PROCEDIMIENTO PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD (Riosol)

PROCEDIMIENTO PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD
CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016
ELABORO REVISO APROBO
D.Tecnico: Janio O. Garantia de C: Sylvia R. D.Tecnico: Janio O.

FECHA: FECHA: FECHA:
1. OBJETIVO.
1.1. Diseñar los estudios de estabilidad de medicamentos, alimentos y/o cosméticos de acuerdo
con su forma farmacéutica y sus características, las cuales conducen a la obtención de la
información necesaria y suficiente, para soportar la vida útil del producto tentativa y/o
definitiva, y de esta forma establecer la fecha de expiración de cada uno de los lotes del
producto a fabricar.
Asegurar la calidad del producto en el mercado.
2. ALCANCE
2.1. Este procedimiento alcanza a todos los productos tanto de LABORATORIOS RIOSOL
LTDA, sometidos a estudios de estabilidad en las dos modalidades (Acelerada y a Largo
plazo o conocida también como Natural).
3. GLOSARIOS
3.1. Concentración de principio activo: Cantidad del compuesto biológicamente activo expresada
COPIA
por unidad de volumen o de masa de un producto terminado.
3.2. Condiciones Ambientales: Condiciones de humedad relativa y temperatura, imperantes en
un lugar determinado.
3.3. Condiciones de almacenamiento: Condiciones ambientales (humedad relativa, temperatura y
otras) bajo las cuales se mantiene un producto, para conservar su estabilidad.
3.4. Condiciones de Estrés: Hace referencia a las condiciones extremas o exageradas
empleadas para el almacenamiento de un producto en un estudio de estabilidad acelerada y
CONTROLADA
bajo las cuales se espera que los cambios en la estabilidad se manifiesten en un corto
tiempo.
3.5. Envase de Seguridad: Recipiente con diseñado específicamente para evitar que los
medicamentos puedan quedar fácilmente a disposición de los niños.
3.6. Estudio de Estabilidad Acelerada (Envejecimiento acelerado): Proceso investigativo
diseñado con el fin de incrementar la velocidad de descomposición química o física de un
producto, empleando condiciones extremas de almacenamiento.
3.7. Estudio de Envejecimiento Natural: Es el diseñado con el fin de establecer el tiempo de vida
útil definitivo de un producto. Se efectúan almacenando los productos en condiciones
similares a las que estarían sometidas durante todo el período de comercialización y
utilización (condiciones normales de almacenamiento). Estos estudios se deben desarrollar
durante un período igual al tiempo de vida útil solicitado.
3.8. Exactitud: Medida de la concordancia que existe entre un valor obtenido experimentalmente
y el valor verdadero.
3.9. Fecha de Expiración (Fecha de Vencimiento): Indica el límite del tiempo de vida útil de la
materia prima o del producto terminado. Fecha que señala el tiempo máximo hasta el cual
se garantiza la potencia y/o concentración, la pureza, las características fisicoquímicas y las
otras que corresponden a la naturaleza e indicación de un medicamento, un cosmético o un
producto similar y que se recomienda, con base en los resultados de los estudios de
estabilidad realizados para tal efecto.
3.10. Intervalo de Confianza: Dícese del intervalo o ventana de aceptación en las cuales se da por
aprobada una especificación determinada.
3.11. Límites de Confianza: Están constituidos por el menor y el mayor valor de un intervalo de
confianza.
3.12. Lote: Una cantidad definida de materia prima, material de envasado, o producto procesado
en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea
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homogéneo.
3.13. Método Analítico: Procedimiento para determinar los parámetros que definen la calidad de
una materia prima, de un producto o de un material que intervenga directa o indirectamente
en la elaboración de un producto.
3.14. Muestra: Cantidad de unidades o partes de un todo, extraída con criterio racional y al azar,
para asegurar que la misma es representativa del material a analizar. Por lo general, las
unidades deben ser evaluadas en forma independiente.
3.15. Precisión: La repetibilidad de los resultados dentro de una serie de mediciones.
3.16. Principio Activo: En un medicamento también se denomina fármaco y es el compuesto
farmacológicamente activo.
3.17. Producto Terminado: Producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción,
incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado.
3.18. Protocolo: Documento organizado que describe con claridad las actividades a desarrollar
para lograr un objetivo previamente definido.
3.19. Seguridad: Sinónimo de inocuidad. Dícese de la característica de un medicamento de poder
utilizarse sin mayores posibilidades de causar efectos tóxicos injustificables.
3.20. Tiempo De Vida Útil (Período de vida útil): Tiempo durante el cual se espera que un
producto, si se almacena correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Dícese
también del tiempo durante el cual un producto mantiene su estabilidad.
3.21. Validación: Procedimiento para establecer la evidencia documentada que provee un alto
grado de seguridad de que un proceso específico entrega los resultados esperados.
COPIA
3.22. Cualquier otra palabra técnica no comprendida dentro del documento se recomienda
remitirse a ||ACC-PG-G-004| GLOSARIO GENERAL.|
4. RESPONSABILIDADES.
4.1. Es responsabilidad del Jefe de Control de Calidad y Analista de Control de Calidad realizar
los análisis de estudios de estabilidad y el seguimiento de los mismos en las dos
modalidades.
CONTROLADA
4.2. Es responsabilidad Director de Aseguramiento y Jefe de Control de Calidad verificar y
garantizar el cumplimiento y realización de los estudios de estabilidad.
4.3. Es responsabilidad del Director Técnico y Director de Garantía velar por la documentación
generada de la aplicación del, presente procedimiento esté conforme a los requerimientos
legales y particulares de la Compañía, además que se realicen conforme a los programas
establecidos.
4.4. Es responsabilidad del Jefe de Garantía y Control de Calidad elaborar los protocolos y
conclusiones de los estudios de estabilidad.
5. CONDICIONES GENERALES.
5.1. Todo fabricante como parte del desarrollo de un producto farmacéutico diseñar y realizar
estudios de estabilidad correspondientes que permitan obtener una información segura y que
demuestren como varía su calidad con una formulación y un envase determinado durante el
tiempo y bajo la influencia de las condiciones de almacenamiento a que está siendo
sometido. Esta información le permitirá proponer el período de validez durante el cual pueda
utilizarse de forma segura y confiable. El fabricante es el responsable de la calidad de su
producto y que está calidad se mantenga el tiempo suficiente para que el medicamento
cuando sea consumido tenga los efectos farmacológicos adecuados.
5.2. Para una planificación más conveniente del envasado, almacenamiento y para los estudios
de estabilidad, la práctica internacional identifica a cuatro Zonas Climáticas.
5.3. La Zona Climática IV, es la Zona dentro de la cual se encuentra Colombia y los demás
países de clima tropical. De acuerdo con las condiciones armonizadas entre la International
Conference of Harmonization (ICH) y La OMS, corresponde a una temperatura de 30 º C +/-
2 º C y una Humedad Relativa de 65% +/- 5%, son parámetros para tener en cuenta para los
estudios de estabilidad a Largo Plazo o Natural.
5.4. CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
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Los estudios de estabilidad se clasifican de la siguiente manera:
5.4.1. Estudios de Estabilidad de Preformulación y Desarrollo de Producto
Permiten determinar:
• La forma de presentación más adecuada.
• Los excipientes más compatibles.
• El método de manufactura y las condiciones de almacenamiento que aseguren la
estabilidad del medicamento, durante todo el tiempo de vida útil.
5.4.2. Estudios de Estabilidad para Presentación de Registros Sanitarios:

