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Farmacoquimica I
Farmacoquimica I
Aspectos generales
La farmacoqumica tiene como objetivo el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar
la relacin existente entre su estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica,
con el fin ultimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creacin de nuevos
frmacos
Utiliza los conocimientos : bioqumica, isiologa y !iologa, "umica y isicoqumica y las que
va deduciendo#
$esarrollada como consecuencia de una integracion de disciplinas fronterizas#
!asado en el avance de la qumica orgnica y bioqumica#
%mpleo de modernas t&cnicas instrumentales 'estructura de penicilina : ( a)os, morfina
*+,-#
Relacin estructura-actividad
La afinidad de una droga por un componente macromolecular especfico de la c&lula y su
actividad intrnseca estn ntimamente relacionados con su estructura qumica
.elacin muy estrec/a: modificaciones leves 'cambios en estereoisometra- pueden producir
grandes variaciones en las propiedades farmacolgicas#
0provec/amiento de .%0:
1ntesis de valiosos agentes
Los cambios de configuracin molecular no alteran en igual medida todas las acciones y
efectos
2osible desarrollar cong&nere con proporcin ms favorable de efecto
terap&utico sobre el toxico
3aractersticas secundarias ms aceptables
0gentes terap&uticos desarrollando antagonistas competitivos 'afines a otras
drogas o sustancias endgenas de importancia conocida en funciones
bioqumica o fisiolgica-
MODULACION DE LA A!ORCION " DI!#RIUCION DE FARMACO! MEDIAN#E
CAMIO! E!#RUC#URALE!
La idea de diferenciar fragmentos responsables de los distintos componentes de su espectro de
actividad es bastante antigua y artificiosa, 4til en dise)o de nuevos compuestos activos#
2ara la manifestacin de la actividad biolgica existen dos tipos de requisitos qumicos
diferenciables:
*#5.equisitos para la actividad biolgica en el sentido estricto de la palabra
2ropiedades qumicas necesarias para la induccin del efecto a nivel de receptores especficos
o lugares de accin#
6#5.equisitos para un comportamiento farmacocin&tico adecuado
2ropiedades qumicas que regulan la absorcin, transporte , distribucin, transformacin
metablica y eliminacin del frmaco
*#5.equisitos para la actividad biolgica en el sentido estricto de la palabra
3riterios o reglas de modificacin aplicables se encuadran dentro de tipos particulares
de frmacos
1on especficos para cada tipo de actividad
%j: agentes colin&rgicos, antidiab&ticos orales
6#5.equisitos para un comportamiento farmacocin&tico adecuado
7o dependen necesariamente del tipo particular de accin farmacolgica
0plicarse reglas que solo dependen de la etapa farmacocin&tica considerada
1on las mismas para cada cualquier actividad farmacolgica
$%as de dise&o'
*#5 8odificacin estructural de prototipos activos dirigida /acia una modulacin farmacolgica
en el sentido estricto del t&rmino
3ambios dirigidos:
%liminacin de una accin del espectro de actividad
9nversin del espectro 'agonista a antagonista-
%levacin de su potencia,etc
65 8odificacin estructural de prototipos activos dirigida 4nicamente a una modulacin de su
conducta farmacocin&tica
3ambio en:
coeficiente de reparto
2ropiedades que regulan el transporte, unin a protenas, biotransformacin,
etc
INFLUENCIA DE LO! !U!#I#U"EN#E!
La multiplicidad de posibles influencias es un /ec/o que conviene la tener siempre en cuenta
durante la introduccin, supresin o cambio sustituyentes o grupos funcionales en un prototipo,
incluso en el caso delos llamados :grupos qumicamente inertes;
0s tanto el grupo metilo como el metil&nico que son ejemplos representativos de tales
grupos inertes
2ueden modificar sustancialmente el comportamiento fisicoqumico y qumico global de la
mol&cula en que se asienten #la influencia que pueden ejercer seg4n su localizacin y
circunstancias de dos tipos :
- %st&rica
- %lectrnica#
a( In)luencias est*rica+
0 pesar de su peque)o tama)o y de su inercia, los grupos metilo influyen est&ricamente#
,- .uede in)luir so/re la solu/ilidad un grupo metilo por su carcter lipfilo, rebaja
generalmente la solubilidad de la mol&cula en que se coloca ,en relacin a la de la mol&cula no
sustituida #1in embargo /ay excepciones que resultan de influencias est&ricas#
pentanoles
3<=53<653<653<653<65>< 6,(
3<=53<653<653<5><
3<=
(,?
