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METABOLISMO DE AMINOACIDOS
Comparativamente con los carbohidratos y los lpidos, el metabolismo de los aminocidos
es considerablemente ms complejo, porque si bien los aminocidos son tambin
utilizados como fuente de energa, su funcin biolgica est muy ligada al hecho de que
los aminocidos son los constituyentes de las protenas. Las protenas, adems de su
funcin estructural, son tambin necesarias para una gran variedad de funciones
biolgicas, tales como la secrecin de hormonas digestivas y protenas plasmticas, el
transporte de sustancias y la respuesta inmune, adems de sus funciones como enzimas,
entre muchas otras. Por lo tanto, la incorporacin de protenas es indispensable para
mantener la estructura y funcin del organismo. El exceso de protenas de la dieta puede
ser utilizado como fuente de energa, dado que como veremos ms adelante, los
aminocidos glucognicos se pueden convertir en glucosa y los cetognicos en cidos
grasos o cetocidos, o bien ser excretados como productos metablicos (ej. urea). Una
dieta libre de protenas produce una prdida neta de protenas corporales de alrededor de
0.34 g/kg de peso/da.
El destino metablico de las protenas dietarias depender del ingreso energtico. Un
aumento de este ltimo permitir la conservacin de protenas, en cambio, una
disminucin en el aporte calrico resultar en la degradacin proteica. Adems, un factor
importante es la calidad de las protenas dietarias que est determinada por su valor
biolgico y su facilidad de absorcin y digestin. El valor biolgico de una protena
depende de la proporcin en la que se encuentran los aminocidos esenciales. Por
ejemplo, las protenas del huevo y la leche tienen mayor valor biolgico que las protenas
de origen vegetal. Se recomienda que entre el 10 al 15% del ingreso calrico provenga de
protenas.
Cuando la ingesta diaria de protenas es baja, la mayora de los aminocidos se utiliza
para la sntesis proteica, debido a que los aminoacil-tRNA tienen una afinidad muy alta por
los aminocidos. En cambio, cuando la ingesta proteica es alta, los aminocidos son
catabolizados en reacciones catalizadas por enzimas de Km elevado.
El plasma contiene los 20 aminocidos que se encuentran habitualmente en las protenas,
adems de otros como la citrulina, la ornitina, la taurina y la 3-metilhistidina.
2
Los aminocidos se clasifican en esenciales (aquellos que no pueden ser sintetizados por
el hombre, y por lo tanto deben ser ingeridos en la dieta) y los no esenciales que en su
mayora son sintetizados a partir de intermediarios anfiblicos por vas metablicas cortas
o a partir de aminocidos esenciales. La tabla siguiente indica a qu categora pertenecen
los aminocidos ms abundantes.

Esenciales No esenciales
Fenilalanina Alanina
Isoleucina Arginina
Leucina Asparragina
Lisina Aspartato
Metionina Cistena
Treonina Glicina
Triptofano Glutamato
Valina Glutamina
Histidina (es esencial en lactantes y nios)
Prolina
Serina
Tirosina

La mayor parte de los aminocidos utilizados por el organismo para sintetizar protenas o
precursores derivados de aminocidos se obtiene de la dieta o del recambio de protenas.
Las mezclas de aminocidos obtenidas de la dieta no estn presentes en las proporciones
exactas requeridas por el organismo, pero se interconvierten a travs de diversas
reacciones metablicas. De hecho, la mezcla de aminocidos liberados a la sangre portal
desde el intestino ya muestra cambios en su composicin (por ejemplo: la concentracin
de alanina es mayor en la sangre portal que la ingerida). El exceso de aminocidos
respecto a las necesidades para la sntesis de protenas no puede ser almacenado ni
excretado como tales, sino que son degradados a productos que pueden ser oxidados
para obtener energa o acumulados como grasas.
3
El catabolismo de aminocidos est regulado por la induccin de las enzimas
catabolizantes. La velocidad de este proceso vara considerablemente entre las diversas
protenas y est regulada por la demanda fisiolgica. Todas las vas de degradacin de
los aminocidos involucran una etapa clave que es la separacin del grupo amino
del esqueleto carbonado.
Virtualmente todos los tejidos producen amonaco (NH
3
) por el catabolismo de los
aminocidos. El NH
3
es altamente txico sobre todo para el sistema nervioso, pero existen
mecanismos de detoxificacin que lo eliminan o lo convierten en metabolitos no txicos.
En condiciones normales, la concentracin de amonaco se mantiene baja en la sangre
perifrica, pero aumenta mucho en patologas hepticas

REACCIONES DEL CATABOLISMO DE AMINOACIDOS

A) Prdida del grupo amino
Transaminacin
El grupo amino de los aminocidos se elimina por reacciones de transaminacin,
catalizadas por enzimas denominadas aminotransferasas o transaminasas. En estas
reacciones, el grupo -amino de un aminocido se transfiere al grupo carbonilo de un -
cetocido. Como consecuencia, el aminocido dador del grupo amino se convierte en un
-cetocido, y el -cetocido aceptor del grupo amino se transforma en un aminocido.

aminocido 1 + -cetocido 2 aminocido 2 + -cetocido 1
(dador del amino) (aceptor del amino)

