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Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016

Titulo: PROTOCOLO GENERAL N° de versión: 2da


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1. Objetivos
Establecer los lineamientos bajo los cuales se realizarán los estudios de estabilidad de los
productos elaborados en Laboratorios DELTA S.A.

La realización de los estudios de estabilidad tiene como finalidad, lo siguiente:

a. La evaluación de la vida útil de los productos elaborados en Laboratorios DELTA S.A.


b. El establecimiento de las condiciones de almacenamiento del producto terminado y
cuando aplique las condiciones de almacenamiento para antes y después de la apertura del
envase.
c. La justificación de cualquier porcentaje de exceso del ingrediente farmacéutico activo,
necesario para garantizar la potencia y/o concentración del mismo, al final de la vida útil
propuesta.

2. Alcance
Este protocolo tiene alcance al diseño, organización y realización de los estudios de
estabilidad de los medicamentos fabricados en Laboratorios DELTA S.A.

3. Definiciones

Programa anual de estabilidad Estudios diseñados para monitorear anualmente la


estabilidad del fármaco o del medicamento a partir de los lotes de producción, bajo las
condiciones de estabilidad a largo plazo.

Protocolo de estabilidad Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación,


características del lote, manejo de muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y
materiales de envase primario y secundario.

Resultado fuera de tendencia Dato obtenido del análisis de la muestra de un lote de


estabilidad que no sigue la tendencia esperada, en comparación con los resultados analíticos
de otras muestras de otros lotes de estabilidad o con respecto a los resultados anteriores del
mismo lote obtenidos durante el estudio de estabilidad.

Sistema contenedor cierre Conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a


la forma farmacéutica. Incluye tanto el envase primario como al secundario, si este último
cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.

Zona climática Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen
anualmente, conforme a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.

Preparado por: Revisado por: Aprobado por:


Firma :

Nombre: xxxxxxxx Dr. Felix Mendoza Ing. Pamela Orellana


Fecha: 26/02/2017 26/05/2017 26/05/2017
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Fecha de caducidad Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.

Lote piloto Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción.
En el caso de formas farmacéuticas solidas deberá corresponder al menos al 10 % del lote
de producción o 100000 tabletas para otras formas farmacéuticas deberá existir un
justificativo técnico de su tamaño

Estudios de estabilidad Pruebas que se efectúan a un fármaco o medicamento por un


tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo
contiene, para demostrar el periodo de vida útil de estos y determinar su fecha de caducidad.

Modificaciones mayores Modificaciones que producen un impacto significativo sobre la


calidad y desempeño de la formulación.

Modificaciones menores Aquellas que no producen un impacto significativo sobre la calidad


y desempeño de la formulación.

Modificaciones moderadas Aquellas que pueden producir un impacto significativo sobre la


calidad y desempeño de la formulación.

4. Responsabilidades

La coordinación y gestión de los estudios de estabilidad están a cargo de:

- Dirección Técnica
- Departamento de Aseguramiento de Calidad.
- Departamento de Control de Calidad
- Departamento de Producción

A continuación, se detallan las responsabilidades de cada uno de los que intervienen en la


ejecución de los estudios de estabilidad.

Dirección técnica Es responsable de gestionar los recursos para llevar a cabo los estudios
de estabilidad. Toma conocimiento y decisiones acerca de los estudios de estabilidad.

Aseguramiento de la Calidad Es responsable de coordinar y gestionar la planificación de


los estudios de estabilidad, revisar y aprobar los protocolos e informes, así como tomar
decisiones en caso de desviaciones y otros problemas que puedan surgir durante la
ejecución de los estudios de estabilidad, todo en coordinación con el departamento de control
de calidad.

Departamento de Control de Calidad Es responsable de planificar y ejecutar los estudios


de estabilidad, desarrollar e implementar métodos analíticos apropiados a este y que sean
indicadores de estabilidad, generar la documentación como ser protocolos e informes,
evaluar los resultados y determinar conclusiones de los mismos, debe en todo momento
coordinar la ejecución de los mismos con el departamento de Aseguramiento de la Calidad.
El departamento de Control de Calidad para llevar a cabo la implementación de los estudios
de estabilidad deberá asignar un responsable de estudios de estabilidad quien deberá
coordinar sus actividades con jefatura de Control de Calidad.
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Departamento de producción Es responsable de coordinar y coadyuvar con la toma de


muestras y proporcionar las mismas en cantidad suficiente para la realización de los estudios
de estabilidad.