Dentro de este campo existen dos sub clases de estudios que son:
• Estudios de estabilidad acelerados para soportar la vida útil más probable del
producto en el mercado.
• Estudios de Estabilidad a Largo Plazo o Envejecimiento Natural para establecer la
vida útil definitiva del producto en el mercado en condiciones definidas de
almacenamiento.
5.4.3. Estudios de Estabilidad en la Etapa del Post-Mercado

Se realiza inicialmente un estudio de estabilidad acelerada y posteriormente se
verifican los resultados obtenidos con estudios a largo plazo
Se realizan dichos estudios cuando se busca:
COPIA
• Modificación cualitativa o cuantitativa de una formulación.
• Cambio de proveedores de materias primas principalmente del principio activo.
• Modificaciones en el proceso de manufactura
• Cambios de equipos.
• Cambio de escala de producción.
• Cambios o modificaciones en las instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo
crítico del área de fabricación.
CONTROLADA
• Cambios o modificaciones en los procedimientos de mantenimiento y limpieza de
equipos y áreas de manufactura comprometidas con el producto.
• Modificación del envase primario y cierre del producto.
• Reprocesamiento de productos.
6. PROCEDIMIENTO.
Según Resolución Número 002514 de 1995, donde se adopta oficialmente la guía práctica
para el desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos tenemos:
7. ESTUDIOS DE ENVEJECIMIENTO NATURAL O DE LARGO PLAZO BAJO

