R.

Silva
GLUCONEOGNESIS
DEFINICIN
LOCALIZACIN CELULAR Y TISULAR
FUNCIN BIOLGICA
REACCIONES
ESQUEMA
INTEGRACIN
REGULACIN
RELACIONES CLNICAS
DEFINICIN:
La gluconeognesis es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a
partir de precursores no glcidos
LOCALIZACIN:
Celular: El proceso inicia en el espacio intramitocondrial luego se
sigue realizando en el citosol de las clulas.
Tisular: La gluconeognesis se da en el hgado y en el rin, siendo el
hgado el principal teido in!olucrado.
FUNCIN BIOLGICA:
La gluconeognesis satis"ace las necesidades corporales de glucosa
en las siguientes situaciones:
#$ Cuando en la dieta no se dispone de su"icientes car%ohidratos.
&$ En situaciones de ayuno prolongado.
'$ Cuando los depsitos corporales de hidratos de car%ono disminuyen por
de%ao de lo normal.
11. 1
R. Silva
REACCIONES
El punto de partida de la !a gluconeogentica es el piru!ato
localizado en el compartimiento intramicondrial y su "inalidad es la
generacin de glucosa. (ara "acilitar la comprensin de la !a se puede
di!idir en cinco etapas:
1.TRANSFORMACIN DE PIRUATO EN
FOSFOENOLPIRUATO
La piru!ato)uinasa cataliza la reaccin de con!ersin de
"os"oenolpiru!ato a piru!ato, pero no es capaz de catalizar el proceso
in!erso: con!ertir "os"oenol piru!ato a partir de piru!ato, lo cual o%liga a
e"ectuar una larga serie de reacciones )ue comprometen tanto al
compartimiento mitocontrial como al citoplasm*tico y )ue se presentan a
continuacin:
a$ +ntesis de o,aloacetato por la enzima piru!ato car%o,ilasa
%$ +alida de o,aloacetato de la mitocondria y generacin de "os"oenol
piru!ato:
El o,aloacetato "ormado se con!ierte en "os"oenalpiru!ato por
inter!encin de la enzima "os"oenolpiru!ato car%o,i)uinasa. +e dan
situaciones en )ue la "os"oenolpiru!ato car%o,i)uinasa no se encuentra
presente en el interior de la mitocondria y slo est* en el citoplasma,
de%ido a esto es necesario sacar, hacia el citoplasma, el o,aloacetato
"ormado en la mitocondria, para )ue se d la con!ersin antes mencionada
- o,aloacetato a "os"oenol piru!ato $.
El o,aloacetato no puede atra!esar la mem%rana mitocondrial
interna, pero este pro%lema se resuel!e utilizando las denominadas
.lanzaderas del o,aloacetato/, reacciones mediante las cuales se sintetizan
molculas deri!adas del o,aloacetato, )ue s son capaces de atra!ezar la
mem%rana mitocondrial y salir al citoplasma.
0e los !arios sistemas de lanzaderas se a%ordar* uno para una
meor comprensin, el sistema m*s comn:
El o,aloacetato "ormado es reducido al malato por medio de la
enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, con la inter!encin de 1203:
11. 2
Oxaloacetato
NADH + H
+
NAD
+
4alato deshidrogenasa
malato
R. Silva
La molcula de malato si puede a%andonar la mitocondria por medio
del sistema translocasas de decar%o,ilatos situados en la mem%rana
mitocondrial interna. 5na !ez en el citoplasma el malato su"re el proceso
in!erso:


