ANON-Apuntes y Lecciones de Química Farmaceútica, Universidad de Alcalá

lOMoARcPSD|4496706
PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS, QUÍMICAS Y

ESTRUCTURALES DE LOS FÁRMACOS
Los objetivos de la química farmacéutica son el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, además
de estudiar los principios utilizados en diseño de fármacos. El rasgo diferencial con otras ciencias estriba en el
establecimiento de las relaciones estructura química-actividad biológica.
El principal componente del medicamento es el fármaco (principio activo, API, sustancia medicamentosa,…), pero
además tienes otras sustancias que le sirven para dotarlo de estabilidad o para proporcionarle un vehículo al
propio fármaco. El fármaco lo podemos encontrar con el nombre sistemático o con el D.C.I (dominación común
internacional). El nombre comercial del medicamento depende de la compañía que lo produce, y asumimos que ya
está listo para ser dosificado correctamente.
Inicialmente se usaban las drogas vegetales para los remedios terapéuticos, las cuales contenían muchas
impurificaciones lo que nos llevó a pensar:
1. Purificación de los principios activos. Ejemplo: de las incisiones de la adormidera obtenemos el opio, del cual
podemos obtener la morfina, por lo que si obtenemos morfina en forma de sal pura tendremos que
administrar menor cantidad que si administramos una parte de la planta en sí (diferentes posología)
2. Purificación de los productos naturales. Cuando purificamos el producto natural, el cual contiene el principio
activo, podemos cambiar la estructura del reactivo de partida, pudiendo producir cambios en la acción
terapéutica de ese principio activo.
3. Preparación sintética de fármacos. F. Hoffman (1898)
CONCEPTOS BÁSICOS EN QUÍMICA FARMACÉUTICA
Fármaco o principio activo (API): Sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o
sintetizadas en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos
terapéuticos. Para que el producto sea utilizado como tal, ha de cumplir una serie de normas de calidad, descritas
en las farmacopeas correspondientes.
Droga: materia prima de origen natural que contiene uno o varios principios activos, y que no ha sufrido
manipulación, salvo la necesaria para su conservación.
Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

lOMoARcPSD|4496706
Medicamento: se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios principios activos y uno o varios
excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos,
farmacológicos y toxicológicos.
Fármacos estructuralmente inespecíficos: todos ellos tienen unas características fisicoquímicas similares.
Ejemplos:
Anestésicos: todos ellos solubles en lípidos neuronales, aunque su estructura es dispar.
Antimicrobianos: el extremo de la molécula presenta una parte hidrófila seguido de una cadena lipófila. Se
comportan como si fueran un jabón, actuando a nivel de la membrana celular de las bacterias.
Fármacos estructuralmente específicos: estos fármacos presentan en común una estructura similar. Todos ellos
presentan receptores específicos para su interacción (estructuras similares producirán efectos similares). Si se
producen demasiados cambios en las moléculas, tal vez ya no presenten las mismas propiedades que deberían
tener.
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
El fármaco tiene que ser absorberse y llegar al receptor, pudiendo interaccionar con el receptor para
desencadenar el efecto buscado.
Los receptores los encontramos a nivel de la membrana, en el núcleo, intracelulares o incluso pueden ser
enzimas.

lOMoARcPSD|4496706
Denominamos FARMACOFORO como el mínimo estructural necesario para la interacción con el receptor.
Ejemplo: en la morfina necesitamos mínimo un anillo de piperidina con un metilo en N1 y un anillo aromático para
que se produzca sus efectos analgésicos, aunque en menor proporción.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS IMPLICADAS EN LA INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR
Encontramos interacciones enlazantes y no enlazantes (iónicas, dipolo-dipolo, puente de hidrógeno, Van der
Waals, hidrófobas, complejos de transferencia de carga). Estas interacciones dependen directamente de:
La distribución de cargas (pKa del principio activo y del medio en el que se encuentre)
La solubilidad y el coeficiente de reparto (Log P)
Factores estéricos, como isómeros geométricos, ópticos y conformacionales.
ACIDEZ Y BASICIDAD DE FÁRMACOS
Es una forma simplificada de medir la distribución de las cargas.

Acidez y basicidad son cuestiones de equilibrio, dependiendo de sus
constantes. Un ácido es más ácido cuanto más estable es su base
conjugada, viceversa para bases (fortaleza de ácidos y bases).
Otros factores son importantes en la acidez o basicidad, como la
hibridación de los carbonos en los que se encuentre los hidrógenos
(ejemplo de alquino terminal y metano) o efectos de resonancia
entre los átomos.

lOMoARcPSD|4496706
Ácidos a nivel fisiológico: cuando a una sulfonamida le quitamos el protón se puede deslocalizar la carga
(barbituratos le pasa lo mismo, se deslocaliza entre los tres carbonilos). Enoles en tipos de fármacos “OXICAM”
(cuando le quitamos el hidrógeno se puede generar un anión estabilizado en un 1,3-dicarbonilo)
Bases a nivel fisiológico: normalmente nos encontramos con amidinas (reaccionan de forma similar a una
enamina), guanidinas y etilaminas. Amida no es básica porque su par de electrones del nitrógeno está
deslocalizado por el grupo amida. Aminas alifáticas son más básicas que las aminas aromáticas (menor
2
disponibilidad del par de electrones). La piridina tiene su par de electrones en un orbital sp (más electronegativo)
3
por lo que es menos básico que una metilamina (electrones en un orbital sp ).
La concentración de agua durante un equilibrio de ácido-base es prácticamente constante, por lo que la incluimos
en la constante (dependiendo de que equilibrio sea, será la constate de acidez o basicidad). De tal manera que un
pKa de valor alto para un ácido quiere decir que es débil (por ejemplo pKa = 8), mientras que un valor de pKa alto
para una base lo traducimos en una base fuerte. Sólo los fármacos en su forma lipófila pueden atravesar las
membranas en el tracto gastrointestinal cuando se absorben (AH para ácidos y B para bases)

lOMoARcPSD|4496706
El amobarbital no es básico a pH fisiológico (barbiturato). Lo primer que hacemos en generar su base conjugada, y
observamos si esa base conjugaba está estabilizada (un ácido es más ácido cuanto más estabilizada sea su base
conjugada). Obtenemos la fórmula de Henderson-Hasselbach que necesitemos utilizar y sustituimos, obteniendo
una relación (por convenio decimos que la molécula en su forma lipófila es 1, atraviesa todo por la naturaleza de
su molécula, por lo que su log será 0). En el caso de la fenilpropanolamina realizamos el mismo procedimiento
pero con distintos pH y pKa. La absorción de ácidos débiles está favorecida en el estómago o cercano a él. La
absorción de bases débiles se ve favorecida por el tracto medio-final del intestino delgado.
DISTRIBUCIÓN DE CARGAS
Mediante la química computacional podemos calcular la densidad electrónica en una molécula, pudiéndose
correlacionarse con la actividad biológica.

lOMoARcPSD|4496706
SOLUBILIDAD EN AGUA
Varios factores afectan a la solubilidad en agua: si una molécula es capaz de generar puentes de hidrógeno con el
agua será más soluble, además de la ionización de grupos funcionales (mayor solubilidad cuanto mayor ionización
de los grupos funcionales).
En función de los grupos funcionales que tiene la molécula podemos predecir a priori si la molécula va a ser
soluble o no es soluble, mediante el modelo de predicción de
LEMKE:
Ejemplos: la glicerina tiene tres hidroxilos, por lo que podría
disolverse hasta 15 - 18 carbonos presenten en el trialcohol.
Para el ejemplo de anileridina: tenemos dos aminas (3 x 2 =
6) y un éster (1 x 3 = 3), por lo que podría disolverse si el
fármaco tuviese 9 carbonos, y si lo convertimos en sal serían
20 – 30 carbonos más, por lo que podría disolverse de 29 –
39 carbonos.
SOLUBILIDAD DE AGUA: METODO ANALÍTICO. COEFICIENTE DE REPARTO
El coeficiente de reparto mide la capacidad con la que una molécula se reparte en una
capa lipídica y una acuosa interpuesta (se debe a los enlaces hidrofóbicos; siempre
requieren las situaciones de menor energía). Para que un fármaco se absorba tiene que
tener la lipofilia adecuada, por lo que para diseño de fármacos es muy importante. Por convenio, hemos decidido
utilizar como fase oleosa el octan-1-ol (lípido standard), y como fase acuosa el agua (para utilizar el término de
Log P). El logaritmo del coeficiente de reparto
lo podemos determinar mediante un equilibrado
en bifase o en HPLC (En una columna de
HPLC de fase reversa; con columna polar).
Una molécula muy hidrófila tendrá un P bajo
(pero nunca negativo), sin embargo si es log P
es positivo tratará de una molécula lipófila.
Según la USP decimos que una molécula es
soluble en agua si el Log P = 0,5 (corresponde
a un 3,3% soluble en agua; 3,3 g o mg/100mL
de producto en agua)

lOMoARcPSD|4496706
VOLUMEN MOLECULAR. DISTRIBUCIÓN ESPACIAL. ISOMERÍA ÓPTICA
Centro quiral: carbono asimétrico, es decir, con 4 sustituyentes diferentes. Para identificar un centro quiral
utilizamos las reglas de Cahn, Ingold y Prelog:
Se le asigna a cada grupo una prioridad (1, 2, 3, 4; 1 = mayor)
1. El número atómico más alto tiene prioridad
2. Los isótopos más pesados tienen prioridad (D > H)
3. En caso de igualdad, se avanza por la cadena hasta
encontrar el punto de diferencia.
4. En caso de enlaces múltiples, se rompe cada enlace y se
duplican los átomos en cada extremo
5. Si el centro quiral está unido a dos carbonos asimétricos
iguales entonces la configuración R tiene prioridad sobre la S
Se dispone el grupo de menor prioridad (4) hacia atrás y se
observa la molécula en la dirección del enlace que une el C
quiral con dicho sustituyente.
Se dibuja una flecha que una 1, 2 y 3.

1. Si la flecha es en la dirección de las agujas del reloj, entonces la configuración es R (Rectus)
2. Si la flecha es en sentido opuesto, la configuración es S (Sinister)
Además de denominar a los enantiómeros con la configuración absoluta R y S, también podemos denominarlos
con D (dextrógiro; R) y L (levógiro; S). La actividad óptica es algo
totalmente distinto a esta configuración, y la denominamos como +
cuando la sustancia desvía el plano de luz polarizada hacia la
derecha y – cuando desvía el plano de luz polarizada hacia la
izquierda.
Racémico: es una mezcla de enantiómeros a la misma proporción,
sin actividad óptica, y es distinto a producto quiral. Los enantiómeros
tienen las mismas propiedades fisicoquímica, por lo que su
separación estará dificultada (= solubilidad, = componentes
cromatográficos, = PF)
La forma meso de un compuesto no desvía el plano de luz
polarizada a pesar de tener centro quirales, debido a que presentan un plano de simetría intramolecular (la
actividad óptica de un centro quiral se compensa con el
otro centro quiral idéntico)
La efedrina actúa de forma similar a las catecolaminas
biogénicas.
ISOMERÍA GEOMÉTRICA
Cuando la molécula presenta o dobles enlaces (rígida)

o grupos funcionales situados en un sistema cíclico. En
la figura observamos la mimetización de algunos
fármacos para utilizarlos como agonistas del estradiol
(2-hidroxifenólicos situados a 1 determinada distancia
que se acopla al receptor; mimetización del
dietilestilbestrol como producto esteroídico). Atendiendo
a la configuración Z y E podemos decir si son activos o
inactivos. Los diastereoisómeros se separan fácilmente.

lOMoARcPSD|4496706
ISOMERÍA CONFORMACIONAL
La estudiamos mediante las representaciones de Newman. Implica la rotación de un enlace sencillo sobre sí
mismo (es interconvertible). Cuando el fármaco entre en el organismo estará presenten en diferentes
conformaciones (de izquierda a derecha): totalmente eclipsada (repulsión estérica), alternada, eclipsada,
totalmente alternada. La diferencia energética se debe a la distancia entre los grupos voluminosos.
Atendiendo al confórmero de la acetilcolina puede interactuar don dos receptores distintos: cuando tiene los
grupos cetoxi y amonio más próximos (cisoide; parcialmente alternada) interacciona de manera eficaz con los
receptores nicotínicos, mientras que el confórmero totalmente alternado (transoide) lo hace con los receptores
muscarínicos (disminución de la temperatura, cuerpo en reposo,…). Con los análogos rígidos conseguimos
interacción selectiva con un receptor (el primero es la decaína)

lOMoARcPSD|4496706
VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCIÓN ESPACIAL ISOMERÍA ÓPTICA
EL análisis eudísmico implica comparar dos enantiómeros de una posible molécula activa (comparamos la
actividad de ambas para diferenciar entre el más activo y el menos activo). En la figura están representados los
dos racémicos (enlace en “culebra”) de dos análogos a la acetilcolina natural. Tomamos como 1 la referencia de
actividad de acetilcolina natural. ER = el más activo / menos activo. Si la diferencia de actividad es demasiado
grande deberíamos de separar el más activo del menos activo, pero si la diferencia es muy pequeña tal vez no
compense la separación (si administramos el enantiómero más activo al paciente, necesitaremos menor dosis)
Efecto de un centro quiral sobre un anestésico local: no hay gran diferencia de actividad entre ambos isómeros,
pero el isómero R sufre hidrólisis rápida, generándose metahemoglobina (efecto tóxico consecuente frecuente en
fármacos con grupos amino primarios en 1 anillo bencénico). El isómero S no presenta problemas significativos
(se metaboliza y se elimina de forma normal)

lOMoARcPSD|4496706
¿Por qué los isómeros ópticos tienen diferente actividad?

Dos isómeros ópticos atraviesan la membrana de forma diferente, sobre todo cuando hay receptores de
membrana (alta especificidad)
RESOLUCIÓN DE RACÉMICOS POR FORMACIÓN DE DIASTEREÓMEROS
Síntesis de adrenalina. La vía convencional (normal) es la hidrogenación catalítica de la cetona con catalizador
Pd/C. Para resolver la mezcla racémica añadimos ácido levotartárico (dextrógiro), que se desprotona una vez
mayoritariamente (son equilibrios; se carga negativamente la molécula y automáticamente el otro grupo aumenta
mucho su pKa, siendo menos ácido). Resulta de todo ello una pareja de epímeros (diastereoisómeros con más de
2 centro quirales y con uno distinto entre ellos)

lOMoARcPSD|4496706
Para separar los enantiómeros del precursor de Duloxetina utilizamos un ácido quiral (ácido mandélico),
transformándose en dos diastereoisómeros, precipitando el producto SS (con un 41% de rendimiento, muy bueno
teniendo en cuento que el máximo es 50%), el cual resulta que nos servirá cuando la hayamos tratado son sosa
(la recuperamos con un exceso enantiomérico del 93%). La sal RS contenida en las aguas madres la reciclamos
mediante la retirada de tolueno/metanol (concentración) y lo tratan con HCl/tolueno y 21ºC (se protona el alcohol,
que está en posición bencílica al anillo pi-excedente produciéndose la salida del hidroxilo, con posterior ataque de
agua, produciéndose de nuevo una nueva mezcla racémica; ataque del agua por encima y por abajo del
carbocatión). El reciclaje del enantiómero inútil en la industrial es muy útil y frecuente.
El exceso enantiomérico (e.e) es la forma más habitual de referir la pureza enantiomérica de una mezcla quiral (si
M es el isómero mayoritario, y m el minoritario, entonces:)
RESOLUCIÓN RACÉMICA POR MÉTODOS ENZIMÁTICOS
Un ejemplo claro de este tipo de resolución diastereoisomérica es utilizar lipasa de Candida cylindracea sumergida
en tolueno para que se realice su efecto (hidroliza selectivamente el éster S de forma más rápida que el éster R,
además isomeriza el S y se obtiene un porcentaje un poco mayor de lo normal, además de obtenerse con un
exceso enantiomérico muy bueno)

lOMoARcPSD|4496706
FASES FUNDAMENTALES
FASES FARMACÉUTICA, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Cuando un medicamento entra en un organismo hay tres fases que se produce:
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS
Se supone que debe de absorberse en algún tramo del tracto gastrointestinal cuando tomamos el medicamento
(un producto ácido se absorberá mayoritariamente donde esté en mayor proporción su forma no ionizada, como
por ejemplo en el estómago).
Absorción diferenciada atendiendo al pH del tracto gastrointestinal. Además, cuando se absorbe va por la vena
porta, hasta alcanzar el hígado (órgano detoxificador; lo mandamos aquí porque no son productos reutilizables
como los nutrientes), produciéndose el efecto del primer paso.
Desde ahí, el “filtrado” pasa al torrente sanguíneo, donde se
produce aún más interacciones (unión a proteínas plasmáticas),
llegando por fin a los receptores dianas para producir el efecto.

lOMoARcPSD|4496706
Cualquier disolución que se deposite en el músculo se arrastrará hacia el torrente

sanguíneo, y por tanto será menos eficaz que cuando ponemos el producto
directamente en sangre. En SC admite menores volúmenes, y su absorción es similar a
la IM. Estas vías tienen en común que ninguna de ellas está afectada por el efecto del
primer paso (la vía oral si está afectada)
FARMACOCINÉTICA. NIVELES PLASMÁTICOS Y VENTANA TERAPÉUTICA
Para establecer un tratamiento o una posología hay que conocer el nivel terapéutico determinado, al cual por
debajo del mismo no se observa el efecto deseado, mientras que si aumentamos la concentración por encima del
nivel tóxico, el paciente presentará efectos adversos (nivel tóxico es el nivel sanguíneo por el cual encima se
observa efectos secundarios no deseables)
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Los fosfolípidos son los componentes fundamentales de membranas biológicas, y

son derivados de glicerina con dos esteres de ácidos grasos con un resto de colina
(fosfatidilcolina, con un amonio cuaternario; una cabeza hidrófila). Colas lipófilas
asociadas entre ellas (formando una monocapa), aunque puede formar bicapas (dos
monocapas unidas cola-cola, mientras que las cabezas hidrófilas están en continuo
contacto con el agua). El fármaco debe de atravesarla, por lo que deberá de tener
un valor de lipofilia adecuado para poder disolverse en la capa acuosa, después en la hidrófila y después de
nuevo en la capa hidrófila interna.

lOMoARcPSD|4496706
FARMACOCINÉTICA DE LA SANGRE A LOS RECEPTORES
En términos de lipofilia, en sistema nervioso está muy vascularizado y presenta un alto contenido de lípidos (para
que el fármaco llegue al sistema nervioso debe de atravesar la barrera hematoencefálica, con un log P
aproximadamente de 2,5 - 3). El tejido adiposo presenta también alto contenido en lípidos, pero no está tan
vascularizado, además de presentar menor contenido de receptores que el sistema nervioso, por lo que el fármaco
se puede acumular en el tejido adiposo sin llegar a producir el efecto deseado.
Las proteínas presentes en la sangre son muy polares, pudiéndose producir unión de fármacos a las mismas,
liberándose el fármaco con una velocidad menor.
En las mujeres embarazadas, la placenta constituye una barrera débil entre la madre y el feto, aunque lo que es
importante es que a través de esa membrana se transfiere oxígeno (la sangre del feto es más ácida que la del
niño; un fármaco básico puede atravesar la placenta, pudiéndose acumular en el feto por la acidez del torrente
circulatorio fetal)
Recetores silenciosos: presentes en huesos, pelos, uñas, donde se acumula el fármaco (interés forense)
ABSORCIÓN A TRAVÉS DE MEMBRANAS
Hay tres factores que influyen en la absorción de fármacos: el primer factor es

el gradiente de concentración. ¿Cuánta urea se ha absorbido? Obtenemos
una correlación entre la concentración que se absorbe y la molaridad de la
disolución. Cuanta mayor sea la diferencia de concentración a ambos lados
de la membrana, mayor velocidad con la que se absorbe.
El segundo factor que influye en la absorción de fármacos es el gradiente de pH. En el dibujo se represente una
situación extrapolable al estómago y torrente circulatorio que lo irriga (en la pared del estómago). Cuando
atraviesa la forma no ionizada hacia la parte de pH 7 se ioniza, por lo que no puede retornar hacía la zona de pH 2
(en la realidad se produce una acumulación en la sangre donde está presente la forma ionizada, para el caso de
un ácido). Para una base ocurre el caso contrario.
Cuando ponemos un pH 8 en vez de pH 2 se siguen absorbiendo los ácidos débiles (fenol) ya que están poco
ionizados incluso a pH básicos (permanece un porcentaje bastante alto de forma no ionizada). A pH 1 se absorben
todos los ácidos, en mayor o menor medida. Para las bases pasa el caso contrario.

lOMoARcPSD|4496706
El tercer factor es el carácter lipófilo del fármaco (sin gradiente de pH). Aumenta la absorción cuando aumenta el
log P, aunque hay casos que no es así, ya que necesitamos una determinada lipofilia para establecer interacción
con la capa acuosa del interior y exterior de la membrana.
SEMIVIDAS DE FÁRMACOS
Datos farmacocinéticos de una sulfamida antibacteriana. En función del pH urinario, el porcentaje de producto no
ionizado cambia (la semivida cambia cuando el pH de la orina cambia, ya que el producto ionizado se filtra en el
glomérulo junto con el agua, y por tanto cuanto más ionizado se encuentre en la orina, más rápido se eliminará).
Podemos modificar el pH de la orina para que se elimine más rápido o más lento un fármaco (con carbonatos o
con cloruros de amonio; uno basifica y otro acidifica)

lOMoARcPSD|4496706
FASE FARMACODINAMIA
Las células transmiten señales para regularse (unas a otras y sobretodo

en organismos pluricelulares), encontrándonos con transmisores
químicos (TQ) capaces de actuar sobre los receptores de otras células.
La mayoría de los fármacos son imitadores de las moléculas que se unen
a estos receptores celulares.
Los receptores celulares son capaces de desencadenan señales internas. Receptores en forma de reposo o
activado. Proteína G es una proteína intermedia que requiere de su activación por medio de un receptor para que
pueda ejercer una serie de funciones de activación de moléculas intracelulares. Los receptores intracelulares son
lo que regulan la modificación en la síntesis de proteínas.
Receptor (estructura): secuencia de proteínas, mayoritariamente lineal, con un dispositivo de alfa-hélices

