAMINA
La histamina se encuentra
ampliamente distribuida en la
naturaleza: en la ergotamina y otras
plantas, en muchos venenos,
bacterias, en la mayora de tejidos de
los mamferos.
Todos los rganos y tejidos del
cuerpo humano.

HISTAMINA
Su involucramiento en mediacin de
reacciones alrgicas y de
hipersensibilidad y la regulacin de
la secrecin del cido gstrico ha
guiado al desarrollo de clases
importantes de frmacos que se
utilizan en el tx de sntomas
asociados con desrdenes alrgicos
e hipersecreciones gstricas.

1
5

Histamina
Mensajero qumico importante
Almacenado en forma inactiva, de la
cual es liberado como resultado de
una reaccin antgeno anticuerpo,
iniciada por diferentes estmulos.
Su liberacin depende de la
presencia de dos efectores: Ca2+ y
trifosfato de guanosina (GTP).

Histamina
Contribuye a la estimulacin de la
secrecin gstrica por las clulas
parietales y est ampliamente
distribuida en compartimentos
neuronales y no neuronales.
Ejerce sus funciones biolgicas
interactuando con al menos cuatro
receptores especficos: H1, H2, H3 y
H4.

Receptores de histamina
Se denominan H1, H2, H3 y H4
En el cerebro, los receptores H1 y H2
se localizan en la membrana
postsinptica, mientras que los H3
son predominantemente
presinpticos.
Los receptores H1 estn presentes
en las clulas endoteliales y en el
msculo liso, se encuentran
acoplados a fosfolipasa C y su
activacin produce vasodilatacin
capilar.

Receptores de histamina
Los receptores H2, estn presentes
en la mucosa gstrica, las clulas
miocrdicas y algunas clulas
inmunes; aumenta el AMP cclico y
se encuentran acoplados a la adenil
ciclasa, estimulando la produccin
del jugo gstrico.

 Los receptores H3 existen

nicamente en el SNC, la activacin
de los receptores H3 disminuye la
entrada de calcio a la clula en las
terminaciones nerviosas; los cuales
se ha asociado con una reduccin en
la liberacin de neurotransmisores,
incluyendo a la propia histamina,
norepinefrina, serotonina y
aceticolina.

Receptores de histamina
Los receptores H4 exhiben una
localizacin ms restringida: tejido
intestinal, bazo y clulas inmunes
activas (clulas T, neutrfilos y
eosinfilos), por lo que se estima
que juegan un rol importante en la
regulacin de la funcin inmune.

Histamina
Activacin de los receptores:
H1: estimula la contraccin de los
msculos lisos. Causa relajacin de
los capilares por lo que aumenta la
permeabilidad, causando edema.
H2: secrecin gstrica.
H1 y H2: hipotensin por dilatacin
vascular.
H3: ms importante en el SNC.
H4: diferenciacin de mieloblastos y
promielocitos.

Histamina
Funciones de la histamina endgena:

Su rol importante pero limitado como

mediador qumico en reacciones de
hipersensibilidad
Un mayor rol en la regulacin de la
secrecin gstrica
Un nuevo rol como neurotransmisor
en el SNC.

Histamina
No tiene aplicacin teraputica,
mayormente usada como agente de
diagnstico:
- como test de accin secretora del
estmago (actualmente
pentagastrina)
- control positivo en pruebas de
alergias en piel

Agentes antialergnicos
Cuando un individuo previamente
sensibilizado produce una respuesta
adversa a un qumico extrao o a
una condicin fsica, se dice que ese
individuo tiene una alergia.
Las reacciones de hipersensibilidad
causan efectos crnicos y agudos,
los que incluyen fiebre del heno,
prurito, dermatitis de contacto,
urticaria, dermatitis atpica y shock
anafilctico.

Agentes antialergnicos

Ya sea que la reaccin alrgica sea

del tipo inmediato o no, el factor
precipitante involucra la interaccin
de dos macromolculas, un antgeno
y un anticuerpo.

Agentes antialergnicos
Los mastocitos contienen grnulos
de histamina y su degranulacin est
mediada por la Inmunolobulina E
(IgE).

Agentes antialergnicos

Los agentes antialergnicos que

bloquean algunas acciones de la
histamina se conocen como
antihistamnicos o ms
especficamente, como antagonistas
de la histamina H1 y actualmente
como agonistas inversos H1.

