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EJE CORTICO LIMBICO

HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL FEMENINO
(C-L-H-H-G femenino)



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Como es habitual en estas entregas comenzaremos por describir los productos finales (en este caso
ovricos) y finalmente describiremos los mecanismos centrales de regulacin


ESTRGENOS

Descripcin y circulacin
Los estrgenos son hormonas esteroideas, de tres tipos: estriol (E1), estradiol (E2) y estrona (E3)
La segunda forma, el estradiol es la ms activa en la mujer frtil.
Deben circular unidos a protenas transportadoras, la sex human binding globulin (SHBG) Estas
protenas regulan la cantidad de hormona biolgicamente activa, que es la capaz de difundir dentro de la
clula.
Las sustancias naturales con funcin estrognica (en realidad propiedad SERM como aprenderemos ms
adelante) son llamadas fitoestrgenos. Son sustancias con estructura diferente a los E2 pero con accin
similar, SERM, sobre todo antidepresiva y preventiva de los efectos metablicos de la deplecin
estrognica. Pertenecen a ms de 30 especies, entre los cuales se destacan:
o cumestranos (trbol, alfalfa, coles)
o lignanos (lentejas, cereales, lino)
o isoflavones: genistena y daidzena (soja)
Son las ms utilizadas hoy en terapias de reemplazo hormonal para el sndrome climatrico.
Hablaremos en forma suscinta del sndrome climaterico en la entrega de envejecimiento.
La cantidad de molculas de estrgenos naturales o sintticos y sus formas de presentacin y esquemas de
administracin en la menopausia excede el objetivo de nuestra entrega.; en nuestros libros pueden leerse
tambin las controversias sobre su uso y los ltimos estudios al respecto.
Los SERMS (raloxifeno, fitoestrogenos, por ej.) son moduladores selectivos de los receptores
estrgenicos, que tienen accin estrognica pero respetando mama y tero.
Los STEARS (tibolona, por ej.), son molculas que desde el punto de vista PNIE son las ms adecuadas
ya que han demostrado mucha accin en SNC.

Receptores
Los primeros receptores a estrgenos (ER) identificados fueron los receptores intracelulares, que son
protenas que se unen a porciones especficas del ADN denominados elementos de reaccin a estrgenos
(ERE) ocasionando el aumento o disminucin de la transcripcin de genes especficos responsables de la
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sntesis de determinadas protenas (funcionales, estructurales, receptoras). Este es un tipo de accin
genmica directa en la que intervienen dos tipos de receptores el ER alfa y el ms recientemente
descubierto el ER beta (presente en el cerebro desde el desarrollo embrionario y distribuidos en el adulto
en sistema lmbico, hipotlamo, hipfisis, amgdala y corteza cerebral). Hay tres funciones detalladas para
estos receptores: la unin a la hormona, la unin al ADN y la regulacin de la transcripcin gentica, que
los convierten en importantes molculas regulatorias.
Otro tipo de accin genmica, pero en este caso de accin indirecta, es mediada por receptores de
membrana, va segundos mensajeros como la proteinkinasa C, el AMPc y la proteinkinasa A y la
proteinkinasa mitgeno activada (MAPK/ERK). Por esta va ERK activada se transloca al ncleo para
interactuar directamente con otros actores de transcripcin nuclear (CREB, cfos/cjung). Recordemos que
a diferencia de la anterior es genmica pero indirecta.
Finalmente los estrgenos presentan un tipo de accin no genmica, no mediada por receptores, que se
encuentra ntimamente vinculada a la supervivencia celular que involucra efectos antioxidantes y que es
la menos vinculada a la accin reproductiva