Estas dos reacciones son posi%les gracias por un lado, a la ele!ada
relacin mitocondrial 1203
6
7 120, )ue "a!orece el paso de o,aloacetato a
malato8 y por otro lado a )ue la relacin 1203 7 120
6
es m*s %aa en el
citoplasma lo )ue permite la reaccin in!ersa.
5na !ez )ue el o,aloacetato ha salido al citoplasma, acta so%re l la
"os"oenol piru!ato car%o,i)uinasa produciendo "os"oenolpiru!ato.
11. 3
GTP
fosfoenolpiruvato
CO
2
+ GDP
9os"oenolpiru!ato
car%o,i)uinasa
Oxaloacetato
malato
NAD
+
NADH + H
+
Oxaloacetato
4alato deshidrogenasa
R. Silva
!. TRANSFORMACIN DE FOSFOENOLPIRUATO EN
FRUCTOSA 1" # $DIFOSFATO
El "os"oenolpiru!ato "ormado a partir del piru!ato por las reacciones
antes indicadas se con!ierte ahora "*cilmente en "ructosa :#;<; di"os"ato,
por in!ersin de las reacciones glucolticas, comenzando por la catalizada
por la enolasa y "inalizando por la catalizada por la aldolasa:
11. 4
R. Silva
11. 5
Gli%&'al(&)*(+ $,-
.+/.a0+
1-,- (i.+/.+1li%&'a0+
,- .+/.+1li%&'a0+
2
!
O
E3+la/a
F'4%0+/a $1-#-
(i.+/./a0+
F+/.+1li%&'a0+
540a/a
ATP
ADP
F+/.+1li%&'a0+
64i3a/a
Gli%&'al(&)*(+ $,-
.+/.a0+ (&/)i('+1&3a/a
120
6
6 (i
NAD2 7 2
Al(+la/a
Di)i('+8ia%&0+3a
.+/.a0o
!- .+/.+1li%&'a0+
.+/.+&3+l9i'4va0+
R. Silva
,. TRANSFORMACIN DE FRUCTOSA 1"# -DIFOSFATO EN
FRUCTOSA $#- FOSFATO
En esta etapa no pueden seguirse los pasos in!ersos de las
reacciones catalizadas por la "os"o"ructo)uinasa y la he,o)uinasa o
gluco)uinasa -de%ido a su !ariacin de energa li%re est*ndar
des"a!ora%le$. En su lugar se utilizan otras rutas tam%in irre!ersi%les,
catalizadas por enzimas di"erentes: el primer paso corresponde a la
reaccin catalizada por la "ructosa 1"# (i/.+/.a0a/a.


2 continuacin la "ructosa : < : "os"ato es con!ertida en glucosa ; <
: "os"ato, por una reaccin re!ersi%le y comn a la gluclisis catalizada por
la glucosa "os"ato isomerasa:
:. TRANSFORMACIN DE GLUCOSA -# -FOSFATO A
GLUCOSA LIBRE
La glucosa < : "os"ato puede seguir di"erentes caminos. (uede
incorporarse al glucgeno hep*tico, pero en la !a de gluconeogensis da
lugar a glucosa, por accin de la glucosa < : "os"atasa )ue cataliza la
hidrlisis irre!ersi%le del grupo "os"ato.

11. 6
fructosa 6
fosfato
Fructosa !6
"ifosfato
Pi
H
2
O
9ructosa #;< di"os"atosa
glucosa < : "os"ato "ructosa : < : "os"ato
=lucosa 9os"ato isomerasa
#lucosa $6 fosfato #lucosa
glucosa ;< : "os"atasa
Pi
H
2
O
R. Silva