7.1. CONDICIONES AMBIENTALES
7.1.1. Definición: Es el diseñado que tiene como fin establecer el tiempo de vida útil definitivo
de un producto. Se efectúa almacenando los productos en condiciones similares a las que
estarían sometidas durante todo el período de comercialización.
7.1.2. El Estudio de Estabilidad, Envejecimiento Natural, se realiza según Resolución 002514 de
11 de Julio 1995. Modalidad A
7.1.3. Los estudios de envejecimiento natural serán realizados por un laboratorio calificado para
tal fin cualquier otro que satisfaga los requerimientos para dicho estudio, previa
autorización del cliente. Las muestras se almacenan en Laboratorios RIOSOL LTDA, en la
estufa de estabilidad (30°C+/-2°C y 65% +/- 5% H.R .).
7.1.4. Los productos a estudiar, las fechas de análisis, retiro y envío de muestras y finalización
de los estudios están en el ||CCG-CR-G-014| CRONOGRAMA DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD.|
7.1.5. Cuando el estudio sea realizado por un laboratorio distinto al de RIOSOL LTDA, se
enviarán las muestras para su respectivo análisis y los cálculos serán realizados por dicho
laboratorio. Las conclusiones del estudio son responsabilidad de RIOSOL LTDA.
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7.1.6. Si el estudio es realizado por Laboratorios RIOSOL LTDA, las muestras serán retiradas
del sitio de almacenamiento y analizadas por el Laboratorio. Los cálculos del estudio serán
realizados con base en un programa para tal fin como pueden ser Stabily Pharm, Galeno o
cualquier otro adecuado para tal fin. Las conclusiones de éste son responsabilidad del
RIOSOL LTDA.
7.2. CONDICIONES DEL ESTUDIO
PARÁMETRO METODOLOGÍA
7.2.1. CONDICIONES Condiciones normales o naturales (almacenamiento)
AMBIENTALES T°: 30 °C +/- 2°C,HR: 65% +/-5%
7.2.2. NÚMERO DE LOTES Dos (2) lotes ó tres (3) lotes
La cantidad de muestras solicitadas a producción para
el estudio, según forma farmacéutica es:
• Tabletas o Cápsulas: Mínimo 200 Unidades /Lote
• Frascos - Potes - Tubos de soluciones, suspensiones
orales, polvos orales para reconstituir: Se establece
según el contenido del producto por envase:
7.2.3. NÚMERO DE MUESTRAS • Hasta 120 ml mínimo 70/lote
• Más de 120 ml mínimo 50/lote
• Inyectables: 100 ampollas o viales mínimo por lote.
COPIA
*La solicitud de muestras la realiza el Jefe de
CONTROL DE CALIDAD ó la Analista de Laboratorio
encargada del manejo de muestras para estudios de
estabilidad
Se realiza en el tiempo determinado en el cronograma
XXXXXXX. Las cantidades muestreadas son:
CONTROLADA
• Frascos - Potes - Tubos : Se establece según el
contenido del producto por envase:
7.2.4. MUESTREO • Hasta 120 ml mínimo 5/lote
• Más de 120 ml mínimo 3/lote.
• Inyectables: 5 ampollas o viales mínimo por lote
*Para tiempo 0, 3, 6, 12,24 y 36 meses, tomar el doble
de muestra para análisis microbiológico, cuando la
forma farmacéutica lo requiera.
El estudio se realiza en el mismo envase y empaque
7.2.5. PRESENTACIÓN
que se comercializa el producto. Especificar con
COMERCIAL
claridad y precisión el material.
7.2.6. DURACIÓN DEL ESTUDIO Lo establece el Cliente. Mínimo 24 meses
Inicial, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18
7.2.7. TIEMPO DE ANÁLISIS meses 24 meses y los demás tiempos establecidos
por el Cliente. XXXXXXXXXX
Las técnicas analíticas oficiales y no oficiales en las
farmacopeas vigentes, deben validarse en cuanto a:
7.2.8. TÉCNICA ANALÍTICA
Exactitud, Precisión, Linealidad, especificidad,
sensibilidad, Límite de Cuantificación y detección.
• Tabular Resultados - No promedios
7.2.9. ANÁLISIS DE LOS DATOS E • Calcular la prueba de Fischer para determinar si los
INTERPRETACIÓN DE LOS lotes se pueden combinar
ESTUDIOS • Determinar la regresión y la hipérbola de confianza
del 95 % para hallar el porcentaje de degradación.
7.3. ANÁLISIS REALIZADOS:

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7.3.1. De acuerdo con la forma farmacéutica, se realizan los análisis de las características de
calidad cuya alteración puede mostrar una inestabilidad.
NOTA: Existen características específicas adicionales de cada producto que se determinan

dependiendo de la naturaleza del mismo (Productos de degradación, Gastrorresistencia). Estos
análisis se especifican en el Protocolo de cada producto.
• TABLETAS: Descripción, Friabilidad, Dureza, Humedad de acuerdo con la

especificación, Concentración, Desintegración, Uniformidad de Contenido (a tiempo
cero) y Disolución.
• CÁPSULAS: Descripción, Forma, Color, variación de peso, Humedad,
Desintegración, Concentración Uniformidad de Contenido (a tiempo cero),
Disolución, Control microbiológico.
• SOLUCIONES Y SUSPENSIONES ORALES: Descripción, pH, Viscosidad,
Redispersabilidad para las suspensiones y Claridad para las soluciones,
Concentración. Control microbiológico de acuerdo con la especificación al inicio y
final del estudio. El almacenamiento debe realizarse en forma lateral o invertida.
• POLVOS ORALES PARA RECONSTITUIR ANTES DEL USO: Descripción,
Concentración, Humedad en el Producto. Luego de reconstituir según lo especificado
en la etiqueta, evaluar: Descripción, pH, Dispersabilidad, Concentración, durante
COPIA •
todo el tiempo que se recomienda que el producto puede ser utilizado, control
microbiológico según especificación al inicio y final del estudio.
PREPARACIONES TÓPICAS, CREMAS, GELES, LOCIONES, UNGUENTOS:
Descripción, Color, Olor, pH, Homogeneidad, Pérdida de Peso en los Recipientes
Plásticos, Control Microbiológico, Densidad, Concentración, Control microbiológico
según especificación al inicio y final del estudio.
• PARENTERALES DE PEQUEÑO VOLUMEN: Descripción, pH, Material Particulado,
CONTROLADA Volumen extraíble, Concentración y/o potencia, Esterilidad y Pirógenos.
7.4. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

7.4.1. Con los datos registrados, se realizan los cálculos necesarios y se presentan los
resultados pertinentes según el procedimiento para el desarrollo de los estudios de
estabilidad contenido en la GUÍA PARA EL DESARROLLO Y PRESENTACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.1
7.4.2. Todos los datos y resultados obtenidos en un estudio de Estabilidad deben resumirse en
tablas individuales para cada muestra y para lote en estudio.
• Tabular los datos del estudio en todos los tiempos por lote de producto.
• Estudio estadístico de igualdad de pendientes e igualdad de interceptos de los lotes
en estudio (basado en el estadístico F Fisher Regresión de cada lote
7.4.3. Evaluación diferencia de lotes: prueba de Fischer.
Fcal =
[SCRt. − (∑ SCRi.)]* gld
(∑ SCRi.)* g ln
Donde:
• F cal: F calculado.
• SCRt: suma de cuadrados residuales para el número total de lotes.
• SCRi: suma de cuadrados residuales para cada lote individual.
1
PONCE D’LEON LUISA y colaboradores. Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de
estabilidad de medicamentos. Bogotá, Mayo 1994
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• gld: grados de libertad para el denominador.
• gln: grados de libertad para el numerador.
Grados de Libertad: Según modelos:

• gln: 2 (G – 1) G: Número de Lotes
• gld: n – 2G n : número total de datos
Si el Fcal es menor al F de la tabla (α = 0.05), se acepta que no hay diferencia estadística

entre los lotes; por lo tanto se manejaran los datos como una sola unidad, de no ser asi, se
les trata por separado.
7.4.4. ANÁLISIS DE REGRESIÓN

Hallar la ecuación: y = Bx + A
SCR
Errores Estimados σ2 =
n-2
Error estimado para el σA = σ
∑X 2
intercepto
n ∑ X - (∑ X )
2 2
COPIA Error estimado para la

pendiente
Prueba de la pendiente
σB = σ ∑1
∑ X - (∑ X )
2
H0 : B = 0
H1 : B = ≠ 0
2
(t Student) Bexp - B
t Student (gl) =
CONTROLADA σB
Si el t g.l. calculado es mayor al t de la tabla (α = 0.05) la pendiente es diferente de cero
estadísticamente.
H0 : A = 100
H1 : A = ≠ 100
Prueba del intercepto (t
student) A exp - A
t Student (gl) =
σA
Si el t g.l. calculado es menor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto es cien (100)

estadísticamente.
Si el t g.l. calculado es mayor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto no es cien (100)
estadísticamente.
7.4.5. CÁLCULO DE LA VIDA ÚTIL EXPERIMENTAL MÍNIMA