Acciones
Desde el neurodesarrollo los E2 estimulan crecimiento y diferenciacin de los conos de crecimiento
axonales en el cerebro en desarrollo, siendo las clulas de Purkinje el principal sitio de produccin de E2
y PG de novo en la vida neonatal. A su vez E2 promueven el crecimiento dendrital de estas clulas.
Los estrgenos tienen principalmente tres funciones:
Promueven el desarrollo y el mantenimiento de las estructuras reproductoras de la mujer (en
particular la mucosa del endometrio), de sus caractersticas sexuales (voz, distribucin de la
grasa, distribucin del vello, etc)
Ayudan al mantenimiento del control del balance electroltico
Aumentan el anabolismo de las protenas, siendo sinrgicos en este aspecto con la hormona del
crecimiento.
Niveles moderados de estrgenos en sangre inhiben la liberacin de la GnRH hipotalmica con
la consiguiente reduccin de la produccin de LH y FSH por la hipfisis (tema del otro apartado)
Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto los E2 producen o
estimulan varias funciones, que podemos dividir en algunos grupos de efectos:
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NEUROMODULACIN
Colocalizan con receptores de NGF
Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnsico)
Modulan positivamente a receptores NMDA glutamatrgicos.
Co-expresan con neurotrofinas resultando en convergencia de mecanismos de sealizacin
intracelular: MAP-kinasas, ERK1 y ERK2
En clulas gabargicas estimulan la PLC induciendo la formacin de IP3, con liberacin de
Ca intracelular
En neuronas dopaminrgicas estimulan el AMPc
En astrocitos activan la MAP-kinasa
Estimulan factores transcripcionales BDNF (sinaptognesis, neurognesis)
Regulan expresin de genes para protena cida fibrilar y apolipoprotena E y endoteliales
para la utilizacin de glucosa, con lo cual modulan nocicepcin en mdula espinal.
ANTIDEPRESION
Incrementan liberacin de catecolaminas (estimulante)
Desplazan al triptofano de su unin a la albmina (= a + 5HT )
Altas concentraciones inhiben a la MAO (IMAO)
Producen down-regulation del receptor 5-HT2 ( actividad SSRI)
Modulan la sntesis de 5-HT, la transcripcin del receptor 5-HT, y la densidad y la respuesta a la
estimulacin serotoninrgica
Es decir que la accin beneficiosa de la TRH sobre el nimo se debe al estmulo estrognico sobre
el tono adrenrgico y serotoninrgico. Zarate demostr que la administracin de estrgeno equino
conjugado por 21 das durante seis ciclos aumenta los niveles de DA, 5-HT y Beta-endorfinas y
disminuye los de NA
PROTECCION ANTISTRESS
Regulan el feedback inhibitorio del exceso de Glucocorticoides sobre el eje.
En cantidades normales son homeostticos.
En exceso predispone a vulnerabilidad al stress y la depresin, ante un trauma crnico.
Es decir, que como tantas otras veces solo un rango normal es adecuado para la homeostasis mientras que
excesos o dficits son perjudiciales
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En resumen el estradiol coopera en el SNC en el desarrollo, la neuroplasticidad, los eventos
neuroendocrinos, el efecto antidepresivo y en la respuesta a la injuria tisular.
As consignamos una funcin neuroprotectora, antidepresiva, promnsica y homeosttica.

PROGESTERONA

Sntesis y receptores
La progesterona es otra sustancia esteroidea con accin perifrica y central.
Es lipoflica por lo que difunde con facilidad hacia el interior celular y a travs de membranas.
Sin embargo, a pesar de poder atravesar la BHE, la mayor parte de la progesterona cerebral se forma de
novo a partir de la pregnenolona. La oligodendroglia es capaz de convertir colesterol en pregnenolona y a
sta en progesterona.
Tambin existen dos formas de receptores A y B pero se desconoce su importancia biolgica..

Acciones
Las principales funciones de la progesterona son:
Favorecer la implantacin de un ovocito fertilizado mediante la secrecin de glucgeno y
algunas protenas especficas
Aumentar el desarrollo de los capilares del estroma endometrial. Tambin acta sobre la
mama produciendo el desarrollo de los acinos mamarios.
Frenar a nivel hipotalmico la liberacin de la GnRH (aunque menos que los estrgenos)
Excitar el centro trmico, lo que provoca el aumento de temperatura en la segunda mitad del
ciclo.
Disminuir el nmero de receptores estrognicos del endometrio y aumentar las enzimas que
metabolizan el estradiol. (mecanismo doble antiestrognico)

Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto, la PG produce o estimula
varias funciones:
Tiene efectos GABArgicos por la accin de sus metabolitos (ansioltico)
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Produce mareos y somnolencia (en altas concentraciones)
Aumenta de actividad MAO (depresgena)
Interviene en la activacin glutamatrgica NMDA
Tiene potente accin antiGCs, aumentando tiempo de disociacin al receptor GCs I pero no al
receptor GCsII.
Previene el stress agudo pero no frena stress crnico o depresin

Es decir que resumimos que los estrgenos tienen accin antidepresiva, y la progesterona tiene accin
ansioltica, aunque tambin podemos decir que puede tener accin depresgena. La forma ms clsica
utilizada en reemplazo hormonal es la medroxiprogesterona. Las nuevas progesteronas micronizadas, que
reproducen mejor la progesterona natural, proveniendo de cultivos de batatas, son excelentes sedantes y
no tienen la accin depresgena de la otra utilizada en reemplazo.