5. Aspectos a ser considerados para el planteamiento de los estudios de


estabilidad

5.1. Definición de estudio de estabilidad

Es el estudio que proporciona evidencia documentada de como la calidad de un producto


varia con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales.
Los estudios de estabilidad permiten establecer las condiciones de almacenamiento y la vida
útil de un producto farmacéutico.
La estabilidad de un producto depende de factores como ser:
 Factores ambientales
 Factores relacionados con el producto
Entro los factores ambientales a considerar están: La temperatura, humedad y luz.
Los factores relacionados al producto son: Propiedades físicas y químicas de los
componentes, tipo de producto, composición, proceso de producción, naturaleza del sistema
contenedor – cierre, propiedades de los materiales de envase.

5.2. Tipos de estudios de estabilidad

Se reconocen tres tipos de estudios de estabilidad según su duración y condiciones de


almacenamiento:
 Estabilidad acelerada
 Estabilidad a largo plazo
 Estabilidad en uso

5.2.1. Estudio de estabilidad acelerada

En este tipo de estudios el producto se somete a condiciones de estrés de temperatura y


humedad, se emplea para ayudar a la elección del sistema contenedor – cierre, a verificar
que la formulación no ha sufrido cambios que afecten adversamente la calidad del producto.
Con estos estudios se pueden establecer posibles patrones de degradación, identificar
productos de degradación que puedan generarse durante el almacenamiento o uso, ayudar
al proceso de fabricación y formulación.
Este estudio se llevará a cabo por un periodo de 3 a 6 meses pudiendo incluso extenderse a
un año si el producto es totalmente nuevo.

5.2.2. Estudios de estabilidad a largo plazo

El producto se somete a condiciones de almacenamiento predeterminadas y se le da


seguimiento hasta el término de su vida útil propuesta o hasta que se determina que esta
fuera de especificaciones de estabilidad.
Los estudios de estabilidad a largo plazo ayudan a verificar que la formulación no ha sufrido
cambios, que no se han presentado cambios en el proceso de fabricación que afecten
adversamente la calidad del producto.
El producto se conserva en las condiciones de almacenamiento predeterminadas para el
producto a comercializar y se le da seguimiento hasta el término de su ida útil propuesta o
hasta que se determine que esta fuera de especificaciones.
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5.2.3. Estabilidad en uso

En este tipo de estudios se determina la estabilidad del producto a las condiciones y tiempo
especificado para su uso, generalmente se realiza este tipo de estudios a productos como las
suspensiones extemporáneas las cuales después de su reconstitución tienen un tiempo de
uso corto (días) y condiciones de almacenamiento ambientales o refrigeración.

5.3. Diseño de los estudios de estabilidad

El diseño de un estudio de estabilidad está basado en:

a. El conocimiento de las propiedades y comportamiento del principio activo, obtenido por


revisión bibliográfica o por desarrollo experimental.
b. Los resultados de los estudios de desarrollo farmacéutico.
c. Las propiedades particulares de la formulación seleccionada.
d. Las recomendaciones para el uso del producto

Se realizarán tres tipos de estudios de estabilidad, estudios de estabilidad acelerada, a largo


plazo y estudios de estabilidad en uso.

Los siguientes son aspectos que se tomaran en cuenta en el diseño de los estudios de
estabilidad:

 Selección y cantidad de lotes a ser sometidos a estudio de estabilidad


 Consideraciones del envase primario y sistema de cierre del producto
 Especificaciones de estabilidad
 Cambio significativo
 Resultados fuera de especificaciones
 Métodos analíticos
 Frecuencia de análisis
 Condiciones de almacenamiento
 Calidad microbiológica

5.3.1. Selección de lotes

Los datos provenientes de los estudios de estabilidad se suministrarán sobre la base de por
lo menos tres lotes piloto o a escala industrial. Estos lotes deben poseer la misma
formulación y estar empacados en el mismo sistema de envase - cierre, propuesto para la
comercialización. El proceso de manufactura utilizado para lotes piloto, debe simular en todo
al que va ser aplicado para los lotes de producción industrial y deberá proveer al producto de
la misma calidad y cumplir las mismas especificaciones que se indican para el producto de
comercialización.
Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por lo menos lotes de escala piloto y el tercero
puede ser menor. De ser posible, los lotes del producto, deben ser fabricados utilizando
diferentes lotes del principio activo materia prima.

5.3.2. Envase primario y sistema de cierre del producto

Los estudios de estabilidad se desarrollarán para cada uno de los tipos de envases primario
y sistemas de cierre propuestos para la comercialización del producto.
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Se evaluará cuando sea posible y necesario, la interacción que puede existir entre el
medicamento, su envase primario y su cierre y la posible incorporación de materiales
extractables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de
procedimientos sensibles y cuantificables.