Slo tres -cetocidos pueden actuar como aceptores de grupos amino en este tipo de
reacciones: el -cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como producto
glutamato, alanina, y aspartato, respectivamente. De estos tres -cetocidos, el ms
importante cuantitativamente es el -cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la
mayora de los aminocidos termina formando glutamato.
Las reacciones de transaminacin tienen constantes de equilibrio cercanas a 1, por lo
tanto son fcilmente reversibles. Por este motivo, este tipo de reacciones funciona tanto
4
en el catabolismo como en la biosntesis de aminocidos. Las transaminasas son
responsables de la redistribucin de grupos amino de los aminocidos y proveen al
organismo de aquellos aminocidos no esenciales que estn en dficit. Existen
transaminasas especficas para el aminocido dador del grupo amino.
Todas las transaminasas requieren fosfato de piridoxal (forma activa de la vitamina B6 o
piridoxina) como grupo prosttico. En el curso de la reaccin, el aminocido entrante se
une al sitio activo de la enzima, cediendo el grupo amino al fosfato de piridoxal (que se
transforma en piridoxamina) y saliendo como -cetocido. Luego, el -cetocido entrante
recibe al grupo amino del fosfato de piridoxal y sale como aminocido y el grupo prosttico
se recupera en su estado original, es decir como fosfato de piridoxal. La distribucin de
algunas transaminasas se utiliza como indicio diagnstico; la liberacin de una enzima
especfica como consecuencia de una lesin tisular, por ejemplo la glutamato-oxalacetato
aminotransfersas (GOT) en plasma, es un ndice de lesin heptica. Las reacciones de
transaminacin ocurren mayoritariamente a nivel citoplasmtico.

Desaminacin oxidativa
Como ya dijimos, el producto ms abundante que resulta de las reacciones de
transaminacin es el glutamato. ste, a su vez, es capaz de perder su grupo amino por
una reaccin de desaminacin oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa. Esta
enzima est altamente expresada en el hgado y se localiza en la matriz mitocondrial.
Utiliza NAD+ o NADP+ como cofactor que se reduce durante la reaccin. El glutamato
pierde el grupo amino y el carbono se oxida a carbonilo, dando -cetoglutarato como
producto, como se indica en la reaccin:
glutamato
-cetoglutarato
glutamato-deshidrogenasa

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La glutamato deshidrogenasa es una enzima alostrica sujeta a control inhibitorio por GTP
(y ATP) y estimulatorio por ADP (y GDP). De esta forma, cuando los aminocidos son
necesarios para la produccin de energa, la actividad de la enzima aumenta y, por el
contrario cuando los niveles de nucletidos trifosfatos son altos, su actividad disminuye.
La reaccin de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma
depende de la concentracin de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma parte
tanto de la degradacin de aminocidos como de su biosntesis, dado que el glutamato
puede participar en reacciones de transaminacin. La accin combinada de
transaminasas y la glutamato deshidrogenasa se conoce como transdesaminacin,
segn se esquematiza en la siguiente figura:

aminocido
1
- cetocido
1
+ NH
3
aminocido
1
-cetocido
1
vas de oxidacin, gluconeognesis
-cetoglutarato glutamato
AMONACO
Balance global de la transdesaminacin:


Otras reacciones de desaminacin
En el hgado y el rin existen L-aminocido oxidasas de baja actividad, que requieren
flavina monoculetido (FMN) como cofactor de xido-reduccin, y catalizan la siguiente
reaccin:

L-aminocido + H
2
O + Enzima-FMN -cetocido + NH
3
+ Enzima-FMNH
2


6
La reoxidacin del grupo prosttico se produce a partir de O
2
con formacin de perxido
de hidrgeno (H
2
O
2
):

Enzima-FMNH
2
Enzima-FMN + H
2
O
2


El H
2
O
2
formado se desdobla en agua y oxgeno en una reaccin catalizada por la
catalasa:
H
2
O
2
H
2
O + O
2

Ciertos aminocidos hidroxilados como serina y treonina pueden ser desaminados en
forma no oxidativa por deshidratasas, generando piruvato y -cetobutirato.


Por otra parte, la cistena puede perder su grupo amino por la accin de una
desulfhidrasa, originando piruvato.



7
En estos ltimos casos, el fosfato de piridoxal tambin acta como coenzima, formndose
amonaco y el correspondiente -cetocido sin que haya una oxidacin real de la
molcula. Por este motivo, se llama a estas reacciones desaminaciones no oxidativas.
De acuerdo a estas consideraciones, el metabolismo de los L-aminocidos requiere un
proceso inicial de transaminacin, generando mayoritariamente glutamato, y
posteriormente la desaminacin oxidativa de ste, a travs de reacciones reversibles. Esta
va es de gran importancia desde el punto de vista de la economa celular. Al estar en
equilibrio con sus cetocidos y entre s, muchos aminocidos pueden sintetizarse
fcilmente a partir de otros aminocidos, o bien desaminarse, lo que depende del estado
metablico. Si el sistema estuviera lejos del equilibrio, esta interrelacin no existira.
Asimismo, el hecho de que el glutamato sea el producto comn de las reacciones de
transaminacin, reduce la cantidad de enzimas necesarias. La reversibilidad de las
reacciones de transaminacin asegura la utilizacin correcta de los aminocidos-
cetocidos dependiendo de la situacin metablica:

Protenas de la dieta 1 CO
2
+ H
2
O
Aminocido
1
-cetocido
1
4
2 5
CARBOHIDRATOS
Protenas endgenas 6
LIPIDOS
3 -cetoglutarato glutamato 7
GLUCOSA
Protenas
AMONIACO