(formando un paquete) que atraviesa la membrana, conectadas por bucles, formando receptores con diversas
funciones.
Receptor D3 de dopamina: representación en cinta (“cinta de confeti”) y representación con cilindros

lOMoARcPSD|4496706
Para estudiar los fármacos agonistas tomamos como modelo un neurotransmisor natural, como es la acetilcolina
(farmacóforo = amonio cuaternario y grupo éster). En condiciones fisiológicas, es un sistema rápido de actuación y
que se elimina rápidamente, por lo que cuando intentamos sintetizar nuevos colinérgicos intentamos alargar su
duración (ponemos un resto carbamoilo en el caso de BENATECOL, haciéndole menos reactivo menos
electrófilo que el de un grupo éster; se hidrolizan más lentamente; además le ponemos un metilo por lo que
reducimos aún más su hidrólisis por impedimento estérico)
Para estudiar los antagonistas (bloquean los receptores colinérgicos) tomamos el prototipo (acetilcolina),
mantenemos la parte del farmacóforo (grupo aciloxi y grupo amonio) pero le cambiamos las características
fisicoquímicas (volumen, hidrofobicidad). Los dos primeros antagonistas son más flexibles (menos rígidos) que
CLIDINIUM.
Adrenalina y noradrenalina: un grupo catecol (ortodifenol, se oxida con mucha facilidad) y un grupo aminoetanol.
Los receptores beta necesitan que el nitrógeno tenga un sustituyente. TERBUTALINA: le hemos cambiado el anillo
de catecol, por que se oxida fácilmente. Es selectivo de los receptores beta (broncodilatador)
Antagonistas de adrenalina: característicos de receptores beta (presentan el grupo aminoetanol, parte del
farmacóforo). Se le ha quitado los grupos fenólicos (parece ser que no interaccionan con el receptor) pero se le ha
añadido grupos que interaccionan con el receptor, bloqueándolo.
CURVAS DOSIS-EFECTO
EC50 lo utilizamos para comprar efectividad de distintos agonistas. Observamos diferentes EC50 en distintos
agonistas para su misma utilidad.

lOMoARcPSD|4496706
FASE FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO DE FÁRMACOS

Cuando administramos el fármaco a distintas especies, observamos que la eliminación cambia en las diferentes
especies (orina, heces,…). Puede aparecer inalterado (1), o alterado (2, 3, 4, 5). En rata, por ejemplo, se elimina
en p-hidroxiderivado (2), sin embargo en el conejo se elimina el ácido benzoico (5). Todo ellos nos indica que
cuando administramos la molécula hay sistemas enzimáticos (mecanismo de detoxificación) capaces de
transformarla en otras, ya que las células no la reconocen y hay que eliminarla. El equipo enzimático en cada
especie es distinto, por lo que cuando vamos a experimentar en animales en ensayos preclínicos de desarrollo de
un nuevo fármaco hay que tomar una clara atención a la hora de elegir el animal de experimentación.
Normalmente, cuando pasa a través del hígado se le incorpora un grupo polar (se transforma en metabolito de
fase 1) aumentando su hidrosolubilidad para poder eliminarla de la orina, y si no se puede eliminar porque es más
lipófila le permitirá eliminarse en la bilis (aparecerá en las heces). En la fase 2 hay una clase de enzimas que
hacen reaccionar el metabolito de fase 1 con un fragmento polar (reacciones de conjugación) intentado que se
solubilice (si es más lipófilo se eliminará en heces y si no en orina)
REACCIONES DE FASE I
El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o

simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia
de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.
Las proteínas del citocromo P450 usan un amplio rango de
compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus
reacciones enzimáticas. Por lo general forman parte de cadenas de
transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas
sistemas contenedoras de P450. La reacción más común catalizada
por el citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la
inserción de un átomo de oxígeno molecular (O2) en un sustrato
+ –
orgánico (RH) a la vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua: RH + O2 + 2H + 2e → ROH + H2O
Oxidación de fármacos mayoritariamente en hepatocitos de hígado (enzimas que están unidos a coenzima
Citocromo P450). Porfirina: Sistema plano de 4 anillos de pirrol con enlaces conjugados, y acomplejado en el
organismo con un átomo de hierro. Necesita formar un quelato dipiramidal (uno con el oxígeno y otro con un resto
azufrado del aminoácido de Cys). Parte del oxígeno (OXENO) es la parte activa del Cyt P450.

lOMoARcPSD|4496706
MECANISMO DE OXIDACIÓN CATALÍTICA POR CITOCROMO P 450

+3 +2
En el quelato está en forma de Fe , que normalmente es oxidado a Fe con NADPH. Forman un enlace radical
(peroxiradical) con el oxígeno (forman el complejo bipiramidal) constituido por hierro 2+. Capta un protón y un
electrón (hidroxiperóxido), convirtiéndose con un buen grupo saliente el hidroxilo, quedándonos/el resultado es un
quelato de Fe con estado de oxidación +5 (muy inestable; podemos hacer dos formas canónicas; una de ellas
tiene dos pares de electrones y un electrón desapareado, 7 electrones en total). Ese electrón del oxeno es muy
reactivo (extremadamente reactivo) y se le atribuye la capacidad de oxidar del citocromo P 450
BIOQUÍMICA. El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo. El hierro está
enlazado a la proteína P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de un residuo de cisteína. Esa
cisteína y otros residuos circunvecinos (RXCXG) son altamente conservados entre los CYP conocidos, queriendo
decir que existe poca variedad entre un CYP y otro en su sitio de unión con el hierro. Debido a la gran variedad de
reacciones catalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varían entre un miembro y el otro en muchos
aspectos. Las principales propiedades de una enzima P450 incluyen:
3+
1. El estado en reposo de la proteína contiene un grupo Fe (oxidado).
2. La unión de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxígeno.
3. Los electrones son donados al CYP por otra proteína, bien sea un citocromo P450
reductasa, ferredoxina o citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo.
4. El oxígeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo.
5. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epóxido, regenerando es estado de
reposo del CYP.
+4
El Fe unido al oxígeno con el electrón no apareado (oxeno), puede generar un radical arracando un hidrógeno
+4
radical y obteniéndose un derivado hidroxilado del Fe . La reacción continua convirtiendo el oxeno original en
+3
Fe y traslocando el OH en el compuesto (aumento su hidrofilia sobre un carbono saturado). Si se produjese
sobre un carbono insaturado se generara un radical a partir del par de electrones del enlace PI, obteniendo al final
el epóxido (no se reconoce como tal como pasaba antes, si no productos de los que ha evolucionado, por su alta
reactividad).

lOMoARcPSD|4496706
FASE 1. OXIDACIÓN DE ARENOS
Cuando un areno pasa por el sistema enzimático P450 se genera su epóxido (un areno por definición es un
sistema conjugado muy resistente a la oxidación, pero en el organismo se modifica sus cualidades por estas
enzimas). A partir del epóxido se pueden seguir tres caminos (el más común es el del producto del derivado
fenólico en para del grupo R). El hidroxiderivado trans obtenido en la ruta de abajo se oxida formando un catecol
(o-difenol; esta segunda vía es minoritaria aunque predomina cuando el producto a metabolizar es un producto
policíclico, como por ejemplo naftaleno)
Glutatión reducido tiene un grupo tiol (nucleófilo muy potente)
FASE I. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR ENZIMAS LIGADAS A CYT P450
Omega-oxidación: oxidación en carbono terminal, aunque no acaba en el alcohol, si no que por medio de oxidasas
obtenemos como metabolito final un ácido (de un metilo a un carboxilo). En ciclos no aromáticos se observa
también. En posiciones bencílicas y similares se oxida el carbono hasta ácido, formando el derivado ácido
benzoico. Todos los grupos insaturados estabilizan en la posición alfa (posición bencílica y similares) el radical
generado por el CYT P450.
Omega-1-oxidación: se oxida el carbono en alfa al terminal (normalmente se oxida en ácidos grasos).

lOMoARcPSD|4496706
Cuando el radical está en posición alfa a un heteroátomo está más estabilizado. La desalquilación oxidativa es la
conversión de una amina (éteres y tioéteres también) terciaria a una amina secundaria en un medio anhidro (en
medio acuoso ácido se convertiría en otro compuesto). La deshalogeación se da con bastante facilidad, ya que el
halógeno es un buen grupo saliente (además no ocurre en el carbono alfa, si no en el mismo carbono en el que
soporta el halógeno)
El grupo tiol con el oxeno genera un radical de tiol (oxidación frecuente en glutatión) y se oxida así mismo para
general un derivado ditiado. Metabolito sulfóxido (par de electrones libres; se oxida con gran facilidad) y sulfona
(metabolito predominante).
Destionación de tiocarbonilos: se genera un “epóxido” con un enlace oxígeno-azufre, de alta energía, rompiéndose
y generando el carbonilo correspondiente más el radical tiol.
Óxido de fosfonio.
N – Oxidación: cuando es una amina terciaria no se genera un radical fácil (no tiene protones unidos directamente
al nitrógeno), pero si que puede atacar el nitrógeno sobre el hidroxeno, estabilizándose como con el derivado N-
óxido.
La anilina es muy tóxica para el organismo, ya que se generan compuestos muy electrófilos en el organismo
(hidroxilamina y nitrosoderivado; nitroderivado). Es muy frecuente que se forme el n-óxido derivado o el nitroso
derivado. Hoy día buscamos nuevas sustancias que no sean tan tóxicas.

lOMoARcPSD|4496706
FASE I. REACCIONES DE OXIDACIÓN
Se vio que el paracetamol (producto de oxidación) es más potente que la acetanilida (su uso hoy día está muy
restringido; es un profármaco del paracetamol, se oxida en el propio organismo que lo administramos)
Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 en POSICIONES ALÍLICAS Y BENCÍLICAS. Tolbutamida es una

sulfonilurea (hipoglucemiante para diabetes de tipo II, no insulinodependiente)
Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 de CARBONILOS E IMINAS. El Diazepan es un profármaco de

Oxazepán (a veces es bueno tener profármacos, ya que se alarga la vida media del organismo de la sustancia
activa).
Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 de grupos ALQUILOS Y CICLOALQUILOS. Se oxida en la

posición omega – 1 porque el radical que se genera es más estable (en el caso del amobarbital). En el caso del
pentobarbital se produce la omega-oxidación en mayor proporción.

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo de desalquilación oxidativa. Codeína (antitusígeno): el grupo metoxi sufre desalquilación oxidativa,
pudiéndose acumular morfina en el organismo. Lidocaína (anestésico local): una amina terciaria con dos grupos
etilo, se produce una eliminación de uno como acetaldehído.
El grupo tiol es muy inestable, oxidándose casi siempre hasta un enlace ditiado.
Anillo de morfolina (fenmetrazina), sufre una oxidación en alfa, llevándonos hasta la imina por deshidratación del
alcohol, pero está en equilibrio con el derivado acíclico (amino aldheido, que se detecta como aminoácido)
Ejemplos sobre aminas y amidas. Las aminas secundarias se puede transformar en hidroxilaminas por medio del
derivado n-óxido (metabolitos a evitar, son carcinógenos)

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplos sobre tioéteres. En la cimetidina la sulfona no aparece en condiciones detectables.
Antagonista de la enzima colinesterasa. Tiobarbitúricos presentan una farmacocinética muy rápida.
FASE 1. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR FLAVIN-MONOXIGENASAS

Enzimas que producen reacciones de detoxificación en los hepatocitos (igual que el Cyt P450). Oxidación del par
de electrones del nitrógeno para convertirlo en el derivado n-óxido. Son reacciones menos frecuentes.

lOMoARcPSD|4496706
FASE 1. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR OTRAS ENZIMAS

+
NAD (sal de piridinio) junto con alcohol deshidrogenasa hepática para transformar el alcohol que ingerimos.
Ejemplos de reacciones de reducción (menos abundantes que las de oxidación), están centrados en las
reacciones inversas que normalmente producen esas mismas enzimas de oxidación. Reducir selectivamente el
doble enlace del sustrato de Michael hasta la cetona correspondiente. Los enlaces azo los reducen la flora
intestinal por medio unas enzimas específicas de la misma (utilizamos profármacos que no se absorban hasta que
no se rompa el enlace)
Ejemplos de reacciones de reducción de CARBONILOS. Propanolol: ocupa el receptor beta sin producir efecto por
sus sustituyentes (naftaleno unido al oxígeno, le otorga gran hidrofobicidad). En condiciones normales el glicol no
debería de formarse, aunque hay veces que están en equilibrio tendiendo porcentajes significativos.

lOMoARcPSD|4496706
La dihidropiridina (NADF) se aromatiza reduciendo el enlace carbonílico hasta el alcohol (el carbonilo acepta el
+
hidruro, siendo menos difícil la oxidación y rearomatización de la dihidropiridina NAD ). La S-Warfarina se
elimina con el hidroxilo en el anillo aromático, atendiendo a la quiralidad del fármaco y de la reductasa a la que se
une.
Ejemplo de reducciones de NITRODERIVADOS. Muy poco utilizados hoy en día en cínica compuestos con grupos
nitro. Cloramfenicol: cuando se reduce en el intestino y se vuelve a absorber puede aparecer en sangre de
pacientes (tiene gran hidrofobicidad)
Ejemplos de reacciones de reducción de DIAZODERIVADOS. Primer antimicrobiano, poco eficiente (Prontosil) ya

que no tenía demasiado efecto además de que parte del colorante se quedará en la piel (cara roja). Pasteur
dilucido que la sulfanilamina era un producto del Prontosil, la cual tenía el poder antimicrobiano (rotura del enlace
de azo en el intestino).
Ejemplos de reacciones de hidrólisis, las cuales implican la rotura de enlaces:

Esterasas: para poder digerir los lípidos. Los ésteres carboxílicos son muy fácil hidrolizables (una de las
reacciones metabólicas más rápidas)
Peptidasas: para poder digerir las proteínas (la amida se hidroliza lentamente)

lOMoARcPSD|4496706
Cloranfenicol: inhibe la síntesis de proteínas en las células, provocando problemas de anemias (médula espinal
del paciente reacciona rápidamente). Es muy buen antibiótico frente a bacterias Gram negativos. El problema es
que cuando se da por vía oral tiene un sabor amargo, aunque se puede dar por inyectable. Para resolver el
problema preparamos el palmitato de cloranfenicol, insoluble en agua (lo incluimos en una suspensión, por lo que
no se detectará el sabor). Cuando llegue el fármaco al organismo se hidroliza y se libera la forma activa.
FASE 2. CONJUGACIÓN A TRAVÉS DE Acil-CoA
En general, las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos
de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados
para ser substratos de las reacciones de conjugación. Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energía, ya que las reacciones de conjugación no son termodinámicamente favorables.
La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente
glicina, y un carboxilo en el xenobiótico (aminoacidación). Obviamente para que esta reacción se pueda dar es
indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a
que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.
El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico.
Un tioéster es una forma muy reactiva en el organismo (acil-CoA, azufre buen grupo saliente). Un ejemplo de
reacción de acil-Coa es junto con la glicina formando ácido hipúrico. En el ser humano, la conjugación con la
glutamina es la mayoritaria.

lOMoARcPSD|4496706
FASE II. CONJUGACION COMO GLUCURONIDO
La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima
que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico
(glucuronidación). La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y
aparecen en la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta
enzima.
Se forma a partir de glucosa, activándose con un fosfato formando la uridin difosfo glucosa, UDPG).
β-D- glucurónido es el sustrato de la célula. El fenol desplaza todo el resto fosfato (en realidad lo que pasa es la
salida del grupo fosfato en posición axial, formándose un oxonio, admite cualquier nucleófilo del medio, pero en
posición ecuatorial éter muy estable). Las uniones de celulosa son ecuatoriales, por lo que no podemos digerirla
(las bacterias si que pueden). β-D-glucurónido es mucho más polar, por lo que se podrá liberar por la orina. ¿Qué
compuestos van a poder formar glucurónidos? Alcoholes lipófilos (alcóxidos), ácidos ramificados, fenoles, ácidos
lipófilos (arenos) e incluso anilinas.
FASE II. CONJUGACIÓN COMO SULFATO
La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo

hidroxilo o amino en el xenobiótico (sulfatación). La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles
localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se
excreta en la orina.
A través de ATP y junto con el sulfato inorgánico (se elimina pirofosfato), formándose APS
(adenosinafosfosulfato). Se vuelve a fosforilar (este segundo resto fosfórico hace más inestable la molécula). Si
hay presente un nucleófilo, atacará (obtenemos PAP para volver a utilizarla, economía celular)

lOMoARcPSD|4496706
FASE II: CONJUGACIÓN COMO ÁCIDO MERCAPTÚRICO
La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un
carbón electrofílico del xenobiótico. La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es
el cofactor de alta energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el
riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se
excreta en la orina. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos. La glutatión-S-
transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos. Si esta reacción disminuye significativamente el nivel
celular de glutatión, el organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros
tipos de agresión química.
El glutatión reducido (molécula de cisteína), el cual no capta nucleófilos, si no electrófilos (haluro de alquilo).
Reacciona con el grupo tiol libre, produciendo un tioéter. Caso especial: nitroglicerina (electrófilo muy bueno, se
desplaza fácilmente por el tiol).
ACETILACIÓN. ACIL DERIVADOS
Destinada a proteger determinados grupos funcionales (por ejemplo de la oxidación) que vayan a ser muy
reactivos y citotóxicos. Se acetilan mediante acetil-CoA (buen grupo saliente). Sulfonamina ya no se oxida con
tanta facilidad cuando se acetila. ¿Sustratos habituales para el Acetil-CoA? Aminas (acetil histamina se suele
recoger fácilmente) e hidracinas.

lOMoARcPSD|4496706
METILACIÓN. METIL DERIVADOS
La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de

arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados
que son menos tóxicos. La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o
sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-
metionina). La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la
biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.
Mediante la S-adenosilmetionina. Sal de sulfonio muy reactiva y poco frecuente en el organismo (el nucleófilo
desplaza el tioéter). Se da sobre todo en aminas. Metil derivados asociados con esquizofrenia (en metabolitos de
catecolaminas).
Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los enmascara impidiendo que participen en
reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobióticos se disminuye la tasa de eliminación del
compuesto.
Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, así que
los compuestos que pueden ser modificados por más de una enzima entran en reacciones que son mutuamente
competitivas.
Qué tanto tiene lugar una reacción determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reacción
y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad está definida por la cantidad de cofactor presente en el
tejido cuando éste es expuesto al xenobiótico.
Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación
REACCIÓN CAPACIDAD AFINIDAD

Glucuronidación Alta Baja
Aminoacidación Media Media
Sulfatación Baja Alta
Glutationización Baja Alta
Acetilación Variable Variable
Por ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una
sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones dependerá de la concentración celular de UDP glucuronato y
PAPS.

lOMoARcPSD|4496706
Cuando se administran cantidades pequeñas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran

cantidades crecientes de fenol, se incrementará la concentración del sulfoester y posteriormente aparecerá el
derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reacción
procederá hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el
UDPglucuronato. En el caso de la N-acetilación, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al
polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rápidos).
BIOACTIVACIÓN
Como mencionamos anteriormente, la bioactivación es el conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la

toxicidad de los xenobióticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformación de la substancia
absorbida son más tóxicos que el compuesto original.
La mayoría de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de
la Fase II también pueden bioactivar algunos xenobióticos. Este efecto lateral indeseable de la biotransformación
ocurre cuando se producen especies químicas muy reactivas, normalmente compuestos electrofílicos con gran
afinidad por los nucleófilos. El ADN, las proteínas y los lípidos son nucleófilos.
La mayoría de las reacciones en los que se generan productos de aducción de ADN y proteínas se deben a la
interacción de estas macromoléculas con los productos de las reacciones de bioactivación. El acetoaminofén se
N-hidroxila en el hígado, vía un Citocromo P-450. El producto de la hidroxilación reacciona con proteínas del
hígado, produciendo hepatotoxicidad.
La aducción del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformación de las
células normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno es un cancerígeno que es bioactivado en el hígado,
formando un epoxidiol altamente electrofílico que se liga al ADN.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra:
• Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiótico.
Por ejemplo el etanol induce la síntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono.
Esta interacción hace que el tetracloruro de carbono sea más tóxico cuando se administra junto con
alcohol
• Inhibición de enzimas. La inhibición también puede incrementar la bioactivación. Por ejemplo, una
substancia que bloquee la síntesis de los Citocromos P-450 hará que el organismo se vuelva más
susceptible a los tóxicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la
síntesis de Citocromo P-450 también pudieran servir de antídoto si la especie tóxica es producto de
la bioactivación del xenobiótico por el Citocromo P-450

lOMoARcPSD|4496706
Las rutas de Bioactivación son las siguientes:

1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobiótico y es el sitio activo para la especie
tóxica. El ejemplo clásico de esta ruta es la bioactivación del tetracloruro de carbono vía la
deshalogenación por el P-450 del hígado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona
con proteínas y lípidos del hígado.
2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el cual experimenta otra bioactivación en el tejido
blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hígado y este compuesto se
transporta hasta la médula ósea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa daño en la
médula ósea.
3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco. Ejemplo: el
hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la acción del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del
hígado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daño en
nervios periféricos.
En resumen:
• La biotranformación Fase I son reacciones de oxidación catalizadas por un sistema complejo de
enzimas que convierten los xenobióticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayoría de
los xenobióticos no serían substrato de las enzimas de la Fase II sin las transformaciones
introducidas por las reacciones de la Fase I
• A bajas concentraciones de oxígeno, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los
xenobióticos
• Las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones
• Las reacciones de la Fase II son adiciones de residuos polares en los grupos funcionales del
xenobiótico, normalmente producidos en la Fase I, que dan productos mucho más solubles en agua
que los compuestos absorbidos y los productos de la Fase I
• Algunas reacciones de la Fase II producen compuestos menos solubles en agua
• La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible
de cofactores en las condiciones fisiológicas en las que se encuentra el organismo
Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresión química para lo cual cuenta
con lo siguiente:
• las enzimas de las dos fases de la biotransformación
• la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies tóxicas
• las proteínas plasmáticas que ligan los tóxicos en el plasma sanguíneo impidiendo su difusión hacia
los tejidos
La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas. Por ejemplo el fenol, como vimos
anteriormente, se destoxifica primero por sulfatación y después por glucuronidación. Cuando se agotan los dos
cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribución hacia su sitio activo,
la médula ósea, donde produce su respuesta tóxica.