5.3.3. Especificaciones de estabilidad

Los estudios de estabilidad incluirán los ensayos de aquellos atributos del producto que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la
calidad, seguridad, y eficacia del producto. Estos ensayos deben evaluar atributos físicos,
químicos, biológicos y microbiológicos
Los criterios para aceptación de la vida útil, se realizarán en base a toda la información de
estabilidad disponible.
Se considera que cambios que conllevan al rechazo de un producto son considerados como
"cambio significativo".
Por lo general se define como cambio significativo lo siguiente:

a. Un cambio del contenido inicial del principio activo del 5% o más.


b. Cualquier producto de descomposición que exceda su criterio de aceptación.
c. El no cumplimiento de los criterios de aceptación con relación a la apariencia, atributos
físicos y ensayos de funcionalidad (color, separación de fases, redispersabilidad,
compactación, dureza, dosis liberada por aplicación). Sin embargo, se pueden esperar
algunos cambios en los atributos físicos (como ablandamiento de los supositorios,
fusión de las cremas) bajo condiciones aceleradas.
d. Cambios en la disolución de 12 unidades.
e. Fallas para cumplir el criterio de aceptación de pH
Cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los tres primeros meses, se considera
innecesario continuar con el ensayo del producto hasta completar los seis meses.

5.3.4. Resultados fuera de especificaciones

Todo resultado fuera de especificación debe de reportarse inmediatamente, se debe tener la


seguridad de que se cuenta con la cantidad de muestra suficiente para realizar pruebas
adicionales, de ser posible en el protocolo individual de cada producto se debe incluir el
empleo de muestras reducidas sin poner en riesgo la representatividad de la muestra.
Cuando el resultado del ensayo presente una diferencia de 3 % o más en relación a la
anterior esta debe de investigarse. Si el promedio de todas las pruebas o replicas es más del
5 % es causal de rechazo.
Los datos de estabilidad deben estar adecuadamente sistematizados y documentados para
facilitar su evaluación estadística El número de lotes y frecuencia del análisis deben permitir
realizar un análisis de las posibles tendencias.

5.3.5. Métodos analíticos

Se adoptará un método sistemático para presentar y evaluar la información sobre estabilidad,


la cual incluirá, según sea necesario, las características físicas, químicas, biológicas y
microbiológicas. Se determinará todas las características del producto con probabilidades de
resultar afectadas por el almacenamiento, como ser, valoración, contenido de productos de
descomposición, propiedades fisicoquímicas (dureza, desintegración, contenido de humedad,
etc.); pruebas de disolución de las formas farmacéuticas orales sólidas o semisólidas y
aquellas que así se requieran.
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Se llevarán a cabo ensayos para verificar la eficacia de los aditivos, tales como los agentes
antimicrobianos, con el objeto de determinar si estos compuestos conservan su eficacia y no
se modifican durante el tiempo de conservación previsto.
Se validarán o verificarán los métodos analíticos que además deberán ser indicativos de la
estabilidad. Se validarán también las pruebas para los compuestos afines o productos de
descomposición, a fin de demostrar que son específicas en relación con el producto que se
examina y que poseen suficiente sensibilidad.

5.3.6. Frecuencia de análisis

Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente como para
establecer el perfil de estabilidad del principio activo, se realizará el seguimiento del deterioro
del principio activo, hasta una pérdida de por lo menos el 45% al 50% de la cantidad original.
La frecuencia de los ensayos en condiciones de largo plazo, será de cada tres meses
durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahí en adelante
hasta llegar al periodo de vida útil propuesto.
A condiciones aceleradas, para un estudio de seis meses se incluirán por lo menos tres
puntos de ensayo teniendo en cuenta el punto final y el inicial (0, 3 y 6 meses). Cuando se
sospeche que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio
significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, adicionando muestras en el punto
final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio.

Las pruebas microbiológicas se realizarán al inicio y al final de los estudios, a menos que se
estime necesario el realizar estas pruebas en otros tiempos y frecuencias.

5.3.7. Condiciones de almacenamiento

Los productos serán sometidos a condiciones de almacenamiento que permitan evaluar su


estabilidad térmica y su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y la
longitud de los estudios deben ser suficientes como para cubrir el transporte y el
almacenamiento.
Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento son variaciones aceptables en
temperatura y humedad relativa de los sitios de almacenamiento para los estudios de
estabilidad. Los equipos utilizados deben ser capaces de controlar las condiciones de
almacenamiento, dentro de los rangos definidos. Las condiciones de almacenamiento serán
monitoreadas y registradas.