ANDRGENOS

Hay una cantidad mnima de andrgenos circulantes en la mujer (y la mayora unida a protenas con
incapacidad para actuar) de produccin adrenal y ovrica.
Sirven fundamentalmente como precursores de los estrgenos aunque tienen algunos efectos sobre el
vello pubiano y axilar y sobre el desarrollo del cltoris. La transformacin de andrgenos a estrgenos
tiene lugar en las clulas intersticiales del folculo y en la grasa. Esta ltima reviste una gran importancia
en el mantenimiento de algunos niveles de estrgenos despus de la menopausia. ( como veremos en la
entrega N 10 sobre el eje adiposo)
Con la menopausia, la testosterona ovrica cae abruptamente y este hecho parece hoy muy ligado a la
disminucin del deseo sexual; se proponen reemplazos andrognicos en la menopausia.


OTROS PRODUCTOS OVARICOS

El ovario, no slo produce estrgenos y progesterona sino que tambin se sintetizan en l alrededor de
30 sustancias de carcter no esteroide, como ser factores de crecimiento, inmunolgicos y hormonales que
se detallan a continuacin:


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Activina Adenosina
Factores angiognicos Catecolaminas
Eicosanoides Protenas de regulacin folicular
Folistatinas Acido -aminobutrico
Inhibidor del binding de FSH Pptidos similares a LHRH
Factor de crecimiento epidermoide Factor de crecimiento fibroblstico
Factor de crecimiento similar a insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas
TGF- y TGF- Inhibina
Inhibidor del binding de LH Inhibidor de la luteinizacin
Estimulador de la luteinizacin Hormona antimulleriana
Inhibidor de la maduracin de oocitos Oxitocina
Relaxina Renina-angiotensina
Sustancia P Activador del plasmingeno (tipo tisular)
Pptido intestinal vasoactivo Vasopresina
Pptidos derivados de la POMC Factor natriurtico atrial

Detallaremos brevemente que:
La inhibina es un pptido formado por dos subunidades de 230 y 134 aminocidos producido por el
cuerpo lteo del ovario. Inhibe la secrecin de GnRH y de FSH y, en menor extensin, de LH. Como
veremos en la entrega sobre el eje gonadal masculino, la inhibina juega un importante papel en la
disminucin de FSH y LH que se observa al final del ciclo ovrico.
La activina es, asimismo un pptido dimrico constituido por dos unidades b de la inhibina (268
aminocidos). Estimula la secrecin hipofisiaria de FSH.
La relaxina es producida por el cuerpo lteo y la placenta. Consta de dos subunidades de 13 y 26
aminocidos unidas por un puente de cistena. Durante el parto, la relaxina relaja los msculos del cuello
uterino para facilitar la dilatacin y la snfisis pubiana.
La renina que se produce en el folculo ovrico da lugar a la formacin de angiotensina II que juega un
importante papel en la vascularizacin del cuerpo lteo.
Los factores de crecimiento insulinrgicos ILGF-I e ILGF-II son tambin producidos en el folculo y
promueven la sntesis de la aromatasa, la enzima implicada en la transformacin de los andrgenos en
estrgenos.
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La leptina, hormona adipognica relacionada a la reproduccin y a la saciedad tiene receptores ovricos
(descubiertos en 2005 en rata por Labiano de Universidad de Navarra.) hipotetizando que tanto el ovario
como el oviducto sintetizan y segregan leptinas con independencia del ciclo estral.