Cuando la absorcin intestinal de aminocidos se incrementa luego de la dieta (1), el
exceso de aminocidos que no se emplea en la sntesis de protenas (3) podrn derivarse
a la obtencin de energa (4) o la sntesis de lpidos (6) luego de la prdida del grupo
amino. En ayuno, la velocidad de degradacin de protenas endgenas (2) supera la
velocidad de sntesis de protenas (3), los aminocidos perdern su grupo amino y los
cetocidos se convertirn en glucosa por gluconeognesis (5) para ser usada en el
cerebro; en estas condiciones la sntesis de cidos grasos (6) y la oxidacin del piruvato
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(4) estarn inhibidas. Por otra parte, cuando la ingesta proteica no es adecuada, la
sntesis de protenas podra mantenerse a expensas de la degradacin de protenas
endgenas, sin embargo esto no ocurre por la proximidad al equilibrio de las reacciones
de transdesaminacin. Es decir, es imposible evitar que parte de los aminocidos pierdan
su grupo amino y se metabolicen.

B) REACCIONES DE FIJACION DEL GRUPO AMINO
Como ya mencionamos, el amonaco es muy txico, pero existen reacciones que permiten
que ste reaccione formando compuestos no txicos, que llegan por sangre al hgado y al
rin. Existen varias vas metablicas para la fijacin del grupo amino:
Sntesis de glutamato
Sntesis de glutamina
Sntesis de alanina
Sntesis de urea.

Sntesis de glutamato
Como ya dijimos, la reaccin de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima
forma parte no slo de la degradacin de los aminocidos, sino tambin de su biosntesis.
De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir de -cetoglutarato, incorporando
amonio y oxidando NADPH o NADH.

Sntesis de glutamina
La sntesis de glutamina a partir de glutamato es catalizada por la enzima glutamina
sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la siguiente reaccin:
glutamato glutamina
glutamina sintetasa

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La glutamina es una forma temporaria de transporte de amonaco en condiciones no
txicas, y dado que es una molcula neutra, atraviesa con mayor facilidad las membranas
que el glutamato. La glutamina cumple distintas funciones:
- biosntesis de nucletidos de purinas y pirimidinas
- biosntesis de hexosaminas
- biosntesis de NAD
- ruptura con liberacin de glutamato y amonaco en rin. Esta reaccin es catalizada por
la glutaminasa.


Sntesis de alanina
En el msculo, se forma alanina a partir de piruvato y glutamato en una reaccin
catalizada por la enzima alanina amino transferasa (ALAT). La alanina as sintetizada llega
por la sangre al hgado donde se utiliza como precursor en la gluconeognesis.
Sntesis de urea
La urea es el producto final no txico de eliminacin del nitrgeno en el hombre y muchos
otros vertebrados superiores (a los que se denomina ureotlicos), en tanto que las aves y
los reptiles excretan el amonaco como cido rico y por ello se los denomina uricotlicos.
Algunos peces y anfibios, eliminan directamente amonaco (amonotlicos).
En los animales ureotlicos, el amonaco proveniente de la prdida de los grupos amino
se convierte en urea en las mitocondrias hepticas a travs del denominado ciclo de la
urea.
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El ciclo de la urea es un proceso que abarca dos compartimientos intracelulares. Se inicia
en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos, donde se forma amonaco a partir del
glutamato por desaminacin oxidativa. Otro origen posible de amonaco heptico es la
degradacin bacteriana de los aminocidos intestinales. El amonaco as liberado, se
absorbe y llega al hgado por la vena porta. Asimismo, el amonaco puede provenir del
catabolismo de algunos neurotransmisores como catecolaminas, serotonina e histamina,
que son degradadas por enzimas especficas localizadas a nivel cerebral o perifrico.
Estas enzimas liberan amonaco por oxidacin de la amina. Finalmente, el amonaco
circulante puede originarse a partir de la degradacin de bases pricas y pirimidnicas.

EL CICLO DE LA UREA
En la primera reaccin de este ciclo, el amonaco se combina con bicarbonato para formar
carbamoil-fosfato, con consumo de 2 uniones fosfato de alta energa.

2 ATP HCO
3
-
H
2
O NH
2
C OPO
3
2-
2ADP
2H Pi
O
carbamoil -fosfato
carbamoil-fosfato sintetasa I


Esta reaccin es catalizada por la enzima carbamoil-fosfato sintetasa I que se encuentra
en la matriz mitocondrial (la carbamoil-fosfato sintetasa II es citoslica y participa en la
sntesis de novo de pirimidinas) y cataliza el paso limitante de esta va. A continuacin el
carbamoil-fosfato cede su grupo carbamilo (NH
2
CO) a la ornitina, para formar citrulina y
liberar fosfato. Esta reaccin es catalizada por la enzima ornitina carbamoil transferasa. La
citrulina, se transloca al citosol. All, se incorpora un segundo grupo amino proveniente del
aspartato, en una reaccin catalizada por la arginino-succinato sintetasa, dando origen al
arginino-succinato. El aspartato se forma en la mitocondria por transaminacin del
oxalacetato en una reaccin catalizada por la aspartato aminotransferasa (ASAT), siendo
el glutamato el dador del grupo amino. Ese aspartato sale al citosol. La reaccin de la
arginino-succinato sintetasa emplea la energa de hidrlisis de dos uniones de alta energa
liberada a partir de una molcula de ATP para dar AMP y PPi. A continuacin, la arginino
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succinato liasa cataliza la ruptura de este compuesto dando arginina y fumarato. El
fumarato puede incorporarse al ciclo de Krebs del cual haba salido originalmente como
oxalacetato. La arginina, por su parte, es sustrato de la enzima citoslica arginasa, que la
escinde dando urea y ornitina. La ornitina vuelve a entrar a la mitocondria donde se
reinicia el ciclo, en tanto que la urea pasa a la sangre y es excretada a nivel renal. La
membrana mitocondrial interna contiene un transportador que intercambia
citrulina/ornitina. En resumen, en el ciclo de la urea, los intermediarios ornitina, citrulina y
arginina no sufren ganancia ni prdida neta. En cambio, el amoniaco y el bicarbonato se
consumen en la sntesis de urea, en la que adems se utilizan 4 uniones fosfato de alta
energa provistas por el ATP.