lOMoARcPSD|4496706
TRANSFORMACIONES METABÓLICAS QUE PRODUCEN METABOLITOS TÓXICOS
Vías metabólicas generadas a partir del paracetamol: en la orina de pacientes tratados aparece el sulfato y el
glucurónido (metabolitos de Fase II). También se oxida, por medio del Cyt P-450, primero se oxida el nitrógeno de
la acetamida, obteniendo un N-hidroxi derivado (más deficitario). Como consecuencia se produce la salida del OH
por medio del grupo fenólico, formándose una quinonimina (muy favorables hacia la rearomatización;
N-acetil paraquinonimina). Este NAPQI puede reaccionar de dos formas:
• Con glutatión, formándose finalmente en enol del compuesto carbonílico por la salida de un protón.
Proceso rápido en el hepatocito, por lo que disminuyen los niveles de glutatión por formación del aducto,
el cual se va hidrolizando y formándose el ácido mercapto derivado correspondiente.
• Iones que estén en cualquier tipo de proteínas (ácidos nucleicos también), apareciendo proteínas
modificadas (metabolito tóxico), observándose por el microscopio como necrosis hepática.
Uno de los ataque más importantes se produce sobre la amina terciaria (desalquilación oxidativa, la predominante
es la que respeta el anillo de 6 miembros) produciendo el ácido carboxílico (se detecta el ácido hipúrcio,
conjugación con glicocola). Otra reacción habitual es la desalquilación oxidativa sobre éter. El glucurónido aparece
en orina. M-8 y M-9 (metabolito 8 y metabolito 9) aparece mayoritariamente en haces por la vía biliar (se generan
dos metabolitos porque el intermedio epóxido se puede resolver de dos maneras posibles). Si el flúor está en la
posición 4 bloquea esa posición además de desactivar las posiciones vecinales (cuando un fármaco contiene flúor
normalmente es para proteger esa posición de metabolismo, normalmente de la hidroxilación aromática). Se
genera un imidazolato (el M-7; formas resonantes muy estables, buen grupo saliente) cuando actúa el Cyt P-450
(la reacción catalizada por el citocromo P-450 genera un radical y después se genera el hidroxiderivado, saliendo
el imidazolato como buen grupo saliente forzado por el hidroxiderivado). El aldehído generado se oxida hasta
ácido carboxílico con aldehído deshidrogenasa (además se conjuga con glicocola/glicina). N-oxidación del
nitrógeno tipo piridina del anillo de benzoimidazol y en el nitrógeno desalquilado terciario (en la práctica no
aparece ninguna de las dos). Siempre se produce una reacción mayoritaria (la más rápida).

lOMoARcPSD|4496706
Atorvastatina es la principal estatina para poder controlar la síntesis de colesterol (inhibe una enzima de la síntesis
de colesterol). Su fragmento carboxílico se convierte en una lactona estable de 6 miembros (están en un equilibrio:
en equilibrios acuosos se encuentra la forma abierta y con catálisis ácida la forma predominante es la lactona, y en
catálisis básicas se encuentra predominante en forma abierta). Se comercializa como sal cálcica. El pirrol está
totalmente sustituido, para evitar hidroxilación aromática. Se bloquea una posición con F para aumentar la
semivida (se oxidaba con mayor facilidad) y ahora se hidroxila dos veces en orto y para con respecto al nitrógeno
de la amida.
Estudio de metabolismo de un antipsicótico en diferentes especie (diferentes metabolitos, isoformas de Cyt P-450)
Va a tener preferencia la desalquilación oxidativa que no rompa el anillo (después podría sufrir N-oxidación). El
-
nitrógeno δ es el más propenso para formar n-óxido en una imidina. Dos hidroxilaciones en el anillo bencénico.
Oxidación de un resto metilo del anillo del tiofeno. Formación del glucurónido por el nitrógeno tipo pirrol (hidrógeno
ácido). Alcohol aldehído ácido (alcohol y aldehído deshidrogenasa). El perro es un modelo metabólico muy
parecido al hombre.

lOMoARcPSD|4496706
La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los

tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II
(Figura 2.3.4.A). Esto lo logran transformando los grupos funcionales del
xenobiótico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o
bien introducen grupos nuevos que le dan esta característica. Para hacer
este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen
la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente
del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta). Estos dos sistemas
son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo
endoplásmico.
Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos
sulfurados.
Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas
diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una
hemoproteína con actividad de oxigenasa. La oxigenasa
es una proteína, que en estado reducido y
monoxicarbonada, presenta un pico de absorción a 450
nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de
enzimas).
El mecanismo de la reacción de la oxidación del xenobiótico catalizada por citocromo P-450, en términos
generales es como sigue: (A) el xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la
reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a (II), (C) la reducción abre el sitio
activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobiótico que está en la superficie de la enzima
transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno.
Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y
el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno.
Si la concentración de oxígeno en la célula es muy baja, entonces la reacción catalizada por el Citocromo P-450
es una reducción en la que el NADPH actúa como donador de iones hidruro.
Las reacciones de reducción más comunes son la transformación de nitroderivados aromáticos a aminas, la
azoreducción de aminas primarias y la deshalogenación reductiva. La reducción puede dar lugar a la formación de
un radical libre más tóxico que el xenobiótico original, capaz de producir daños en el ADN. Esta biotransformación
es entonces una bioactivación. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la deshalogenación reductiva
produciendo el radical libre triclorometilo.
Los Citocromos P-450 exponen grupos funcionales catalizando reacciones de desalquilación, desaminación y
deshalogenación (Figura 2.3.4.C).
Las peroxidasas catalizan reacciones entre los xenobióticos y los peróxidos endógenos, permitiendo, al mismo
tiempo, que la célula oxide al xenobiótico y se deshaga de estos compuestos endógenos altamente tóxicos. El
producto de esta reacción es un alcohol que puede ser destoxificado por una alcohol deshidrogenasa.
lOMoARcPSD|4496706
DISEÑO DE FÁRMACOS. BÚSQUEDA DE UN CABEZA DE SERIE

Cabeza de serie es similar a prototipo, y es una molécula que tiene actividad pero no tiene todavía características
para poder usarse como fármaco.
Decisiones de la empresa farmacéutica:
1. Elección de enfermedad objetivo
2. Elección de diana farmacológica
Dianas farmacológicas. Descubrimiento

Especificidad y selectividad entre especies
Especificidad y selectividad en el organismo
Vectorización de fármacos
3. Elección de prototipos
4. Elección de un bioensayo
Ensayos in vitro
Ensayos in vivo
Validación de ensayos
Cribado de alta productividad
Otras formas de cribado
DIANAS FARMACOLÓGICAS. DESCUBRIMIENTO
Ruoxetina: a partir del efecto secundario de la desipramina se ha encontrado con un inhibidor selectivo de la
recaptación de la serotonina (además de mayor eficiencia)
Las dianas tienen interacción con fármacos agonistas, además de otras interacciones con agonistas biógenos.
Nos permite identificar dianas farmacológicas huérfanas (no hemos encontrado el agonista o el antagonista).

lOMoARcPSD|4496706
ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD ENTRE ESPECIES
Ejemplo de síntesis de pared celular de un microorganismo por la construcción de una pared mediante uniones de
peptidoglicano (cadenas de oligosacáridos con uniones con proteínas; con la enzima peptidoglicano sintetasa).
Resto de D-alanilalanina, típico de microorganismos (utilizan D-aminoácidos, algo anormal en humanos). El resto
hidroxilo ataca e hidroliza el enlace peptídico. Después se produce la hidrólisis del enlace aminoéster (aminolisis
del éster). El resultado son 2 cadenas de péptidos glicano unidas por una cadena peptídica (forma la pared celular
en sí)
La peptidoglicano sintetasa reconoce la β-lactama (como si fuera la D-alanilalanina). No se puede romper el éster
porque está mucho más impedido (se ha generado un falso sustrato, pero con las mismas interracion favorables
para su unión grupo amonio de Lys e hidroxilo de la serina), por lo que bloquea la peptidoglicano sintetasa,
concluyendo que la pared va a tener auténticos agujeros (fallos en la síntesis). Obviamente, es dañino sólo para el
microbio.
ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD EN EL ORGANISMO
Tratados a largo plazo con clozapina (más antiguo que olanzapina) sufren Parkinson iatrogénico. Con olanzapina
no es tan probable de sufrir trastornos secundarios (es más selectivo). Ambos son antagonistas de receptores de
DOPA (RD2 y RD3)

lOMoARcPSD|4496706
VECTORIZACIÓN DE FÁRMACOS
En las zonas alveolares encontramos los receptores β2 y en los capilares coronarios receptor β1 (receptores β-
adrenérgicos). El propanolol bloquea todos los receptores beta (broncoconstricción alveolar o asma y
vasodilatación coronaria). Hoy día se han desarrollado nuevos fármacos para producir una vasodilatación de
coronarias sin producir asma.
DESARROLLO DE FÁRMACOS
La empresa calibra muy bien el objetivo terapéutico antes de poner en marcha nueva (hoy día se busca fármacos
first in class, tratamientos para enfermedades que no los tienen, obviamente este hecho es muy difícil). ¿Qué
productos se acoplarán mejor al receptor?. Se optimiza la actividad estudiando que compuestos serán más
potentes o menos potentes. Convertir los primeros prototipos en productos prometedores/líder (HITS) que pasarán
a estudios posteriores (clínicos y preclínicos). Aquí se encuentra el origen del desarrollo galénico (este tiempo no
se cuenta).
¿QUÉ ES UN PROTOTIPO O PRODUCTO CABEZA DE SERIE?

Bugula neritina crece en colonia. Presentan toxinas de defensa, que cuando las extraemos obtenemos las
bryostatina (antileucémico). Es poco activo, muy tóxico (actúa con otras dianas además de las terapéuticas), poco
soluble, poco accesible (es un producto natural, lo obtenemos en pequeñas cantidades, tendremos que generar
análogos)

lOMoARcPSD|4496706
¿CÓMO ENCONTRAR UN PRODCTO CABEZA DE SERIE? ¿DÓNDE? BÚSQUEDA DE PROTOTIPO

CABEZA DE SERIE
3.1 Cribados de productos naturales: tradicionales y de origen vegetal. Obtenemos análogos de los productos
naturales, como en el caso del taxol (proviene de la corteza de tejo, tendríamos que cortar muchos tejos
para poder tener una dosis terapéutica) obtenemos el taxano (de las acículas del tejo, menos peligroso para
el tejo, además lo podemos sintetizar con un microorganismo por semisíntesis, en 7 pasos de síntesis).
Prototipos de producto natural que han llegado al mercado por síntesis, ya que su obtención de forma
natural es difícil.
De origen microbiano: mevastatina (lactona o hidroxiácido, dependiendo del medio en el que se encuentre)
De origen marino: un tunicado (saco de proteínas con una boca por la que se introduce agua con proteínas,
absorbiéndose los nutrientes necesarios)
3.2 Folklore (tradiciones) médico: etnofarmacología. Buscaban nuevas moléculas en tribus aisladas que no
tenían trato con la civilización, les daban partes de plantas para que las reconocieran y luego las extraían y
veían si tenía actividad terapéutica. Resepina (alcaloide antihipertensivo; ya no utilizado)

lOMoARcPSD|4496706
3.3 Mejora de fármacos existentes. Losartan (first in class; antihipertensivo antagonista de angiotensina). Las
demás compañías compiten por sacar el mejor producto, aunque siempre tienen que mejorar el perfil del
fármaco cabeza (mayor selectividad, mayor eficacia o menor dependiendo del caso)
Antifúngicos selectivos de la coenzima Q (Miconazol). Tienen que demostrar que el fármaco está mejorado, si es
un análogo muy similar no saldrá al mercado.
Además de mejorar el fármaco de otras compañías antes de que salga al mercado, podemos mejorar el ya
existente mediante modificaciones en su estructura. La sulfanilamida es el primer antimicrobiano que se lanzó al
mercado, aunque presentaba dos efectos secundarios: hipoglucemiante y diurético. Con el paso del tiempo se
ha mejorado su estructura consiguiendo nuevos fármacos con efectos selectivos, como por ejemplo la
Tolbutamida usada en diabetes tipo II en la que ha desaparecido los otros efectos de forma mayoritaria. El
Pronetalol es un beta-bloqueante (vasodilata la musculatura lisa), aunque podemos hacer que pierda su efecto
por restricción conformacional alargando la cadena e introduciendo un heteroátomo (Propranolol), aunque
también podemos ciclarlo obteniendo un compuesto más rígido. Todo ello nos permite obtener productos
selectivos. El Cromakalin es el enantiómero más reactivo (amina oxidada a lactama es más estable; relaja la
musculatura lisa del lecho vascular).

lOMoARcPSD|4496706
3.4 Desarrollo sobre ligandos naturales

Nos permite desarrollar antagonistas a partir del agonista biógeno (histamina en este caso). Receptor
histamínicos: H1 (asma bronquial) y H2 (inhiben la secreción ácida gástrica). El grupo guanidina es básico.
Generamos antihistamínicos (antagonistas) cambiando el grupo amino, cambiando por ejemplo por una
metiltiourea (es tóxico para algunos pacientes; es relativamente básica; se cambia por un grupo con un pka
similar) o además podemos cambiar un carbono por un heteroátomo (azufre) en esa cadena de metiltiourea.
También podemos metilar en posición alfa al nitrógeno tipo pirrol del anillo heterocíclio del imidazol (para forzar
un acoplamiento determinado con los receptores H2). Cuando protonamos la guanidina obtenemos el
guanidinio (iguales en estabilidad; base fuerte). En el caso de la cimetidina se ha incluido una metilguanidina
con un grupo electroatractor (ciano) que reduce su pka (disminuye su basicidad). Para la Ranitidina hemos
cambiado el anillo de imidazol por oxazol (no es muy básico, por ello incorporamos un grupo básico amina)
además de incorporarle un grupo nitroamidina. En el caso de la Famotidina lo hemos cambiado por un tiazol
(no es básico) además de incorporarle un grupo sulfamoil a la amidina (sulfamoilamidina; pka = -1) reduciendo
su basicidad del producto resultante.
3.5 Cribado de muestrotecas de productos de síntesis

Una muestroteca es una colección de productos obtenido durante toda la historia de diferentes laboratorios o
empresas dedicadas a ello. Mediante el cribado de alta productividad podemos realizar muchos ensayos con
muchos productos a la vez (con tan sólo 100 mg es suficiente como para hacer ensayos a lo largo de la
historia). A partir de las muestrotecas podemos hacer pasar producto por baterías de test biológicos
(valoraciones biológicas con micrométodos) pudiendo obtener HITS (prototipo; hay que hacerlo formulable,
absorbible,….). El Lead es el producto que va a pasar a ensayos preclínicos. Estudiando diversos análogos de
un producto conocido obtuvieron un antiretroviral (obviamente, la toxicidad hay que evitarla siempre que se
pueda)

lOMoARcPSD|4496706
3.6 Química combinatoria

Nos permite realizar diversas reacciones en paralelo (en un robot de síntesis; automatizadas) para poder
diferenciarlas. La química combinatoria intramuro lo realiza la empresa, mientras que la adquisición de
muestrotecas se realizar fuera de la empresa.
El acceso a la quimiodiversidad: síntesis en fase sólida. Para ello se utiliza unas esferas de poliestireno (estable
y barato) como soporte sólido (están funcionalizadas en la superficie) contenidas en un vial con 2 septums.
Cuando llevamos a cabo la reacción dentro del vial se liga un fragmento de lo que queremos acoplar (tantos
como deseemos) realizando una reacción hidrolítica que separe la resina de la cadena pudiendo obtener
distintos producto dependiendo de cuando hayamos realizado la reacción hidrolítica (el producto queda en
disolución)
En la técnica de O´Donnell lo que se lleva a cabo es la adición del reactivo y después el lavado de las esferas,
añadiendo de nuevo otro reactivo después y lavando de nuevo, de manera que obtenemos la cadena de la
longitud que deseemos cuando añadamos la sustancia que favorezca el desanclaje (el reactivo se introduce por
el septum de abajo para retirar el exceso de reactivo y disolvente). Por último, se extrae el disolvente y se
queda con las esferas.
En este ejemplo se observa que la resina está compuesta por la Resina de Merrifield (poliestireno en cuya
superficie se encuentran restos de alcoholes bencílicos). El Fmoc es un carbamato, siendo un protector para
disminuir la nucleofília del nitrógeno (lo podemos
retirar bajo condiciones concretas). Le acoplamos
a la resina el residuo de amino-cetona por el
hidroxilo bencílico. En la primera reacción se acila
el nitrógeno, con posterior hidrólisis del
carbamato (con trazas de humedad). En la
segunda reacción reacciona con ácido acéitoc en
DMF para recuperarse la amina primaria y retirar
el Fmoc, pudiendo reaccionar consigo misma
(reacción intramolecular) generando la clase de
fármacos Benzodiacepinas (los diferentes
radicales R1 y R2 son dan gran variedad en esta
subfamilia). El ácido trifluoroacético se utiliza para
hidrolizar el éster en la última reacción.

lOMoARcPSD|4496706
3.7 Diseño por computador. Modelos de difracción de Rayos X

Otra técnica que se ha impuesto en los últimos 20 años es el diseño en computador a partir de modelos de
difracción de rayos X en cristal (además de la espectroscopia de RMN). Consiste en hacer atravesar rayos X a
un cristal aislado de un determinado producto (o un producto asociado a otro) obteniendo un diagrama, siendo
posible analizarlo para reconstruir la estructura que ha producido el diagrama. Obtenemos una auténtica
fotografía de la molécula. Podemos calcular energías de enlace, cambiar interacciones entre fármaco-receptor,
observar uniones y energías, efectividad…. Podemos diseñarlos fármacos potentes en el ordenador y luego
corroborarlos en experimentos. Incluso se puede ver como va a interaccionar con restos proteicos del receptor,
para mejor el fármaco o para generar antagonistas. Valoración in silico, en la que podemos valorar la estructura
del receptor y evaluar la interacción con diferentes moléculas (para conocer las moléculas que deseamos).
3.8 Diseño por computador. Minería de bases de datos

Lo utilizan las empresas para adecuarse a sus clientes habituales. Datos estructurales y fisicoquímicos de las
moléculas. Relación estructura y propiedades con actividad (sobre todo de receptores que no conocemos) para
poder generar un farmacóforo.

lOMoARcPSD|4496706
3.9 Serendipia (Serejdipity) o la mente preparada

Actitud del descubrimiento inesperado. Es un recurso que está muy integrado con la historia de nuevos fármacos,
a veces el descubrimiento inesperado nos lleva a conocer moléculas que nadie había imaginado. Catharanthus
roseus (Vinca rosea). En Madagascar se utilizaba como medicina tradicional, usado como antidiabético (tiene
alcaloides como la vinblastina o vincristina). Utilizada hoy día para tratamiento de leucemias.
3.10 Moléculas similares a fármacos (DRUG - LIKE)

Las moléculas que se ensayen para un posible fármaco nuevo tienen que parecerse al fármaco original. Lipinski
observo que no es lo mismo ensayos ex vivo con ensayos in vivo, ya que en in vivo las disoluciones y
disgregaciones de los fármacos que se tiene que absorber son distintos (el fármaco puede ser activo en el
receptor aislado pero en ensayos in vivo no produce efecto no llega a interactuar con el receptor)
La “regla de los cinco” de Lipinski, las cuales indica que un fármaco activo por vía oral requiere unas
características de (estas reglas redujeron mucho las propiedades in vitro que luego no actuaban in vivo):
Un peso molecular por debajo de 500
Un log P calculado por debajo de 5
No mas de cinco grupos dadores de enlaces de hidrógeno
No mas de 10 grupos aceptores de enlace de hidrógeno (N u O)
3.11 Reposicionamiento de fármacos

Uno de los grandes problemas de las industrias farmacéuticas es que tiene que hacer la patente a mitad
del desarrollo (cuando sale fuera de patente cae mucho sus ventas, tienes que rentabilizar su tiempo de
privacidad; como mucho dura unos 20 años). Se les puede permitir extensiones de patente/ganas nichos
en el mercado para ese fármaco (por ejemplo la duloxetina (antidepresivo) es un fármaco de segunda
generación). Ganan tiempo en la fase de explotación de la patente, tardando más tiempo hasta que sale
al mercado como genérico.

lOMoARcPSD|4496706
ELECCIÓN DE UN BIOENSAYO
Es crucial para obtener éxito en un programa de investigación de un fármaco: tiene que ser simple, rápido,
relevante (que el ensayo in vitro tiene que corresponderse con las actividades in vivo) y que permite análisis de
muchos compuestos. IN VIVO o IN VITRO (por ejemplo, células modificadas fáciles de cultivar como levaduras
mutantes con receptores humanos en su superficie). La validación de un bioensayo es determinante (correlación
in vitro /invivo)
CRIBADO SISTEMÁTICO: HIT - TO – LEAD
Todos las sustancias se pasan por una batería de tests biológicos, obtneiendo un HITS (prototipos). La carrera de
Hit to Lead son cruciales para el desarrollo de fármacos, seleccionando entre los HITs los productos lider (cuando
es lead es para que pase a proyectos posteriores de validación; se hacen variaciones del prototipo para optimizar
la actividad y las características de farmacocinética y de transporte).
99 fármacos lanzados al mercado 2000- 2004 ¿De qué prototipos proceden?
CONCLUSIONES
La búsqueda de prototipos es la fase mas arriesgada del proceso de desarrollo de un fármaco.