Son aceptables, los cambios ambientales cortos debidos a la apertura de las puertas del sitio
de almacenamiento. En caso de presentarse imprevistos se evaluará el efecto de las
alteraciones, debido a la falla de los equipos, se elaborará un reporte, si se considera que
esto afecta los resultados de estabilidad. Las alteraciones que exceden por más de 24 horas
las tolerancias definidas, se deben describir en el informe del estudio, así como la evaluación
de los efectos.

Las condiciones de almacenamiento para los estudios de largo plazo, acelerados y en uso se
detallan a continuación.

TEMPERATURA HUMEDAD
Acelerados 40 ⁰ C 75 % HR
Largo Plazo 30 ⁰ C 75 % HR
En uso SEGÚN EL USO PREVISTO SEGÚN EL USO PREVISTO
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5.3.8. Calidad microbiológica

Los medicamentos que contienen agentes de conservación para controlar la contaminación


microbiana, deberán tener un seguimiento del contenido de conservante(s), por lo menos al
principio y al final del período de vida útil proyectado para el medicamento. Esta evaluación
estará acompañada por pruebas de desafío microbiológico (ensayo de la USP sobre la
eficacia antimicrobiana de los agentes de conservación, la que es aplicable a recipientes no
abiertos) o por el desarrollo de los ensayos químicos para el conservante.

Las preparaciones no estériles que requieren control de la calidad microbiana y que no


contienen agentes de conservación, serán evaluadas a intervalos específicos a lo largo del
período de vida útil proyectado, de acuerdo con la biocarga especificada para la liberación
(ensayos de límite microbiológico de la USP), como mínimo esta evaluación se realizara al
inicio y al final del estudio de estabilidad.

5.4. Evaluación de datos

La evaluación de los datos se realizará considerando que para el análisis de un atributo


cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, se debe de determinar el momento en el
que el límite de confianza del 95% de una sola cola para la curva promedio, intercepta el
criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad de lote a lote es pequeña, se
pueden combinaran los datos para hacer una sola estimación global. Esto se realizará
aplicando un ensayo estadístico apropiado a las pendientes de las líneas de regresión y a los
interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos
de diferentes lotes, el periodo de vida útil global se basará en el tiempo mínimo para que un
lote puede permanecer dentro de los criterios de aceptación (criterio del peor caso).

5.5. Ensayos a efectuar según la forma farmacéutica

De acuerdo con la forma farmacéutica en estudio, se evaluarán las características de calidad


más importantes, puesto que su alteración puede ser un signo importante de inestabilidad.

5.5.1. Tabletas

Apariencia, friabilidad, dureza, color, olor, humedad, potencia y/o concentración y disolución.

5.5.2. Cápsulas

Potencia y/o concentración, humedad, color, apariencia, forma, fragilidad y disolución.

5.5.3. Emulsiones

Apariencia (tal como separación de fases), color, olor, pH, viscosidad y potencia y/o
concentración. El almacenamiento se deberá realizar colocando los envases en posición de
pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre.

5.5.4. Soluciones y suspensiones orales

Apariencia (formación de precipitado y turbidez), potencia y/o concentración, pH, color, olor,
redispersabilidad y disolución (para las suspensiones) y claridad (para las soluciones). Se
almacenarán en forma lateral o invertida, con el fin de determinar cuando el contacto del
medicamento con el sistema de cierre, afecta la integridad del producto.
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Después del almacenamiento, las muestras de suspensiones deben ser manipuladas de


acuerdo a las recomendaciones dadas en la etiqueta, para evaluar la redispersabilidad del
producto.

5.5.5. Polvos orales para reconstituir antes del uso

Apariencia, concentración, color, olor y humedad en el producto en polvo.


El medicamento reconstituido se preparará como se indica en la etiqueta y las características
a evaluar en el producto reconstituido serán: Apariencia, pH, dispersabilidad y potencia y/o
concentración, durante todo el tiempo que se recomienda que el producto puede ser
utilizado.

En estos productos para reconstituir se deben desarrollar dos estudios de estabilidad. El


primero para el almacenamiento del producto hasta el momento de su reconstitución y uso.
El segundo para el periodo de tiempo durante el que, el producto puede ser utilizado después
de haber sido reconstituido de la manera indicada y mantenido en las condiciones
recomendadas (estabilidad en uso).

5.5.6. Preparaciones tópicas

En productos tópicos como ungüentos, cremas, lociones, soluciones y geles, se examinarán


las siguientes características: Apariencia, claridad, color, homogeneidad, olor, pH,
consistencia, distribución de tamaño de partícula, concentración y pérdida de peso en los
recipientes plásticos.
En los ungüentos, pastas y cremas con un contenido mayor de 3,5 gramos, se deben
analizar muestras de la superficie, parte media y fondo del recipiente.
Los tubos colapsibles se deben muestrear cerca de la zona de doblado del cierre.