De esta forma, el balance final del ciclo es:

CO
2
+ NH
4
+
+ 3 ATP + aspartato + 2 H
2
O UREA + 2 ADP + 2 Pi + AMP+ PPi + fumarato

Las enzimas citoslicas y las mitocondriales del ciclo de la urea forman complejos
multienzimticos, de forma tal que el producto de una reaccin pasa inmediatamente a ser
el sustrato de la reaccin siguiente sin difundir, lo que asegura una gran eficiencia de todo
el proceso. La urea no puede ser metabolizada en el organismo y se elimina por la orina.
Si algo de urea penetra en el tracto intestinal, sta puede ser degradada por bacterias
intestinales que contienen ureasa y el amonaco resultante es reabsorbido y utilizado en el
hgado.

Regulacin del ciclo de la urea
El flujo de nitrgeno a travs del ciclo de la urea vara considerablemente con la
composicin de la dieta. Con una dieta rica en protenas, el uso de los esqueletos
carbonados de los aminocidos como fuente de energa, genera una elevada produccin
de urea a partir del exceso de aminocidos. En estado de ayuno severo, cuando la
degradacin de protenas del msculo constituye una de las fuentes de energa, la
produccin de urea tambin aumenta, as como en la diabetes mellitus no controlada. El
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aumento de la actividad del ciclo de la urea est vinculado a un aumento en la actividad
de las enzimas involucradas en el ciclo. La expresin de las cinco enzimas que participan
en el ciclo aumenta en los casos de dietas ricas en protenas o en caso de ayuno severo.

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Estos mecanismos regulatorios se hacen evidentes a tiempos relativamente prolongados.
En cambio, a tiempos cortos, la actividad del ciclo est regulada por mecanismos
alostricos. En este sentido, la carbamoil-fosfato sintetasa I es activada alostricamente
por N-acetilglutamato. Este modulador se sintetiza a partir de glutamato y acetil CoA, en
una reaccin catalizada por la N-acetilglutamato sintetasa.

glutamato
N-acetil
glutamato
sintetasa
N-acetilglutamato
carbamoil-fosfato
sintetasa I
Acetil-CoA


Esta enzima, a su vez es activada por arginina, que se acumula cuando la produccin de
urea es muy baja.
Se han descripto deficiencias de origen gentico en las enzimas del ciclo de la urea. Los
pacientes que poseen estas alteraciones no toleran dietas ricas en protenas, pues un
exceso de aminocidos generara una sobreproduccin de amonaco a nivel heptico que
no llegara a ser metabolizado. Por otra parte, una deficiencia a nivel renal puede provocar
la acumulacin de urea en sangre. En esos casos, es crtico frenar la acumulacin de
urea, que puede ser txica en concentraciones elevadas y puede aumentar la
concentracin de amonaco en forma indirecta. Para ello, es importante un control estricto
de la dieta con cantidades adecuadas de protenas de alto valor biolgico, es decir cuya
composicin aminoacdica sea similar a las protenas del ser humano, evitando excesos y
defectos de determinados aminocidos.
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Relacin entre el ciclo de la urea y el ciclo de los cidos tricarboxlicos
Como ya mencionamos, en el ciclo de la urea, el aspartato se combina en el citoplasma
con la citrulina para dar arginino-succinato. Este aspartato proviene de una reaccin de
transaminacin mitocondrial catalizada por la ASAT, en la que el oxalacetato recibe el
grupo amino del glutamato, formando aspartato y -cetoglutarato. El aspartato sale al
citosol, donde se incorpora al ciclo de la urea. Sin embargo, el esqueleto carbonado del
aspartato se desprende del ciclo como fumarato. De esta forma, el fumarato puede
retornar a la mitocondria e incoporarse al ciclo de Krebs, para volver a transformarse en
oxalacetato, nuevamente generar aspartato y reiniciar el proceso.

Ciclo de la urea y ciclo del cido ctrico
0
citrulina
ornitina
arginina
Arginino
succinato
oxalacetato
malato
aspartato
fumarato
aminocido
-cetocido
Carbamoil
fosfato


DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS
Luego de la prdida del grupo amino, los esqueletos carbonados resultantes de los
aminocidos pueden ser canalizados hacia la sntesis de glucosa o hacia el ciclo de
Krebs, para su degradacin a travs de 7 compuestos: piruvato, acetilCoA, acetoacetato,
-cetoglutarato, succinilCoA, fumarato y oxalacetato. En muchos casos, las reacciones de
transaminacin de un determinado aminocido da directamente un intermediario del ciclo
de Krebs, en otros, en cambio, los procesos de degradacin son mucho ms complejos.
Adems, dado que las reacciones de degradacin de los aminocidos son reversibles, los
intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para la sntesis de aminocidos no
esenciales. De acuerdo al destino final del esqueleto carbonado, los aminocidos se
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clasifican en cetognicos y glucognicos. Los cetognicos son aquellos aminocidos
que se degradan a acetilCoA o a acetoacetilCoA, y pueden dar origen a cuerpos
cetnicos. Los aminocidos glucognicos son aquellos que se degradan a piruvato, -
cetoglutarato, succinilCoA, glutamato u oxalacetato, todos compuestos que pueden ser
utilizados para la sntesis de glucosa (gluconeognesis). La mayora de los aminocidos
son glucognicos; la leucina y la lisina son cetognicos y la fenilalanina, tirosina,
isoleucina y triptofano son cetognicos y glucognicos. Por lo tanto, los aminocidos no
slo son importantes para la sntesis de compuestos nitrogenados sino tambin para la
sntesis de compuestos de reserva energtica.




METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS
No todos los tejidos captan y metabolizan aminocidos en forma similar. Por el contrario,
cada rgano tiene funciones especializadas, con requerimientos energticos y de
precursores biosintticos diferentes. Por lo tanto, es necesario diferenciar el metabolismo
de los aminocidos en cada tejido en particular.



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1) INTESTINO
El intestino es un rgano de alto recambio celular debido a la continua descamacin de
las clulas de su epitelio. Por ese motivo, la sntesis de ADN, ARN y protenas ocurre a
alta velocidad. El intestino capta preferencialmente aquellos aminocidos que intervienen
en la sntesis de bases nitrogenadas, glutamina y aspartato, as como sus derivados,
glutamato y asparagina, que provienen de la digestin de las protenas de la dieta.
Durante perodos de ayuno, la glutamina que se utiliza en el intestino para la sntesis de
purinas y pirimidinas, proviene del msculo. Por otra parte, el nitrgeno liberado en el
intestino a partir del metabolismo de las bases nitrogenadas es captado por el piruvato,
que se transforma en alanina, o bien se libera a la sangre portal directamente como
amonaco, que es captado y detoxificado en el hgado. Adems, las bacterias entricas
descomponen compuestos nitrogenados y liberan amonaco que se absorbe y contribuye
a la sntesis de urea. De acuerdo a estas consideraciones, es evidente que el intestino
modifica marcadamente la proporcin de aminocidos que provienen de las protenas de
la dieta, incrementando la carga de alanina y disminuyendo la de los aminocidos dicidos
y sus amidas.
La glutamina se tranforma en glutamato en una reaccin catalizada por la glutaminasa o
bien por las enzimas que participan en la sntesis de bases. Posteriormente, el glutamato
se desamina por la glutamato deshidrogenasa o se transamina a -cetoglutarato. En
cuanto al aspartato, luego de ceder el nitrgeno a la sntesis de bases, se transforma en
fumarato. Ambos compuestos resultantes (fumarato y -cetoglutarato) son intermediarios
del ciclo de Krebs, de manera que terminan transformados en malato, y ste produce
CO
2
, NADPH y piruvato por accin de la enzima mlica (malato deshidrogenasa
descarboxilante). Parte del piruvato resultante puede transaminarse con glutamato,
formando -cetoglutarato (que se reincorpora al proceso) y alanina, que sale a la sangre
portal. El resto del piruvato, se consume en el ciclo de Krebs y sirve como fuente de
energa. De esta manera, el intestino obtiene hasta el 50% de la energa necesaria para
su funcionamiento, el resto proviene de la utilizacin de cuerpos cetnicos y glucosa, ya
que no utiliza cantidades apreciables de cidos grasos como combustible energtico.


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1) HGADO
El hgado es el primer destinatario de los aminocidos absorbidos en el intestino que
llegan por va portal. Tambin es el sitio primario de captacin de la alanina liberada en el
msculo que se utiliza para gluconeognesis cuando se agota el glucgeno heptico. En
el hgado hay una activa sntesis de protenas, no slo propias, sino tambin de
exportacin (protenas plasmticas, enzimas de coagulacin, etc.). Tambin en el hgado
hay una sntesis considerable de diversos compuestos nitrogenados. El exceso de
aminocidos es desaminado en el hgado y los esqueletos carbonados generados pueden
ser utilizados para la sntesis de glcidos o cuerpos cetnicos (dependiendo de la
estructura de su esqueleto carbonado), o bien utilizados como fuentes de energa. La
actividad de las transaminasas y de otras enzimas que participan en la degradacin de
aminocidos disminuye cuando el aporte proteico de la dieta es bajo. Esto permite
priorizar, en estas condiciones, la sntesis de protenas.
El hgado carece de las enzimas necesarias para la metabolizacin de aminocidos
ramificados. Estos ltimos se metabolizan principalmente en el msculo, que controla la
concentracin sangunea de estos compuestos y los utiliza como fuentes de energa.
Cuando se ingiere un exceso aminocidos cetognicos, sus esqueletos carbonados se
transforman en el hgado en acetilCoA, que dependiendo del estado metablico puede ser
utilizado para la sntesis de cidos grasos (por ejemplo en estado de saciedad) o para la
sntesis de cuerpos cetnicos (en estado de ayuno o en una diabetes no controlada) que
pueden utilizarse en tejidos perifricos como fuente de energa. Indudablemente, una
funcin clave del hgado en el metabolismo de los aminocidos es la eliminacin del
amonaco a travs del ciclo de la urea. El amonaco, no slo proviene de los aminocidos,
sino tambin de la descomposicin bacteriana intestinal de compuestos nitrogenados. La
urea es una sustancia no txica y altamente soluble, que se elimina en la orina. En un
individuo normal, los niveles plasmticos de urea no superan los 40 mg/100 ml, valores
mayores indican alteraciones a nivel renal. Cuando la funcin heptica est deteriorada,
como en la cirrosis, la detoxificacion del amonaco es insuficiente y su concentracin
aumenta marcadamente. Del total de aminocidos que llegan al hgado por sangre portal,
aproximadamente el 75% es metabolizada en el hgado y el resto en los dems tejidos.
Por lo tanto, el destino de los aminocidos hepticos involucra las siguientes opciones:
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1) sntesis de protenas hepticas
2) sntesis de protenas plasmticas
3) detoxificacin del amonaco como urea
4) sntesis de cidos grasos
5) sntesis de glucosa
6) sntesis de cuerpos cetnicos