Con la información correspondiente al porcentaje degradado a cada tiempo de cada una de
las muestras analizadas, elaborar la gráfica de Concentración Vs Tiempo, calculando la recta
de regresión, incluyendo la hipérbola de confianza correspondiente al límite de confianza del
95% según la siguiente ecuación:
(
YC = y + b x − x − t) ∑ (YR−Y)
2
1
1+ +
x−x ( )
2
n−2 n ∑ ( x − x) 2
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Donde:
• y= Concentración remanente obtenida al tiempo x.
• YR = Punto correspondiente sobre la línea de regresión en el tiempo x
• Y = Promedio de todos los valores de y.
• x = Tiempo
• X = Promedio de todos los valores de X
• b = Pendiente de la línea de regresión
• n = Número de parejas de valores (x,y)
• t = Valor de la distribución de Student para n-2 grados de libertad y una
probabilidad P = 95% (de una sola cola)
Re gr e s ion line al obte nida a 40°C

9 8,0
Porcentajeremanente.
9 6,0
9 4,0
COPIA 9 2,0
9 0,0
Y regresiò n para la co mbiancio n de lo s lo tes.
Y calculado para un 95% de co nfianza
8 8,0
CONTROLADA
0 1 2 3
Tie m po (m e s e s )
Grafica correspondientes al Yr, Yc y % degradados obtenidos a los diferentes periodos de

muestreo a 30°C. (Figura1)
7.4.6. CONCLUSIÓN: DETERMINACIÓN DE LA VIDA ÚTIL DEL PRODUCTO

La vida útil del producto se determina teniendo en cuenta Figura 1. % Cantidad Etiquetada
vs tiempo (meses) en el cual se realiza el intercepto entre la Especificación del porcentaje de
la cantidad mínima etiquetada (especificada en las farmacopeas o demostrada por el
fabricante) y la recta (Yc), interpolada en el eje x (tiempo en meses).
El tiempo de vida útil máximo que se puede asignar a un producto es el equivalente al tiempo
del Estudio de Estabilidad. Si el tiempo de vida útil estimado en la Figura 1 se encuentra
entre 36 y 40 meses la fecha de vencimiento asignada para el producto es 36 meses.
Si el tiempo de vida útil estimado en el Gráfico (Figura 1) se encuentra entre 24 y 35 meses
la fecha de vencimiento asignada para el producto es 24 meses a partir de la fecha de
fabricación.
8. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA O A CORTO PLAZO

8.1. CONDICIONES AMBIENTALES
8.1.1. Definición: Proceso de investigación diseñado con el fin de incrementar la velocidad de
descomposición química o física de un productos, empleando condiciones extremas de
almacenamiento. La finalidad de estos estudios es determinar los parámetros cinéticos de
los procesos de descomposición y/o predecir la vida útil tentativa del producto en el
almacenamiento en condiciones de stress. Los resultados de estos estudios deben ser
complementados con los estudios de Envejecimiento Natural.
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8.1.2. El Estudio de Estabilidad acelerada o a corto plazo, se realiza según Resolución 002514
de 11 de Julio 1995. Modalidad A
8.1.3. Los estudios de envejecimiento acelerado serán realizados por un laboratorio calificado
para tal fin como RIOSOL LTDA o cualquier otro que satisfaga los requerimientos para
dicho estudio, previa autorización del cliente. Las muestras serán almacenadas en
RIOSOL LTDA., en la cámara climática (30°C+/-2°C y 65 % +/- 5% H.R.) y en la cámara
climática (40°C+/-2°C y 80% +/- 5% H.R.).
8.1.4. Los productos a estudiar, las fechas de análisis, retiro y envío de muestras y finalización
de los estudios están en el Cronograma ||CCG-CR-G-014| Cronograma de Estudios de
estabilidad.|
8.1.5. Si el estudio es realizado por un laboratorio distinto a RIOSOL LTDA, se enviarán las
muestras para su respectivo análisis y los cálculos serán realizados por dicho Laboratorio.
Las conclusiones del estudio son responsabilidad de RIOSOL LTDA.
8.1.6. Cuando el estudio sea realizado por RIOSOL LTDA, las muestras serán retiradas del sitio
de almacenamiento, cámara climática Phaber (30°C+/ -2°C y 70% +/- 5% H.R.) y cámara
climática Farflow (40°C+/-2°C y 80% +/- 5% H.R.). D ichas muestras serán analizadas por
el laboratorio de Control de Calidad. Los cálculos del estudio serán realizados con base en
programa Stabily Pharm, Galeno o cualquier apropiado para este fin. Las conclusiones del
estudio son responsabilidad del cliente.
COPIA
8.2.1.
8.2.2.
PARÁMETRO
CONDICIONES AMBIENTALES
NÚMERO DE LOTES
Dos condiciones:
METODOLOGÍA
1. 30°C+/-2°C y 70% +/- 5% H.R.