 Agonistas inversos: se combinan

con la forma inactiva del receptor H1
y lo estabilizan, desplazando el
equilibrio hacia el estado inactivo
(Simmons 2004).

 El receptor H1 posee 2 isoformas,

una activa y otra inactiva. En estado
basal (A), existe un equilibrio entre
ambas. La accin de un agonista (p.
ej., la histamina) estabiliza la
conformacin activa (B), mientras
que la accin de un agonista inverso
(antihistamnico H1) estabiliza la
conformacin inactiva (C)

Antagonistas H1
Los antihistamnicos tpicos poseen una
cadena lateral de etilamina (similar a la
de la propia histamina) unida a uno o
ms grupos cclicos. Las caractersticas
estructurales de los antagonistas de
receptores H1 se han empleado
histricamente para clasificarlos en seis
grupos qumicos: etanolaminas,
etilendiaminas, alquilaminas,
fenotiazinas, piperazinas y piperidinas.

Comparacin entre 1a. y 2a. generacin

Primera Generacin

Segunda Generacin

Mayor Penetracin al SNC

Menor penetracin al SNC

Efecto Sedante

Mayor efecto sedante (50%)

Menor posibilidad de sedacin (7%)

Efectos autonmicos

Mayor probabilidad de bloqueo

de receptores autonmicos (alfa,
Ach), serotonina

Pocos efectos autonmicos

Sistema
Central

Nervioso

Metabolismo por citocromo CYP3A4

Metabolismo

Metabolismo
microsomales

por

Vida Media

Vidas medias ms cortas

enzimas

Vidas medias ms prolongadas

Antihistamnicos H1
Estructura general de los
antihistamnicos

Ar1

Y
X
Ar2

R
N
n R

Antihistamnicos H1
Donde:

Ar: Grupo arilo o grupo arilometilo

Ar1: Grupo arilo (fenilo, fenil
sustituido y grupos heteroarilos)
X: tomo conector de O(ter), C
(propilaminas), N (dietilaminas)
CH2: cadena carbonada (etilo)
NRR1: representa una funcin
bsica amina terminal

Antagonistas H1
La sustitucin diarlica est presente
tanto en los antihistamnicos de
primera como de segunda
generacin y es esencial para la
afinidad del receptor H1.
Los dos sistemas aromticos pueden
estar unidos, pero siempre deben ser
no coplanares (no en el mismo
plano) para una interaccin efectiva
con el receptor.

Ar1

4-6

Y
X
Ar2

R
N
n R

4-6

Antagonistas H1
Muchos tienen sustituyentes en los
anillos arilos (que generalmente son
bencenos) y esto influye su potencia
y su biodisponibilidad.
En la mayora de los de primera
generacin el nitrgeno terminal es
un grupo dimetilamino, pero tambin
puede ser parte de una estructura
heterocclica (piperazina,
propilaminas).

Antihistamnicos H1
En todos los casos el grupo amino
es bsico (pKa: 8.5 10), por lo que
se presume que est protonado
cuando se une al receptor (en el sitio
aninico).
Importante para el desarrollo de
formas farmacuticas slidas
(formacin de sales)
La tpica cadena carbonada de los
antagonistas H1 consiste en dos o
tres tomos (5 6 ).

 La molcula conectora X de los

antagonistas H1, puede ser una
molcula carbono-oxgeno, o
simplemente un tomo de carbono o
de nitrgeno.
Ms que todo grupo espaciador, as
como la cadena carbonada.

Antihistamnicos H1
Para que un compuesto exhiba
actividad agonista inversa
estereoselectiva, el centro asimtrico
debe estar localizado en el carbono
al cual las funciones aromticas
estn unidas.
R
Ar1
Y
N
X
n R
Ar2

Antihistamnicos H1
Ismeros geomtricos (cis y trans)
han sido sintetizados para evaluar
los requerimentos estereoqumicos
para la actividad antagonista H1 y
han sido investigados para definir la
conformacin biolgicamente activa
requerida para la interaccin con el
receptor H1.