3) MSCULO
El msculo capta los aminocidos ramificados (leucina, isoleucina y valina) provenientes
de la dieta y no captados por el hgado. Estos aminocidos son transformados, parte se
utiliza como fuente de energa y otra parte se libera a la circulacin como alanina,
glutamina y glicina. En el msculo las reacciones de transaminacin son muy activas. En
general, las transaminasas para aminocidos ramificados del msculo esqueltico son
ms afines por el -cetoglutarato que por el piruvato, por lo que se forma
mayoritariamente glutamato. El glutamato se transamina con piruvato regenerando -
cetoglutarato y formando alanina que sale a la circulacin. El esqueleto carbonado de los
aminocidos ramificados es degradado por diversas enzimas, dando intermediarios del
ciclo de Krebs, fundamentalmente oxalacetato. El oxalacetato se transforma en
fosfoenolpiruvato en una reaccin catalizada por la enzima fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa) y posteriormente en piruvato por la piruvato quinasa. El piruvato derivado
de aminocidos ramificados, contiene los tomos de carbono que originarn alanina por
transaminacin, de manera que el nitrgeno de la alanina tambin provendr del mismo
aminocido, en forma indirecta. Parte del piruvato puede utilizarse en la obtencin de
energa. En una dieta normal, es posible que la mayor parte del piruvato formado por esta
va se oxide en el msculo y sirva como fuente de energa, dada la alta capacidad del
msculo de degradar aminocidos ramificados. En cambio, en una dieta pobre en glcidos
o en estado de ayuno, la oxidacin del piruvato es poco probable, dado que la piruvato
deshidrogenasa estar en estado inactivo, por el aumento en los niveles de acetilCoA
provenientes de la -oxidacin e incluso de la cetlisis. En estas condiciones, el piruvato
preferentemente se transaminar para formar alanina. La alanina resultante llega al
hgado donde se transamina para dar piruvato que se utiliza como sustrato de
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gluconeognesis. La glucosa resultante puede derivarse a otros tejidos incluso al propio
msculo. Se ha postulado que en el msculo, la glucosa se oxida y forma piruvato, que
nuevamente genera alanina a partir de aminocidos ramificados, lo que se denomina ciclo
glucosa-alanina, que se esquematiza a continuacin:
HGADO
glucosa
urea
gluconeognesis
NH
3
+ piruvato
alanina
MSCULO
glucosa
gluclisis
piruvato
aminocido
cetocido
alanina

Sin embargo, es poco probable que el ciclo glucosa-alanina ocurra en ayunas, dado que
la velocidad de entrada de la glucosa al msculo es baja por falta de insulina. Tampoco es
muy probable que este ciclo funcione luego de una buena alimentacin, porque las
enzimas de la gluconeognesis no se encontrarn en estado activo en el hgado. En
ayuno, es ms probable que la alanina generada en el msculo llegue al hgado y all se
utilice para la gluconeognesis, pero la glucosa as formada podra ser captada por otros
rganos insulino-independientes y glucosa-dependientes, como el cerebro o los eritrocitos.
Otra posibilidad es que este mecanismo opere en el msculo en actividad, porque en este
estado, la entrada de glucosa al msculo no depende de insulina. En estas condiciones,
se genera lactato por gluclisis anaerbica y a partir del amonaco de los aminocidos
aromticos se forma alanina. En el hgado, se genera piruvato (precursor de glucosa) a
partir de la alanina y los grupos amino se eliminan como urea.
En el msculo tambin se puede producir glutamina a partir de aminocidos ramificados a
travs de un mecanismo complejo que se represente en el siguiente esquema. En el
msculo, se puede sintetizar glutamina a partir de los aminocidos ramificados leucina y
valina. La leucina se desprende de su grupo amino por transaminacin con -
cetoglutarato, generando glutamato y el -cetocido correspondiente. La degradacin de
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su esqueleto carbonado genera acetilCoA, que se combina con oxalacetato para dar
citrato, que a travs de las reacciones del ciclo de Krebs puede generar -cetoglutarato.
Por su parte, la valina se puede transaminar con ese -cetoglutarato para dar glutamato y
su cetocido correspondiente, el -ceto-3-metil butirato. Los pasos metablicos que
siguen son complejos y dan como producto succinil-CoA, otro intermediario del ciclo de
Krebs. Es decir que la leucina y la valina pueden aportar los carbonos y el nitrgeno
necesario para la sntesis de glutamato, que a su vez se transforma en glutamina por
acin de la glutamina sintetasa.