La filosofía con que se buscan depende de la empresa.
En la actualidad, las técnicas de química combinatoria dominan sobre cualquier otra aproximación.
La biología molecular tiene una influencia creciente (biotecnología para obtener biofármacos por medio de DNA
recombinante como por ejemplo Ig monoclonales, péptidos…; poder aislar e identificar nuevos receptores)
lOMoARcPSD|4496706
DISEÑO DE FÁRMACOS. MEJORAR LA INTERACCIÓN CON LA DIANA

3.1 Relaciones estructura – actividad
Requiere el estudio del comportamiento del receptor con diferentes grupos funcionales. Hay que conocer recursos
y estrategias.
La relación estructura-actividad nos indica que cambios en la molécula aumenta o disminuye su efectividad.
Prototipos de área diferentes: son moléculas que tienen estructura similar al prototipo, pero con una actividad
totalmente distinta.
Estudiamos un producto hipotético: GLIPINA. Tiene una amina terciaria, que a pH fisiológico va a estar protonada,
con una carga positiva formal. Posibles cambios: podemos quitar los dos enlaces puentes hidrógeno (si al quitarlo
disminuye mucho la actividad querrá decir que esos puentes son fundamentales para la interacción). Si quitamos
el doble enlace podría indicar que la estructura plana es algo importante para la interacción. Siempre tiene que
haber cambios en la actividad. Planificaciones que hay que saber y obtener, ya que si cambiamos la estructura
cambia la actividad.

lOMoARcPSD|4496706
3.1.1 Alcoholes y fenoles

El grupo OH puede funcionar como aceptor de puentes de hidrógeno y como dador de puente de hidrógeno. Si se
derivatiza se puede convertir en un metil éter o en un acetil derivado. El hidroxilo puede formar con el carbonilo un
puente de hidrógeno, sin embargo con un metil éter no podría formarlo. En un análogo de tipo éster, con el
oxígeno que podía disponerse para puentes de hidrogeno esta deficitario (par de electrones deslocalizados por el
grupo carbonilo), se encuentra mas dificultades (con el carbonilo del éster podría)
3.1.2 Arenos y alquenos

Efectos hidrofóbicos (anillo aromático). Si se convierte en un ciclohexano interviene de forma drástica (se
producirían interacciones hidrofóbicas dificultosas). En alquenos puede formar interacciones hidrofóbicas
favorables fácilmente, aunque si se hidrogena y es un alcano tendrán peor calidad las interacciones.

lOMoARcPSD|4496706
3.1.3 Aldehídos y cetonas

El oxígeno del carbonilo es un delta menos (aceptor de puentes de hidrogeno). Si se reduce a alcohol podría ser
un donador pero peor aceptor. Interacción dipolo-dipolo del carbonilo (se puede encontrar con un dipolo de carga
opuesta).
3.1.4 Aminas y amidas, sales de amonio

Las aminas pueden estar en forma de base (par de electrones sin compartir que está disponible normalmente, son
aceptores de puente de H importantes; también como donador de puente H; a pH neutro las aminas pueden estar
en forma de amonio en un porcentaje muy alto pudiendo interaccionar con el hidrógeno pero además su carga
formal positiva puede interactuar por enlaces iónicos) o ácidos conjugados. El par de electrones del nitrógeno de
la amida no está disponible para puentes de hidrógeno (se deslocaliza hacia el oxígeno). Amidas: el carbonilo de
la amida tiene una alta densidad electrónica (disponibles para que el carbonilo se comporte como un aceptor de
puentes de H). El NH esta sobre un delta + (H relativamente ácido; puede ceder el puente de hidrógeno). Las
modificaciones que se suele hacer sobre la amida son: formación de una alquilamida, reducir la amida, hacer un
isóstero (todas aquellas moléculas o iones con el mismo número de átomos y/o el mismo número de electrones de
valencia; grupos funcionales que suelen producir efectos biológicos similares; bioisósteros es un compuesto
biológico que contiene isósteros) de la amida formando una cetona, explorar otros sistemas como alquenos, amida
primaria o ácido carboxílico (Todos son sistemas de degradación de la amida). Un caso específico de las amidas
son las β-lactamas (hay toda una familia de antibióticos que son todas las lactamas; es un ciclo pequeño de 4
miembros donde predomina alta energía, siendo muy favorable su apertura, se libera mucha energía) se
comportan como un agente acilante a escala biológica (Acila un hidroxilo de la seria responsables de la
construcción de la pared bacteriana del microbio, produciendo paredes microbianas con defectos, la viabilidad de
la célula es baja)

lOMoARcPSD|4496706
Sales de amonio cuaternario: lo mas habitual es la interacción iónica con el carboxilato, aunque también puede
formar otro tipo de enlaces con sistemas pi aromáticos (interacción dipolo-dipolo inducido deforma el sistema pi
cuando se acerca el nitrógeno, no llega a ser una carga formal, si no parcial) o a sistemas pi deslocalizados
diversos. En el ácido carboxílico puede producir muchas interacciones (menores interacciones sobre el OH del
carbonilo acido). Es más frecuente cuando se encuentra como ion carboxilato del nitrógeno
3.1.5 Ácidos carboxílicos y ésteres

Cuando un fármaco tiene un ácido carboxílico lo que llevamos a acabo normalmente es la esterificación para
cambiar el hidroxilo y cambiamos la capacidad de ionización, o podemos reducirlo para formar el alcohol o hacer
una isostería para convertirlo en una cetona.
En los ésteres, lo habitual es reducir a éter, disminuyendo mucho las interacciones. Ejemplo especial: algunos
ésteres se comportan como agentes acilantes (efecto de proximidad por un puente de H intramolecular con
energía suficiente como para inducir una carga parcial delta + sobre el oxígeno del éster, convirtiéndolo en una
especie muy reactiva (se transforma en un grupo saliente excelente comparado con un éster fenólico normal), una
serina interactúa con el centro electrófilo del éster, que mediante una reacción de adición-eliminación permite la
salida de un salicilato que acaba estabilizándose con la transferencia del hidrógeno del ácido al hidroxilo (es más
acido el hidrogeno en el ácido que en el alcohol)

lOMoARcPSD|4496706
3.1.6 Haluros
Los haluros de alquilo son poco utilizados como fármacos/en diseño de fármacos, son demasiados reactivos
(frecuentes agentes alquilante muy potentes). Sí que son utilizados los haluros de arilo.
3.1.7 Tioles y otros grupos

3.1.8 Esqueleto carbonado
3.1.9 Heterociclos
¿Qué tipos de nitrógenos tienen los heterociclos que se estudia con fármaco? Nitrógeno tipo piridina es aceptor de
puente de hidrogeno, pero el nitrógeno tipo pirrol es donador de puente de hidrogeno. El metotrexato presenta una
pirazina fusionada con una pirimidina, denominando al conjunto como pteridin.
El modelo de DNA de Watson y Crick (Cambrigde 1953) se presenta como un sistema cooperativo (fenómenos de
cooperatividad; cada grupo favorece a los grupos vecinos para formar el dímero de bases nitrogenadas; varios
enlaces puente de H; cuando se forma el primero los segundos se forman mas fácilmente, refuerzas los siguientes
enlaces). Watson y Crick no comprendían bien los tautómeros de las moléculas (tautómeros predominantes), por
lo que no conocían la estructura del DNA tal y como es (un químico les explico cómo eran los puentes de H)

lOMoARcPSD|4496706
3.1.10 Isómeros
3.2 Identificación de un farmacóforo

El farmacóforo está compuesto por grupos característicos de la molécula (fundamental para la interacción con el
receptor). Seguimos unos pasos para identificar el farmacóforo. Podemos obtener derivados análogos donde se
repita el farmacóforo con pequeñas diferencias, para que interaccionen con el mismo receptor.

lOMoARcPSD|4496706
3.3 Variación estructural: Estrategias y recursos

3.3.1 Variación de sustituyentes (RECURSOS)
3.3.1.1 Sustituyentes alquilo. Obtención
¿Cómo se interconvierten los grupos funcionales de forma clásica?
Variación de un sustituyente alquilo para llenar un bolsillo hidrofóbico. En los receptores existen bolsillos
hidrofóbicos (cuando un prototipo tiene un metilo que interactúa con el receptor significa que existen bolsillos
hidrofóbicos, siendo estos pliegues de la proteína que permiten que el metilo entre holgadamente/fácilmente y que
puedan entrar el grupo funcional, lo que utilizamos normalmente es agrandar grupos alquilo observándose una
mayor actividad o menor, si aumenta significa que interactúa mejor)
Variación homologa de fármacos para mejorar su actividad (se alarga el

grupo alquilo para conocer hasta donde encaja con el receptor; cuando
no encaja bien significa que hay impedimento estérico). Adrenalina es un
agonista de dos receptores, pero cuando alargamos el metilo solo encaja
en uno de los receptores (Solo en β; la isoprenalina es un derivado de la
adrenalina al cual le hemos añadido un grupo isopropilo)

lOMoARcPSD|4496706
Variación homóloga de cadenas alifáticas y alicíclicas por medio de la variación de la posición del sustituyente o
variación del sustituyente. Ejemplo de la neuraminidasa (antigripales)
3.3.1.2 Sustituyentes de arilo: Efectos inductivos y resonantes. Optimización por isomería (isomería de posición).
Ejemplo de la metilsulfonamida (cuando se optimizó se mantuvo el grupo metanosulfonamida pero en otra
posición óptima). Ejemplo del fenol derivado (variación de la posición)
Efectos electrónicos producidos por la interacción del N en posición meta con respecto del nitrógeno, carga
positiva parcial (carga positiva formal cuando está en para; cambia la interacción con el receptor)

lOMoARcPSD|4496706
3.3.2 Extensión estructural (ESTRATEGIAS). Implica la adición de otro grupo funcional al cabeza de serie para
estudiar interacciones de enlace adicionales.
Se utiliza para buscar regiones hidrofóbicas adicionales en el sitio de unión: adición de grupos alquilo y arilalquilo
(búsqueda de bolsillo hidrofóbicos). Ejemplo de prototipos de IECA de 1ª generación (provienen del veneno de una
serpiente): resto alquílico que encaja en el bolsillo perfectamente donde antes no había nada (menor actividad).
3.3.3 Contracción – expansión de cadena (RECURSOS). Variación homóloga de compuestos para optimizar la
interacción de dos grupos funcionales con el receptor (hay que conseguir la distancia óptima)
Variación homóloga en derivados alifáticos (RECURSOS). Tubocuranina lo obtenemos a partir del curare, y es un
alcaloide con 2 nitrógenos a una distancia determinada (uno de ellos está cuaternizado y el otro se protona a pH
fisiológico la amina terciaria). Es un bloqueante de la unión neuromuscular, por lo que se usa como relajante
muscular en intervenciones quirúrgicas (hay que adiministrar aire, ya que el paciente no respira). A partir del
lOMoARcPSD|4496706
producto natural obtenemos la sal de colina (succinilcolina; implica la optimización de la cadena y el cambiar el
tamaño del anillo): los dos ésteres hace que el producto tenga una vida corta (el paciente se recupera
rápidamente, es lo que los anestesistas quieren; igual distancia que en el decametonio). El hexametonio son dos
amonions separados por 6 metilenos. A pH fisiológico, los dos nitrógenos de la tubocuranina están protonados.
Variación homóloga con inversión de la actividad (RECURSOS). En algunos casos se producen cambios de
espectros de los grupos. La acetilcolina no se puede utilizar como fármaco porque su éster es muy reactivo.
Carbacol (agonista) tiene un carbamato (éster de hidrólisis lenta), aunque si se cambian los sustituyentes del
carbacol (como ocurre en Dibutolin) resulta que sale un producto antagonista (colinolítico).
3.3.4 Contracción - expansión de anillo (RECURSOS). Se ha utilizado en antidepresivos tricíclicos. Cuando se

cambia el anillo central si encaja bien (unión óptima) en el receptor. Ejemplo de IECA: estudio de sistemas
bicíclicos con un carboxilato y carbonilo característicos de estos producto con 2 nitrógenos cabezas de puente (6 6
se acopla, pero el 7 6 se acopla mejor al receptor resultando una unión óptima).
El óptimo es un anillo de 8 miembros que permite un acoplamiento óptimo del carbonilo y el carboxilato y al
parecer son claves para la interacción (variamos n o longitud del sustituyente)

lOMoARcPSD|4496706
3.3.5 Variación de anillo y fusión

3.3.6 Isósteros y Bioisósteros (RECURSOS). Isóteros son grupos equivalente; bioisósteros son moléculas
equivalentes en cuanto a su actividad farmacológica (no en cuanto a su actividad fisicoquímica o estructura);
bioisótsteros clásicos: se pueden explicar en función de conceptos de isostería (propiedades fisicoquímicas y
estructurales); bioisósteros no clásicos: son todos los demás (los explicamos en función de similitud de sus
propiedades fisicoquímicas, son bioisósteros aunque no lo parezcn). Benceno y tiofeno tienen unas características
fisicoquímicas muy similares; tamaños similares aunque cuando lo representamos no lo hagamos.
Recursos de bioisostería de anillo. AINES (antiinflamatorios NO esteroídicos). Cuando se inhibe la COX -1 daña el
estómago del paciente que está siendo tratado (queremos inhibidores selectivos para la COX-2). Se estudiaron en
un principio con dos fenilos unidos a un anillo que permitía una separación con un ángulo determinado (anillos
pentagonales en general). Un fenilo tenía que tener un grupo sulfona y en el otro un halógeno (impide la
hidroxilación aromática en el benceno alternativo). De todo el estudio ha llegado sólo 3 al mercado (los tres son
bioisóteros de anillo y clásicos (falta Colecoxib), el Rofecoxib presentaba problemas de toxicidad cardíaca, siendo
retirado en el 2004)
Bioisostería de anillo. Antifúngicos de la coenzima Q, con usos muy específicos (veterinario, uso humano con
efecto sistémico o local, agricultura). Con el imidazol era un producto muy tóxico, pero con el triazol se vio que no
lo era.
lOMoARcPSD|4496706
Antivirales. Se empezó el proceso con el producto líder a partir de un modelo de alta productividad, se cambio un
benceno por una piridina ya que no tenía demasiado efecto (optimización). Nevirapina ha llegado al mercado por
un cambio del sustituyente e incorporación de un metilo.
Isostería de anillo: fusión. El grupo catecol es sensible a la oxidación. Se fusiona como naftaleno, resultando un
agonista selectivo.
Bioisósteros NO clásicos. Sultropide es un antagonista de dopamina, y resulta que un grupo característico de la

molécula es la amida, pues resulta que se han estudiado modelos en el cual el grupo amida se ha sustituido por
un pirrol (tiene un nitrógeno parecido al de la amida; nitrógeno delta +). DU 122290 es bioanálogo (hoy día
sabemos que sus características fisicoquímicas son muy similares; pka similares)
La tiourea tiene problema metabólicos, tendríamos que sustituir el grupo tiourea por grupos que tengas un pka
similar (tienes grupos electroatractores, que hacen que el pka de esos nitrógenos sea similar al de la tiourea)
3.3.7 Vinílogos y arenologos (benzólogos) estrategias (RECURSOS). Se ha usado muy poco. Acetilacetaldheido
se comporta (pka similar) como el ácido acético (si representamos el monoenol se observa que el grupo hidroxilo
tiene ese hidrógeno ácido, se puede deslocalizar por el grupo vinilo hacia el carbonilo). El monoenol se estabiliza
por puente de hidrógeno intramolecular. El ácido ascórbico es un ejemplo de un producto natural que no tiene
grupos ácidos, pero sin embargo tradicionalmente se ha tratado como un compuesto ácido, ya que trata de un
vinilo de un ácido carboxílico.
¿Qué se puede hacer con los vinílogos en terapéutica? Se puede
introducir vinílogos en un enlace entre dos átomos. De todo ello
obtenemos vinílogos, etinilogos, arenólogo y azavinilogos.
Ejemplos de productos que se han descrito en la literatura, pero en el

mercado hoy día no hay ninguno. La fenilbutazona (antiarrítmico), del
cual se ha estudiado la Stirilbutazona (mantenía la actividad
farmacológica, sin cambios significativos)

lOMoARcPSD|4496706
En algunos casos si se han descrito efectos que cambian el carácter del producto (cambias las propiedades/el
perfil del producto terapéutico). Procainamida es un anestésico local (además es antiarrítmicos como efecto
secundario), cuando se han estudiados derivados de ese fármaco se han hecho arenólogos obteniendo diferentes
productos en orto meta y para, y se representan abajo: cuando se utiliza el orto aparece una ligera actividad como
antiarrítmico; en dos casos nos encontramos con claros selectivos para anestesia local (medidos con el valor
convencional dado a la procainamida). Al parecer los arenólogos obtenidos son agonistas, y agonistas más
selectivos.
3.3.8 Simplificación de la estructura (ESTRATEGIAS). Aproximación disyuntiva. La estrategia implica un diseño
general de obtención de fármacos a partir de unos modelos parciales. Se utiliza con producto naturales (son
sustancias polifuncionales, con varios centro quirales, y lo que queremos es que se pueda industrializar ese
producto, más o menos manejable y estable). Simplificamos la sustancia hasta llegar a lo que se considera el
farmacóforo esencial (normalmente es igual de activo o similar, pero más fácil de obtener). Algunas veces ocurre
que no podemos simplificar el producto, quedándonos en etapas intermedias del proceso.
Simplificación de la estructura: ejemplo de cocaína (anestésico local potente), obtenemos un derivado (procaina)
que es también anestésico local, pero sin ningún problema de toxicidad. En el caso de Devazepid, presenta una
actividad comparable al producto natural y químicamente es más accesible.
Búsqueda de la eliminación de centro quirales mediante estrategias de simplificación de estructura: los centros
quirales suponen un problema en tecnología. Es muy caro separar el racémico obtenido (sistemas de reciclado,
etc…). Evitamos los centros quirales, siempre y cuando no resida en él la actividad terapéutica.
Ejemplo de Lovastatina (hipocolesterolemiante): es un producto natural (metabólicamente esta en equilibrio con el
hidroxiácido y la lactona; se puede comercializar en las dos formas, en este caso se comercializa en forma
cálcica). Tiene 8 centro quirales (es el primer producto que se comercializó), mientras que la Atorvastatina sólo
tiene dos centro quirales (abarata mucho la producción). Cada paso de reducción del centro quiral abarata el
proceso general de obtención.
3.3.9 Rigidificación de la estructura (ESTRATEGIAS). Convertir una estructura flexible en una estructura rígida.
Ejemplo de un neurotransmisor (feniletanolamina-N-metil) con diferentes rotámeros: puede interactuar con
diferentes recetores.

lOMoARcPSD|4496706
Con un confórmero se puede acoplar con co un receptor 1 y con otra con el receptor 2. Ess ffrecuente en sistemas con
estructuras flexibles y con rotámeros.. C Con la rigidificación podemos hacer análogos rígid
gidos para que interactué de
forma selectiva. Captoprilo es el first in class de su grupo, es más flexible y cuando lo rig
rigidificamos se obtiene un
análogo mas rígido (se utiliza en dosis is m
menores por su mayor eficacia)
Productos análogos del GABA: puede e establecer
e diferentes interacciones entre confórm
rmeros con
distintos receptores (de forma típica rec
eceptores de GABA A y B). El hidroxioxazol es un n grupo
g
ácido (se estabiliza por resonancia conn el anillo heterocíclico) que se conocía por el mus
uscimol
(alucinógeno natural)
Antagonistas de dopamina D3. No es una un rigidificación como tal, sino la introducción de

e un bloqueante
conformacional (hace más difícil la rotac
tación, no hay una rotación bloqueada totalmente, e, p
pero si impedida). Es
necesaria la libre rotación sobre ese enl
enlace para que se produzca el efecto.
3.3.9 Fármacos siameses (ESTRATEGI GIAS). Implica asociar en un mismo fármaco/moléc
lécula dos moléculas de
fármacos que sean complementarias.. A veces son de moléculas iguales, y a veces es de moléculas distintas.
Ácido salicílico es muy ácido (el anión se
s estabiliza por la posición orto; es tremendamen
ente dañino para la pared
estomacal). Cuando acetilamos se obtie tiene un producto menos ulcerogénico. Salsalatoo es
e mucho menos
ulcerogénico (es profármaco del ácd. sasalicílico).
Ejemplo de fármacos no simétricos. Ben enoryulate es una
combinación de aspirina y paracetamol ol (esterificamos el ácido
carboxílico con el hidroxilo del Pareceta
etamol). Los dos se ven
reforzados por esta vía (no son idéntico
icos y bioirreversibles).
En general, cuando observemos un fárm ármaco siamés se observara dos fármacos unidoss ((puede llevar un linker o
con la propia funcionalización de las dos formas ó fragmentos adicionales) Si el linker es capaz de liberar los
compuestos será bioreversibles, pero si no se libera fragmentos metabolizables no seránrán bioirreversibles.

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplos de fármacos siameses idénticos. Ejemplo de Fenol antioxidante: el Probucol (ditioacetal con la acetona
del producto) es un análogo del de antes, se utilizaba en la industria del caucho para alargar la vida de los
neumáticos de avión. Es capaz de disminuir los lípidos en sangre (toxicidad en otras vías, generaba problemas
cardíacos,….). Ejemplo del Bialamicol (amebicida): dímero del compuesto amebicida moderado (el dímero tiene
un Log P óptimo capaz de ser absorbido por la ameba, pero el humano no lo puede metabolizar). Ejemplo de la
pirona: tiene un efecto antialérgico moderado (cuando se estaba ensayando se descubrió una muestra con una
actividad muy potente como antialérgico, después se purificó y se observó que disminuyó su actividad; se dilucido
que había un contaminante dímero con glicerina, que se forma como producto secundario cuando se hace la
síntesis del producto inicial). Cromolyn se administra con un aspirador (polvos dentro de los pulmones) de plástico.
Es efectivo como dímero (mejor en forma bioirreversible, ya que cuando se desalquila se convierte en el
antialérgico potente)
Ejemplos de fármacos no idénticos. Combinación de Clorotiazida (diurético potente; se utiliza como coadyuvante
en terapias antihipertensivas). Se han unido las dos moléculas con un linker (la Clorotiazida se ha reducido para
obtener un diurético al que le hemos podido añadir un linker más otra molécula). En vez de unir las moléculas en
una FF se unen por un enlace químico.
CONCLUSIONES
La optimización de la interacción con la diana alude a las propiedades farmacodinámicas del fármaco, con objeto
de maximizar las interacciones: mejora de la actividad, mejora de la selectividad y minimización de efectos
secundarios.
Pueden considerarse 3 etapas:
• Establecimiento de SAR (estructura –actividad)
• Identificación del farmacóforo
• Optimización mediante diferentes estrategias (mejorar las características del prototipo inicial)
DISEÑO DE FÁRMACOS. MEJORAR EL ACCESO A LA DIANA

lOMoARcPSD|4496706
1. MEJORAR LA ABSORCIÓN
• Variación de grupos polares
Tioconazol tiene dos grupos lipófilos (anillo de tiofeno y benceno disustituido), aunque cuando variamos
su estructura se obtiene un compuesto mas hidrófilo (añadimos un grupo hidroxi y un grupo triazol –
imidazol) denominado Fluconazol (vía oral; usado para infecciones sistémicas). Otro ejemplo es la
molécula representada, teniendo una gran solubilidad en agua, y por tanto un tiempo de semivida corto.
Podemos cambiar sus grupos para hacerlo menos hidrófilo, pero si todos los grupos funcionales se
necesitan para su actividad no lo podremos cambiar.
• Variación de sustituyentes para alterar el pKa. Ejemplo de antitrombóticos: I es muy activo, pero
demasiado básico, por lo que a pH = 7,2 está ionizado (no se va a absorber en la concentración
adecuada para que sea efectivo). A II le hemos modificado la estructura (muy activo; menos básico
mas estable; reducción de pKa) por lo que a pH fisiológico permitirá una mayor absorción y
utilización del principio activo. El rango ideal de pKa de un fármaco para que se absorba
adecuadamente es 6 – 9. Otro ejemplo de reducción de pKa: con un pKa de 10,43 el principio activo
estaría mayoritariamente no ionizado, por lo que precipitaría en orina (cristaluria), pero si
disminuimos el pKa el porcentaje de fármaco ionizado aumentará y se eliminara (no se reabsorbe).
Todo ello lo podemos conseguir mediante la estabilización del anión con grupos EA (mayor acidez –
menor pKa). Para tratar una infección urinaria podemos o aumentar el pH de la orina (a veces habría
que cambiarlo drásticamente para que se produjese una eliminación correcta y podríamos
comprometer la salud del paciente) o disminuir el pKa de sulfamidas mediante la introducción de
grupos EA (mejor que la anterior).
• Bioisósteros de grupos polares. Prototipo estudiado por Du Pont, debía administrase por inyección
dada su baja absorción oral. El prototipo tenía un tiempo de semivida muy breve (su grupo ácido
deslocaliza bien la carga generada por su ionización), por lo que se llevó a cabo una bioisostería
lOMoARcPSD|4496706
aplicada a grupo polar cambiando el grupo ácido por un grupo tetrazol (mismo grado de acidez). Con
ello se consigio un tiempo de semivida mayor ya que el tetrazolato es 10 veces más lipófilo que el
grupo ácido, sin modificar el grado de acidez.
2. MEJORAR LA RESISTENCIA A LA DEGRADACIÓN