5.5.7. Supositorios y óvulos

Se evaluará la potencia y/o concentración, intervalo de temperatura de ablandamiento,


apariencia y disolución (cuando corresponda). El efecto del envejecimiento también puede
ser observado a partir del endurecimiento del producto y la transformación polimórfica de los
componentes, tanto activos como auxiliares. Por esta razón, el control y el ensayo de
estabilidad deben incluir la evaluación de la disolución a 37°C.

6. Diseños de los estudios de estabilidad a largo plazo

Para el diseño de los estudios de estabilidad a largo plazo se debe tomar muy en cuenta que,
con base en el ensayo de un número limitado de lotes de un producto, se determinara la vida
útil para el empleo del mismo, aplicable a todos los futuros lotes del producto manufacturado
bajo las mismas circunstancias. Por lo tanto, los lotes evaluados deben ser representativos
en todos los aspectos (composición cualitativa y cuantitativa, sistema de envase y cierre,
proceso de manufactura, calidad de las materias primas de partida, etc.) de la población de
todos los lotes de producción de ese producto y estar conformes con todas las
especificaciones de calidad.

6.1. Diseño experimental

Se debe considerar la variabilidad individual entre las unidades de dosificación, la variabilidad


de los recipientes dentro de un lote y la variabilidad de los lotes entre sí, con el fin de
asegurar que los datos resultantes para cada lote, sean realmente representativos del lote
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como un todo y sirvan para cuantificar la variabilidad de lote a lote. El grado de variabilidad
afecta la confianza que se pueda tener en la probabilidad de que un futuro lote permanezca
dentro de las especificaciones hasta su fecha de expiración. El diseño experimental
considera esta variabilidad para una mejor estimación de la vida útil.

6.2. Número de lotes a utilizar

Por lo menos tres (3) lotes o más, serán evaluados para permitir la estimación de la
variabilidad de lote a lote y de esta manera probar la hipótesis de una única vida útil para
todos los lotes que se fabriquen en el futuro.

6.3. Muestreo de los lotes

Los lotes empleados para los estudios de estabilidad serán seleccionados por un muestreo al
azar o en su defecto pueden ser los primeros lotes producidos o lotes piloto, éstos lotes piloto
deben tener las mismas características de los lotes de producción industrial, incluyendo la
composición cualicuantitativa del producto.

6.4. Toma de muestras de acuerdo con el envase primario y el cierre del producto

Se realizarán muestreos a diferentes tiempos, de acuerdo con el diseño estadístico


experimental de tal forma de asegurar la representatividad de la muestra. A su vez, cada
muestreo estará conformado por un número de muestras independientes apropiado, tres es
el valor mínimo aceptable. El tipo de muestreo a utilizar dependerá de la forma farmacéutica
y en especial de su homogeneidad, se tomarán muestras simples para soluciones (sistemas
homogéneos). Para sistemas heterodispersos, como las formas sólidas (tabletas, cápsulas),
las suspensiones y las emulsiones, se tomarán muestras compuestas. El número de
unidades que conforma la muestra compuesta debe ser entre 5 a 10, a mayor variabilidad
mayor el número de unidades.
La selección de las unidades muestra a partir de los lotes escogidos para el estudio, se
llevará a cabo de tal manera que se asegure que las muestras sean representativas del lote.
Esto se logrará mediante la toma al azar de una muestra representativa de los envases que
conforman el lote, utilizando un plan en donde se comienza en un punto al azar y a partir de
éste se toma el enésimo recipiente, hasta completar la cantidad requerida.

6.4.1. Número de muestras a utilizar

El número de muestras a tomar para cada uno de los ensayos a realizar debe estar de
acuerdo con lo indicado en las Farmacopeas o la técnica analítica y deberá estar
especificado en el protocolo individual de cada producto.

El número de muestras para la cuantificación del principio activo para cada tiempo de
muestreo, y que es estadísticamente aceptable por lote es el siguiente:
a. Para tabletas, cápsulas, grageas, en blíster, se tomarán mediante un plan de muestreo
al azar, 3 muestras compuestas de cada lote, en cada tiempo de muestreo, las que se
deben valorar independientemente. Aplica también para supositorios.
b. Polvos dosificados en sobres: Se tomarán el número de sobres correspondiente para
3 muestras compuestas mediante un plan de muestreo al azar y valorar en cada
muestra compuesta la cantidad correspondiente al contenido de un sobre por
duplicado.
c. Sólidos para reconstituir antes del uso: En empaque unidosis, de la misma forma que
se indica en (b). En empaque multidosis, se tomará las muestras mediante un plan de
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muestreo al azar se tomarán, 3 frascos de cada lote, para cada tiempo y dentro de
cada uno extraer una muestra de la parte superior del contenido. Las muestras se
valorarán en forma independiente.
d. Productos líquidos en envase multidosis: Como jarabes, elixires, soluciones,
suspensiones, emulsiones, etc., se tomarán mediante un plan de muestreo al azar, 6
frascos por cada lote para cada tiempo, tres colocados en posición normal (de pie) y
otros tres en posición invertida o lateral, para que el producto quede en contacto con
el sistema de cierre. De cada frasco se toma una muestra, que debe ser valorada en
forma independiente.