Antihistamnicos H1
Los estudios QSAR indican que al
menos siete clases de antagonistas
H1 se unen en el mismo sitio del
receptor. Es esencial:
Grupo amino bsico: unin sitio aninico del
receptor
Un anillo aromtico (anillo cis)
Grupo hidrofbico: en la posicin trans

Factores hidrofbicos y estricos

son importantes para la unin del
anillo trans al receptor

Antihistamnicos H1
Generalmente, los antihistamnicos
primera y segunda generacin son
sustancialmente ms lipoflicos que
los agonistas histamnicos
endgenos. Esto debido a la
presencia de dos anillos arilos y los
sustituyentes en el grupo amino
(esto refleja las diferencias
estructurales para una accin
antagonista contra una agonista).

 El principal objetivo en la
investigacin de antihistamnicos se
ha centrado en desarrollar nuevos
frmacos con mayor afinidad a los
receptores H1 y disminuir las
acciones no deseadas sobre el SNC.

Antihistamnicos H1
Consideraciones farmacolgicas:
- Tx sintomtico de rinitis alrgica,
urticaria. Alivian sntomas, no curan,
ni previenen ciertas enfermedades
- Eteres aminoalqulicos y
fenotiazinas tienen acciones
antiemticas
- Pldoras para ayudar a dormir
Esto debido a que interactan una
variedad de receptores
neurotransmisores.

Antihistamnicos H1: primera generacin

teres aminoalqulicos
(etanolaminas)
R

CH3

Ar - C - O CH2 - CH2 - N
Ar1

CH3

teres aminoalqulicos (etanolaminas)

Los compuestos ms activos tienen un
largo de cadena de dos carbonos.
La cuaternizacin del nitrgeno de la
cadena lateral no siempre da compuestos
activos.
Los frmacos de este grupo poseen una
actividad anticolinrgica significativa, lo
cual aumenta la accin bloqueadora H1 en
las secreciones excrinas.
El efecto colateral ms comn es que
provocan somnolencia. Los efectos
colaterales gastrointestinales son bajos.

teres aminoalqulicos (etanolaminas)

Clorhidrato de difenhidramina:
Como antihistamnico se utiliza en
urticaria, rinitis estacional y dermatitis.
Adems tiene acciones antiemticas,
antitusivas y sedativas.
Se utiliza como anticolinrgico y sedante
a dosis bajas.
CH3
.Cl

N
O

CH3

teres aminoalqulicos (etanolaminas)

Dimenhidrinato
Se utiliza para nusea, causada por el
movimiento de un vehculo (cinetosis) y
la nusea del embarazo.

CH3
N

CH3

Cl

H3C

O
O

N
H

CH3

Etilndiaminas
Caracterizadas por la presencia de
un tomo de nitrgeno y una cadena
de dos tomos de carbono como
unin entre los dos grupos arilos y la
molcula amino terciaria

Ar
N-CH2-CH2-N(CH3)2
Ar1

Etilndiaminas
La fenbenzamina fue el primero
clnicamente utilizado y sirvi como
prototipo.
Al reemplazar el grupo fenil con el
sistema 2-piridil se obtuvo la
tripelenamina, un antihistminico
significativamente ms potente.
N

Etilndiaminas
N

MeO

Pirilamina

Sustitucin de un para metoxi, cloro

o bromo aumenta la actividad.

Etilndiaminas
En todos los compuestos el grupo
amino terminal es significativamente
ms bsico que el tomo unido al
grupo diarilo.
Entre los primeros que se utilizaron
pero por sus efectos depresores
sobre el SNC y los efectos g.i. han
sido desplazados.

Piperacinas
Tienen la caracterstica de un lento
inicio de accin y larga duracin.
Son antihistamnicos
moderadamente potentes, pero con
poca incidencia de sedacin, sin
embargo pueden afectar el estado de
alerta mental.
Actividad perifrica y
antimuscarnica por lo que poseen
efectos antiemticos y antivrtigo.

Piperacinas
Etilndiaminas cclicas
Cl

OH

N
Hidroxicina

Piperacinas
Utilizado para mareos
Efectos teratognicos
Clorhidrato de hidroxicina (Atarax)
Tranquilizante menor, antiemtico y
antipruriginoso.
Cl
N
N

CH2CH2 - O - CH2CH2OH . HCl

Propilaminas
Se conocen generalmente con el
nombre de feniraminas.
Tienen grupos fenil y 2-piridil como
sustituyentes arilo y un grupo
dimetilamino terminal.
Difieren en el sustituyente fenilo en
la posicin para.
Las feniraminas halgenas son
significativamente ms potentes y
tienen una duracin de accin larga.