Degradación de forma química y enzimática.
• Estudios estéricos. Se lleva a cabo mediante la introducción de una funcionalidad que impide la
degradación enzimática. La enzima entra mejor si no se tiene un grupo con impedimento estérico, ya
que se ha bloqueado el enlace peptídico terminal con un terc- butil (evita la acción de peptidasas, al
menos lo dificulta). La lactamasa actuaría fácilmente si el radical R tuviera menor empedimento
estérico, por lo que si aumento el volumen de ese radical aumentare la vida del fármaco (evitamos la
transformación del anillo lactámico). Para el ejemplo de la Nafcilina se ha utilizado una estrategia de
esterificación de un ácido de antibiótico debido a que el ácido se absorbe mal y cuando se le
introduce el éster y alargamos la cadena, la hidrólisis comienza por el grupo terminal (aumentamos la
vida media y ya que se absorbe mejor)
• Bioisósteros, efectos electrónicos. Una isostería clásica es la obtención de carbamatos (hidrólisis de
una amida es más lenta). Estéricamente, la acetilcolina y el Carbacol tienen un volumen similar
aunque el Carbacol es más estable frente a la hidrólisis debido al par de electrones del nitrógeno
(estabilizado por el carbonilo)
• Modificaciones estereoelectrónicas. La procaina tiene un tiempo de semivida extraordinariamente

corto, aunque si se cambia el grupo éster por un grupo amida y se le introduce grupos metilo que
creen impedimento estérico se puede alargar la semivida (se dificulta la metabolización) y
obteniendo lidocaína. Se concluye que se puede obtener efectos estereoelectrónicos mediante la
estabilización del parte de electrones sobre un grupo electroatractor o por impedimento estérico.
• Bloqueantes metabólicos. Isostería clásica de cambio de H por F, ya que tienen un volumen

parecido, pero distinta metabolización. Ejemplo de productos en ensayos como antitumorales
(parecido a la talimida, pero con con dos grupos arilamino en las posiciones mas alejadas del grupo
talimida), inhibidores del factor de crecimiento epidérmico: cuando la X es H la molécula tiene una
lOMoARcPSD|4496706
rápida metabolización (CGP, el más estudiado), se obtiene el hidroxiderivado correspondiente (al

menos en uno de los anillos). Si X es OH también tendrá una rápida metabolización. Si X es F hay
una resistencia a la metabolización (bloquea la hidroxilación) por lo que se aumentará el tiempo de
semivida y lo podremos utilizar como antitumoral (aunque otras partes de la molécula sufrirán
metabolismo). Si X fuese metilo sería rápidamente metabolizable también, se convertiría en un ácido.
Un fármaco duro es aquel que es resistente a la degradación, y un fármaco blando es aquel que está
inactivado para la hidrólisis – inactivación controlada (soft drugs; se contrapone a profármaco)
• Eliminación de grupos metabólicamente susceptibles. Si cambiamos el metilo susceptible de

metabolización de la Tolbutamida por un Cl se aumenta el tiempo de semivida.
• Desplazamiento de grupos. El grupo catecol es muy susceptible (se comporta como anillo pi
excedente; rico en electrones) a la oxidación (incluso se puede romper por oxidación). Se intento
bloquear con un grupo metoxi (para intentar reducir la susceptibilidad de oxidación), pero se fracaso,
no era activo porque no se acoplaba al receptor. Al Salbutamol (hidroximetilderivado, fue una
solución aceptable) le añadimos sustituyentes voluminosos para que sea selectivo para los
receptores β (la posición 4 del ortofenol es “intocable”, ya que si no la tuviera no tendría efecto
farmacológico). Con el desplazamiento del grupo se mejoro la resistencia a la degradación del
Salbutamol. De todos los derivados hidroxialquil que se probaron, el Salbutamol sin duda destaco.
• Variación de anillos. Hay veces que hay que cambiar el anillo entero, en este caso se ha cambiado el
anillo pi excedente por un triazol (tiene más nitrógenos tipo piridina, el anillo se va haciendo
progresivamente más pi deficiente). Fluconazol mantiene la actividad como inhibidor de la CoQ
(antifúngicos antagonistas de la CoQ) pero es más resistente a la degradación metabólica
(cambiamos los halógenos y el éter; dos nitrógenos tipo piridina).

lOMoARcPSD|4496706
3. DISMINUIR LA RESISTENCIA A LA DEGRADACIÓN

• Introducción de grupos susceptibles. Queremos aumentar la degradación porque estos compuestos
son estables en el organismo, pudiéndose acumular y ocasionando problemas en el mismo (además
de que su posología es difícil de establecer por la misma razón). Ejemplos de AINES antiartríticos: el
L-787257 tenía una semivida alta y persistía mucho en el organismo, por lo que se acumulaba y
presentaba dificultades a la hora de establecer un régimen posológico (la solución fue introducirle un
metilo, que se oxidaría hasta ácido y luego se eliminaría como metabolito de fase II, disminuyendo su
tiempo de vida media).
• Fármacos auto-destructivos. Son fármacos que tienen programada su metabolización (tiempo de

semivida muy corto). Ejemplo de Atracurium besilato (besilato = ion bencenosulfonato): usado en
cirugía mayor para relajar la musculatura esquelética del paciente (ponemos una cadena
relativamente larga para separar los dos nitrógenos cuaternizados). Este bloqueante muscular se
puede metabolizar o hidrolizándose los enlaces éster (hidrolasas; esterasas inespecíficas) o por vía
retro Michael (hidrógenos alfa ácidos y buen grupo saliente en beta al carboxilato; se obtiene un
éster de acrilato y un núcleo inactivo). Tienen un tiempo de semivida de 17 – 21 minutos, y aunque
sea corto es deseable, ya que cuando termine la intervención se pretende que el paciente se
recupere lo antes posible.
4. VECTORIZACIÓN DE FÁRMACOS
Expresión que se suele entender como desarrollo de fármacos que se unan a receptores específicos
(programamos moléculas para que se fijen a su diana)

lOMoARcPSD|4496706
• Hacia infecciones tracto gastrointestinales. Ejemplo de fijación en el tracto gastrointestinal: cuando

se absorbe el Sulfatiazol por vía oral está ionizado en el estómago (no se absorbe) por lo que pasará
al intestino (pH más básico) apareciendo la sulfonamida ionizada. Tampoco se absorbe ésta, por lo
que recorrerá todo el TGI y se excreta, por lo que si tendríamos que combatir una infección en el TGI
este tipo de compuestos sería interesante. El Sulfatiazol se utiliza en asociación con antibióticos para
tratar infecciones intestinales.
5. REDUCIR LA TOXICIDAD
Es un parámetro que siempre hay que intentar reducir (primero identificamos la toxicidad). UK 47425
(antifúngicos de primera generación): cuando se administra por vía sistémica el diclorobenceno
induce toxicidad hepática se buscan sustancias menos tóxicas, como el Fluconazol (antifúngico
sistémico al que se le ha cambiado los Cl por F). SB 269652: prototipo de antagonista de dopamina
con efectos secundarios graves sobre CYT-P450, que con la simple variación del grupo ciano se ha
podido controlar la inhibición citocromocitaria. Éste ha sido el que ha continuado en desarrollo clínico
6. PROFÁRMACOS
Los podemos utilizar en algunos casos para modificar el transporte de los PA. Ejemplos de IECAS: los
monoésteres los podemos utilizar por vía oral (son menos hidrófilos). Aunque el Enalaprilato sea el
producto activo, es muy hidrófilo para administrar por vía oral (no se absorbe bien; sólo por vía IV). Los
profármacos, en este caso, se absorben relativamente mejor. El punto isoeléctrico es el punto donde el
producto está menos ionizado (en este caso: PI (punto isoeléctrico) para Enlaparilo es 0,20 y para el
Enalaprilato es -1,20)
7. ALIANZAS DE FÁRMACOS
Hay veces que lo utilizamos para mejorar la estabilidad de los fármacos.

• Fármacos “centinela”. No se puede administrar Dopamina directamente ya que a altas dosis produce
efectos secundarios, pero el tratamiento requiere aumentar la dosis. La Levodopa puede actuar a
lOMoARcPSD|4496706
nivel del SNC y periférico, por lo que la solución se obtuvo añadiendo Carbidopa (grupo hidracina)
que inhibe selectivamente la DOPA descarboxilasa periférica, por lo que la Dopamina sólo se
generará en el interior del SNC y no a nivel periférico (la Carbidopa no puede atravesar hasta el
SNC, ya que no lo reconoce
• Localización del fármaco en un área precisa. La asociación de Procaína con Adrenalina permite
reducir la difusión del anestésico en el área de inyección (cuando se administra con adrenalina hay
que administrar menor dosis, y viceversa pierde actividad en la zona donde se ha inyectado si no
hay vasoconstricción)
• Mejora de la absorción. Metoclopramida es un antagonista de receptores de dopamina que aumenta

la motilidad gastrointestinal y por ello la absorción de analgésicos utilizados en la migraña (al
producir una absorción más rápida de Paracetamol, hace que el efecto analgésico sea más rápido)
8. PRODUCTOS ENDÓGENOS COMO FÁRMACOS
• Neurotransmisores
• Hormonas. Adrenalina, insulina (hoy día se obtiene por E.coli modificada en biotecnología,
antiguamente se obtenía de páncreas de cerdos), calcitonina, factor de crecimiento humano (para
enanismo), interferones,…. Otras hormonas peptídicas son inadecuadas por ser poco estables frente
al metabolismo (hay que evitar su metabolismo; transportarlas sin que el organismo las degrade)
• Péptidos y proteínas
• Peptidomiméticos
DISEÑO DE FÁRMACOS. QSAR
1. INTRODUCCIÓN
El objetivo del QSAR es relacionar la actividad biológica de una serie de productos con sus parámetros
físico-químicos de manera cuantitativa, para producir un modelo matemático de comportamiento (a partir
lOMoARcPSD|4496706
de productos relacionados, estructura similar interacción similar con el R). Requiere de medidas
cuantitativas para las propiedades biológicas y físico-químicas. Todas las propiedades FQ son
fundamentales y son:
Hidrofobicidad de la molécula
Hidrofobicidad de los sustituyentes
Propiedades electrónicas de los sustituyentes
Propiedades estéricas de los sustituyentes
2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLÉCULA
Se mide mediante el coeficiente de reparto (P = [Fármaco en n-octanol] / [Fármaco en agua]; P alto se

corresponde con una hidrofobicidad alta, P se utiliza en forma logarítmica Log P). La actividad de los
fármacos suele estar relacionada con P, ejemplo: unión de fármacos a albúmina sérica (modelo lineal –
para un rango limitado de log P). la actividad se representa como 1/C (inversa de la C), es una forma de
medir la actividad (a menor concentración mayor actividad). En la gráfica se representa un modelo lineal
a partir de la ecuación, cuya variable independiente es Log P y se observa que al aumentar el Log P
aumenta la actividad.
Ejemplos: actividad de éteres como anestésicos generales (curva parabólica- rango mas amplio de
valores de log P). En este caso se representa un modelo parabólico (de 2º grado) en el que tiene dos
0
términos relacionado con la variable independiente. Antes no se tenía el Log P , que se considera como
el Log P óptimo para que penetres a través de la piel humana, en este caso. Al aumentar el Log P
aumenta la actividad hasta un valor óptimo a partir del cual disminuye la actividad.
Los modelos QSAR suelen ser aplicables solamente a productos de la misma clase estructural (ejemplo éteres).
0
Sin embargo, log P es similar para anestésicos de clases estructurales diferentes (apróx. 2,3). Las estrucutras
con log P aproximadamente 2,3 penetran en el SNC fácilmente (ejemplo, los barbitúricos mas potentes tienen un
log P de aproximadamente 2,0). Es posible alterar los valores de log P de los fármacos para alejarlos de 2,0 para
evitar los efectos secundarios sobre SNC.
3. HIDROFOBICIDAD DE LOS SUSTITUYENTES
Para medir la hidrofobicidad de los sustituyentes de una molécula se puede aplica la constante pi (primer
se ve el entorno donde está situado el sustituyente; se emplea mucho sobre entorno aromático). La
constante π de hidrofobicidad es una medida de hidrofobicidad de un sustituyente con relación al
hidrógeno. Hay valores tabulados para sustituyentes alifáticos y aromáticos. Se miden
experimentalmente por comparación con el Log P de la estructura base. Valores positivos implican
lOMoARcPSD|4496706
sustituyentes más hidrofóbicos que H, mientras que valores negativos implican sustituyentes menos
hidrofóbicos que H.
Además es posible calcular Log P utilizando los valores π. Una ecuación QSAR puede incluir P y π como
variables independientes:
o P –o log P- (PARÁMETRO MOLECULAR), mide la importancia de la hidrofobicidad global de la
molécula (relevante para la absorción, unión a receptores, etc…)
o Π (PARÁMETRO FRAGMENTARIO), identifica regiones específicas de la molécula que pueden
interaccionar con regiones hidrofóbicas en el receptor.
El producto 1 producía “visión brillante” en los pacientes, lo que indica que penetra en el SNC (tiene un
valor de log P adecuado). La sustitución del grupo metoxi por un grupo similar desde el punto de vista
estérico y electrónico, pero mucho más hidrófilo. El sulmazole no produce de efecto secundario citado ya
que se redujo la penetración al SNC por la búsqueda de sustituyentes que hicieran la molécula mas
hidrófilo PERO SIN VARIAR LA ACTIVIDAD (se mantuvo sus efectos cardiotónicos desapareciendo los
efectos secundarios)
4. EFECTOS ELECTRÓNICOS
4.1 Constante de Hammett σ.
Los efectos electrónicos se cuantifican (determinan) mediante la constante sigma de Hammett. La
constante sigma es una medida del efecto electroatractor o electrodonador de los sustituyentes. Puede
medirse experimentalmente y tabularse (ejemplo σ para sustituyentes aromáticos puede medirse por
comparación de las constantes de disociación de ácidos benzoicos sustituidos con el ácido benzoico)
Lo que se realiza es medie el pKa del ácido benzoico y se coloca un sustituyente en para. Después se
comprueba el efecto de ese sustituyente sobre el pKa.
X = grupo electroatractor (ejemplo NO2) y en el otro ejemplo grupo electrodonador (ejemplo OCH3)

lOMoARcPSD|4496706
El valor de sigma se determina mediante el log de la constante de ionización del ácido benzóico sustituido entre la
constante de disoaciación del ácd. benzóico no sustituido.
El valor de sigma depende de los efectos inductivos y resonantes. Además, el valor depende de la posición del
sustityente meta o para. Los valores ortho no son válidos debido a los factores estéricos (los valores sigma son
poco representativos del efecto real en esta posición).
Ejemplos: en el ejemplo del derivado hidroxi se observa que es ligeramente EA + ligeramente ED en

posición meta.
Los insecticidas bloquean la fosfodiesterasa de los insectos. El manipulador del mismo también se puede
intoxicar. El modelo QSAR paramétrico representado para estos insecticidas es bastante sencilla (la variable
independiente es la sigma de Hammett, que es positivo). Para aumentar la potencia (aumentar el log (1/C)) hay
que poner un electroatractor, por lo que podremos programar compuestos más activos y óptimos (cuando ya
hemos establecido una familia podemos buscar los óptimos). Como conclusión se obtiene que los sustituyentes
electroatractores aumentan la actividad. Modelo QSAR paramétrico:

lOMoARcPSD|4496706
4.2 Factores electrónicos R & F (Swain y Lupton)

¿Cómo se parametrizan los efectos electrónicos?
Podemos utilizar como parámetro molecular el pKa (CpKa,
es fácil de calcular) aunque también podemos utilizar los
parámetros fragmentarios como la sigma de Hammett
1937(a partir de esta se han derivados cálculos
computacionales para obtener I y R de Norrington 1975,
son efectos de campo/inductivo (I) y resonantes (R). Son
intrínsecas de un grupo funcional, aunque su contribución
cambia dependiendo de su posición/componentes I y R del
efecto electrónico separados, independientes de la posición
(Swain & Lupton)) y la Fn y Rn de Norrington que implica a
los componentes I y R para cada posición. Ejemplo: se
pone el f y r 1, 0 para para y para meta f = 0,980 y r = 0,347 (el inductivo es mayos que resonante, pero no está
anulado, si no disminuido). Una ventaja de este método es que se puede calcular el efecto electrónico en la
posición orto (antes NO). Lo que concluimos es: se puede calcular los efectos inductivos y resonantes de un grupo
funcional en un benceno cambiando los sustituyentes de Norrington
4.3 Efectos electrónicos en sustituyentes alifáticos/parámetros electrónicos de sustituyentes de entorno

alifático
Definidos por σ1. Son efectos puramente inductivos obtenidos sobre cinética de hidrólisis de ésteres derivados del
ácido acético. La velocidad de hidrólisis es medida en condiciones ácidas y básicas.
5. FACTORES ESTÉRICOS
¿Cómo se calculan? La forma mas sencilla es conocer el peso molecular del sustituyente. El parámetro molecular
se utiliza poco (se utiliza para comparar series, ya que es el peso molecular de toda la molécula). El peso
individual del sustituyente tiene mas sentido (cuanto mas pesa mas voluminoso es, mayor efecto estérico). El mas
sofisticado es el parámetro estérico de Taft (ES / medido por comparación de las cinéticas de hidrólisis de ésteres
derivados de ácido acético frente a acetato de metilo bajo catálisis ácida), es un parámetro cinético, el modelo que
utiliza para medir es un acetato de etilo normalmente con un sustituyente en alfa variable. Lo que medimos es el
efecto estérico de ese grupo X. Se hidroliza el éster en medio ácido, formándose el primer intermedio
(protonación del éster), ataca la molécula de agua y se forma el di alcohol, con hibridación sp3 (están más cerca).
Por lo tanto, lo que Taff está midiendo es que si X tiene un efecto estérico muy grande está produciendo una
barrera energética superior para pasar del intermedio trigonal al intermedio tetraédrico. Cuando se mide la
constate de reacción se lleva a cabo la siguiente operación: el log de la constante de reacción menos el log
constate del acetato de etilo sin sustituyente, obteniéndose la Es, que es la constante de Taff (si son negativas
significa que los sustituyentes más grandes que hidrógeno producen una cinética de hidrólisis más lenta del
correspondiente acetato de etilo sustituido)

lOMoARcPSD|4496706
La escuela de Hansch ha puesto de moda la refractividad molar (MR), siendo un parámetro que se puede calcular
para cualquier producto químico o fragmento, y está relacionada con el índice de refracción y también por el peso
molecular/densidad = volumen (ambos definen el volumen de cualquier estructura química). Se utiliza como
parámetro fragmentario (fragmentos moleculares). Normalmente tienen valores positivos, y positivos altos (cuanto
más voluminosos sean los grupos)
Al final de los 70 se incorpora una nuevo parámetro, denominado parámetro STERIMOL (Verloop, 1987), el cual
se calculan por métodos computacionales. Ejemplo: medimos los parámetros STERIMOL de la cetona sobre el
anillo. El sistema coloca la estructura con la conformación mas estable, y establece unos ejes que separa el
benceno de los sustituyentes (eje principal) y otros dos que pasan por el límite superior del sustituyente y otro por
el inferior, y otro para delimitar los sustituyentes mas externos. Después, mide los tramos entre ejes (expresando
en angström). Lo modeliza con tres parámetros diferentes (B1, B5 y L). De lo que se dieron cuenta es que solo
uno de ellos era importante en distintos receptores (los otros dos menos relevantes; en algunos casos la longitud
de los sustituyentes son mas importantes que los otros dos). La primera generación de STERIMOL fue más
complicada.
6. ECUACIÓN/MODELO DE HANSCH (PARAMÉTRICO)
Un modelo QSAR que relaciona varias propiedades físico-químicas con la actividad biológica de una serie de
productos. Normalmente incluye parámetros hidrofóbicos, electrónicos y estéricos. Habitualmente se empieza con
ecuaciones simples y se refina a medida que se sintetizan nuevos derivados. Con frecuencia los términos
referidos a parámetros hidrofóbicos son parabólicos (como el log P, que es un término de 2º grado log P^2)

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo: actividad bloqueante adrenérgica de β-halo-β-ariletilaminas. X generalmente es un halógeno (en vez de

OH que sería en catecolaminas). Su actividad se relaciona con el parámetro Y. Los descriptores (distinto de
parámetros) del modelo (n r y s) son los que nos dan la calidad del modelo: n es el número de muestras, r es el
coeficiente de correlación, r cuadrado representa el porcentaje sobre 1 (1 sería el ideal; de la presentación de la
varianza del fenómeno, la varianza del modelo seria 1, indica que nos hemos dejado un 16 % de información que
no está representada /valorada por el modelo), s es el error estándar y siempre tiene que tender a cero. El modelo
está en función de π (1,22 coeficiente positivo) y 1 ,59 σ (negativo). Para conseguir un óptimo buscaríamos en
moléculas que: suba la contribución pi; pondríamos un positivo en pi (hidrofóbico para aumentar la constribución) y
para el caso del sigma necesitamos un negativo (electrodonadores para que la contribución sea positiva).
Buscaríamos un sustituyente con esas características
Ejemplo: Actividad antimalárica de fenantreno aminocarbinoles. Conclusiones:

• La actividad aumenta levemente con el aumento de log P (hidrofobicidad; el coeficiente es solo 0,14)
0
• La ecuación parabólica implica que debe haber un valor óptimo de log P
• La actividad aumenta para sustituyentes hidrofóbicos (esp. Anillo Y)
• La actividad aumenta para sustituyentes electroatractores (esp. Anillo Y)
MODELO DE HANSCH. Elección de los sustituyentes adecuados.
Los sustituyentes deben ser escogidos de manera que satisfagan los siguientes criterios:
Un rango de valores para cada propiedad físico-química estudiada
Los valores deben ser no correlacionados para propiedades diferentes (ejemplo: deben ser ortogonales;
no varíe la hidrofobicidad y el volumen en el sustituyente al mismo tiempo)
Al menos se requieren 5 estructuras para cada parámetro estudiado

lOMoARcPSD|4496706
7. PLOT DE CRAIG
El plot de Craig muestra la distribución de los efectos de 2 propiedades físico-químicas diferentes para varios
sustituyentes. Los puntos azules se podría decir que se pueden correlacionar. A los demás se les debería de
realizar un diseño de exploración más adecuado. Los puntos de arriba a la derecha son muy similares entre sí (los
amarillos)
Permite una identificación fácil de sustituyentes adecuados para un análisis QSAR, que incluya las dos
propiedades relevantes. Hay que escoger un sustituyente por cuadrante para asegurar la ortogonalidad (que está
en ángulo recto). Además hay que escoger sustituyentes con un rango de valores adecuado para cada propiedad.
8. ESQUEMA DE TOPLISS
Consiste en decisiones binarias para obtener el óptimo de la familia
Ejemplos: sustituyentes aromáticos. Este esquema es utilizado para decidir que sustituyentes utilizar, al optimizar
productos uno a uno (cuando la síntesis es compleja y lenta). Se prepara un modelo sencillo: derivado de
hidrógeno y derivado con 4 cloros. Los analizamos farmacológicamente y si el de 4 cloros es más activo que el de
hidrógeno vamos por el camino M de la derecha (si es más activo M, si es menos activo L). Así sucesivamente.
Se buscan distintas propiedades de sigma y pi.

lOMoARcPSD|4496706
Árbol de Topliss. Base racional
Los cambios adicionales posibles se sugieren sobre la base de variaciones sobre π, σ y efectos estéricos.
Árbol de Topliss. Sustituyentes alifáticos
Ejemplo, ácidos antiinflamatorios. Si es menor la actividad biológica, como es el caso 4 (orden de síntesis), se va
por otra vía.
9. BIOISÓSTEROS
Los bioisósteros clásicos son las moléculas que están relacionadas mediante una estructura, mientras que los no
clásico son los que se parecen en cuanto a propiedades FQ.

lOMoARcPSD|4496706
10. APROXIMACIÓN/MODELO DE FREE- WILSON
Se mide la presencia/ausencia (binario) de un determinado agrupamiento.