6.5. Consideraciones sobre el tiempo de muestreo

Los tiempos de muestreo están determinados de tal manera, que cualquier degradación
pueda ser adecuadamente caracterizada, es decir que se permita con una razonable
seguridad determinar la naturaleza de la curva de descomposición.

El muestreo se realizará a intervalos de 3 meses durante el primer año, de 6 meses durante


el segundo año y anualmente de allí en adelante. Cuando se trata de principios activos
conocidos como estables, se puede emplear un muestreo más reducido, como sería cada 6
meses en el primer año y de ahí en adelante cada 12 meses, hasta completar la vida útil
deseada, sin sobrepasar los 5 años.
Para medicamentos que se espera se degraden rápidamente (soluciones y suspensiones
reconstituidas), es necesario un muestreo más frecuente.

7. Análisis de datos y cálculo de la vida útil para los estudios de estabilidad de


largo plazo

7.1. Prueba de similitud de lotes

Si la variabilidad entre lote y lote es pequeña (la relación entre la potencia y/o concentración
y tiempo, es esencialmente la misma de lote a lote), por tanto, es posible combinar los datos
dentro de un estimado global. Para combinar los datos de los diferentes lotes, se debe
aplicar el ensayo de similaridad de los lotes.

La similaridad de las curvas de descomposición para cada lote en ensayo, se evaluará


aplicando pruebas estadísticas para verificar:

a. La igualdad de los modelos.


b. La igualdad de las pendientes.
c. La igualdad del valor del intercepto a tiempo cero.

Se empleará un nivel de confianza del 95 %, de modo tal, que la decisión de combinar sea
en base a una fuerte evidencia en favor de la combinación.

Si los ensayos estadísticos preliminares rechazan la hipótesis de similaridad de modelos de


los lotes como consecuencia de una diferencia en el valor del intercepto inicial, aún es
posible establecer que las líneas son paralelas (las pendientes son iguales) y en este caso,
los datos se pueden combinar para los fines de estimar una pendiente común.

Si el ensayo estadístico efectuado nos indica que no es apropiado combinar los datos
provenientes de varios lotes, el período de vida útil probable global puede depender del
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menor tiempo de vida útil que se haya podido establecer para alguno o algunos de los lotes
en estudio (peor caso).

Para probar la similitud de lotes, se parte de la hipótesis de que la concentración remanente


o la concentración degradada, es una función del tiempo y en esta situación, existe una
relación de funcionalidad entre la concentración (variable dependiente y) y el tiempo (variable
independiente x) y esa relación se ajusta a un modelo matemático. Este modelo matemático
es una regresión y la prueba a ejecutar es la prueba de Fisher para demostrar igualdad de
modelos, mediante el cálculo de la F de Fisher a partir de las sumas de cuadrados de las
regresiones individuales y conjuntas.

La hipótesis nula planteada en este caso es:

H0: MLote 1=MLote 2=MLote 3…

Las hipótesis alternas planteadas serán:

H01: MLote 1=MLote 2≠MLote 3


H02: MLote 1≠MLote 2=MLote 3
H03: MLote 1≠MLote 2≠MLote 3

La suma de cuadrados de la regresión SCR se calcula de acuerdo con la ecuación:

La FCalculado se determina de acuerdo con la siguiente ecuación:

Si la F calculado < F tablas , con α=0,05 y gln;gld, se dispone de la evidencia suficiente para
aceptar la H0 y declarar la igualdad de modelos.

Si la F calculado > F tablas, con α=0,05 y gln;gld, se rechaza la H0 y no se puede declarar la


igualdad de modelos y se debe establecer si la causa se debe a una diferencia de interceptos
o de pendientes. Para ello se deben emplear los grados de libertad correspondientes en cada
caso, para el ensayo de Modelos, el de Interceptos y el de Pendientes

Grados de Modelos Interceptos Pendientes


libertad
Numerador =2(L-1) =(L-1) =(L-1)
(gln)
Denominador =(n-2*L) =(n-2*L) =(n-L-1)
(gld)
L: número de lotes. n: número de parejas de datos involucrados.
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Si el rechazo de la H0 es por una diferencia en los Interceptos se puede efectuar un ajuste


con el porcentaje de exceso admitido a tiempo cero y se acepta la tesis de igualdad de
modelos.