Propilaminas - Feniraminas
N

N
Cl

Clorfeniramina

Br

Bromfeniramina

Propilaminas
Son los ms potentes antagonistas
H1; producen menos somnolencia.
Poca accin antiemtica.
Poseen cierta actividad
anticolinrgica, sin embargo es
menor que la de los teres
aminoalqulicos y fenotiazinas.
El ismero dextrorotatorio de las
feniraminas exhiben mayor potencia
que el levorotatorio.

Fenotiazinas
Se obtienen uniendo en posicin
orto los anillos aromticos de la
estructura general antihistamnica,
son compuestos muy potentes.
S

N
N(CH3)2

N(CH3)2

Fenotiazinas

S
N
N

Fenotiazinas
Clorhidrato de prometazina
Tiene actividad tranquilizante y
antiemtica, potencializa la accin de
analgsicos y sedantes.
Se ha sugerido utilizarlo como
antipsictico. S
N
N+(CH3)2ClCH3

Antagonistas H1 de segunda generacin

Similitudes farmacolgicas ms que
estructurales.
Desarrollados como antagonistas
selectivos de los receptores H1 con
relativa alta potencia.
Efecto antihistamnico prolongado.
Poca afinidad por sitios
muscarnicos, adrenrgicos y
serotoninrgicos.

Antagonistas H1 de segunda generacin

Ms importante: pocos efectos de
sedacin por su poca penetracin al
SNC.
Limitaciones teraputicas:
Terfenadina y astemizol pueden
provocar arritmias, interaccin con
otros medicamentos.

Antagonistas H1 de segunda generacin

LORATADINA
La sustitucin del grupo bsico con
una funcin neutral le permite la
accin antihistamnica sin afectar el
SNC.
Cl
N

N
O

OCH2CH3

Antagonistas H1 de segunda generacin

LORATADINA
Antagonista H1 perifrico selectivo
con buen perfil de unin con el
receptor.
Potencia comparable con astemizol y
mayor que la terfenadina.

 DESLORATADINA
La desloratadina es el metabolito
principal de la loratadina.
Antagonista de la histamina de
accin prolongada, no sedante, con
actividad selectiva en el receptor H1
perifrico.

 La desloratadina bloquea de forma

potente y selectiva el receptor H1 de
la histamina, por lo que inhibe la
produccin o liberacin de varios
mediadores de la inflamacin.
En el bloqueo de los receptores H1,
es 200 veces ms potente que
loratadina y fexofenadina, en
reparaciones "in vitro de clulas
bronquiales humanas.

 Presenta una buena y rpida

absorcin va oral, alcanzndose la
concentracin mxima a las 3 horas.
Se une a protenas plasmticas en un
83%-87% y la fraccin disponible en
plasma es de 13- 17%.
Se metaboliza principalmente a 3hidroxidesloratadina que tambin
posee actividad antihistamnica.

Antagonistas H1 de segunda generacin

CETRICINA
Metabolito cido primario de la
hidroxizina, relativamente polar no
atraviesa la barrera hematoenceflica
Ventaja: una sola dosis al da, con
rpido inicio de accin y mnimos
efectos sobre el SNC.
H
O
Cl

N
O

OH

Antagonistas H1 de segunda generacin

CETRICINA
No tiene efectos sobre el ritmo
cardaco cuando se administra con
antifngicos imidazlicos o
antibiticos macrlidos.
Puede provocar somnolencia
relacionada con la dosis. Adems
fatiga, sequedad de la boca, faringitis
y mareos.
No se recomienda en pacientes con
insuficiencia renal

Estabilizadores de los mastocitos

Cromoglicato sdico
Usado como tratamiento profilctico
del asma bronquial y para prevenir el
broncoespasmo inducido por el
ejercicio.

 Utilizado en forma nasal en caso de

rinitis y en forma oral para el
tratamiento de mastocitosis.
Tambin se utiliza a nivel oftlmico

Antihistamnicos con accin doble

Azelastina clorhidrato

Se utiliza en preparaciones
oftlmicas
Reacciones adversas: picazn de
los ojos, sabor amargo, dolor de
cabeza
No utilizarse durante el embarazo ni
en perodo de lactancia

 El antihistamnico ideal

Absorcin no influida por alimentos

Sin interacciones medicamentosas
Elevada afinidad por el receptor H1
Enlace especfico y persistente

Principio activo de elevada eficacia

sin efectos secundarios no deseados