11. 7
H2O
Gliceral"e%i"o &$ fosfato
"es%i"ro#enasa
ESQUEMA DE LA
GLUCONEOGENESIS
4alato
NAD
+
=T(
GDP
+ C>
&
9os"oenolpiru!ato
car%o,i)uinasa
1206 3
6
oxaloacetato
4alato
deshidrogenasa
(iru!ato
Membrana
mitocondrial
(iru!ato
Mg
2+
(iru!ato
car%o,ilasa
ADP + Pi ATP + CO
2
o,alacetato
4alato
NAD
+ NADH+H
+
& ; "os"oglicerato
120
6 (i
NADH+H
+
#,' di"os"oglicerato
';"os"oglicerato
#;' 0i"os"oglicerato
)uinasa
2T(
20(
9os"oglicerato
mutasa
"os"oenol
piru!ato
H
2
O
Mg
2
(iru!ato
)uinasa
Enolasa
20(
3e,o)uinasa
=luco)uinasa
=lucosa;<;"os"atasa
9os"ohe,osa
isomerasa
"ructosa #,< di"os"ato
9ructosa #;< di"os"atasa
2ldolasa
9os"ato de
dihidro,iacetona
Mg
2+
9os"o"ructo
)uinasa
=liceraldehdo ;';"os"ato
; 0;=lucosa ;<; "os"ato
; 0;=lucosa
0;"ructosa <;"os"ato
(i
(i 2T(
20(
3
&
>
2T(
3
&
>
2T(
20(
INTEGRACIN:
Los principales sustratos de la gluconeognesis son el la%0a0+, los
a5i3+;%i(+/ 1l4%+1<3i%+/ -especialmente alanina y glutamina$, y el
1li%&'+l.
Lactato. Ciclo de Cori
El lactato es cuantitati!amente el principal sustrato para la
gluconeognesis.
El lactato se acumula en el msculo es)ueltico -tam%in en los
eritrocitos y la mdula renal ya )ue estos carecen de mitocondrias$
por)ue la produccin contnua de piru!ato en la gluclisis supera la
o,idacin de este durante el ciclo de ?re%s en la contraccin muscular.
@a )ue el lactato no se meta%oliza en el sitio donde se sintetiza sale
a la circulacin hasta llegar al hgado o la corteza renal8 por di"usin
"acilitada entra al citoplasma celular donde es o,idado a (iru!ato por la
%aa relacin de 120371206. 2s se contina la ruta de la
gluconeognesis.
La glucosa )ue tiene por origen el lactato sale a la circulacin
sangunea, puede ser utilizada por el msculo es)ueltico y mdula renal.
ESQUEMA: CACL> 0E C>BA
R. Silva
Aminocidos glucognicos
+e llama amino*cidos glucognicos a a)uellos )ue sir!en de sustrato
en la sntesis -hep*tica o renal$ de glucosa. (or eemplo, la glutamina es
sustrato de la gluconeognesis renal en determinadas situaciones
"isiolgicas y la alanina es sustrato de la gluconeognesis hep*tica.
Ciclo glucosa-alanina.
La glucosa captada por el msculo desde la circulacin sangunea
sir!e directa o indirectamente como "uente glucoltica de piru!ato para la
sntesis de alanina por transaminacin.
0urante condiciones de ayuno, la alanina es li%erada a la circulacin,
esta de%e entrar en el hepatocito por transporte acti!o. 5na !ez en la
clula es transaminada a piru!ato por accin de la alaninatrans"erasa, y
El nitrgeno amnico transportado desde el msculo hasta el hgado es
eliminado por mediacin del ciclo de la urea. El piru!ato entra en la !a
gluconeognesis dando lugar a la glucosa <;"os"ato y sta a la glucosa )ue
saldr* de nue!o a la circulacin sangunea.
ESQUEMA: CICLO 0E =L5C>+2;2L21A12
Glutamina.
En ayuno o acidosis meta%lica aumenta la li%eracin muscular de
glutamina, la cual es captada por el rin para la sntesis de glucosa.
Este amino*cido de%e atra!esar la mem%rana plasm*tica y la
mem%rana mitocondrial interna8 en la mitocondria por accin de la
glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa produce C;cetoglutarato, esta
molcula entra al ciclo de ?re%s hasta llegar a malato de esta "orma cruza
11. 10
R. Silva
la mem%rana mitocondrial interna y estando en el citosol da lugar a
o,aloacetato y a partir de este se sigue la !a gluconeogentica.
Glicerol
El glicerol deri!a "undamentalmente de la hidrlisis de los
triacilglicridos almacenados en el teido adiposo, a)u el glicerol no tiene
ninguna utilidad por lo )ue sale a la circulacin sangunea, hasta llegar al
hgado -o al rin$.
En cuanto el glicerol entra a la clula es "os"orilado dando lugar a
glicerol;';"os"ato:

El glicerol;';"os"ato sintetizado e,perimenta una posterior o,idacin a
dihidro,iacetona "os"ato:

5na !ez "ormada la dihidro,iacetona "os"ato, esta molcula ya "orma parte
de la !a gluconeognica.
ESQUEMA: METABOLISMO DEL GLICEROL
11. 11
glicerol)uinasa
=licerol 6 2T( glicerol;';"os"ato 6 20(
0ihidro,iacetona : '( 6 120363 =licerol;';"os"ato 6 120
=licerol;03
R. Silva
REGULACIN:
La gluconeognesis es la principal "uente de glucosa sangunea,
despus de &D horas de ayuno apro,imadamente, esto est* en
dependencia de cmo se ha alimentado pre!io al ayuno y las
acti!idades "sicas e"ectuadas durante ste.