Si el rechazo de la H0 es por una diferencia en las pendientes, no hay manera de solucionar


la situación y los lotes diferentes deben ser manejados en forma independiente. En estos
casos, tiene más peso o importancia para el cálculo de la vida útil probable, el lote o los lotes
que se degradan con mayor velocidad (peor caso).

7.2. Determinación de la vida útil

Para el cálculo de la vida útil experimental mínima, esta debe entenderse como aquel
período de tiempo durante el cual todos los lotes cumplen completamente los requerimientos
con una probabilidad del 95%.

Por lo tanto, los valores obtenidos en los ensayos son calculados como un porcentaje del
valor medio de la prueba inicial. Para unas condiciones experimentales definidas (30°C y
75% de HR) se calcula la línea de regresión a partir de todos los pares de valores, por el
método de los mínimos cuadrados y para el límite inferior de confianza se calcula el valor
para cada punto Yc a un 95 % de probabilidad. Se traza la recta de regresión y el límite de
confianza inferior (hipérbola de confianza).

Para cada valor YR el punto correspondiente Yc sobre la curva de límite de confianza inferior,
se calculará utilizando la siguiente ecuación:

Donde:

Yc = Concentración remanente obtenida al tiempo x


YR = Punto correspondiente sobre la línea de regresión en el tiempo x.
Yp = Promedio de todos los valores de y (intercepto de la recta de regresión)
X = Tiempo.
Xp = Promedio de todos los valores de x.
B = Pendiente de la línea de regresión.
n = Número de parejas de valores (x, y)
t = Valor de la distribución de student para (n-2) grados de libertad y una probabilidad P
de 95% (de una sola cola).

Para determinar el tiempo de vida útil se debe interpolar el valor de la curva límite inferior
concentración remanente del límite inferior de especificación con el eje del tiempo. A
continuación, se muestra un gráfico en el cual se ejemplifica la determinación de la vida útil a
un 95 % de probabilidad.
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Tomando en consideración las condiciones bajo las cuales se desarrollan los estudios de
estabilidad, las leyendas a ser empleadas en los envases como resultado de los estudios de
estabilidad deben ser la siguiente:

Condiciones del estudio Leyenda a utilizar


30ºC/75% HR (largo plazo) “No almacenar por encima de 30ºC”
40ºC/75% HR (acelerado)

8. Estudios de Estabilidad Acelerados

Los estudios de estabilidad acelerada se desarrollarán por un tiempo no inferior a 6 meses y


bajo condiciones de almacenamiento exageradas tales que fuercen la aparición en corto
plazo de cambios de deterioro que se esperarían a largo plazo.

Para estos estudios, también llamados de envejecimiento acelerado, se deben tener en


cuenta los siguientes aspectos:

 Numero de lotes a evaluar


 Tiempo
 Condiciones del estudio
 Diseño experimental
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8.1. Numero de lotes a evaluar

Estos estudios deben efectuarse sobre dos o tres lotes del producto. Cuando se trate de
productos que lleven un principio activo con escasa información disponible sobre su
mecanismo y cinética de descomposición, deben emplearse como mínimo 3 lotes de tamaño
piloto o industrial. Cuando se trate de principios activos ya bien conocidos con abundante
información disponible en la bibliografía (la que debe ser anexada) sobre el mecanismo y
cinética de descomposición, pueden emplearse tan solo dos lotes de tamaño piloto o
industrial.

8.2. Tiempo

Estos estudios tendrán una duración mínima de 6 meses, que pueden extenderse a un año
dependiendo de los requerimientos del estudio.

8.3. Condiciones del estudio

La temperatura empleada será de 40±2ºC y la Humedad relativa de 75±5% (corresponden a


zona climática IV B). Los estudios acelerados en condiciones de humedad relativa
controlada, son especialmente recomendables para aquellas formas de presentación cuyo
envase y/o empaque determinan la estabilidad del producto, como es el caso de las formas
farmacéuticas sólidas y los productos para reconstituir antes de su utilización.

8.4. Diseño Experimental

Se procede de la misma manera indicada en los estudios de estabilidad a largo plazo la


muestra debe ser en cantidad suficiente para permitir realizar los ensayos necesarios al
tiempo inicial, 3 y 6 meses.

Se considera como muestra representativa un mínimo de 5 unidades compuestas para las


formas sólidas y valoradas independientemente.