Método:
o La actividad biológica de la estructura base se mide y compara con la actividad de los análogos que
tienen diferentes sustituyentes.
o El método permite deducir una ecuación que relaciona la actividad biológica con la presencia o
ausencia de determinados sustituyentes
o Xn es una variable a la que toma el valor 0 o 1 dependiendo de que el sustituyente (n) esté presente
o La contribución de cada sustituyente (n) a la actividad viene determinada por el valor del coeficiente kn
o Z es una constante que representa la actividad de la estructura base del modelo
Ventajas:
o No necesita constantes físico-químicas o tablas
o Útil para estructuras con sustituyentes inhabituales
o Útil para cuantificar efectos biológicos de variaciones moleculares que no pueden cuantificarse o
tabularse por el método paramétrico (Hansch)
o Es posible utilizar variables indicadoras como parte de un modelo paramétrico de Hansch (ejemplo de
análisis QSAR de piranoenaminas (SK & F) (antialérgicos))
Desventajas:
o Hay que preparar un gran número de análogos para representar a cada sustituyente en cada posición
o Es difícil racionalizar porque sustituyentes determinados son buenos o malos para la actividad
o Los efectos de los diferentes sustituyentes pueden NO ser aditivos (ejemplo: por interacciones
intramoleculares)

lOMoARcPSD|4496706
11. EJEMPLO. ESTUDIO DEL CASO

lOMoARcPSD|4496706
El modelo mayoritario Free-Wilson

lOMoARcPSD|4496706

lOMoARcPSD|4496706
MODELADO MOLECULAR. QSAR 3D
TM
El objetivo es el diseño racional de fármacos. Ejemplo: Gleevec , Glivec (Imatinib) para Leucemia Mieloide
Crónica. Evoluciona a nivel experimental y a nivel teórico:
A nivel experimental: complementariamente la optimización de cabezas de serie y síntesis orgánica con el
cribado de alto rendimiento (HTS, “High Throughput Screening”)
A nivel teórico: conviven la simulación de interacciones ligando –receptor con el muestreo de grandes
quimiotecas virtuales
El modelado moleculas es un término general que engloba una variedad de métodos teóricos y técnicas
computacionales para modelar o imitar el comportamiento de moléculas.
MECÁNICA MOLECULAR vs MECÁNICA CUÁNTICA
Mecánica molecular. Interpreta la molécula como una serie de esferas (átomos) unidos por enlaces elásticos. Con
ella podemos: minimización de energía, obtener la conformación más estable, conformaciones diversas, energía
asociada a conformaciones y movilidad molecular.
Mecánica cuántica. Interpreta la molécula como un conjunto de átomos rodeados de electrones. A partir de ella se
puede obtener energía de orbitales moleculares, calor de formación de conformaciones específicas, cargas
atómicas parciales, potenciales electrostáticos, momentos dipolares, energía y geometría de los estados de
transición, energías de disociación de enlaces.
¿Qué podemos hacer con el modelado molecular?
Estudios de interacción de L-R
Determinación de estructuras mediante difracción de rayos X y RMN (resonancia magnética nuclear)
Optimización de geometría de moléculas mediante la minimización de energía (ME)
Predicción de dimensiones y propiedades moleculares
Estudios de análisis conformacional
Identificación de la conformación activa y del farmacóforo
Diseño de fármacos a partir de estructuras
Técnicas de docking y cribado de alto rendimiento in silico
Predicción “ de novo” de estructuras de macromoléculas

lOMoARcPSD|4496706
REPRESENTACIÓN DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS
Para representar una molécula en 3D utilizamos una base de datos, como es el PDBechem (base de datos para
ligandos, formato pdb). El código PDB es un código de 4 caracteres, se podría afirmar que es el DNI de las
moléculas. El modelo CPK representa el volumen de la molécula real en el espacio.
SIMULACIONES DE DINÁMICA MOLECULAR (DM)
Permiten obtener una visión de la evolución en el tiempo de un sistemas biológico de interés (ligando-ADN,
fármaco-receptor, proteína, etc.). su base física es la dinámica de Newton. La función de energía de potencial V
(Hamiltoniano) puede ser: mixto (cuando sólo queremos una parte; QM/MM, mecánica cuántica y molecular) o
clásico (mecánica molecular únicamente).
Son métodos muy utilizados en Modelado Molecular. Permiten analizar interacciones moleculares, transiciones
conformacionales, efecto de perturbaciones externas, etc.., en ausencia de cambios drásticos.
Son costosas computacionalmente. Escala de simulación depende de la capacidad de cálculo (límite superior
aproximadamente 100 ns -1 microsegundo). Utilizando generaciones de una serie de trayectorias se pueden
componer en un “vídeo”. NO ES UNA CAJA NEGRA, YA QUE SIEMPRE SE OBTIENEN RESULTADOS,
AUNQUE LA CALIDAD DE LOS MISMOS DEPENDERAN EN GRAN MEDIDA POR LA CONSTRUCCIÓN DEL
MODELO.
ETAPAS
1. Generación del modelo inicial (ligando-receptor). A partir de las estructuras de partida (datos
experimentales o bases de datos) y minimización de energía. No nos da información de lo que ocurre en
realidad, pero si se puede realizar una idea para poder avanzar en el modelo
2. Simulación. Calentamiento, equilibrio (lo mantenemos a la Tª que se quiere estudiar) y producción.
3. Análisis. Se analiza estructura promedio, variaciones en Energía (¿es estable?) y en RMSD (valores de
desviación estándar) y visualización de cambios estructurales concretos, conjunto de trayectorias, etc…
ELECCIÓN DEL CAMPO DE FUERZA O “FORCE-FIELD”
Representa la variación de energía potencial de un sistema con su geometría en función del tiempo. Es
fundamental en cualquier cálculo clásico (los más utilizados son AMBER, CHARM, GROMOS, etc). La
parametrización se realiza a partir de datos experimentales y/o teóricos.
PRECONDICIONES DE CÁLCULO. ¿Cómo se yo como se empieza el modelo? Se tiene que conocer:

Coordenadas del complejo-ligando receptor, es un archivo pdb (.txt) (protein data bank)
Se establecen las dimensiones del sistemas (establecidas como caja periódica)
MINIMIZACIÓN INICIAL
Es la etapa de preparación a la dinámica molecular
Permite eliminar los malos contactos, mejorando la geometría local
lOMoARcPSD|4496706
ESTABLECIMIENTO DE LAS CONDICIONES INICIALES

Se concreta la p, T, disolvente (explícito o implícito), duración, restricciones, etc..
coordenadas y velocidades del soluto y solvente
integración por periodo de tiempo establecidos
CÁLCULO INICIAL
Solvatación
Equilibrio
DINÁMICA MOLECULAR
Serie de etapas de DM, integración por un tiempo determinado
Minimización de energía
Parámetros adicionales: “constraints” y “restraints”
ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS (TRAYECTORIAS)
Evolución dela energía del sistema a los largo de la dinámica molecular
Evolución de valores de RSMD
Coordenadas finales y perturbaciones observadas: ESTRUCTURA PROMEDIO
Película o vídeo
IN SILICO
Aproximación teórica frente a trabajo experimental, con una serie de ventajas aunque también inconvenientes. Se
puede complementar con métodos in vivo e in vitro. Tiene gran relevancia actual en los cálculos teóricos en el
estudio de fenómenos de interés biológico. Hoy día hay una tendencia a interaccionar entre las diferentes
disciplinas.
¿Por qué nos interesa el método QSAR?

El método QSAR establece relaciones cuantitativas estructura- actividad (Quantitative Structure-Activity
Relationships) las cuales se introducen en una ecuación (a partir de esta relación estructura. actividad; constantes
o parámetros fisicoquímicos)
Ejemplo: el número de compuestos a sintetizar considerando 10 grupos o sustituyentes diferentes en 4 posiciones
4
de un anillo de benceno es 10 (10.000 compuestos, algo relativamente imposible)
Estrategia: ¿por qué no intentar sintetizar un pequeño número de compuestos y de sus resultados de actividad
establecer reglas para predecir la actividad de otros compuestos?
Los antecedentes:
QSAR es una relación matemática entre la actividad biológica de una molécula de interés y su geometría y
propiedades químicas
La metodología QSAR persigue el encontrar relaciones consistentes entre la actividad y los parámetros físico-
químicos moleculares, con el objetivo de establecer reglas que sirvan para predecir la actividad de nuevos
compuestos.

lOMoARcPSD|4496706
CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS
A partir de los valores de partida (n descriptores, como P1, P2,…Pn) y el valor de la actividad (EC50, Ki,…) para m
compuestos. Con QSAR se buscan unos coeficientes C0, C1,… Cn, tales que podamos establecer una ecuación
tipo: , con un error en la predicción

minimizado al utilizar un número m de compuestos. Cuando se estudian conjuntos de gran número de datos en
sistemas multi-dimensión, se precisan métodos especiales: regresión múltiple (MR), análisis de los componentes
principales (PCA), mínimo cuadrados parciales (PLS), etc. En definitiva, modelos estadísticos
PRINCIPIOS DE QSAR-3D
Los descriptores estructurales, importantes en cualquier modelo QSAR, adquieren aquí especial importancia. Es
importante conocer: la estructura del farmacóforo y por otro lado los campos moleculares (electrostáticos y
estérico: se miden computacionalmente). Ambos son los descriptores mas comunes. Se requiere una
superposición de las moléculas estudiadas. Los datos en 3D se convierten a una dimensión para poder utilizar
PLS.
¿Qué condiciones/supuestos se van a considerar cuando hagamos el modelo computacional?
o El efecto biológico lo produce el compuesto que se modela, y NO sus metabolitos
o Se asume que la conformación propuesta es la bioactiva
o El centro de unión al receptor es el mismo para todos los compuestos. Las moléculas se alinean sobre el
farmacóforo (Cuando se superponen las moléculas para el QSAR – 3D)
o La actividad biológica se explica fundamentalmente por los procesos entálpicos. Los términos entrópicos
son similares para todos los compuestos.
o El sistema se considera en equilibrio, sin considerar aspectos cinéticos (efecto del disolvente, difusión,
transporte…)
ETAPAS
La primera etapa es el Alineamiento estructural molecular, se obtienen datos, y de ahí se pasa al cribado y
tratamiento de datos. Después se puede validar el modelo/método y por último la predicción.
Software para QSAR y QSAR-3D: Tripos – CoMFA, VolSurf, MSI – Catalyst, Serius. Software para Docking:
DOCK – kuntz, Flex, Lengauer, LigandFit – MSI Catalyst
CONCEPTOS CLAVE
Las propiedades físicas se miden sobre la molécula como un todo. No se utilizan constantes o medidas
experimentales
Las propiedades (campos) se calculan utilizando el software adecuado:
Campo estérico: define el tamaño y la forma de la molécula
Campo electrostático: define regiones ricas/pobres en electrones de la
molécula
Las propiedades hidrofóbicas se consideran relativamente poco importantes

lOMoARcPSD|4496706
No se utilizan constantes o medidas experimentales. Las propiedades (Campos) se calculan utilizando el software
adecuado.
COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSIS (CoMFA, 1988)
El CoMFA (ANALISIS COMPARATIVO DE CAMPO MOLECULAR) es el más importante: como se atraen y como
se repelen las cargas y que distancia hay entre los grupos intermoleculares.
Se computan valores de los campos moleculares en las distintas posiciones de una red tridimensional
Se extraen descriptores tridimensionales
Se calculan los coeficientes de la ecuación QSAR, utilizando PLS como herramienta estadística
CAMPOS MOLECULARES EN CoMFA
Se pueden calcular desde el punto de vista estérico y suele llamarse Lennard-Jones, aunque también desde el
punto de vida de las interacciones electrostáticas (denominado Coulómbico). Esos son los dos campos
moleculares que se consideran.
El programa utiliza esas fórmulas en cada punto del espacio. ¿Cómo recorremos el espacio? Mediante una sonda,
que normalmente es un átomo de carbono con hibridación sp3 con una carga +1,0 .
PROCEDIMIENTO Análisis comparativo de campo molecular – Tripos
Construcción de cada molécula utilizada por el software de modelado molecular. Se identifica la conformación
activa de cada molécula y se identifica el farmacóforo.

lOMoARcPSD|4496706
Después se define el espacio en el que se desea estudiar el farmacóforo, en una red tridimensional (se coloca el
farmacóforo en una malla de puntos de red (“grid points”), que definen puntos en el espacio (cada punto es un
vóxel). Después, se alinea la molécula solapando el farmacóforo. A continuación, un átomo sonda (protón o
carbocatión sp3) se coloca en un punto de la red, y se va desplazando recorriendo todos los puntos de la red, y se
mide en cada punto la interacción estérica y electrostática entre el átomo sonda y la molécula. Se tabulan los
valores de los campos para cada producto en cada punto de la red
Cuanto más cerca está el átomo sonda de la molécula, más alta es la energía estérica. Además de la ecuación, se
puede definir la forma de la molécula por identificación de los puntos de red de igual energía estérica (mapa de
contorno o ISOCONTORNO del campo ESTÉRICO)
Es posible definir campos electrostáticos por identificación de los puntos grid de igual energía (mapa de contorno o
isocontorno electrostáticos)
Las interacciones electrostáticas favorables con el átomo sonda (cargado positivamente) indican las regiones
moleculares con carga negativa (o con alta densidad electrónica)
Las interacciones electrostáticas desfavorables con el átomo sonda indican las regiones moleculares con carga
positiva (o con baja densidad electrónica)
Estos procedimientos pueden repetirse para cada molécula

A continuación, se comparan los campos de cada molécula con su actividad biológica
Finalmente, es posible identificar campos estéricos y electrostáticos favorables o desfavorables para la actividad
lOMoARcPSD|4496706
MÉTODOS ESTADÍSTICOS
• PLS (mínimos cuadrados parciales) es una técnica estadística que permite la determinación
computacional de los coeficientes para cada descriptor estructural
2 2 2 2
• q (valor de r resultado de una validación cruzada q < o igual r ). En la ecuación QSAR 3D, se elimina
uno de los valores conocidos de actividad y se determina la varianza en la predicción. El proceso se repite
de manera iterativa
• Validación cruzada: es un proceso cíclico a través de un test de entrenamiento y un test de prueba para
refinar la capacidad predictiva del modelo.
APLICACIONES DE QSAR 3D
Es una herramienta en el diseño racional de nuevos fármacos:

o Predicción de valores de actividades
o Orientación hacia la síntesis (“Síntesis dirigida”)
o Identificación de estructura ligando-receptor por acoplamiento al docking molecular
También se puede utilizar en estudios teóricos en situaciones en las que no se conoce la estructura del receptor:
o Estudios de interacción L-R
o Permite obtener el “negativo” del centro de unión al receptor
VENTAJAS DE QSAR 3D SOBRE LOS MÉTODOS QSAR TRADICIONALES
Se incluye información tridimensional

No precisa estimación de parámetros FQ moleculares ni valores experimentales, salvo la actividad
biológica
Permite mayor variabilidad estructural de los compuestos a estudiar
Capacidad predictiva
Los resultados se puede mostrar en tres dimensiones
Buena descripción de: efectos estéricos y enlaces de puente de hidrógeno
LIMITACIONES DE QSAR 3D FRENTE A LOS MÉTODOS QSAR TRADICIONALES
Son métodos computacionalmente más costosos

Siempre se asume una conformación bioactiva
Pueden surgir problemas de alineamiento o al establecer reglas de superposición
Los resultados no se resumen normalmente en un ecuación
Difícil extrapolar resultados para las regiones no exploradas
La información obtenida a partir de los coeficientes de la ecuación de correlación es menos relevante

lOMoARcPSD|4496706
ESTUDIO DE CASO: QSAR 3D
El PA que vamos a estudiar es la Tacrina (anticolinesterásico

empleado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer)
Estudio QSAR convencional. Se sintetizan 12 análogos para así correlacionar su actividad biológica con las
propiedades hidrofóbicas , estéricas y electrónicas de los sustituyentes colocados en las posiciones 6 y 7
La conclusión es que grupos voluminosos en la posición 7 disminuyen la actividad y los grupos en las posiciones 6
y 7 deberían ser electroatractores. En la ecuación no aparece el log P ni la constante pi, por lo que se puede decir
que está sin efecto hidrofóbico
Después se estudia con CoMFA. El estudio incluye inhibidores tetracíclicos de la acetilcolinesterasa (estructuras
tipo II). No es posible incluir estas estructuras en un análisis QSAR clásico, porque las moléculas pertenecen a
una familia estructural diferente. En esta situación, las moléculas que divergen estructuralmente, han de ser
alineadas de manera correcta de acuerdo a un farmacóforo común. Por tanto, se procede al estudio de
superposición.
Se realizó una cristalografía de rayos X. Se obtuvo y analizó la estructura
cristalina de un complejo L-R (tacrina – enzima). Se estableció el modo de
unión de la tacrina. Estudios de modelado molecular permitieron simular la
unión del compuesto II, sustituyendo la molécula de tacrina por II en el
lugar de unión (in silico). El complejo se minimizó energéticamente para
encontrar el modo de unión más estable para la estructura II. El modo de
unión de II resultó ser diferente que el de la tacrina.
Alineamiento. Para cada tipo de familia estructural, los distintos análogos
se alinearon de acuerdo a la estructura inicial. El análisis muestra que los
factores estéricos son los únicos responsables de la actividad observada.
Se cambian los colores

Predicción. Se predijo la actividad biológica del siguiente análogo de la tacrina (6-bromo derivado)

lOMoARcPSD|4496706
DOCKING MOLECULAR Y QSAR 3D
El docking molecular (docking significa anclaje; consiste en ver cuanto de bien se acoplan L-R, por lo que se
puede calcular la conformación activa conformación del centro activo del receptor) puede guiar los estudios
QSAR-3D (determinación de estructuras L-R) para estudiar energías de unión L-R. Ejemplo: método COMBINE
(COMparative BINding Energy, análisis comparativo de energías de unión). Docking Ligando-Receptor: diseño
de fármacos basado en la estructura del receptor (es un método de computación que modela el fenómeno de
unión L-R). Predice la conformación del ligando en el centro de unión y la afinidad u otro parámetros
representativo de la fuerza de unión.

lOMoARcPSD|4496706
DISEÑO DE FÁRMACOS BASADO EN EL METABOLISMO.

PROFÁRMACOS
Según Albert (1951), un profármaco es un compuesto inactivo que puede convertirse en activo mediante una
reacción metabólica. Hay diferentes tipos, destacando los que tienen transportador (bipartitos o en cascada),
aunque los bioprecursores son también importantes.
PROFÁRMACOS: DISEÑADOS PARA ATRAVESAR MEMBRANAS
Convertimos la molécula en un derivado con un fragmenos transportador, y que cuando están dentro de la célula a
la cual está destinado se libera el fármaco y por otra parte libera el transportador (debe ser un fragmento o
molécula grande que se metabolice con facilidad / que no sea tóxico)
¿Porque razones se diseñan profármacos? Hay tres claros tipos de razones: de tipo farmacéutico (relacionado con
la fase farmacéutica), razones de fase farmacocinética, y razones ligadas a farmacodinamia.
Profármaco unido a transportador. V. Stella (1975) lo definió con 5 características:

1. Unión entre los fragmentos a través de unión covalente
2. El profármaco debe ser inactivo o menos activo que el fármaco
3. El enlace debe romperse in vivo
4. El profármaco y el transportador deben ser no tóxicos
5. La generación del fármaco debe ser rápida en el lugar de acción, para evitar
vías de metabolismo alternativas

lOMoARcPSD|4496706
EJEMPLO: PROFÁRMACOS DERIVADOS DE AMPICILINA

La Ampicilina es un antibiótico de amplio espectro, aunque su principal problema es que son muy hidrófilas (log P
= 1) por lo que se absorberán mal por vía oral (menos de un 30 % de la dosis administrada). Normalmente la
inyectamos, por lo que requiere condiciones adecuadas. Los dos profármacos tienen una absorción cercana al 90
%. Su transportador son un doble éster (uno de los grupos éster tiene impedimento estérico; hidrólisis lenta, por
ello utilizamos diesteres acetales con un linker y en el otro caso utilizamos un carbonato)

lOMoARcPSD|4496706
PROFÁRMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR. APLICACIONES PRÁCTICAS
1. MEJORA DE BIODISPONIBILIDAD, SOLUBILIDAD, ESTABILIDAD

2. LIBERACIÓN EN ZONAS ESPECÍFICAS
3. PROFÁRMACOS EN CASCADA
Ahora veremos ejemplos de derivados de alcoholes y fenoles, como modular su solubilidad y propiedades
organolépticas.
ANTIBIOTICO MUY ACTIVO CONTRA GRAM NEGATIVOS (Cloranfenicol). Se utiliza como último recurso.
Inhibidor de la biosíntesis proteica con efectos secundarios sobre la medula ósea. Valores de Calculado log P =
0,88. 7, 80 (“auténticos ladrillos”) y 1, 14 y 2, 38. El palmitato de cloranfenicol (se prepara el éster), cambia
drásticamente el Clog P. Acilamos, pero con succínico, y no es activo, cuando formemos la sal lo administramos y
se pone un con Clog P 2,38 (las lipasas sanguíneas va a liberar el cloranfenicol sin el transportador)
El problema de los colirios es que si queremos que penetren en el ojo tenemos que tener formas farmacéuticas
muy lipófilas, la córnea solo la atraviesan productos con alta hidrofobicidad. Estos productos se utilizan para
glaucoma.

