Sntesis orgnica Capitulo 7. Sntesis de carbonilos. 7.1.

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7.2. 7.3.

Agentes oxidantes. 7.1.1. Oxidacin de alcoholes secundarios a cetonas 7.1.1.1. Reactivo de Jones 7.1.2. Oxidacin de alcoholes primarios a aldehdos 7.1.2.1. Oxidacin con PDC y PCC 7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP) 7.1.2.3. Oxidacin de Swern 7.1.2.4. Oxidacin con NMO-TPAP Sntesis de aldehdos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C Sntesis de cidos carboxlicos.

7.1. Agentes oxidantes. La oxidacin de alcoholes proporciona aldehdos o cetonas, dependiendo del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehdos que pueden seguir oxidndose al respectivo cido carboxlico, dependiendo del agente oxidante que se emplee. Los alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes terciarios son difciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos C-C para generar productos de descomposicin.
Ox R OH R O R O H Ox OH

alcohol 1o

aldehdo

cido carboxlico

R2 Ox R OH R

R2 O

alcohol 2o

cetona

R3 R

R2 Ox OH

productos de descomposicin

alcohol 3o

133

Sntesis orgnica

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Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones, como se vio en el capitulo 2. Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. los alcoholes primarios son generalmente ms reactivos que los secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente. 2. la oxidacin de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya que hay dos posibles productos: el cido carboxlico y el aldehdo. Los aldehdos son extremadamente importantes en sntesis orgnica, por lo que controlar la oxidacin, evitando la sobre oxidacin es casi una obligacin, salvo que se quiera lo contrario. 3. tanto los aldehdos como las cetonas son buenos electrfilos y reaccionan en presencia de nuclefilos presentes en el medio de reaccin, llevando a la formacin de subproductos. 4. otros grupos funcionales presentes en la molcula pueden ser tambin oxidados. 5. no existe un agente oxidante genrico.

Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores, ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes. En el captulo 6 se empleo un percido (mCPBA) como agente oxidante para obtener un epxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear en la oxidacin de algunas aminas, sulfuros, tioles, etc), por lo que en este captulo trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actan sobre alcoholes.

7.2.1. Oxidacin de alcoholes secundarios En el repertorio sinttico de la qumica orgnica se dispone de muchos reactivos con los que se puede conseguir la oxidacin de alcoholes a cetonas. Uno de los ms comunes es el trixido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio (K) en medio cido (reactivo de Jones).
OH Na2Cr2O7 H2SO4 O

3-metil-ciclohexanol

3-metil-ciclohexanona

El mecanismo comienza con la reaccin del ion dicromato con agua para generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio cido genera el trixido de cromo (CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se 134

Sntesis orgnica

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descomponen por eliminacin del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el alcohol y se descomponen en Cr (III).
O O O R R1 OH R R1 H Cr OH O H R R1 HO O O Cr OH Cr III

OH Cr2O72- + H2O O O Cr O

H H
+

O Cr O

cetona

alcohol 2o

El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho que facilita el seguimiento de la reaccin. Este principio es aplicado en las pruebas de alcoholemia a conductores que se sospecha han ingerido alcohol. El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los que presentan varios grupos funcionales (la gran mayora) ya que existe el PCC (Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas suave y ser discutido en la siguiente pagina.

7.2.2. Oxidacin de alcoholes primarios Mtodos acuosos como el reactivo de Jones, no son tiles para oxidar alcoholes primarios a aldehdos, ya que una vez se forma ste, contina oxidndose al correspondiente cido carboxlico:
K2Cr2O7 R OH H2SO4 (dil) R H H2O O R OH R OH OH O

alcohol 1o

aldehdo

hidrato

cido carboxlico

El alcohol benclico es oxidado por el reactivo de Jones al cido benzoico sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehdo.

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Sntesis orgnica
OH OH K2Cr2O7 H2SO4 (dil)

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alcohol benclico

cido benzoico

Afortunadamente se han reportado varios mtodos que emplean reactivos especficos para la oxidacin de alcoholes primarios a aldehdos sin que ste se siga oxidando al correspondiente cido carboxlico. La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones), por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del anhdrido crmico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para la obtencin de aldehdos:

PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser ms soluble en diclorometano y por tanto requiere de cantidades slo ligeramente superiores a las estequiomtricas en el proceso de oxidacin. Los dos ejemplos que se dan a continuacin ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores.
H OH PCC, CH2Cl2 O 92% H PDC, CH2Cl2 OH C11H15 84% O O

O C11H15

136

Sntesis orgnica

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El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden tambin reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:

PCC, CH2Cl2 HO OH HO O

La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la misma funcin, sin ser tan txicos o nocivos para el medio ambiente. Veamos los principales agentes oxidantes para la obtencin de aldehdos a partir de alcoholes primarios:

Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se obtiene a partir de la oxidacin del cido 2-iodobenzoico con KBrO3 u ozono y posterior acetilacin con anhdrido actico en cido actico como solvente:
I (I) O I KBrO3 CO2H O O I O Ac2O I (V) OH I (V) OAc AcO I O OAc

Dess-Martin periodinano

El mecanismo implica un ataque nucleoflico del hidroxilo al tomo de yodo con eliminacin de dos molculas de cido actico (V):

El DMP siempre se usa y se mantiene en solucin, ya que seco es altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes 137

Sntesis orgnica

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muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinlico cis, sin afectar la configuracin del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer.
H HO R R O Dess-Martin O + OAc I O + 2 AcOH

Veamos otros ejemplos:

O O O DMP O OH MeO H OH O MeO O HN DMP HN

OTES OTBS H O OH TESO OTBS OTES OBPS MeO O H TESO OTBS OTES O H O

OTES OTBS

DMP

MeO O OBPS

Oxidacin de Swern. Este reactivo tambin evita el uso del Cr y se lleva a cabo bajo condiciones suaves de reaccin. El reactivo consiste en un sulfxido [S (IV)] generado in situ con cloruro de oxlilo, como agente oxidante en medio bsico. El sulfxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al aldehdo:
O O R OH + Me S Me O + Cl Cl R O Et3N H + Me2S + CO + CO2 + HCl

El mecanismo implica inicialmente la formacin del ion del DMSO (dimetil sulfxido) que reacciona con el cloruro de oxlilo para generar un clorodimetil sulfuro altamente electroflico:

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Sntesis orgnica
O Cl Cl O S Me Me Me O S Me Me Cl Cl S Me R H OH Me R H O S Me H Me Et3N R O S CH2 Me O O S Me O O Cl

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Cl S Me + CO + CO2 Me

H + R O S Me Me

Es claro que la generacin de gases favorece la entropa de la reaccin, sin embargo el dimetil sulfuro tiene por caracterstica un olor insoportable (detectable por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la reaccin debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben burbujear sobre una solucin de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos:
OBn OBn CH2OH i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C ii. Et3N H
o

i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oC ii. Et3N CH2OH CHO

Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada da ms importancia ya que puede ser empleado en la obtencin de aldehdos sensibles que seguramente no se obtendran con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reaccin en la que normalmente se le utiliza, adems de ser soluble en agua. Presenta una reactividad caracterstica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizs el ms conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en ingles). El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalticas y la reaccin requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va generando.

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Sntesis orgnica
O R H OH + N H3C O + RuO4 Pr4N TPAP tamiz molec 4A

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R H

NMO

Veamos algunos ejemplos:

CH2OH TPAP (1% mol) NMO 2.4 eq N Boc N Boc TBDMSO CHO THPO OH TPAP (cat) NMO TBDMSO THPO CHO

Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener directamente el cido carboxlico:
10% mol TPAP 3 eq. NMO, 2 eq H2O CH3CN, 22 oC, 5h

OH

CO2H

7.2. Sntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidacin de alcoholes, a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP como agentes oxidantes ya que son los que habitualmente se emplean a escala laboratorio. Los aldehdos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo una etapa de interconversin de grupo funcional (IGF) de carbonilo a alcohol, desconectndose este ultimo mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo 6):

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Sntesis orgnica
Desconexion de un aldehdo
O R H IGF R
2 1

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O 1,1 C-C R OH Met + H H

aldehdo

alcohol 1o
1,2 C-C

formaldehdo

O R Met +

oxirano

Desconexion de una cetona

O R R2 IGF R
2

OH 1,1 C-C
1

O R R2 Met + H R2

cetona

alcohol 2o
1,2 C-C

O R Met + R2

La secuencia sinttica basada en las anteriores desconexiones exige el empleo de un reactivo de oxidacin que permita la conversin del alcohol primario o secundario en el aldehdo o la cetona. A continuacin se indica la retrosntesis del 2-etilbutanal mediante una estrategia de Interconversin de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:

141

Sntesis orgnica

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O H

IGF OH

1,1 C-C H

O + H Met

O H

IGF OH

1,2 C-C

Met

La sntesis segn la desconexin 1,1 C-C seria la siguiente:

O

Mg, THF Br MgBr

i.
H H

ii. H3O+

OH

PCC CH2Cl2 H

Y segn la desconexin 1,2 C-C:

O OH Swern O

mCPBA CH2Cl2

MgBr H3O+

Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razn radica en que el Grignard atacara preferentemente al epxido en el carbono menos impedido (reaccin regioselectiva), generando el alcohol secundario que una vez oxidado produce la cetona. Al menos para esta molcula no es viable la desconexin 1,2 C-C Para la sntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas sintticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas: Anlisis retrosinttico 1:

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Sntesis orgnica

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O O H

IGF

OH 1,1 C-C Br OH OH

O + H H

IGF Br OH O

epox

La retrosntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxda y se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el organometlico:

mCPBA CH2Cl2 O

Br H3O+ Br OH

Mg THF

NO HAY REACCION

Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol (reaccin cido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de formar el organometlico:

Br OH

TBDMSCl Et3N

Br OTBDMS

Mg THF
MgBr OTBDMS

El Grignard reacciona con formaldehdo y la mezcla de reaccin se somete a hidrlisis acida con HF que tambin desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan ambos hidroxilos con PCC:
O

H
H

i. H
MgBr OTBDMS

OH
OH

ii. HF

PCC CH2Cl2
O

La segunda retrosntesis seria la siguiente:

143

Sntesis orgnica

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O O H

IGF

OH 1,1 C-C
+

H Br O

OH

OH

3-ceto-3-fenilpropanal

H O

OH

IGF

OH OH propilenglicol

En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el hidroxi-aldehdo que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser oxidado con PCC:
OH DMP OH propilenglicol O OH

OH
MgBr

OH

PCC CH2Cl2

T.M

Al comparar ambas rutas sintticas, es claro que la segunda es mucho ms ventajosa, dado que implica menos pasos sintticos lo que ahorra tiempo y reactivos (economa de tomos).

7.3. Sntesis de cidos carboxlicos. Previamente vimos que un cido carboxlico puede ser obtenido a partir de la oxidacin de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se emplea otro reactivo que acta de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII) que puede ser usado en solucin acuosa en medio cido o bsico.
O Mn O R H H2O R OH OH H 3O
+

O O

O Mn O R OH H O

O Mn (VII) O + Mn (V) OH HO O Mn O

OH2+ R OH

Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el hidroxilo (o aldehdo) resultara oxidado, hecho que no se da en molculas complejas (varios grupos funcionales).

144

Sntesis orgnica

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Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener cidos carboxlicos, mediante una desconexin 1,1 del enlace C-C como indica a continuacin:

Desconexin de un cido carboxlico

O R OH O 1,1 C-C R + OH

El equivalente sinttico del sintn aninico es el reactivo organometlico RMgBr o RLi y el equivalente sinttico del sintn catinico es el CO2.
Sinton
R O CO2 OH

equivalente sinttico
R Met

La sntesis de cidos carboxlicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organoltico, al cual se le adiciona CO2 en forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 slido dentro de un erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monxido de carbono pasen a la solucin del Grignard u organoltico:

CO2 (s)

Grignard

La sntesis del cido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexin 1,1 C-C y aunque se podra hacer una interconvencin de grupo funcional al alcohol, esta no se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno:

145

Sntesis orgnica
O OH cido 3-metilbut-3-enoico

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1,1 C-C Br + CO2

Sntesis:
terc-BuLi Br THF Li i. CO2 ii. H3O+

CO2H

Un anlisis alternativo de los cidos carboxlicos consiste en la desconexin 1,1 del enlace C-C de forma que el sintn que contiene la funcin de cido carboxlico sea aninico y el fragmento hidrocarbonado sea catinico (se invierten las polaridades de los sintones):

Desconexin alternativa de un cido carboxlico

O R OH O 1,1 C-C R + OH

En el capitulo 2 se ha visto cmo la hidrlisis de nitrilos proporciona cidos carboxlicos. Por tanto, el equivalente sinttico del sintn aninico podra ser el in cianuro que participara en una reaccin SN2 con un haluro de alquilo, que sera el equivalente sinttico del sintn catinico.
Sinton
R O CN OH

equivalente sinttico
R Br

La sntesis del cido 3-metilbut-3-enoico tambin se pudo analizar de la siguiente manera:

146

Sntesis orgnica
O OH cido 3-metilbut-3-enoico

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1,1 C-C Br + CN-

Sntesis:

Br

+ CN-

SN2

CN

H3O+

CO2H

Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo siguiente:

Br

NC

CN-

Esta desconexin implica un ataque nucleoflico del ion cianuro al carbono electroflico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de mecanismos, por ejemplo anillos aromticos y terc-butilos:
X X

La reaccin entre el in cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno no es adecuada para la sntesis del cido 2,2-dimetilpropanoico o del cido benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante mecanismos SN2:

CN X

X CN no hay reaccion

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Sntesis orgnica

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Una tercera alternativa seria mediante interconversin de grupo funcional a un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La sntesis requiere de la oxidacin del alcohol al respectivo cido carboxlico:

Sntesis:
terc-BuLi THF i. CH2O ii. H3O+ O Jones OH OH

Br

Li

Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo es muy til en ocasiones donde no se puede obtener el organometlico directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de proteccin de grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda reaccionar con otros electrfilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).

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