LH y FSH

Las gonadotrofinas FSH Y LH son hormonas glucoproteicas formadas por dos cadenas polipeptdicas,
subunidades alfa y beta unidas por enlaces de hidrgeno. La subunidad alfa es comn a todas las
hormonas glucoproteicas de la especie, en tanto que la beta es la que determina la especificidad de la
actividad biolgica. El mecanismo de accin de ambas depende del AMPc como segundo mensajero. La
Gonadotrofina Corinica Humana (HCG) es una tercera gonadotrofina que comparte las caractersticas de
las anteriores pero se diferencia de estas en el hecho de no ser secretada en la adenohipfisis sino en
clulas del sinciciotrofloblato de la placenta.
La regulacin de la secrecin de LH y FSH controlada desde el hipotlamo por la LHRH est adems
determinada por mecanismos inhibitorios y estimuladores perifricos dependientes del tenor plasmtico
de hormonas ovricas que varan de manera circatrigintana (ritmo con periodo de 30+/- 5 das) y que
ejercen su accin sobre hipfisis y sobre hipotlamo. Entre los reguladores de esta secrecin no slo se
encuentran los estrgenos y la progesterona, sino tambin inhibinas, activinas, folistatinas y el factor
inhibidor del pico de gonadotrofinas. La prolactina tiene un efecto de tipo supresor sobre la secrecin de
gonadotrofinas y el xido ntrico interviene de forma parcrina en su secrecin.
La resultante es un complejo mecanismo de regulacin de lo central a la periferia y de la periferia al
nivel central que tiene la particularidad de presentar las dos modalidades de feedback. El negativo, como
el que utilizan el resto de los ejes y el positivo, como ocurre en la etapa preovulatoria inmediata, durante
la ltima etapa de la fase folicular cuando el incremento rpido y sostenido de los niveles de estrgenos
desencadena el pico ovulatorio de LH y FSH. Este imbricado mecanismo de control se desglosa en:
un ciclo hipofisario de secrecin de FSH y LH,
un ciclo ovrico de secrecin de estrgeno y progesterona,
un ciclo ovrico de maduracin del folculo y
un ciclo endometrial de proliferacin y cada
Estos ciclos se inician con la menarca y continan hasta la menopausia siendo slo interrumpidos por un
ciclo de 40 semanas de duracin que es la meta de cada uno de los ciclos menores, como se podra
biolgicamente conceptualizar al embarazo con la maduracin de un nuevo ser para la especie.
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Se recomienda ver en el grfico correspondiente al eje CLHHG los diferentes niveles de control gonadal,
as como tambin los principales factores regulatorios del mismo..

LHRH (factor liberador luteinizante) o GnRH (gonadotropin releasing hormone)