En la regulacin de la gluconeognesis inter!ienen
principalmente cuatro enzimas:
Piruvato carboxilasa.
La acti!idad de esta enzima es dependiente de la concentracin
de acetil;Co2, ya )ue este aumenta la acti!idad cataltica de la
enzima.
Esta enzima con!ierte el piru!ato en o,aloacetato en presencia
de 2T(, siendo entonces el 20( inhi%idor de esta accin
El glucagn contri%uye a la estimulacin de la piru!ato
car%o,ilasa al aumentar la liplisis de triacilglicridos, por ende la
disponi%ilidad de *cidos grasos por parte del hgado, puede aumentar
la concentracin de acetil;Co2, acti!ador de la piru!ato car%o,ilasa.
En tanto la insulina disminuye la disponi%ilidad de los sustratos
gluconeognicos.
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
Cataliza la con!ersin del o,aloacetato en (E(, as uno de los
"actores determinantes de la !elocidad de cat*lisis de la
"os"oenolpiru!ato; car%o,i)uinasa es la disponi%ilidad de
o,aloacetato. 2s mismo estimulan la acti!idad de la enzima el
glucagn, el 24(c, y los glucocorticoides. (or el contrario la insulina
inhi%e la accin de sta.
Fructosa -!"-bisfosfatasa.
Esta enzima )ue con!ierte a la "ructosa #,<;%i"os"ato a "ructosa
<;"os"ato, es estimulada por el glucagn, esta hormona pro!oca una
r*pida disminucin de los ni!eles de "ructosa;&,<;%is"os"ato )ue a su
!ez inhi%e la accin de la enzima. La "ructosa;&,<;%i"os"ato se "orma
por la "os"orilacin de la "ructosa <;"os"ato. Cuando hay a%undante
glucosa, la concentracin de "ructosa &,<;%i"os"ato aumenta y acti!a
la "os"o"ructo)uinasa;#, esta a su !ez inhi%e la "ructosa #,<;
%i"os"atasa, d*ndose una estimulacin de la gluclisis. (or el
11. 12
R. Silva
contrario una escacez de glucosa, disminuye la concentracin de
"ructosa &,<;%i"os"ato, desacti!*ndose la "os"o"ructo)uinasa;# )ue
inhi%e la "ructosa #,<;%i"os"atasa, estimul*ndose as la
gluconeognesis. La "ructosa;#,<;%is"os"atasa es tam%in estimulada
%ao accin de los glucocorticoides.
Esta enzima es inhi%ida por la accin de la insulina antagnica
al glucagn, tam%in es inhi%ida alostricamente por 24(.

ESQUEMA : BE=5L2CAE1 4E0A21TE L2 9B5CT>+2 &;< FA9>+92T>

Glucosa-"-fosfatasa
La con!ersin de la glucosa <;"os"ato a glucosa est* dada por
esta enzima )ue es inhi%ida por, altas concentraciones de citrato ya
)ue ste es indicador de altas concentraciones de glucosa, y la
insulina )ue pro!oca la disminucin de la acti!idad enzim*tica. La
estimulacin de la glucosa;<;"os"atasa est* dada por el glucagn y
los glucocorticoides.
RELACIONES CLINICAS
#eficiencia de la fructosa-!"-bifosfatasa.
El d"icit de "ructosa;#,<;%i"os"atasa %lo)uea la gluconeognesis a
partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El
mantenimiento de la glicemia depende de la administracin e,gena de
glucosa.
La acidosis l*ctica produce hiper!entilacin, somnolencia y coma
generalmente con hipoglucemia y cetosis.
$ipoglucemia del recin nacido.
11. 13
9B5CT>+2;&;<;(
(9?&
(i
(9?&
=L5C2=E1
'$(
9B5CT>+2;<;(
(9?#
=L5C>1E>=E1E+A+
'$( '+(
9B5CT>+2;<;(
'+(
R. Silva
El recin nacido es suscepti%le a hipoglucemia de%ido a la de"iciente
gluconeognesis hep*tica de lpidos y amino*cidos, "alta de suministro de
sustrato, particularmente lpidos al hgado, o por una com%inacin de estas
dos causas.
3allazgos clnicos asociados con hipoglucemia son tem%lores,
cianosis, con!ulsiones, apna, apata, !oz de tono agudo o llanto d%il,
rechazo de los alimentos, rotacin de los oos y respiracin irregular.
11. 14