3<653<=
3<=@3@><
3<=
*6,6
!utanol 'a efectos comparativos-
3<=53<653<653<65>< A,6
La solubilidad en agua de los pentanoles ismeros crece con la ramificacin #3omparada con la
del n5butanol, la solubilidad en agua del n5pentanol es inferior como caba esperar de la
inclusin de un grupo metilo lipfilo B pero esta diferencia es bastante menor cuando se
compara con la solubilidad de pentanol56 y todava la solubilidad en agua del 65metil butanol56
es mayor incluso que la del butanol /abla de una influencia posicional del grupo metilo#
Las mol&culas de agua forman enlaces de /idrgeno fuertes entre si y para que una sustancia
se disuelva en agua estos enlaces deben romperse#
%n los alco/oles inferiores' metanol o etanol- esto ocurre con facilidad, el grupo >< representa
una parte muy importante en el conjunto de la mol&cula y este grupo es capaz de formar
enlaces de /idrgeno tanto consigo mismo como con los >< del agua
%n los alco/oles superiores, la cadena parafnica alcanza un papel importante en el conjunto,
tiende a quedar fuera del agua
%sto es menor cuando el /idroxilo est en el centro de la mol&cula#
!olu/ilidad en agua 0p1a 23cido( 4 porcenta5e de ioni6acin de algunas
sul)a7idopiri7idinas
1ustancias cidas ,se prev& el efecto inductivo del grupo C3<= ,que cede electrones al enlace
C7< ,incrementando la atraccin entre el <6 y el 76
La introduccin de cada metilo rebaja la ionizacin del grupo cido C1>6#7<5
La sulfadiazina el t&rmino ms ionizado de la serie es menos soluble que los derivados mono y
dimetlicos
NOMRE R, R8 p1a .ORCEN#A9E
IONI:ADO
!OLUILIDAD A p; <-8
1ulfadiazina < < D,+ =,? ,,,,,+
1ulfamerazina 3<= < E,* *,( ,,,,*=
1ulfadimidina 3<= 3<= E,( ,,E ,,,,6(
6# 2uede influir sobre la /idratacin covalente de la mol&cula que lo soporta
$iversos compuestos /eterocclicos requieren la /idratacin covalente como fase previa a su
transformacin enzimtica
%jemplo las purinas y pteridinas en la oxidacin por xantinooxidasa-
D5/idroxipteridina
La /idratacin covalente de la D5/idroxipteridina que tiene lugar en las posiciones E,A queda
impedida por la presencia de un grupo metilo en E#
%l grupo /idroxilo adicional debido a esta /idratacin covalente modifica el coeficiente de
reparto entre lpidos y agua y como consecuencia la permeabilidad a trav&s de la membrana#
=# 2uede ejercer efectos sobre el metabolismo
3omo resultado de un bloqueo en la posicin en que /abitualmente tendra lugar la
transformacin#
9ntroduce cambios en procesos de eliminacin y consecuentemente:
F en la actividad
F en la toxicidad
o en ambas#
%jemplo: el 65amino5+5clorotolueno es muc/o ms txico que otras clorotoluidinas ismeras
que tienen libre la posicin :para; con relacin al grupo amino, tambi&n es ms txico que la p5
cloro anilina
La destoxificacin de las aminas aromticas transcurre por /idroxilacin en la posicin :para; y
menos frecuentemente en las posiciones :orto;
8-a7ino-<-clorotolueno p-cloroanilina
=- .uede /lo>uear la posi/ilidad de e>uili/rio taut7ero
E>uili/rio taut7ero necesarios para la 7ani)estacin de la actividad-
E5e7plo el 8-tiouracilo 4 derivados al>u%licos con actividad antitiroidea
La ta/la recoge la actividad relativa to7ando co7o /ase de co7paracin al 8-tiouracilo ?