El eje CLHHG se inicia a nivel hipotalmico con la secrecin del Factor Liberador de Hormona
Luteinizante (LHRH) o Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). Este estimula la secrecin hipofisaria
tanto de Hormona Luteinizante (LH) como de Hormona Folculo-Estimulante (FSH), dependiendo del
tenor hormonal circulante. Como dijimos, la LH y la FSH son las que en el ovario regulan la produccin
de estrgenos, progesterona y otras sustancias.
La estructura de la LHRH fue descubierta por los grupos de Schally (1971, en cerdos) y de Guillemin
(1972, en ovejas). La regin arcuata de la eminencia media produce y segrega este decapptido que llega
por los capilares portales a las clulas gonadotropas de la adenohipfisis. Su secrecin pulstil est
condicionada por mecanismos de retroalimentacin de esteroides sexuales, la inhibina y la activina
ovrica que influencian la amplitud y frecuencia de la misma. Las regulaciones por los sistemas beta
adrenrgicos y serotoninrgicos, parecen ser las ms influyentes en accin positiva en primates, mientras
que el sistema opioide y el dopaminrgico parecen tener accin inhibitoria.
Este sistema es adems influenciado por factores externos como el stress y los estmulos provenientes de
los sentidos de la visin, el olfato y el gusto. Los estmulos olfativo y gustativo son mediados por
neuropptidos y cidos grasos voltiles especficos altamente sensibles, conocidos como ferohormonas
que a travs de la va vomeronasal - bulbo olfatorio accesorio alcanzan la amgdala y el hipotlamo. La
presencia de receptores a LHRH en toda la parte mediobasal del cerebro, coincidentes con las zonas de
asociacin del quiasma ptico y la cintillas olfatorias explica la vinculacin entre estos sistemas
sensoriales y la estimulacin sexual.
La glndula pineal, a su vez, ejerce un efecto inhibitorio sobre el eje gonadotrfico. Como sabemos, esta
glndula es la encargada de traducir los estmulos lumnicos provenientes de la retina en estmulos
qumicos de carcter neuroendocrino. Su efecto, en gran parte mediado por la melatonina, se ve reflejado
en un retraso puberal, una reduccin en el peso de los ovarios y una disminucin en la frecuencia de celo
en una rata. La extirpacin de la pineal provoca una pubertad precoz y revierte la involucin gonadal
causada por la exposicin a oscuridad constante en ratas y hamsters. Este tema se detalla en el captulo de
cronobiologa.
Otro importante regulador de la secrecin de LHRH es el tejido adiposo. Este participa de un feedback
hipotlamo gonadal mediado por las leptinas. Se encontraron receptores a leptinas en el hipotlamo, en
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las clulas gonadotropas, en la granulosa, la teca y las clulas intersticiales del ovario, el endometrio y las
clulas de Leydig que explican su importante efecto regulador del eje gonadal. En esta accin reguladora
intervienen interacciones paracrinas y/o endocrinas en los distintos niveles.
A nivel hipotalmico, las lepinas actan tanto directamente acelerando la pulsatilidad de LHRH (sin
influenciar la amplitud del pulso) como de manera indirecta favoreciendo su secrecin, a travs de
interneuronas peptidrgicas y del xido ntrico.
La accin directa sobre los gonadotropos hipofisarios aumenta la secrecin de gonadotrofinas.
En el ovario interviene en la esteroidognesis y en la maduracin ooctica.
En el endometrio desarrollan importante funcin en la implantacin y el desarrollo embrionario temprano.
Recordemos que en humanos, durante la pubertad, se produce un pico srico de leptinas que contribuyen
a la activacin del eje CLHHG, que no se explica solamente por el aumento de tejido graso.
Existe entre el sexo femenino y masculino una diferencia en los niveles de leptina determinados por la
distribucin adiposa y la accin diferencial de los esteroides sexuales sobre los mismos. Mientras los
estrgenos aumentan sus niveles, los andrgenos los disminuyen, determinando niveles totales ms
elevados en las mujeres. Para conocer ms detalles sobre la interrelacin entre el adipocito y el eje
gonadal proponemos ver el captulo referidos al tejido graso.
En varias especies, incluidas las aves, la LHRH presenta dos tipos distintos de receptores, uno vinculado a
la reproduccin, encargado de la produccin de hormonas de estmulo gonadal; y el otro vinculado a la
actitud de bsqueda sexual, encargado de favorecer la postura lordtica de cpula y la exteriorizacin de
los rganos sexuales. En la mujer se observa un solo receptor pero que mantiene independientes, aunque
interrelacionadas ambas funciones.
La LHRH tiene vida una media corta (de 2 a 4 minutos en seres humanos) por lo cual su input hipofisario
produce liberacin pulstil de LH y FSH. Una vez activados los receptores hipofisarios especficos,
mecanismos sutiles de segundos mensajeros regulan la liberacin de ambas hormonas. La LHRH al
activar su receptor aumenta la actividad de la fosfolipasa C con la produccin de inositol fosfato que
mediante canales intracelulares especficos libera calcio del retculo endoplsmico y diacilglicerol. Este
ltimo activa la proteinkinasa C, induciendo la secrecin de LH en el gonadotropo e induciendo la
expresin para las fracciones beta de LH y FSH. Por otro lado, la LHRH tambin activa a la enzima
fosfolipasa A2 que libera cido araquidnico de las vesculas de almacenamiento y que por medio de las
lipooxigenasas generan leucotrienos (LTC4 y LTB4). Estos metabolitos de la lipooxigenasa son potentes
secretores de gonadotrofinas. El efecto de los mismos en esta cadena sucede en pocos minutos y parece
ser el responsable de la fase inicial de secrecin de LH y FSH. Por el contrario, tanto los inhibidores de la
lipooxigenasa como los antagonistas de leucotrienos pueden bloquear la accin de la LHRH sobre el
sistema glandular.
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CICLO GONADAL VITAL