El nitrgeno tambin puede provenir en forma indirecta de la leucina. Existe otro
mecanismo alternativo para la sntesis de glutamina en el msculo. Por ejemplo, la
glucosa puede aportar los carbonos necesarios para sintetizar -cetoglutarato, que
necesita de un nitrgeno amnico y amonaco para sintetizar glutamina. El nitrgeno
amnico puede provenir de cualquier aminocido que se transamine con -cetoglutarato
para dar glutamato y el amonaco tiene varias fuentes posibles:
1) fuentes exgenas
2) desaminacin oxidativa del glutamato (que es poco importante en el msculo)
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3) desaminacin de la adenosina a inosina por accin de la adenosina deaminasa. Esta
enzima que interviene en la degradacin de nucletidos de adenina es muy importante
en el msculo en actividad que consume grandes cantidades de ATP.



Sintetizada a travs de cualquiera de las vas mencionadas, la glutamina generada en el
msculo puede ser captada en el intestino o en el rin. En conclusin, en el msculo se
generan sobre todo aceptores de nitrgeno (piruvato y -cetoglutarato) que se combinan
con amonaco para formar compuestos no txicos (alanina y glutamina, respectivamente)
que son transportados a la sangre, sin riesgo. El uso de alanina como transportador de
grupos amino desde el msculo en trabajo activo al hgado resulta muy beneficioso en
trminos de economa de energa. De esta forma, el msculo en contraccin opera
anaerbicamente generando lactato y amonaco. Ambos compuestos llegan al hgado
como alanina y permiten generar glucosa y urea. De esta forma, el gasto energtico para
realizar la gluconeognesis lo realiza el hgado, mientras que el ATP muscular se utiliza
para la contraccin.

4) RIN
El rin capta glutamina, prolina y glicina de la circulacin. La glutamina es
metabolizada en el rin como parte del mecanismo de regulacin del equilibrio cido-
base. Esto ocurre a nivel de los tbulos renales, dado que el amonaco que aparece en la
orina no proviene del filtrado glomerular. La glutamina es captada desde la sangre e
incluso del filtrado glomerular y es convertida en glutamato y amonaco por la glutaminasa
que es de localizacin mitocondrial en el rin. Existe un sistema de transporte de
glutamina a travs de la membrana mitocondrial interna. El glutamato se metaboliza a -
cetoglutarato (reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa), liberando una nueva
molcula de amonaco. El -cetoglutarato se convierte en malato a travs del ciclo de
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Krebs y ste ltimo sale de la mitocondria y se transforma en oxalacetato (malato
deshidrogenasa citoplasmtica). A continuacin, el oxalacetato se convierte en
fosfoenolpiruvato y luego en piruvato, generando finalmente ATP. Tambin puede ocurrir
que el malato se convierta directamente en piruvato por la enzima mlica (malato
deshidrogenasa descarboxilante). Por cualquiera de estas vas, se genera piruvato que
permite la obtencin de energa. En ayuno, la piruvato deshidrogenasa est inactiva y
entonces el fosfoenolpiruvato entra a la va de gluconeognesis. De acuerdo a estos
mecanismos la glutamina en el rin genera dos molculas de amonaco que captan
protones para formar el in amonio y de esta manera se excretan usando cloruro como
contrain. De esta forma se elimina el exceso de cido. Este es uno de los mecanismos
compensatorios en la acidosis metablica, segn se representa en el siguiente esquema:


El transporte de glutamina a travs de la membrana mitocondrial interna y plasmtica, y
las reacciones catalizadas por la glutaminasa, la -cetoglutarato deshidrogenasa y la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, no estn en equilibrio, en tanto que las otras reacciones
involucradas si lo estn. En acidosis, aumenta la actividad de la -cetoglutarato
deshidrogenasa, favoreciendo el consumo de glutamato por la glutamato deshidrogenasa.
Dado que no se acumula glutamato, deja de inactivarse la glutaminasa porque bajan los
niveles de un modulador alostrica negativo. La conversin de -cetoglutarato en otros
intermediarios del ciclo de Krebs permitir que disminuya su efecto inhibitorio sobre el
transporte de glutamina a travs de la membrana mitocondrial interna, acelerando de esta
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forma la generacin de amonaco. De esta forma, un descenso agudo de pH que no
puede ser compensado por mecanismos rpidos de regulacin (protenas plasmticas,
sistemas buffer plasmticos) desencadenar la degradacin de glutamina por el rin.
Adems de este mecanismo de regulacin aguda, la capacidad del rin de excretar
amonio se incrementa si la acidosis contina por varios das, probablemente a travs de la
induccin de enzimas y transportadores de glutamina.
Es muy importante remarcar que el metabolismo de la glutamina est fuertemente
integrado entre el msculo, el rin y el intestino. El origen de la glutamina para su
metabolizacin renal durante la acidosis es preponderantemente muscular. El msculo
incrementa en estas condiciones la produccin del aminocido por un mecanismo
concertado con el rin que todava se desconoce.

En estas condiciones, el intestino, que es el principal consumidor de la glutamina
producida por el msculo en condiciones de no acidosis, reduce su consumo por la falta
de disponibilidad del sustrato que es consumido en mayor medida por el rin. En la
siguiente se representa la interrelacin de distintos tejidos respecto a la produccin y
consumo de glutamina y alanina.