,0 de los distintos co7puestos considerados-
La sustitucin por alquilo en la posiciones * y = tiene un efecto adverso#
La sustitucin sobre el tomo de azufre de la posicin 6 tiene un efecto totalmente negativo#
La sustitucin en la posicin + y especialmente en la D tiene un efecto beneficioso#
%sta relacin estructura5actividad dse explica:
2resenta el siguiente equilibrio:
57<53157<5 57G3'1<-57<5
%l 65tiouracilo act4a interfiriendo la sntesis de la tiroxina y por lo tanto de la /ormona del
tiroides#
%sta reaccin exige la participacin de la forma tilica 'b- del tiouracilo#
La forma tinica 'no ionizada- es importante para su penetracin en el rea activa donde est
sintetizndose la /ormona#
%n el tio&ter no existe la forma tilica ni tinica, es completamente inactivo#
%n los * y = alquil565tiouracilo, con forma tinica predominante son menos activos
"ue los + y D5alquil5tiouracilo o que el 65tiouracilo de origen en los que existen ambas formas#
+# 2uede influir en la interaccin frmaco5receptor o frmaco5enzima
Las enzimas son con frecuencia muy especficas#
La adicin o eliminacin de un grupo metilo puede producir una p&rdida grande o completa del
actividad biolgica del sustrato o de la coenzima#
%jemplo: La tiamina 'a- por accin de la tiaminaHinasa se transforma en su cofactor pirofosfato
de tiamina 'b- que participa en una gran variedad de reacciones#
%stas reacciones dependen de la posibilidad de reemplazamiento del tomo de <6 mvil del
anillo de tiazol 'marcado con crculo-
8-tiouracilo
La actividad:
desciende /asta un +I si se elimina el grupo 53<= del anillo de pirimidina#
0 menos del *I si se elimina el grupo C3<= del anillo de tiazol#
$esaparece totalmente cuando se introduce un grupo C3<= entre el nitrgeno y el
azufre del anillo de tiazol
/( In)luencias electrnicas
%l grupo metilo es uno de los pocos grupos que libera electrones en cualquier entorno#
3omo consecuencia es capaz de modificar el pHa de cidos y bases y el potencial de
oxidacin5reduccin#
%n muc/os casos el potencial redox guarda una clara relacin con la actividad#
IONI:ACION
8uc/os frmacos y sustancias biolgicamente activas son cidos o bases d&biles#
La ionizacin puede ser importante por un comportamiento qumico y biolgico diferente en la
mol&cula neutra e ionizada#
%xiste la posibilidad de modificar la ionizacin a un determinado p< mediante peque)os
cambios estructurales
%l cido ascrbico se oxida rpidamente al aire cuando se encuentra en la forma de dianin,
mientras que las formas monoaninica y neutra son muc/o ms estables#
recuentemente las especies inicas son ms reactivas qumicamente que las mol&culas
neutras de las que proceden#
%xisten frmacos cuya actividad se atribuye al catin o anin ,otros cuya actividad se debe a la
mol&cula no ionizada y otros con una menos neta diferenciacin
a( F3r7acos e)icaces en )or7a inica
%xiste un paralelismo entre ionizacin y actividad antibacteriana en aminoderivados de acridina#
$emuestran la dependencia entre proporcin de forma catinica y bacteriostasis#
/ (F3r7acos e)icaces en )or7a no ioni6ada
%jemplo es la in/ibicin de la divisin celular de /uevos de equinodermos por cido saliclico#
La curva superior :cantidad total'iones J mol&culas neutras-
La curva inferior: corresponde a los mismos resultados referidos a la porcin de mol&cula
neutra presente a cada p<#
1e deduce que la concentracin in/ibitoria de estas mol&culas permanece constante cualquiera
que sea el p< ensayado#
La explicacin es que son las mol&culas y no los iones del cido saliclico las responsables de
la actividad#
C (Ioni6acin de receptores
1e admite que frmacos catinicos se combinarn con receptores aninicos que pueden tener
valores de pHa:
de 6 E 'presencia de grupos cido fosfrico-
= a D 'grupos carboxlicos cidos-
*, 'grupos de tirosina, pirimidina o cistena-,etc
Los receptores catinicos podran tener valores de pHa de ( 'adenina-,E '/istidina-,*, 'lisina-,
*= ' arginina- etc#
%xiste la posibilidad de que los receptores pueden cambiar su grado de ionizacin al cambiar el
p<#
DI!ECCION DE LA MOLECULA DE UN FARMACO
$iversas porciones de la mol&cula de un frmaco desempe)an /asta un cierto grado un papel
independiente con respecto a las propiedades fsicas y qumicas, y por lo tanto con respecto a
los procesos parciales que intervienen en su comportamiento farmacocin&tico y en su accin
Uno de los procedimientos para el desarrollo de nuevos frmacos supone la modulacin del
comportamiento farmacocin&tico de prototipos activos mediante cambios estructurales en las
porciones responsables de cada proceso parcial o mediante la introduccin de otras#
FRA@MEN#O! IOFUNCIONALE!