El eje C-L-H-H-G es el eje neuroendocrino que presenta ms variaciones a lo largo del desarrollo humano
normal, siendo estas variaciones particulares para cada sexo.
Las clulas productoras de LHRH tienen un origen extrahipotalmico (placoda olfatoria) alcanzando su
posicin definitiva entre la octava y novena semana y recin a los 80 das aproximados de vida
intrauterina aparece la LHRH. Esta se mantiene elevada hasta la mitad de la gestacin, momento en el
cual por feedback negativo de los esteroides sexuales producidos en la unidad fetoplacentaria se ocasiona
su declinacin hasta el parto. En el momento del nacimiento la declinacin del estradiol placentario libera
el eje, aumentan las gonadotrofinas y aparecen esteroides sexuales con valores puberales hasta el ao en
el varn y los dos aos en la nia. Ambos sexos durante los primeros quince das estn bajo los efectos
del lactgeno placentario, aunque sus rganos gonadales son poco sensibles a esta estimulacin.
De los 2 a los 10 aos el hipotlamo est todava inmaduro permaneciendo en un estado de quiescencia
para luego ocurrir el proceso que conduce a la pubertad.
La pubertad define la etapa caracterizada por la aparicin y el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y el aumento de la estatura para lograr la talla adulta. Normalmente se inicia entre los 8 y 13
aos en las nias y los 9 y los 14 en los nios, durando el proceso entre 4 y 5 aos. Es posible agrupar los
cambios hormonales que se suceden en este periodo en dos eventos mayores: la adrenarquia y la
gonadarquia.
El primero en ocurrir es la adrenarquia, precediendo al segundo en dos aos aproximadamente. Se
corresponde con la activacin del eje suprarrenal y se caracteriza por el aumento de las vas enzimticas
para la sntesis de andrgenos. Esto provocara un aumento de dehidroepiandosterona (DHEA), que se
traduce en aumento de la talla, la maduracin sea y el cambio en el olor del sudor, siendo la aparicin
del vello pbico y axilar menos habitual. Es ms precoz en las nias.
La gonadarquia es la reactivacin del eje H-H-G. En la etapa que precede al inicio puberal la secrecin de
LHRH recupera su pulsatilidad. La LHRH como se mencion anteriormente presenta una secrecin en
pulsos cada 60-90 minutos que inducen la liberacin tambin pulstil de LH especialmente. La LHRH
cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secrecin permanente en la nia prepber a una
secrecin fsica primero nocturna (durante el sueo no REM) y luego diurna y nocturna en la mujer
adulta. (Hoy se cree que la falta en la pulsatilidad se deba probablemente a un artefacto de los mtodos de
dosaje utilizados). Esto es debido a distintos condicionamientos genticos, ambientales y a cambios en la
regulacin hipotalmica de factores neuroendocrinos y de neurotransmisores. De esta forma, las
sustancias regulatorias del factor hipotalmico de liberacin de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) pueden
ser an inversos, como en el caso de la serotonina, GABA y catecolaminas, entre una y otra etapa de la
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maduracin hipotalmica. En este evento central en el inicio de la pubertad intervienen varios
mecanismos como el aumento en la secrecin del glutamato, la disminucin de la actividad inhibitoria del
GABA, la disminucin del neuropptido Y, el aumento de seales perifricas como leptinas,
somatomedina 1 (IGF-1) y maduracin de elementos gliales (neurorregulinas).
En la mujer adems aparece el feedback positivo de LH por los estrgenos que da lugar al inicio de los
ciclos ovulatorios y ocurre un aumento de prolactina proporcional al ascenso de los estrgenos. Tanto en
nias como varones hay un aumento gradual de somatomedina C correlacionable con los niveles de
crecimiento.
En la vida adulta el hombre tiene un patrn de secrecin de LH y FSH paralelo que persiste durante toda
la vida, en tanto que la mujer presenta un patrn complejo de secrecin de LH y FSH resultado del ciclo
menstrual que se mantiene hasta el climaterio, en este momento se pierde la retroalimentacin por la falta
de inhibicin perifrica dado que ocurre una falla gradual de los ovarios en la sntesis de esteroides
sexuales.

CICLO FEMENINO NORMAL

La hembra humana nace con un determinado nmero de oocitos (clulas gonadales femeninas), algunos
de los cuales madurarn despus de la menarca en el ciclo menstrual.
Sucintamente haremos referencia al ciclo femenino normal, con el objetivo de recordar algunos conceptos
bsicos necesarios para la posterior comprensin de los temas relacionados.
Por definicin, el primer da de hemorragia se considera que es el comienzo de cada ciclo
menstrual que finaliza justo antes de la siguiente menstruacin. Los ciclos menstruales varan
entre 21 y 40 das y slo el 10 o 15 % son exactamente de 28 das. Los intervalos entre los
perodos son ms prolongados en los aos inmediatamente posteriores a la menarqua y
anteriores a la menopausia. El ciclo menstrual se divide en tres fases: folicular, ovulatoria y
leutenica.

Fase Folicular Ovrica
Esta fase dura de 10 a 14 das, desde el primer da de la menstruacin. Es el momento donde
se produce la maduracin de los folculos primordiales a folculos primarios y de stos a
secundarios, para finalizar con la formacin del folculo de Graaf o folculo maduro, el cual
cumplir el proceso de ovulacin. Durante la misma ocurren en el ovario los procesos de
reclutamiento, seleccin y dominancia del folculo. La FSH estimula el crecimiento de 3 a 30
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folculos, cada uno de los cuales contiene un vulo. Slo uno de dichos folculos sigue
creciendo; los otros degeneran. A medida que se acerca la menopausia, la fase folicular se
hace ms corta.
La FSH tambin influye sobre una aromatasa, promoviendo el pasaje de testosterona a estrgenos a nivel
de la granulosa. El folculo ovrico segrega estrgenos (E2) y progesterona (PG), entre otras sustancias.
La FSH junto a los estrgenos promueven la expresin de receptores a LH. La LH en la teca promueve la
produccin de andrgenos, que el folculo dominante puede aromatizar a estrgenos, no ocurriendo lo
mismo en el resto de los folculos reclutados.