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo para mejorar la absorción en un derivado con alcoholes. Fluticasona es un corticoesteroide con efectos
antiinflamatorios, aunque sobre todo se utiliza en asma y rinitis alérgica (ClogP = 2,21). Fluticasona furoato (Clog
P = 3,77) y el otro (Clog = 3,35), se utilizan en spray nasal y cuya ventaja es que el producto se deposita en las
vías respiratorias y después se absorbe, en el mismo momento que se absorbe se transforma.
Ejemplo de derivados de alcoholes y fenoles para mejorar la absorción: ácido glicirretinico es parte del edulcorante
del regaliz (palo duz), y se parece mucho a los esteroides que utiliza endógenamente en el organismo. Se utiliza
como antiulceroso en ulceras bucales o periorales (alrededor de las boca), aunque tiene un problema que es su
insolubilidad (aunque da buenos resultados). Cuando es menos hidrosoluble facilita que se pueda hacer cremas y
que además se adquiere mejor a los tejidos.

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo de derivatización del grupo carbonilo. Primer caso es una prostaglandina: como muchas de ellas tiene un
hidroxilo en beta con un ciclopentano, y que con una catálisis básica muy suave se protona y se convierte en un
grupo saliente y sale formando esta ciclopentenona (es inactiva) por lo que es un reacción indeseada
completamente. Por lo tanto, cuando queremos administrar una PROSTAGLANDINA con esa estructura la
administramos en forma de acetal, y por lo que cuando se protona ya no se sale el OH con tanta facilidad (ya no
se forma la estructura alfa beta instaurada estable). Cuando se regenera carbonilo por catálisis acida en el
organismo, la ventaja de todo ellos es que se liberan trazas de la prostaglandina ya que si la administramos
directamente produce una inestabilidad metabólica y se formara una gran proporción de enona correspondiente.
Se pueden hacer comprimidos
La segunda vía de funcionalización de carbonilos radica en análogos de acetal formándose con facilidad con las
correspondientes aminas o aminotioles (tioaminales). Se eliminan aminoácidos correspondientes.
Ejemplo de oxima funcionalizada. La menadoxima cuando llega al estómago se forma un puente de hidrógeno
entre el carboxilato y el nitrógeno (nitrógeno más electrófilo que antes) y que hace que el agua ataque hidrolizando
la oxima, se regenera la quinona correspondiente liberándose todo el fragmentos transportador (fragmento
solubilizante en disolución acuosa).
Ejemplos de derivatización de ácidos (estabilización y desestabilización de grupos salientes). Con trifluoro etanol
es mejor grupo saliente, por lo que se hidrolizara mas rápidamente que un éster alquílico, y si tiene la carga
negativa deslocalizada se hidroliza aún más rápido. Por lo tanto podemos modificar la cinética de hidrólisis del
éster.

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo de derivados de ácidos para mejorar la absorción y BDP. Ejemplos de IECAS (antihipertensivos): son
falsos péptidos que cuando se unen a la enzima impiden que utilicen el sustrato original. El problema de utilizar el
enalaprilato es que son productos muy hidrosolubles, por lo que su biodisponibilidad es muy baja. Se pueden
utilizar, pero por vía intravenosa. Normalmente utilizamos el enalaprilo (comercializado en España)
Ejemplo de derivatización de ácidos para mejorar la absorción. Candoxatrilo es un profármaco del fármaco ácido
candoxatrilato. El profármaco se ha esterificado con un éster fenólico lipófilo (tiene un ciclopentano)

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo de derivatización de aminas. Necesitamos grupos biorreversibles favorables para poder derivatizar las
aminas. Ejemplo de la gabamida: ponemos un fenol para protonar parcialmente al nitrógeno, formándose un grupo
susceptible de ataque de agua y consiguiendo la salida del grupo amina por medio del hidroxi (sin demasiada
dificultad). Utilizamos el cloro para aumentar la lipofilia. El resto fenol que tiene un fluor en para se utiliza para
bloquear la oxidación aromática. Ejemplo de Midodrine: las personas con hipotensión postural cuando se levantan
de la silla se desploman. Acilamos con un aminoácido, convirtiéndolo en péptido, por lo que aumentaremos la
velocidad de hidrolisis del péptido formado. Se absorbe bien porque es reconocido como un falso péptido. Ejemplo
de Dopa enamina: administramos DOPA como profármaco, y para ello se administra Dopa enamina ya que no se
desea que la DOPA descarboxilasa l convierta en dopamina en tejidos que no se desee. Nos aseguramos de que
llegue al sistema nervioso con la Dopa enamina, y luego ya podrá actuar la DOPA descarboxilasa. El mecanismo
de conversión de la Dopa enamina es DOPA es: la enamina se protona, pudiendo atacar el agua, y después se
puede liberar el carbonilo y el alfa-aminoacido por cesión del par de electrones del grupo OH del agua.
Formas de liberación controlada (prolongada) en ejemplos de derivatización en alcoholes y fenoles para mejorar la
BDP: en el estradiol, los dos restos alcohólicos están en forma de enol éter (se hidroliza más lentamente) y el otro
en éster fenólico. En el caso del hidroxilo de la progesteron solo está el enol éter. Hidrólisis de un enol éter:
requiere de una catálisis ácida (Se forma un intermedio oxonio) después se acerca el agua. La forma enólica es la
mas estable ya que esta conjugada

lOMoARcPSD|4496706
Derivatización de tioles para mejorar la estabilidad química y retardar el metabolismo.
COFÁRMACOS Y FÁRMACOS SIAMESES. MEJORAR LA ABSORCIÓN
PROFÁRMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR. LIBERACIÓN SELECTIVA
Con ello se permite el ACCESO a zonas específicas del organismo y, por lo tanto, la LIBERACIÓN en esas zonas
específicas. Un ejemplo típico es la AFINIDAD del fármaco por esas zonas específicas (además de conseguir una
liberación sostenida)

lOMoARcPSD|4496706
Ejemplo de liberación en zonas específicas.
Otro ejemplo de liberación en zonas específicas.

Se ha utilizado en el grupo amino para acetilar el grupo acido del glutámico. Esa enzima es abundante en el riñón,
por lo que será allí en mayor proporción.
Estudio de un caso que se ha utilizado en cáncer durante muchos años: 5 – Fluorouracilo. Es un producto muy
sencillo y lo que le ocurre es que es muy hidrófilo, por lo
que tendrá una farmacocinética rápida, una semivida
corta, ….por lo que puede generar efectos secundarios
abundantes por su distribución inespecífica. Capecitabina
es un nucleosido análogo del5-Fluorouracilo.

lOMoARcPSD|4496706
Metabolismo simplificado del uracilo. Además de estar en el DNA también sirve para sintetizar timina. En el caso
del profármaco, con el flúor bloqueante no se puede metilar esa posición y no convierte esa ase en timina, por lo
que no se podrá generar un error correcto y no se generara una replicación adecuada.
La hidrólisis de un éster de carbamato es muy lenta (son muy estables). La reacción de conversión que se realiza
mediante la citidina desaminasa se lleva a cabo por la protonación del nitrógeno tipo piridina (formas resonantes
idénticas con el nitrógeno vecino) con el posterior ataque del agua en la posición que respeta el anillo
produciéndose la salida del amoniaco por acción del oxígeno (se libera la base uracilo). El resto azucarado se
desprende de la base nitrogenada mediante la contribución del oxígeno cíclico (el intermedio oxonio sufre un
ataque del agua para convertirse en ribosa). La ventaja es que se produce solo en el tejido tumoral, con un doble
filtro.

lOMoARcPSD|4496706
PROFÁRMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR. MODALIDAD PROFÁRMACOS EN CASCADA
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS. PROFÁRMACOS EN CASCADA MECANIMOS HABITUALES.

Ejemplo de derivados de ácidos carboxílicos con profármacos en cascada (mecanismos habituales). El fármaco
está ligado a un fragmento de carbonato cíclico, que por el ataque de un hidroxi se produce una cascada (varios
mecanismos encadenados unos con otros de forma simultánea).
PROFÁRMACOS EN CASCADA. MEJORAR ABSORCIÓN POR VÍA ORAL
Los dobles ésteres los podemos utilizar para mejorar la absorción por vía oral (aumentamos la biodisponibilidad
por encima del 90% en este caso)

lOMoARcPSD|4496706
MEJORA DE LA SEMIVIDA DE PROFÁRMACOS
Cuando se realiza el doble éster se mejora la semivida. La hidrólisis se produce sobre el carbonato ya que es más
accesible. El profármaco es menos hidrosoluble.
Ejemplo para retardar el metabolismo en profármacos en cascada. En este ejemplo se intenta retardar el
metabolismo. Cuando se administra la primaquina aparece rápidamente cabroxiprimaquina y además produce
metahemoglobina. Cuando administramos la primaquina unida a una sustancia ácida (transportador) no es tóxico
ese ácido, es una hidrólisis lenta y se elimina como lactona.

lOMoARcPSD|4496706
Este ejemplo se desea mejorar la solubilidad en agua y la absorción. Se prepara un derivado típico. Su uso es
frecuente en veterinaria en caballos de carreras cuando se le inflaman (en animales es muy difícil administrar
fármacos por vía oral)
Disminuir la toxicidad. Ejemplo de profármaco de Diazepam para disminuir la toxicidad mediante amidasas
específicas. Con ello se consigue que los efectos sean paulatinos

lOMoARcPSD|4496706
PROFÁRMACOS BIOPRECURSORES. BIOACTIVACIÓN METABÓLICA
A diferencia de los anteriores no tienen un transportador. Ejemplo del paracetamol: la acetanilida sufre una
parahidroxilación. Los agrupamos en bioactivaciones oxidativas, reductiva o mecanismos mixtos.
BIOPRECURSORES POR OXIDACIÓN
Ejemplo de mejora de absorción y retardo de metabolismo. Clopidogrel se utiliza para inhibir la formación de
trombos en personas favorables a ellos. El oxeno atrapa un hidrógeno radical generando un radical en alfa al anillo
de tiofeno, y que por consiguiente se genera el hidroxitiofeno, y que al no ser estable se genera esa tiolactona ,
abriéndose y resultando un grupo carbonilo con un tiol libre. El grupo tiol forma un enlace ditiado con el receptor,
siendo fundamental para su interacción. Aunque sería la situación perfecta, el grupo tiol libre es metabólicamente
inestable y sufrirá muchas reacciones si no se libera directamente en el lugar de acción.

lOMoARcPSD|4496706
Estos dos profármacos tienen una biodisponibilidad mayor ya que son menos polares.
Aciclovir como antiherpético. Es un nucleósido anómalo con un resto de azúcar simplificado, y que su forma activa
es el trifosfato que interfiere con la producción de ácidos nucleicos del virus que hay que atacar. Necesitan ser
trifosforilados para formarse en el fármaco activo. Hay un aumento de la biodisponibilidad por el precursor de
Aciclovir (se oxida in vivo). Se oxida en posición 2 de la purina. El Aciclovir se ha diseñado tomando como modelo
la guanina.

lOMoARcPSD|4496706
La amina terciaria se desalquila oxidativamente en los hepatocitos (es tan rápida por su densidad electrónica que
se desalquila dos veces, es muy raro). Por último, se forma el Triazolam por ataque del nitrógeno sobre el centro
electrófilo del carbonilo (se forma una benzodiacepina; tiene una vida media relativamente corta con las demás
benzodiacepinas)
ANTITUMORALES ALQUILANTES. MODELO DEL PROCESO
Mostazas nitrogenadas son estructuras del tipo de Mecloretamina. Es un producto que cuando entra en equilibrio
ácido base el par de electrones está disponible es un nucleófilo que reacciona con el cloro produciendo una
sustitución nucleófila intramolecular. Por último, se forma un acinidinio (se parece mucho a un epóxido, con una
tensión de anillo grande, cargado, fácilmente atacable). Cuando se encuentre con un nitrógeno imidazol de una
base púrica abre el sistema formando una sal de imidazolio en la que de nuevo el nitrógeno terciario tiene el par
de electrones sin compartir/disponible, por lo que podrá reaccionar intramolecularmente y podrá formar un nuevo
enlace con otra base púrica. Como resultado final se forma un derivado disustituido quedando dos hebras de ADN
unidas por un resto alquilo y de manera reversible. Las mostazas lo que hacen es facilitar ADN invalidados para
sus funciones replicativas y por tanto que las células tumorales no se repliquen con la misma facilidad.

lOMoARcPSD|4496706
ANTITUMORALES ALQUILANTES. PROFÁRMACOS
Se han sofisticado aún más las mostazas nitrogenadas. El sistema tiene una fosforamida (lactama con fosfato), es
una mostaza poca reactiva. En el hígado se produce una hidroxilación y la desalquilacion generando ese
intermedio, el cual sufre una retro-Maikel: una base quita un protón de la posición alfa del aldehído y se forma el
enolato correspondiente, el cual sufre la retro-Maikel resultando acroleína en el medio y la mostaza nitrogenada
con la fosforamida que es menos electroatractor que la inicial, todo ello se produce dentro de las células por lo que
queda atrapado de la misma por su pKa. Se libera la mostaza que formará la acirinida.
BIOPRECURSORES POR REDUCCIÓN
Omeprazol es el primer producto que llega al mercado. Se incorpora un elemento electrodonador en posición 4
para que la piridina sea más reactiva. El nitrógeno tipo piridina evoluciona atacando al carbono intermedio del
benzimidazolio formando un intermedio de 5 miembro (el sulfoxido en un grupos saliente). Se forma un
hidroxisulfuro. Se forma un tercer ciclo triacidinico con un enalce N-S de baja energía, que se puede romper con
facilidad. Lo que ocurre es que la bomba de protones transforma el agua en protones que se vierten a la pared
estomacal, y con los grupos tioles libres (metionina) de la bomba se produce un ataque hacia la forma activa y se
queda inactivada. Se forma una heterobetaina (dos átomos separados con cargas opuestas). Se pueden
recuperar los tioles a lo largo del tiempo.

lOMoARcPSD|4496706
LIBERACIÓN SELECTIVA EN EL TEJIDO. FÁRMACOS SIAMESES
Enlaces diazo muy famosos en química de colorantes potentes. La primera sulfonamida que se utilizo era un
colorante y lo que se observo es que no tenemos reductasas para “romper” en enlace azo, pero la flora intestinal si
que tiene azoreductasas extraordinariamente eficaces, pudiéndose absorber después de su actuación. El enlace
azo se “rompe” en un paso secuencial: diazo, hidrazo y por último la diamina correspondiente. El grupo salicílico
en medio básico es más acido de lo que cabría esperar por un puente de hidrogeno. Se toma el producto y no se
absorbe de forma eficaz, pero cuando llega al intestino se reduce y aparecen los dos productos actuando
localmente aunque también se absorbe. La sulfapiridina ataca a las bacterias Gram + que pueden producir
infecciones en esos estados patológicos.
PROFÁRMACOS DE TIPO MIXTO
En este caso se habla de un profármaco de tiamina (es una vitamina que normalmente nuestras células no las
producen, las producen células de las levaduras por ejemplo, por lo que normalmente se absorbe en la
alimentación y esta acoplada a un sistema de tiazolio por lo que se utiliza formas activas para absorberse). En
individuos en alcoholismo el ATP está reducido, por lo que en una de estas vías se absorbe mal en estos
individuos apareciendo una serie de efectos secundarios porque no es que no la tengan en la alimentación si no
que no se absorbe. El precursor se ha cambiado el anillo de tiazolio y se ha incorporado un grupo diatiado con un
R que pueden ser dos casos. Esos compuestos dan productos de lipofilia que se pueden absorber con facilidad.
Se transforma dentro de los tejidos.

lOMoARcPSD|4496706
PROFÁRMACOS DE TIPO MIXTO. PENICILINA DE LIBERACIÓN EN SNC
No ha llegado al mercado. Es un doble éster de ampicilina. Atraviesa membranas con un log P alrededor de 5.
Atraviesa la BHE (algo que no hace ninguna penicilina). Cuando se oxida dentro del SN se queda atrapado,
quedando una sal de piridinio y el otro producto dentro del SNC para que actúe sobre infecciones del sistema
nervioso.
FÁRMACOS DUROS
Definidos por Ariëns en 1975 como fármacos diseñados para resistir las reacciones metabólicas más habituales.
Lo que se desea es que el fármaco no se altere en el paciente, el principal problema es que el paciente lo excreta
de forma inalterado y se queda residente en las aguas depuradas. La Flunaricina tiene semivida de 10 horas, es
un fármaco duro respecto a la Cinnaricina

lOMoARcPSD|4496706
FÁRMACO BLANDO
Definidos por Bodor en 1977 como fármacos diseñados para que tengan metabolismo controlado,
preferentemente hidrolítico, para reducir su toxicidad. Los radicales del metabolismo oxidativo pueden provocar
grandes patologías. Se utiliza para colutorios bucales. Aunque cuando se metaboliza se produce un producto con
polución ambiental. El producto de abajo no da problemas ya que sus productos de oxidación/se metabolizan
fácilmente por microrganismos ambientales.
Análogos del curare. El suxametonio es un curarizante con una semivida muy corta, algo favorecedor mucho en
cirugía (disminuye el tiempo de recuperación de la consciencia por parte del paciente)
En este tema se ha desarrollado: profármacos unidos a transportador, profármacos como bioprecursores,

fármacos duros y fármacos blandos.

lOMoARcPSD|4496706
MATERIAL AUXILIAR
Derivados de alcoholes para mejorar la absorción.
NH de carboxamidas o sulfamidas.
Derivados de alcoholes y amidinas para mejorar la absorción por vía oral.

lOMoARcPSD|4496706
Profármacos en cascada para mejorar la semivida y además que tengan una liberación controlada.
Profármacos en cascada para mejorar la solubilidad en agua y absorción.
Bioprecursores por reducción

lOMoARcPSD|4496706
FÁRMACOS QUE AFECTAN AL SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL. AGENTES PSICOTERÁPICOS:
ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Los fármacos antipsicóticos están constituidos por 4 familiar principales: fenotiazinas y tioxanteno (muy parecidos
los dos, no son sistemas planos), benzazepinas y benzisoxazoles.
El fenómeno de la ansiedad está muy bien estudiado y se conocen muy bien los
neurotransmisores. Está mediado sobre todo por el GABA (en equilibrio con glutamato
siempre, si no alteraciones como epilepsia), aunque también por noradrenalina y
serotonina (los 3 son elementos fundamentales). Los receptores del GABA están bien
identificados en tres familias (A, B y C) siendo el receptor A el que más interviene en la
ansiedad (además se conoce las subunidades; las subunidades alfa2, alfa3 y alfa5 median efectos
ANSIOLÍTICOS y relajantes musculares; los receptores alfa 1 median los efectos sedantes)
Sinapsis de emisión y recepción de GABA (dentro de vesículas disponibles). La acción del GABA concluye en
canales de cloruro específicos.

lOMoARcPSD|4496706
En el receptor de GABAA pueden actuar benzodiacepinas, pero también otras sustancias cerrando el canal o
abriendo el canal. En definitiva, cuando se abre el canal se introduce cloruro y la neurona se hiperpolariza. Es un
canal iónico pentamérico, con diversas subunidades y gran variedad entre ellas.
ACTIVIDAD INTRÍNSECA DE LAS BENZODIACEPINAS

lOMoARcPSD|4496706
DESCUBRIMIENTO DELCABEZA DE SERIE
Leo H. Sternbach, judío croata que descubre por serendipia (cuando se está buscando una cosa y se descubre
otra) el producto comercial denominado Valium® de forma fortuita. Expansión del anillo de pirimidina al diacepina
(7 miembros y no aromático): el anillo tiene un carbono electrófilo en posición alfa entre los dos nitrógenos y el otro
es el carbono alfa del Cl, cuando se ataca con una amina secundaria (más o menos voluminosa) se podría dar la
sustitución (alquilación de Hoffman), pero en este caso se utilizó una amina primaria con menos impedimento
estérico, por lo que atacará al carbono entre los dos nitrógenos posicionando la carga negativa sobre el nitrógeno
que no está N-oxidado, revirtiendo y retirando el mejor grupo saliente (que podría ser el alquilcloro) que en este
caso es el nitrógeno N-oxidado. Después, el nitrógeno nucleófilo del N-oxido ataca y desplaza el halógeno (la
amidina está en resonancia). El primer producto que se obtuvo ya era comercializable.
NOMENCLATURA
Generalmente tienen sustituyentes en la posición 7.

lOMoARcPSD|4496706
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Ejercen un efecto antiansiedad fuerte. También hay otros efectos ligados a la ansiedad
(efectos secundarios sobre SNC): como relajación muscular, efectos anticonvulsivantes o
efectos hipnótico (dependiendo de la indicación tendremos unas u otras). Su
farmacocinética: se absorben bien por vía oral (algunas de manera rápida y otras de
manera lenta). Presentan tiempos de semivida muy fluctuantes, desde 6 a 50 horas.
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Al anillo C se le puede poner sustituyentes en posición orto para que no esté co-planar. Fundamental la parte azul
CLORDIAZEPOXIDO
La conformación principal del anillo C sin sustituyentes es perpendicular a los dos anillo de benzodiacepina (aun
así sin sustituyentes se puede bloquear para que no se mueva la molécula). Una lipofilia adecuada para que
pueda atravesar BHE

lOMoARcPSD|4496706
DIAZEPAM
Tiene la misma forma que antes. No hay planiaredad en el sistema de diacepina. Tiene una lipofilia adecuada para
atravesar y actuar en el SNC
METABOLISMO DEL CLORDIAZEPOXIDO
Tiene varios puntos de ataque oxidativo. Hay metabolitos que se interconvierten unos en otros. Él mismo tiene
actividad, pero muchos de sus metabolitos siguen siendo activos, por lo que tendrá una semivida larga. Todos los
activos tienen un valor de actividad comparable. Cuando aparecen los grupos hidroxilo se forman metabolitos de
fase II para incorporarse a la bilis.