%n la diseccin de la mol&cula de un frmaco son posibles dos formas de actuacin:
,-- $iseccin en grupos o fragmentos de acuerdo con su posible contribucin a las fuerzas
que intervienen entre el frmaco y el medio, ms particularmente entre el frmaco y el
receptor, tales como grupos inicos, dipolos, etc#
Los que se llaman grupos >ui7io)uncionales#
8-- $iseccin en grupos o fragmentos considerando su cada uno de los aspectos parciales
de la actividad# 1e llaman fragmentos biofuncionales#
$entro de estos se diferencian:
%senciales o crticos para la actividad#
7o esenciales o no crticos para la actividad
Los esenciales intervienen en la interaccin con los receptores, exigen requisitos muy
estrictos se llaman :parte activa; del frmaco#
Los no esenciales son poco importantes entre la interaccin frmaco receptor, permiten
variaciones estructurales sin riesgo de una modificacin de la actividad de la mol&cula en el
sentido estricto del t&rmino ' induccin del efecto-
Los diversos fragmentos biofuncionales que pueden se)alarse en la estructura de un
frmaco no son casi nunca completamente independientes#
1in embargo correlacionar aspectos particulares de la accin global de un frmaco con
fragmentos particulares de su estructura es 4til en la seleccin estructural de nuevos
frmacos#
Frag7entos /io)uncionales >ue condicionan la conducta )ar7acocin*tica
1e realizan en el sentido de alterar favorablemente :
La distribucin del compuesto entre los distintos compartimentos ,consiguiendo con
ello disminuir su toxicidad o /acer ms selectiva su accin, etc#
8odificar la relacin tiempo5concentracin en cada uno de tales compartimentos#
1u metabolismo, etc#
a) Transporte y distribucin
Kiene como principal condicionante el paso a trav&s de barreras #
Los fragmentos biofuncionales que condicionan el transporte, distribucin, excrecin y
acumulacin en tejidos se conocen como fragmentos conductores o de transporte, tanto si
constituyen una parte intrnseca del frmaco en su forma activa 'son necesarios tambi&n
para la manifestacin de la accin - o si /an de eliminarse metablicamente para su
bioactivacin, una vez realizado el trasporte#
1on numerosas las posibilidades que ofrecen su modificacin, inclusin o eliminacin:
*- .estriccin de la distribucin
6- 8ejora de la distribucin#
=- 1electividad de la distribucin
,( Restriccin de la distri/ucin
8ediante la introduccin de fragmentos fuertemente /idrfilos 'especialmente grupos
ionizados- que limiten la velocidad de penetracin a trav&s de las membranas biolgicas
> mediante la introduccin de fragmentos fuertemente lipfilos que limiten el transporte a
trav&s de los compartimentos /idrfilos
Los compuestos con grupos bsicos con alto pHa y grupos cidos con bajo pHa,
'completamente ionizados a p< de fluidos del organismo-, no pueden transportarse por
difusin#
0 no ser que intervenga un proceso activo, no pueden penetrar en las c&lulas ni en el 173#
2or ejemplo el anti/istamnico prometazina con un pHa no demasiado elevado' base d&bil-
se encuentra parcialmente en forma no ionizada a p< fisiolgico,
1u accin en consecuencia, se extiende al 173 ' fuertemente sedante-
1u cuaternizacin conduce a un compuesto completamente ionizado a p< fisiolgico y por
ello con acciones exclusivamente extracelulares#
2rometazina cuaternizacin
Kambi&n los fragmentos /idrocarbonados por su carcter lipfilo ,restringen la distribucin
al favorecer una acumulacin en tejidos grasos#
%xiste la posibilidad de modular la distribucin de un frmaco variando ,con la introduccin
de estos fragmentos, la relacin de solubilidad lpidoLagua#
%n el ejemplo anterior el fragmento conductor forma parte de la estructura intrnseca y es
inseparable de la misma#
%xisten otros fragmentos que se separan metablicamente una vez cumplida su misin
conductora, las posibilidades de introduccin o supresin son muc/o ms amplias y