Ovulacin
La fase ovulatoria se inicia al aumentar la LH, consecuencia del aumento de los E2 a nivel hipofisiario,
los cuales inhiben la secrecin de FSH y estimulan la secrecin de LH. La liberacin del vulo se produce
entre 16 y 32 horas despus del aumento hormonal. El nico folculo que est creciendo sobresale de la
superficie del ovario, se rompe y libera el vulo. Cerca del momento de la ovulacin, algunas mujeres
sienten un dolor sordo que puede durar entre unos pocos minutos y algunas horas. A pesar de que la
sensacin dolorosa aparece en el mismo lado del ovario que liber el vulo, la causa precisa del dolor se
desconoce. El dolor puede preceder o seguir la rotura del folculo y no se produce siempre en todos los
ciclos. La liberacin del vulo no es alternante por parte de uno y otro ovario y parece suceder al azar. Por
otro lado, si se extirpa un ovario, el otro libera un vulo al mes. El folculo maduro se rompe liberando y
exteriorizando al ovocito hacia las trompas. Dijimos que se desencadena por el pico de LH, luego los
mismos estrgenos inducen el pico concomitante de LH y FSH. Seguidamente ocurre la predominancia
de las concentraciones de PG por estimulacin de su sntesis que inician la luteinizacin del folculo con
la consecuente formacin del cuerpo amarillo.

Fase Progestacional Ovrica
Esta fase dura 14 das a partir de la ovulacin, con un progresivo descenso en la
concentracin plasmtica de los E2 y un incremento en las concentraciones plasmticas de la
PG. El predominio en el tono de la LH, interacta sobre las clulas de la teca (envoltura del
folculo) aumentando los receptores y el metabolismo del colesterol, y as manteniendo
trfico al cuerpo amarillo. La PG produce la maduracin y secrecin endometrial. El folculo
roto se cierra despus de liberar el vulo y forma un cuerpo lteo, que secreta cada vez ms
cantidad de progesterona. El cuerpo lteo degenera al cabo de 14 das y comienza un nuevo
ciclo menstrual, a menos que se produzca la fecundacin del vulo. Si el vulo es fecundado,
el cuerpo lteo inicia la secrecin de gonadotropina corinica humana, hormona que
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mantiene el cuerpo lteo, productor de progesterona, hasta que el feto en crecimiento pueda
producir sus propias hormonas (Las pruebas de embarazo se basan en la deteccin de un
aumento en los niveles de gonadotropina corinica humana) La progesterona provoca un
ligero aumento de la temperatura corporal durante la fase lutenica y sigue alta hasta que
comienza el perodo menstrual. Este aumento de la temperatura se emplea para estimar si ha
tenido lugar la ovulacin.
Si durante el ciclo no existi fecundacin, el cuerpo amarillo degenera originando posteriormente el
cuerpo albicans (cicatrizal) y provocando la cada de los niveles de E2 y PG. Se produce entonces la
menstruacin. En la menstruacin, parte del endometrio se desprende en respuesta a una disminucin en
los niveles circulantes de estrgenos y progesterona. El endometrio consta de tres capas: la superior
(superficial) y la mayor parte de la central (intermedia) se desprenden, mientras que la capa inferior
(basal) permanece para producir nuevas clulas que reconstruyan las otras dos capas. La hemorragia
menstrual dura entre 3 y 7 das y su duracin promedio es de 5 das. La prdida de sangre oscila entre los
14 y los 280 gramos (media de 128 g). Una compresa o un tampn, segn el tipo empleado, pueden
retener hasta 29 gramos. En general, la sangre menstrual no coagula a menos que la hemorragia sea muy
intensa. De todos modos, se entiende a la misma como el proceso de descamacin peridica del
endometrio caracterstica de los mamferos, con repercusin hormonal cclica que afecta a todo el
organismo de la mujer y no slo al endometrio.
Por ende con tantos vaivenes hormonales hay variaciones normales en la conducta, humor, peso, apetito,
libido, temperatura corporal tanto en la fase folicular como en la lutenica del ciclo.
Estos cambios de humor hacen que digamos que todas podemos ser hadas, geishas o brujas segn la fase
que estemos atravesando. Nunca mejor el parafraseo a Areteo de Capodoccia (100AD) sobre que las
hormonas afectan la conducta