5) SISTEMA NERVIOSO
El cerebro est relativamente aislado de la circulacin general por un sistema de filtracin
selectivo, la barrera hematoenceflica. La mayora de las molculas que llegan al cerebro,
lo hacen a travs de sistemas de transporte especfico. Existen 3 sistemas de transporte
de aminocidos al cerebro, segn sean cidos, bsicos o neutros. Entre estos ltimos, los
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aminocidos ramificados se captan con gran afinidad. La concentracin de aminocidos
en el cerebro es mayor que en el plasma y las proporciones son tambin diferentes.
Adems, el cerebro es capaz de sintetizar muchos aminocidos no esenciales a partir de
los correspondientes cetocidos, que a su vez derivan de la glucosa.
El amonaco del cerebro proviene de la sangre o es de origen endgeno, principalmente a
partir de glutamina, glutamato o aspartato. Tambin se produce a partir de AMP por la
adenosina deaminasa, como en el msculo.
La intoxicacin por amonaco responde a distintas causas en nios y en adultos. En el
primer caso, la causa ms frecuente es la deficiencia de alguna de las enzimas del ciclo
de la urea, en cambio, en adultos suele estar causada por el dao heptico provocado por
el alcohol, venenos o procesos infecciosos. La intoxicacin por amonaco se caracteriza
por un estado comatoso debido a la alcalinizacin del medio intracelular y a la disminucin
de los intermediarios del ciclo de Krebs. Para la detoxificacin del amonio, ste se
combina con -cetoglutarato para formar glutamato (a travs de la reversin de la
reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa). El glutamato se convierte en
glutamina por accin de la glutamina sintetasa. Ambas enzimas tienen alta actividad en el
cerebro. La formacin de glutamato a partir de -cetoglutarato consume equivalentes de
reduccin que, por otra parte, son necesarios para la sntesis de ATP:

-cetoglutarato + NH
4
+
+ NADH + H
+
glutamato + NAD
+

Adems, para la sntesis de glutamina se requiere ATP. Cuando la capacidad de la
enzima se satura, se acumula amonaco en el cerebro. Es importante sealar que en el
cerebro, los aminocidos cumplen funciones particulares, como precursores de algunos
neurotransmisores.
En el cerebro, existe adems una compartimentalizacin del metabolismo del amonaco.
Las neuronas generan amonaco, mientras que las clulas de la glia lo remueven. De esta
forma, los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato por accin de la glutamina
sintetasa (1) y la glutamina vuelve a las neuronas, donde da origen a neurotransmisores
aminoacdicos: glutamato, GABA y aspartato. El excedente pasa a la sangre o al lquido
cefalorraqudeo.
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Lquido cefalorraqudeo
sangre astrocito neurona
otros
neurotransmisores
NH
3
+ +
Glutamato glutamato glutamato
(1) (2)
glutamina glutamina
NH
3
(1) Glutamina sintetasa
(2) glutaminasa


La glutaminasa (2) est sujeta aun complejo control alostrico inhibitorio por los productos
glutamato y amonaco, de manera tal que si se acumula amonaco puede frenarse la
sntesis de neurotransmisores.

glutaminasa
Glutamina glutamato + NH
3
neurotransmisores



6) SANGRE
La concentracin plasmtica de aminocidos est sujeta a control hormonal. Las
hormonas anablicas como la insulina, promueven la incorporacin de aminocidos del
plasma a protenas tisulares, particularmente en el msculo e inhibe la protelisis
muscular. Las hormonas catablicas como el cortisol, en cambio, estimulan la
degradacin de protenas musculares, aumentando la oxidacin de aminocidos en el
msculo y su liberacin a la sangre.

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INTEGRACION DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS EN ESTADOS DE AYUNO Y
SACIEDAD
Dieta rica en protenas
Luego de la digestin, los aminocidos absorbidos en el intestino pasan directamente al
hgado a travs de la vena porta, aunque el intestino retiene gran proporcin de glutamina.
En una dieta rica en protenas, habr sustrato disponible para las enzimas catabolizantes
de aminocidos. Dado que no existen reservas de protenas en el organismo, los
aminocidos en exceso perdern sus grupos amino por transdesaminacin, y a partir de
ellos se sintetizar urea, que se eliminar a la sangre y de all a la orina. Los esqueletos
carbonados podrn ser oxidados para obtener energa, o bien usados en la sntesis de
cidos grasos (dependiendo de la estructura de su esqueleto carbonado). En los tejidos
perifricos, la insulina aumentar la captacin de aminocidos, que se utilizarn para la
sntesis de protenas. Dado que el hgado no metaboliza aminocidos ramificados, estos
sern captados preferencialmente en los msculos

Ayuno
Luego de varias horas post-ingesta, el metabolismo de aminocidos en el msculo genera
alanina y glutamina. La alanina puede pasar al hgado donde podr convertirse en glucosa
por gluconeognesis. La glutamina puede ser captada por el intestino, y se utilizar para
la sntesis de bases nitrogenadas y obtencin de energa.
En la medida en que el ayuno persista, el metabolismo de aminocidos se acelerar, lo
que incluye la protelisis muscular. Como consecuencia de ello, se libera glicina, alanina y
glutamina que se emplean en la gluconeognesis heptica y renal. La glicina puede
transformarse en serina y luego en glucosa en el rin. En el intestino se incrementa el
consumo de glutamina como fuente de energa, y su transformacin parcial en alanina
puede servir como fuente de carbonos para la gluconeognesis heptica. En estas
condiciones, se inducen las enzimas del ciclo de la urea, cuyos niveles aumentan como
resultado de la utilizacin de aminocidos como fuente de energa. Finalmente, en un
ayuno muy prolongado, dejarn de sintetizarse protenas plasmticas y de regenerarse el
epitelio intestinal. La protelisis muscular es el ltimo aporte de esqueletos carbonados
para la gluconeognesis