9. Documentación de los estudios de estabilidad

9.1. Protocolo del estudio de estabilidad

Contendrá la siguiente información:


 Nombre del fármaco
 Descripción de la forma farmacéutica, presentación y concentración.
 Tipo, tamaño, numero de lotes y fecha de fabricación.
 Descripción del sistema contenedor cierre
 Condiciones del estudio
 Tiempos de muestreo y de análisis
 Parámetros de prueba
 Especificaciones (para estabilidad)
 Referencia de los métodos analíticos
 Identificación de los responsables

9.2. Informe del estudio de estabilidad

El informe del estudio de estabilidad debe incluir la siguiente información y datos para facilitar
las decisiones relacionadas con la aceptación de la vida útil:
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9.2.1. Información general sobre el producto

a. Nombre del principio activo (Denominación Común Internacional) y del producto


terminado.
b. Forma farmacéutica, concentración y presentación comercial, incluyendo la fórmula
completa.
c. El proyecto de etiqueta del producto y del empaque secundario.
d. Información sobre la composición, tipo y tamaño del envase primario y el cierre del
mismo.
e. Número, tamaño de los lotes y fechas de fabricación.

9.2.2. Especificaciones del producto y la metodología de ensayo

a. Debe incluir las características físicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicas del


producto en estudio. Debe también indicar las especificaciones de estabilidad.
b. Debe indicar o hacer referencia a la metodología de ensayo utilizada y a su estado de
validación.

9.2.3. Diseño y condiciones del estudio

a. Presentar una descripción del plan de muestreo, incluyendo:

 Tipo de estudio (envejecimiento acelerado ó envejecimiento natural)


 Número de lotes seleccionados y su identificación.
 Tipos de envase primario/cierre y número seleccionado.
 Número de unidades de dosificación seleccionadas y aclarando si los
ensayos fueron realizados sobre unidades individuales o sobre
compuestos de unidades individuales (muestra compuesta).
 Tiempos de muestreo.
 El ensayo para PFTs para reconstituir, bien sea en el momento de la
dispensación (como se indica en la etiqueta) así como después de su
reconstitución.

b. Duración programada del estudio.


c. Condiciones de almacenamiento del PFT bajo estudio (temperatura, humedad, luz,
etc.)

9.3. Información sobre los datos obtenidos en el estudio de estabilidad

Deberá incluir lo siguiente:

a. Número, tipo del lote bajo estudio (de investigación, piloto industrial o producción
industrial) y la fecha de fabricación del mismo.
b. La fecha de expiración de la materia prima de partida, utilizada para cada lote, cuando
se trate de medicamentos antibióticos u otros con IFAs muy inestables.
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c. Los datos obtenidos se presentarán de forma tabulada, indicando la fuente de cada


uno (lote, envase, compuesto, etc.). También se tabularán los promedios resultantes
de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados.
d. De ser posible y necesario, se presentará un resumen de la información
correspondiente al estudio de estabilidad de otras formulaciones durante la etapa de
preformulación y desarrollo del producto, incluyendo otros envases primarios/cierres
investigados.

9.4. Información sobre el análisis de los datos y las conclusiones

a. Se debe anexar la documentación sobre los métodos estadísticos y las fórmulas


utilizadas en el análisis de los datos y resultados intermedios.
b. Anexar la evaluación de los datos, incluyendo los cálculos, análisis estadísticos,
ubicación de puntos o gráficas.
c. Se debe presentar los resultados de las pruebas estadísticas utilizadas para llegar a la
estimación de la potencia microbiológica (cuando sea del caso).
d. Señalar el límite de la variación permitida en la concentración y/o potencia del principio
activo, del producto terminado en estudio y la referencia bibliográfica correspondiente.
Cuando no se encuentre referenciada en la literatura, se debe presentar una
descripción resumida del ensayo, los datos y el análisis estadístico correspondiente a
la estimación de éste valor límite.
e. Señalar la vida útil propuesta y su justificación correspondiente.
f. Anotar las especificaciones para la liberación (establecimiento de la potencia y/o
concentración mínima aceptable para el medicamento en el momento de la liberación
inicial con el fin de poder garantizar la totalidad del período de vida útil propuesto).
10. Anexos

Anexo 1 Modelo de Cuadro de Reporte Para Estudios de Estabilidad.

11. Bibliografía

- Guía de Estabilidad de Medicamentos, Ministerio de Protección Social - Republica de


Colombia, 2010.
- Guía para la Realización y Presentación de Estudios de Estabilidad, Ministerios de
Salud – República de Chile, 2003.
- Memoria: Estudios de Estabilidad Lineamientos para su Aplicación Exitosa, Grupo
Terra Farma S.A. de C.V. 2016.