EVALUACION DEL EJE C-L-H-H-G femenino

Los dosajes basales de hormonas ovricas e hipofisarias son tiles para descartar patologa
endocrinolgica y ginecolgica o para estudiar la cronobiologa del eje.
La manera de estudiar funcionalmente este eje es mediante la prueba de LH/FSH post estimulacin de
LHRH. La misma consiste en realizar mediciones basales de LH y FSH y luego de la estimulacin con
100 mcg de LHRH a los 30, 60, 90 y 120 minutos.
La respuesta normal a esta estimulacin consiste en que la LH triplique su valor en los primeros controles
y que la FSH la duplique ms tardamente para recuperar finalmente los valores basales.
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En la etapa prepuberal lo caracterstico es la respuesta mayor y primera de FSH y posterior y de menor
canta de LH .
En los trastornos de la alimentacin la prueba presenta resultados anormales, pudiendo observarse
respuestas similares a las prepuberales (en este caso llamadas reversas) o directamente, en casos graves,
faltas totales de respuesta.
Ciertas circunstancias pueden determinar que los resultados no tengan valor diagnstico por alterar las
respuestas. Dentro de las causas que pueden originar falsos positivos hay que tener en cuenta
especialmente la pre-menarca y en segunda instancia las amenorreas dienceflicas no anorcticas. Las
causas de falsos negativos son igualmente frecuentes, debindose descartar para la prueba, los
tratamientos hormonales, el embarazo y la menopausia.
Esta prueba como se mencionar ms adelante es de gran valor diagnstico en los trastornos de la
alimentacin dado que pone en evidencia la disfuncin hipotalmica presente en su etiopatogenia.

APLICACION CLINICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-H-H-G

El rol fundamental que estrgenos y progesterona ejercen sobre el SNC y las variaciones hormonales
normales que ocurren en la vida de la mujer la hacen ms susceptible a padecer enfermedades que afecten
su salud mental.
Son caractersticos el trastorno disfrico premenstrual (PMDD), las entidades asociadas al embarazo
y puerperio y los sntomas afectivos vinculados al climaterio, a los cuales hay que sumar los procesos
patolgicos que son per se, que son causa de desequilibrios anmicos. Estas entidades sern abordadas en
la segunda parte de estas entregas.
Este eje se afecta de manera paradigmtica en los trastornos de alimentacin, evidencindose esta
alteracin tanto en uno de los sntomas cardinales de esta enfermedad, la amenorrea, como en la prueba
de estimulacin de LH/FSH post LHRH, antes mencionada.
Lo caracterstico es que la prueba se vea afectada en dos formas. Por un lado, la forma reversa, ya
descripta, que revela la regresin ontognica a un hipotlamo prepuberal y que sera el sustrato biolgico
del concepto psicodinmico de la falla de estos pacientes en la asuncin de un rol psicosexual adulto. Por
otro lado, el tipo de respuesta chata o plana que se caracteriza por la ausencia de elevacin de ambas
gonadotrofinas. Esta ltima se detecta en pacientes con mayor tiempo de amenorrea y con mayor prdida
ponderal. Recordemos que se necesita para la menarca un peso mnimo en relacin con la altura con un
porcentaje mnimo de grasa del 22 % del peso total para cubrir las demandas energticas que requiere la
pubertad, siendo imposible, de otro modo, gatillar los cambios de neurotransmisores y neurohormonas
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que la caracterizan. A pesar de esto, la prdida de peso explica en parte, no totalmente, la regresin en el
patrn secretorio, de hecho, la anormalidad de este eje puede preceder a la disminucin de peso y su
correccin ser independiente de la normalizacin del mismo. Este tema se detallar en la entrega sobre eje
adiposo.

CONCLUSIONES

A modo de corolario recordemos que el estado de nimo es cclico en la mujer por la gran influencia que
los sistemas hormonales ejercen sobre los sistemas de neurotransmisin y neuropeptdicos dienceflicos y
corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presentan variaciones de humor que no precisan
conductas teraputica especfica. Humorsticamente, como dijimos arriba se reconoce que la labilidad
hormonal a que esta expuesto el gnero femenino hace que se las vea como hadas, geishas o brujas, segn
la etapa del ciclo en que se hallen. La deplecin estrognica tambin explica, en parte, los sntomas
depresivos y sistmicos que pueden asociarse al climaterio.


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