lOMoARcPSD|4496706
ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLÍNICO

El Diazepam es el más sencillo (Valium ®). El Clordiazepóxido es el menos soluble y por ello se absorbe
lentamente.
ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLÍNICO-ACCIÓN CORTA

El Lorazepam es un metabolito hidroxilado, pero se utiliza en clínica. El Clotiazepam es un bioisóstero tiofénico (de
acción puntual)

lOMoARcPSD|4496706
OTROS EJEMPLOS DE USO CLÍNICO

BENZODIACEPINONA distinto a benzodiacepindiona.
SISTEMAS FUSIONADOS
Tenemos un nitrógeno tipo piridina para formar el puente de hidrógeno donde estaba antes el hidrógeno de la
lactama.

lOMoARcPSD|4496706
PROFÁRMACOS
Cuando el Ketazolam se incorpora en el organismo sufre una catálisis ácida en el carbonilo de la lactama de
abajo, por lo que el nitrógeno puede ayudar con sus electrones para abrir el ciclo (la forma enol pasa a la forma
ceto). El intermedio es un acilo muy deficitario y que se hidroliza mediante una proteasa. Para pacientes que
tengan dotación metabólica que hidrólisis rápida será bueno (semivida muy alta), también denominados
metabolizadores ultrarápidos.
El metabolito activo es la formación del carbonilo en la posición de la amidina.

lOMoARcPSD|4496706
SÍNTESIS INICIAL DEL ANILLO BENZODIAZEPÍNICO
SÍNTESIS NITRAZEPAM
SÍNTESIS DE DIAZEPAM
En forma de clorhidrato es mas fácil de manejar el derivado del aminoácido glicina. Sulfato de dimetilo es un
agente alquilante fuerte (condiciones especiales en el laboratorio)

lOMoARcPSD|4496706
SÍNTESIS DE OXAZEPAM
Por el grupo hidroxilo se pierde el protón y la carga negativa forma doble enlace. Elevada temperatura para la
transposición.
Otra forma de sintetizarlo:

lOMoARcPSD|4496706
SÍNTESIS DE CLORAZEPATO
Aminomalonato de dietilo para conseguir el anillo de diazepínico.
SINTESIS DE FLURAZEPAM
Cuando se tiene el intermedio 3 se trata con dietilamina (lipófilo). Después tiene una reducción de dos grupos
funcionales: carbonilo de amida (Se obtiene una amina) y el carbonilo en posición alfa a los dos anillos aromáticos.
A continuación se lleva a cabo del cierre de anillo con un cloruro de ácido (talimida protegida con un cloruro de
ácido; después de proteger se liberará el grupo nitrógeno; es una reacción típica para proteger aminas, que con
posterior tratamiento con hidrazina se liberará la amina). Se desplaza el grupo hidroxilo para obtener el compuesto
8. Después se utiliza la DDQ para aromatizar el sistemas (el nitrógeno tipo pirrol al nitrógeno tipo piridina). Se
quiere un compuesto lipófilo, se le ha unido flúor y una cadena lipófila.

lOMoARcPSD|4496706
SINTESIS DE TRIAZOLAM
Reactivo similar a la síntesis anterior. Como paso particular/novedoso se transforma el carbonilo en tiocarbonilo
(pentasulfuro o Reactivo de Lawesson) para hacer más fácil la reacción con la reacción de acetilhidrazina. La
transformación de carbonilo a tiocarbonilo: las formas canónicas de los reactivos de azufre siempre estarán en
posición con carga negativa, se queda un intermedio el cual tiene un enlace O-P de gran fortaleza (se basa en
ello, es parecida a la reacción de Witting).
En resúmen, las BENZODIACEPINAS son una familia de fármacos desarrollada a partir de un hallazgo casual,
con una importancia en clínica muy relevante y de síntesis no demasiado complicada.

lOMoARcPSD|4496706
ANTIBIÓTICOS Y ANTIMICROBIANOS
Su origen fue un hallazgo fortuito de la actividad antibacteriana de derivados de 1,8-naftiridinas, en el contexto de
desarrollo de antimaláricos 1962. Sterling sintetiza el ácido nalidíxico durante ensayos con cloroquina. Núcleo de
quinolonas.
Se distribuyen de forma sistémica y se obtienen elevadas concentraciones en orina, son los factores que
determinaron su empleo primario sobre infección del tracto urinario.
PRODUCTOS DE USO TERAPÉUTICO: PRIMERA GENERACIÓN
Todos mantienen la alquilación en el nitróigeno 1. Presentan actividad sobre bacterias Gram -. Uso como
desinfectante urinarios. Se queria conseguir un amplio espectro a partir de estos compuestos para intentar evitar
futuras resistencias.

lOMoARcPSD|4496706
PRODUCTOS DE USO TERAPÉUTICO: SEGUNDA GENERACIÓN
Se les conoce como “fluoroquinolonas”. Se recurrio a la variación estructural , se introduce un resto de piperazina.
Con el anillo de piperazina se consigue un aumento de la actividad, se aumenta el espectro.
PRODUCTOS DE USO TERAPÉUTICO: TERCERA GENERACIÓN
Todas mayoritariamente tiene un sistemas de piperazina funcionalizado. Levofloxacino y el Grepafloxacino son las
mas importantes (cumples las propiedades de mayor efecto y además son efectivas en pneumonia, tuberculosois
y son microbicidas)

lOMoARcPSD|4496706
PRODUCTOS DE USO TERAPÉUTICO: CUARTA GENERACIÓN
Sintetizados en los años 90.
MECANISMO DE ACCIÓN
Interaccionan directamente con DNA, y selectivamente con el sistema de replicacion de DNA de microbios. En la
replicacion de DNA intervienen la topoisomerasa o girasa bacteriana que es característica de cada especia y que
tiene una función muy determinada: cambia el ángulo de torsión del DNA abriendo el DNA y dejando mas
accesible el DNA a otra enzima (una cuña azul) helicasa que rompe los enalces entre las bases del DNA
bacterianos, abre en dos segmentos sencillos. Además, hay otros enzimas como la DNA polymerasa que toman
eslabones complementarios de cada cadena de DNA convirtiéndola en un nueva cadena complementaria dímera.
Las quinolonas actúan sobre la topoisomerasa (forma de anillo, pero cuando se hace el modelo en cinta se
observa una forma de anillo mas o menos compleja)
Bloquean el comlejo ADN-girasa, por lo que se impide el proceso de replicación de DNA. Se realiza a través de 2
moléculas de quinolonas.
Actúan a nivel de la replicación y trancripción del material genético de la bacteria. Intervienen en enzimas de los
mismos, helicasas: se encarga del desenrrollamiento del DNA para su replicación (de las cadenas).
Toposiomerasas (girasa en un tipo de topoisomerasa): completan el desenrrollamiento. Las quinolonas inhiben la
acción de la topoisomerasa.
Se introducen DOS quinolonas en las hebra de DNA.

lOMoARcPSD|4496706
RELACIONES DE QUINOLONAS
El sustituyente X puede ser C-H, N, o C-Ome. La posicion 1 está relacinada con la potencia antimicrobiana. Las
posiciones 3 y 4 son fundamental para unión a la girasa (es muy difícil cambiar estos grupos) aunque también
pueden quelar metales.
La posición 5 está relacionada con la potencia antimicrobiana por las Gram (+) (antiguamente se relacionaba con
las Gram (-), solamente las de amplio espectro tienen efecto sobre Gram (+)) aunque tiene efectos secundarios
con toxicidad y fototoxicidad.
La posición 6 es esencial para la inibición de la DNA girasa
En la posición 7 implica que las variaciones pueda tener efectos antimicrobianos frente a Gram + o –
La posición 8 tiene actividad frente a anaerobios, aunque igual que la posición 6 puede producir toxicidad o
fototoxicidad.

lOMoARcPSD|4496706
QUELATOS
Las quinolonas presentar una estrucutra de 1,3- dicarbonilo (puente de hidrógeno intramolecular; cuanto más polar
sea el sistema mayor proporción de la estructura abierta en el medio, podra formar mas puentes de hidrogeno).
Cuando forman sales se forman quelatos estables, pero inactivos. TOMAR QUINOLONAS CON ANTIÁCIDOS
(normalmente tienen iones) DISMINUYE LA BIODISPONIBILIDAD DE LA QUINOLONA
PROTOTIPOS
Ejemplo de QSAR. Los primeros productos disponibles fueron el ácido nalidixico, …. La única quinolona era el
acido oxolinico, los demas eran azoquinolonas. Lo que pensaron fue tomar el esqueleto de la quinolona sin variar
las posiciones 3 y 4 (parecia que eran intocables), y se modifico sustituyentes para observar la actividad
representada como MIC sobre E.coli. Lo que se dedujo es que la actividad sobre la E.coli estaba paralela a la
actividad sobre otro tipo de microroganismos. Los descriptores de R fueron:
ç
lOMoARcPSD|4496706
Se llego a un modelo: se estudio con 71 quinolonas. L1 es el ESTERIMOL de longitud del sustituyente R1 (modelo
parabólico al cual se puede calcular un modelo óptimo para ese radical). Igual para el sustituyente 6. El termino de
I7 toma valor 1 cuando hay sustituyente en posición 7 y 0 cuando no hay sustituyente. El otro termino binario,
I7CO, cuando habia un grupo carbonilo todos ellos tenían una contirbución negativa. El parametro B4 en posición
8, es el parametro STERIMOL de anchura de la primera generación, y lo que nos indica que tiene una anchura
óptima en la posición 8. El sumatorio pi lo que representa es la suma de la
hidrofobicidad de los diferentes sustituyentes, ademas de ser un parametro
parabólico. Ademós, también tiene un efecto inductivo (sumatorio de F)
Las deducciones que se deducen del modelo son:
• Para R6 el Es óptimo = -0,66 (coincide aproximadamente con el valor

de F en las tablas de referencia de Es de Taff)
• Para el R7, el pi óptimo = -1,38 (grupo hidrófilo, por lo que la
combinación más fácil era incorporar una piperazina (-1,74) y la n-
metilpiperazina (-1,24) con valores muy similares y próximas)
• Para el R8, el B4 óptimo = 1,83 (aproximadamente un cloro, al
principio había problemas para colocar el cloro en esa posición)
• Para el R1
Con esas condiciones lo que derivo directamente fue Norfloxacino, y el análogo de Flumequino es más activo aún
(cuanto mayor sea el valor, más potente)
PRODUCTOS DESARROLLADOS A PARTIR DEL MODELO DE KYORIN

lOMoARcPSD|4496706
SÍNTESIS
o Secuencia [3+3]. Gould-Jacobs. Ácido oxolínico. Anilina como 1,3 di nucleófilo y un esqueleto 1,3 di
electrófilo (su equivalente sintético correspondiente sería un compuesto parecido a un sustrato de Michael
donde la Y es normalmente un alcoxi). El compuesto similar a un sustrato de Michael se puede obtener
utilizando malonato de dietilo (es el más corriente) y un acetal del formiato de etilo (el ortoformiato de
etilo). Cuando se introduce un catalizador ácido activa un grupo éster del malonato (lo ponemos en forma
de monoenol) que reacciona con el éster (que está activado por la catálisis ácida también) desplazando un
grupo etanol. Después, el acetal correspondiente se transforma en el derviado conjugado (sale de nuevo
otro etanol por la salida de un protón en posición alfa a los dos carbonilos)

lOMoARcPSD|4496706
o Síntesis de Pefloxacino. Sigue la misma estrategia que antes: una anilina funcionalizada (el cloro es el
halógeno que se va a sustituir) y un sustrato de Michael que tiene un grupo saliente en beta. A veces se
emplea catálisis ácida, pero muchas veces no es necesaria. Cuando se produce el ataque se puede
producir dos situaciones: volviendo al producto inicial produciéndose un equilibrio o revertiendo la carga
sobre un alcoxi. Cuando se calienta y se produce la termólisis (el enlace del nitrógeno unido al benceno
puede girar, y de hecho gira) produciéndose la ciclación iniciada por el nitrógeno del anillo hacia el éster
más reactivo. Hay que tener en cuenta la posición de los halógenos, ya que el Cloro nunca permite la
ciclación por el impedimento estérico que produce (aunque se puede producir). En la representación se
produce la mayoritaria, con el cloro en la posición más estable. Se introduce un disolvente polar
generando un anión bidentado (oxígeno y nitrógeno, y como el nitrógeno es mejor nucleófilo que el
oxígeno se producirá ahí la sustitución nucleófila). A continuación se produce la hidrólisis del éster en
medio ácido, ya que si se hace en medio básico se sustituiría por el cloro, formándose un producto no
deseado. Con piperizina y termólisis se produce su introducción en el anillo sustituyendo al cloro, ya que el
cloro está en un posición para con un carbonilo, siendo un halógeno activado. (el intermedio es un sistema
quinonoide, muy inestable, recuperando su estabilidad mediante la retirada de cloruro). Por último se
neutraliza el exceso de piperazina, precipitando la quinolona.

lOMoARcPSD|4496706
o Secuencia [1 + 5]. Cuando la quinolona tiene dos grupos alguil en el anillo de benceno hay que acudir a
otros métodos de síntesis, como el de Grohe – Heitzer. Cuando se analiza la retrosíntesis se observa que
se necesitaria una amina primaria, un halógeno en orto al carbonilo (para activarlo; sustrato de Michael), y
que a su vez el sustrato de Michael se desconexiona en dos productos. Síntesis de Ciprofloxacino: utiliza
el bromo ciclopropano como electrófilo (sus ángulos forzados están compuestos por carbonos con
hibridación …) que NO sufre sustitución, si no una eliminación produciéndose un ciclopropeno, por lo que
se se protonaria la quinilona y no se alguilaria (esta vía NO sirve). La vía correcta: se utiliza un malonato
de dietilo (conseguido con un alcóxido de dimagnesio; el magnesio tiene unas características frente al
oxígeno especiales que el sodio y el potasio no presentan). El enolato sufre la acilación que es de esperar
sobre el haluro de acilo. El producto es muy inestable, y en el propio reactor se acila para liberar un grupo
éster y posterior descarboxilación (el ácido utilizado es el ácido p-toluensulfónico, tiene que ser una
hidrólisis lenta para que no se produzca la liberación de los dos ésteres). Se desea conseguir un sustrato
de Michael, por lo que se introduce un ortoformiato de etilo (como un acetal del éster; utilizados para este
tipo de condensaciones generando un enoleter) en anhídrido acético (no es una catálisis ácida, pero con
fin didáctico se utiliza como si lo fuese), produciéndose un producto de condensación por el ataque del
enol sobre el ortoformiato de etilo “protonado”. Se volvería a “protonar” un grupo etóxido y de nuevo con el
enol se produciría su salida. Para empezar la ciclación se utiliza la ciclopropilamina que ataca al sustrato
de Michael como nucleófilo, revirtiendo la carga sobre el grupo etóxido. Para ciclar utilizamos una base
para deprotonar a la enamina (el nitrógeno está muy deslocaliza entre los dos grupos electroatractores en
posición beta) que atacará al cloro (está desactivado por el carbonilo en posición alfa al mismo). Cuando
se ha producido la sustitución se vierte el producto sobre agua generándose sosa. Para terminar, se utiliza
piperazina con termólisis para introducir el grupo piperazina (el halógeno está desactivado por el carbonilo
en posición para con respecto al mismo)

lOMoARcPSD|4496706
o Síntesis de Ofloxacino. En un quinolona tricíclica (el tercer ciclo se construye al principio de la síntesis). Se
utiliza un precursor del aminofenol, ya que si no se acilaria en las dos posiciones, por lo que se utiliza
nitrofenol. Utilizamos una base barata como el carbonato potásico con un disolvente apolar
(diclorometano) además de poner yoduro potásico con el mismo disolvente apolar(para intercambio de
halógeno de Finkelstein: los iones yoduro en el medio cuando hay un cloruro de alquilo es que el yoduro
produce in situ una sustitución nucleófila ya que es mejor nucleófilo por el cloro por que tiene sus
electrones más alejados del núcleo, por lo que es menos ávaro, la ventaja es que cuando se genera el
yoduro de alquilo es mejor electrófilo que el cloruro de alquilo). A continuación se adiciona Ni Raney
(niquel finamente reducido para que reduzca el nitro a amino, ni siquiera hace falta incorporar
hidrogenación), resultando un producto muy inestable que se transformará en el anillo que se deseaba
mediante ciclación por reducción (situaciones próximas entre los dos grupos reactantes) por medio de un
intermedio imina que se reducirá en presencia del Ni Raney. Al igual que en las demás quinolonas se
produce una adición del sustrato de Michael resultando las mismas reacciones anteriormente descritas, a
excepción de que se utiliza ácido polifosfórico (invento japonés; es una mezcla de ácido fosfórico y
anhídrido fosfórico que da lugar a un polímero de características catalizadoras ácidas y a la vez
deshidrata; PPE = éster polifosfórico, tiene algunos hidroxilos esterificados con etóxidos, es un catalizador
ácido poco destructivo comparado con el ácido sulfúrico, fundamentalmente lo que hacen es generar una
protonación del éster más reactivo con posterior ciclación por inciación por el nitrógeno terciario de la
anilina). Se hidroliza el éster en medio ácido siempre (si no dará la sustitución). Al final del proceso se
utiliza piperazina y termólisis para incorporar ese grupo al sistema tricíclico (ahora si que queremos que se
sustituya). El fármaco tiene un centro quiral, por lo que se estudia el caso de resolución de ese problema,
dando con el Levofloxacino (mejor enantiómero del racémico original; llega a etapa posteriores)

lOMoARcPSD|4496706
o Secuencia [1 + 5]. G-H (Grohe – Heitzer), síntesis de Levofloxacino. La resolución es construir un núcleo
con el centro quiral adecuado. Se va a contruir el anillo de oxacina con el centro quiral deseado. Se sigue
la secuencia [1 + 5] se implica la obtención del 1,5 dicarbonilo (acilación del malonato de dietilo con una
base de etóxido de magnesio) que se hace reaccionar con el ortoformiato de etilo, produciéndose la
condensación generando el sustrato de Michael. A continuación se utiliza una amina quiral (comercial)
produciéndose un producto quiral. Se cicla una vez y a continuación otra vez (la segunda se lleva a cabo
mediante un alcóxido generando un anillo de 6 miembros muy estable). Con el oxógeno en orto al flúor
hace que sea peor grupo saliente, por lo que en este caso la hidrólisis del éster se puede hacer en
condiciones ácidas. No se ha resuelto el centro quiral, si no que se ha utilizado un producto quiral.
o Síntesis de Moxifloxacino. Utiliza un sistema más complicado, pero con dos nitrógenos básicos en el
último paso. Por lo demás es idéntico a la Ciclofoxacina. Peculiaridades: utiliza ácido bórico para formar
un intermedio borato.

lOMoARcPSD|4496706
o Otros desarrollos: Sitafloxacino (se utiliza flúor para impedir la hidroxilación, aumentamos la semivida en el
paciente; además se utiliza una amina compleja y lo que se observa es que con la utilización de aminas
más complejas y con indicaciones especiales como la úlcera de Buruli) y Besifloxacino (producto contra la
conjuntivitis bacteriana)
Las quinolonas son una familia desarrollada a partir de un FÁRMACO ACTIVO EN OTRO CAMPO DIFERENTE.

ANON-Apuntes y Lecciones de Química Farmaceútica, Universidad de Alcalá

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

ANON-Apuntes y Lecciones de Química Farmaceútica, Universidad de Alcalá

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

lOMoARcPSD|4496706

PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS, QUÍMICAS Y

3. Preparación sintética de fármacos. F. Hoffman (1898)

CONCEPTOS BÁSICOS EN QUÍMICA FARMACÉUTICA

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS IMPLICADAS EN LA INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR

ACIDEZ Y BASICIDAD DE FÁRMACOS

Es una forma simplificada de medir la distribución de las cargas.

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

SOLUBILIDAD DE AGUA: METODO ANALÍTICO. COEFICIENTE DE REPARTO

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

VOLUMEN MOLECULAR. DISTRIBUCIÓN ESPACIAL. ISOMERÍA ÓPTICA

Se dibuja una flecha que una 1, 2 y 3.

Cuando la molécula presenta o dobles enlaces (rígida)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCIÓN ESPACIAL ISOMERÍA ÓPTICA

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

¿Por qué los isómeros ópticos tienen diferente actividad?

RESOLUCIÓN DE RACÉMICOS POR FORMACIÓN DE DIASTEREÓMEROS

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

RESOLUCIÓN RACÉMICA POR MÉTODOS ENZIMÁTICOS

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Cuando un medicamento entra en un organismo hay tres fases que se produce:

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Cualquier disolución que se deposite en el músculo se arrastrará hacia el torrente

FARMACOCINÉTICA. NIVELES PLASMÁTICOS Y VENTANA TERAPÉUTICA

Los fosfolípidos son los componentes fundamentales de membranas biológicas, y

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

FARMACOCINÉTICA DE LA SANGRE A LOS RECEPTORES

ABSORCIÓN A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Hay tres factores que influyen en la absorción de fármacos: el primer factor es

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Las células transmiten señales para regularse (unas a otras y sobretodo

Receptor (estructura): secuencia de proteínas, mayoritariamente lineal, con un dispositivo de alfa-hélices

Receptor D3 de dopamina: representación en cinta (“cinta de confeti”) y representación con cilindros

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

FASE FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO DE FÁRMACOS

El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

MECANISMO DE OXIDACIÓN CATALÍTICA POR CITOCROMO P 450

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

FASE 1. OXIDACIÓN DE ARENOS

Glutatión reducido tiene un grupo tiol (nucleófilo muy potente)

FASE I. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR ENZIMAS LIGADAS A CYT P450

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

FASE I. REACCIONES DE OXIDACIÓN

Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 en POSICIONES ALÍLICAS Y BENCÍLICAS. Tolbutamida es una

Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 de CARBONILOS E IMINAS. El Diazepan es un profármaco de

Ejemplos de reacciones de oxidación en fase 1 de grupos ALQUILOS Y CICLOALQUILOS. Se oxida en la

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

Ejemplos sobre tioéteres. En la cimetidina la sulfona no aparece en condiciones detectables.

Antagonista de la enzima colinesterasa. Tiobarbitúricos presentan una farmacocinética muy rápida.

FASE 1. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR FLAVIN-MONOXIGENASAS

Descargado por Juan Amaro (jmamaroluis@gmail.com)

FASE 1. TRANSFORMACIONES CATALIZADAS POR OTRAS ENZIMAS