seguras#
8( Me5ora de la distri/ucin
La introduccin o modificacin del fragmento conductor debe conferir a la mol&cula
resultante una lipofilia moderada o intermedia#
%jemplo
La presencia de grupos alquilo o /algeno en fenoles empleados como desinfectantes,
facilita la penetracin con relacin al producto no sustituido como consecuencia del
aumento de lipofilia que producen 'compuestos M9M5MM99-#
Un ejemplo representativo de eliminacin de un fragmento polar aumentando as el
carcter lipfilo del frmaco lo constituye la doxiciclina con respecto a la oxitetraciclina
La doxiciclina se absorbe ms fcilmente desde el intestino, debido a su mejor solubilidad
en lpidos y a su menor tendencia a formar complejos poco solubles con iones calcio y
fosfato#
%sta mejor absorcin reduce el riesgo de perturbaciones de la microflora intestinal y como
consecuencia el de superinfecciones intestinales#
>xitetraciclina doxiciclina
La mejora de distribucin mediante fragmentos conductores que la faciliten puede /acerse
tambi&n mediante la introduccin de restos biodegradables, con la ventaja de una mayor
libertad de actuacin #
Las vitaminas /idrosolubles, por ejemplo por su carcter , se absorben lenta y parcialmente
#1on nutrientes esenciales y de aqu los esfuerzos por facilitar su absorcin mediante la
introduccin de fragmentos conductores biodegradables#
La tiamina, vitamina /idrosoluble, por su carcter de amonio cuaternario, se absorbe con
dificultad y lentamente, se ataca por la enzima tiaminasa de la flora bacteriana del tubo
digestivo, aun en la preparacin de alimentos enriquecidos en tiamina, una arte de la
vitamina se pierde debido a su inestabilidad a elevadas temperaturas#
1e /a preparado formas de transporte ms liposoluble, para facilitar la absorcin intestinal,
ms estables t&rmicamente y ms resistentes al ataque destructivo de la tiaminasa#
%n las frmulas 'MMN95MMN999- el denominador com4n es la apertura del anillo de tiazol con
la consiguiente desaparicin del carcter cuaternario del nitrgeno y la presencia de un C
1< modificado mediante la formacin de un disulfuro 'MMN9- o un &ster 'MMN99 y MMN999-
Una vez realizado el transporte la tiamina se regenera por reduccin o /idrlisis de los
enlaces,
que tiene lugar intracelularmente
y posterior transposicin que crea el anillo de tiazol#
A--!electividad en la distri/ucin
2ara conseguir este objetivo, los fragmentos biofuncionales conductores se seleccionan, en
general , de entre mol&culas o fragmentos suyos que se transportan activamente utilizando
mecanismos especficos, o que se localizan especficamente en ciertas regiones o tejidos
del organismo#
%jemplo
La fenolftalena se excreta rpidamente va bilis, /a conducido a utilizar esa mol&cula como
fragmento biofuncional de transporte adecuado, cuando se desea conseguir una
localizacin selectiva en esta regin # La yodoftaleina o fentetioftaleina como radiopacos
para colecistografa#
La mol&cula de fenolftalena desempe)a en ellos un papel de transporte selectivo de yodo#
enolftalena yodoftaleina fentetioftaleina
%n resumen, existe siempre la posibilidad de diferenciar un fragmento biofuncional de
transporte en la estructura de un frmaco, o la posibilidad de introducir o modificarlo con vistas
de restringir, facilitar o /acer ms selectiva su distribucin entre los diferentes compartimentos#
b) Metabolismo
%xiste en la estructura de un frmaco fragmentos, grupos o regiones que pueden llamarse
vulnerables, son sensibles al ataque enzimtico#
2or ejemplo los grupos &ster, amida o glicosilo, /idrolizablesB los grupos alquilo o /idroxialquilo,
oxidables, o los grupos azo reducibles#
%xiste la posibilidad de modular el comportamiento farmacocin&tico mediante la formacin de
los fragmentos biofuncionales que intervienen en la transformacin metablica#
1on dos las posibilidades:
a- 8odulacin de la velocidad de bioactivacin o bioinactivacin mediante la introduccin
de fragmentos vulnerables, la inestabilizacin de estos fragmentos, su estabilizacin o
incluso su eliminacin#
b- 8odulacin del lugar d la transformacin metablica , lo cual implica una activacin o
una inactivacin en el tejido ' o fuera del tejido- elegido, con el resultado de una
concentracin preconcebida 'alta o baja- en el interior ' o en el exterior- del mismo,
que puede aprovec/arse para evitar acciones txicas secundarias#
,-- Reduccin del tie7po de accin 7ediante la introduccin de grupos vulnera/les#
%n general la introduccin en un frmaco de grupos vulnerables 'tales como &ster, amina, o
grupos alquilo, portadores o no de otros grupos como /idroxilo o amino- o la inestabilizacin de
grupos existentes, de forma que quede incrementada la degradacin metablica e inactivacin,
conducir como resultado a una reduccin en la duracin de la accin del frmaco original#
%jemplo
%l relajante muscular succinilcolina de corta duracin de accin si se compara con el
compuesto afn decametonio#
La /idrlisis de los grupos &ster por esterasas del plasma y de las c&lulas /epticas conduce a
una rpida inactivacin de la succinilcolina#
decametonio# succinilcolina
8-- .rolongacin de la duracin de accin 7ediante la esta/ili6acin de grupos
vulnera/les-
Los frmacos que contienen un grupo vulnerable estn expuestos a degradacin enzimtica o
qumica#
%jemplo
La rpida inactivacin de la procana por esterasas se debe a la presencia en su estructura de
un grupo &ster vulnerable#
La sustitucin de sustituyentes adecuados , sobre todo grupos alquilo, en las proximidades del
enlace vulnerable producen un impedimento est&rico que lo protege de la ruptura#
procana
A-- .rolongacin de la duracin de la accin 7ediante la eli7inacin de )rag7entos o
grupos vulnera/les-
La tolbutamida 'a- al igual que otros compuestos afines 'b5d- con un grupo metilo sobre el anillo
benc&nico, son agentes antidiab&ticos orales de accin relativamente breve debido a la
degradacin oxidativa de su grupo C3<=#
La proteccin del compuesto frente a esta degradacin mediante el cambio del fragmento
vulnerable por ejemplo por cloro o por amino o su proteccin mediante la introduccin de un
grupo 57<6 en posicin contigua 'meta/examida- prolonga considerablemente el efecto#
tolbutamida 'a- meta/examida
=-- ioinactivacin selectiva-
Los anest&sicos locales /an de tener una accin restringida de su aplicacin , una vez
absorbidos pasan a la circulacin general y deben degradarse y con ello, inactivarse lo antes
posible#
%jemplo
La !aicaina 'MMMN999- un anest&sico local de corta duracin de accin, obtenida introduciendo
un fragmento vulnerable en la mol&cula del anest&sico de accin prolongada Lidocana 'MMM9M-
o la <ostacaina 'ML-, obtenida desestabilizando el enlace amdico de la lidocana por
introduccin del cloro#
<-- ioactivacin selectiva 7ediante grupos vulnera/les-
La transformacin metablica no siempre significa bioinactivacin B existen muc/os casos de
compuestos inactivos por s mismos que se metabolizan dando compuestos activos#
La distribucin selectiva de algunas enzimas responsables del metabolismo en los distintos
compartimentos a se aprovec/a para conseguir una bioactivacin selectiva del profrmaco#
%jemplo
$istribucin selectiva mediante bioactivacin por fosforilacin del dietilestilbestrol 'ML9,a- que
condujo al compuesto llamado <onvan 'ML9,b-
Los estrgenos se emplean en el tratamiento del cncer de prstata, tejido rico en la
enzima fosfatasa cida# 3uando el dietilestilbestrol se fosforila se obtiene una forma de
transporte desprovisto de actividad estrgena, pues los grupos C><, necesarios para la
actividad, estn enmascarados#
1u actividad tendr lugar, selectivamente , en aquellos tejidos que, como el de prstata son
ricos en fosfatasas#