2. 40°C+/-2°C y 80% +/- 5% H.R.
Dos (2) lotes ó tres (3) lotes
La cantidad de muestras solicitadas a producción
para el estudio, según forma farmaceútica es:
CONTROLADA • Tabletas o Cápsulas: Mínimo 400 Unidades /Lote

• Frascos - Potes - Tubos de soluciones,
suspensiones orales, polvos orales para
reconstituir: Se establece según el contenido del
producto por envase:
8.2.3. NÚMERO DE MUESTRAS • Hasta 120 ml mínimo 200/lote
• Más de 120 ml mínimo 140/lote
• Inyectables: 200 ampollas o viales mínimo por
lote
*La solicitud de muestras la realiza el Jefe de
Cromatografía y estabilidades ó la Analista de
Laboratorio encargada del manejo de muestras para
estudios de estabilidad
Se realiza en el tiempo determinado en el
cronograma XXXXXXXXX. Las cantidades
muestreadas son:
• Frascos - Potes - Tubos : Se establece según el
contenido del producto por envase:
8.2.4. MUESTREO
• Hasta 120 ml mínimo 5/lote
• Más de 120 ml mínimo 3/lote.
• Inyectables: 5 ampollas o viales mínimo por lote
*Para tiempo cero meses y cuarenta meses, tomar
el doble de muestra para análisis microbiológico,
cuando la forma farmacéutica lo requiera.
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PARÁMETRO METODOLOGÍA
El estudio se realiza en el mismo envase y empaque
8.2.5. PRESENTACIÓN COMERCIAL que se comercializa el producto. Especificar con
claridad y precisión el material.
8.2.6. DURACIÓN DEL ESTUDIO Tres (3) o Seis (6) meses
8.2.7. TIEMPO DE ANÁLISIS Inicial (mes 0), mes 1, mes 2, mes 3, mes 6
Las técnicas analíticas oficiales y no oficiales en las
farmacopeas vigentes, deben validarse en cuanto a:
8.2.8. TÉCNICA ANALÍTICA
Exactitud, Precisión, Linealidad, Especificidad y
Sensibilidad, límites de detección y cuantificación
• Tabular Resultados - No promedios
• Calcular la prueba de Fischer para determinar si
los lotes se pueden combinar
• Determinar la regresión y la hipérbola de
8.2.9. ANÁLISIS DE LOS DATOS E
confianza del 95 % para hallar el porcentaje de
INTERPRETACIÓN DE LOS
degradación
ESTUDIOS
• Construir la gráfica predictiva y ubicar los puntos
en la Gráfica Isoterma de % Concentración
Remanente de Principio activo vs Tiempo
• Determinación tiempo de vida útil.
COPIA
8.3. ANÁLISIS REALIZADOS
8.3.1. De acuerdo con la forma farmacéutica, se realizan los análisis de las características de
calidad que su alteración puede mostrar una inestabilidad.
NOTA: Existen características específicas adicionales de cada producto que se determinan
dependiendo de la naturaleza del mismo (Productos de degradación, Gastrorresistencia). Estos
análisis se especifican en el Protocolo de cada producto.
CONTROLADA
• TABLETAS: Descripción, Friabilidad, Dureza, Humedad de acuerdo con la
especificación, Concentración, Desintegración, Uniformidad de Contenido (a tiempo
cero) y Disolución.
• CÁPSULAS: Descripción, Forma, Color, variación de peso, Humedad,
Desintegración, Concentración Uniformidad de Contenido (a tiempo cero),
Disolución, Control microbiológico.
• SOLUCIONES Y SUSPENSIONES ORALES: Descripción, pH, Viscosidad,
Redispersabilidad para las suspensiones y Claridad para las soluciones,
Concentración. Control microbiológico de acuerdo con la especificación al inicio y
final del estudio. El almacenamiento debe realizarse en forma lateral o invertida.
• POLVOS ORALES PARA RECONSTITUIR ANTES DEL USO: Descripción,
Concentración, Humedad en el Producto. Luego de reconstituir según lo especificado
en la etiqueta, evaluar: Descripción, pH, Dispersabilidad, Concentración, durante
todo el tiempo que se recomienda que el producto puede ser utilizado, control
microbiológico según especificación al inicio y final del estudio.
• PREPARACIONES TÓPICAS, CREMAS, GELES, LOCIONES, UNGUENTOS:

Descripción, Color, Olor, pH, Homogeneidad, Pérdida de Peso en los Recipientes
Plásticos, Control Microbiológico, Densidad, Concentración, Control microbiológico
según especificación al inicio y final del estudio.
• PARENTERALES DE PEQUEÑO VOLUMEN: Descripción, pH, Material Particulado,
Volumen extraíble, Concentración y/o potencia, Esterilidad y Pirógenos.
8.3.2. Con los datos registrados, se realizan los cálculos necesarios y se presentan los
resultados pertinentes según el procedimiento para el desarrollo de los estudios de
estabilidad contenido en la GUÍA PARA EL DESARROLLO Y PRESENTACIÓN DE LOS
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2
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS.
8.3.3. Todos los datos y resultados obtenidos en un estudio de Estabilidad deben resumirse en
tablas individuales para cada muestra y para lote en estudio.
• Tabular los datos del estudio en todos los tiempos por lote de producto.
• Estudio estadístico de igualdad de pendientes e igualdad de interceptos de los lotes
en estudio: (basado en el estadístico F Fisher) Regresión de cada lote).
8.3.4. Evaluación diferencia de lotes: prueba de Fischer.
Fcal =
[SCRt. − (∑ SCRi.)]* gld
(∑ SCRi.)* g ln
Donde:
• F cal: F calculado.
• SCRt: suma de cuadrados residuales para el numero total de lotes.
• SCRi: suma de cuadrados residuales para cada lote individual.
• gld: grados de libertad para el denominador.
• gln: grados de libertad para el numerador.
COPIA
Grados de Libertad: Según modelos:
• gln : 2 (G – 1) G: Número de Lotes
• gld : n – 2G n : número total de datos
Si el Fcal es menor al F de la tabla (α = 0.05), se acepta que no hay diferencia estadística

entre los lotes; por lo tanto se manejaran los datos como una sola unidad, de no ser asi, se
les trata por separado.
CONTROLADA
8.3.5. Análisis de Regresión
Hallar la ecuación:
Errores Estimados
y = Bx + A
σ2 =
SCR
n-2
Error estimado para el σA = σ
∑X 2
intercepto
n ∑ X - (∑ X )
2 2
Error estimado para la σB = σ ∑1

∑ X - (∑ X )
pendiente 2 2
H0 : B = 0
H1 : B = ≠ 0
Prueba de la pendiente (t
student) Bexp - B
t Student (gl) =
σB
Si el t g.l. calculado es mayor al t de la tabla (α = 0.05) la pendiente es diferente de cero
estadísticamente.
2
PONCE D’LEON LUISA y colaboradores. Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de
estabilidad de medicamentos. Bogotá, Mayo 1994.
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H0 : A = 100
H1 : A = ≠ 100
Prueba del intercepto (t
student) A exp - A
t Student (gl) =
σA
Si el t g.l. calculado es menor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto es cien (100)

estadísticamente.
Si el t g.l. calculado es mayor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto no es cien (100)
estadísticamente.
8.3.6. Cálculo de la Vida Útil Experimental Mínima

Con la información correspondiente al porcentaje degradado a cada tiempo de cada una de
las muestras analizadas, elaborar la gráfica de Concentración Vs Tiempo, calculando la recta
de regresión, incluyendo la hiperbola de confianza correspondiente al límite de confianza del
95% según la siguiente ecuación:
YC = y + b x − x − t ( ) ∑ (Y R −Y )
2
1
1+ +
x−x ( ) 2
Donde:
n−2 n ∑ ( x − x) 2
COPIA• y=
• YR =
• Y =
• x =
• X =
Concentración remanente obtenida al tiempo x.
Punto correspondiente sobre la línea de regresión en el tiempo x
Promedio de todos los valores de y.
Tiempo
Promedio de todos los valores de X
• b = Pendiente de la línea de regresión
• n = Número de parejas de valores (x,y)
CONTROLADA
• t = Valor de la distribución de Student para n-2 grados de libertad y una
probabilidad P = 95% (de una sola cola)
9 8,0
Re gr e s ion line al obte nida a 40°C
Porcentajeremanente.
9 6,0
9 4,0
9 2,0
9 0,0
Y regresiò n para la co mbiancio n de lo s lo tes .
Y calculado para un 95% de c o nfianza
8 8,0
0 1 2 3
Tie m po (m e s e s )
Figura 1. Grafica correspondiente al Yr, Yc y % degradados obtenidos a los diferentes

periodos de muestreo a 40°C.
8.3.7. Elaboración Gráfica Predictiva Vida Útil:

8.3.7.1. Las reacciones de degradación de los productos farmacéuticos depende de la forma
farmacéutica, de las propiedades fisicoquímicas del fármaco y de las condiciones a
las que son sometidas, siendo en sumatoria de veces de orden cero o uno. La
constante de velocidad (K) es independiente al orden de la reacción.
8.3.7.2. La construcción de la gráfica se fundamenta en el supuesto de cinéticas de

degradación de orden cero que conducen a obtener porcentajes degradados más
Pagina 11 de 22
Ea
LnK = Ln A -
RT

altos que en las de orden uno y dos. De igual manera se asumen dos energías de
activación, un límite inferior de 10000 cal/mol y uno superior de 25000 cal/mol. dentro
de los cuales se encuentran recopiladas bibliográficamente la mayoría de energías
obtenidas experimentalmente. Mediante la ecuación combinada de Arrhenius la cual
se construye a partir de la siguiente ecuación:
Donde:
• K= Constante de velocidad a una temperatura T.
• A= Factor Exponencial (Constante)
• EA = Energía de activación
• R= Constante universal de los gases (1.987 cal/mol)
• T= Temperatura absoluta (°K)
8.3.7.3. Con esta ecuación y una de las energías de activación preestablecidas, calculamos
la constante correspondiente a la temperatura del estudio para determinar el
porcentaje degradado a los meses de duración del estudio. De esta manera se
obtiene los datos para construir la gráfica predictiva.
% Degradado a 36
Meses
COPIA
Temperatura Ea=10 Ea=25
°C °K Kcal/mol Kcal/mol
37 310 1,60 4,27
38 311 1,69 4,87
39 312 1,78 5,54
40 313 1,87 6,30
CONTROLADA 41
42
43
314
315
316
1,97
2,07
2,18
7,16
8,14
9,23
100,00
E a =10 Kc a l/ m o l E a =2 5 Kc a l/ m o l
Porcentaje degradado.
Lo t e s
10,00
1,00
30,0 30,2 30,4 30,6 30,8 31,0 31,2 31,4 31,6 31,8 32,0 32,2 32,4 32,6 32,8 33,0 33,2 33,4 33,6 33,8 34,0
1/T (°K) *10000.
Figura 2. Grafica predictiva de vida útil
• Si el tiempo estimado de vida útil es menor a 24 meses se asigna fecha de

Pagina 12 de 22

vencimiento al producto de 12 meses a partir de la fecha de fabricación.
• Si el valor experimental es mayor que el limite superior (Ea 25000 cal/mol), podemos
concluir que la vida estimadas será menor a 36 meses
• Si el valor experimental es menor que el limite inferior (Ea 10000 cal/mol), podemos
concluir que la vida estimadas será menor a 36 meses
8.3.7.4. Si el dato obtenido se encuentra dentro de los límites establecidos en la gráfica

predictiva podemos afirmar que el producto tiene una alta probabilidad (95%) de
poseer la vida útil calculada
8.3.8. CONCLUSIONES
8.3.8.1. Vida útil tentativa del producto 36 meses:

Contados a partir de la fecha de fabricación del Lote, si los resultados de ambas
temperaturas caen en la zona de aceptación a, o, si los resultados uno cae en a y el otro en
b.
temperaturas caen en la zona de aceptación b, o en la zona c, o si los resultados uno cae en
b y el otro en c.
Si un dato cae en la zona c y el otro en la zona d o ambos en la d, se debe tomar la Figura 3.
COPIA
b de la Figura 3.
CONTROLADA
b y el otro en c en la Figura 3.
Si un dato cae en la zona c y el otro en la zona d o ambos en la d, se debe tomar la Figura 3.
b de la Figura 3.
b y el otro en c en la Figura 3.
Si los datos son estadísticamente diferentes, se toma el lote que sea menos estable para
determinar el tiempo de vida útil.
Pagina 13 de 22
COPIA
CONTROLADA
Figura 3. ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADA O A CORTO PLAZO
• % Degradado vs. Tiempo (meses)
9. PROCEDIMIENTO
9.1. Los estudios de estabilidad se organizan inicialmente con el cronograma ||CCG-CR-G-014|
Cronograma de estudios de estabilidad.| y allí se incluirá cada producto a estudiar teniendo
en cuenta los siguientes ítems:
• Necesidad de renovación del registro sanitario (para estabilidad natural).
• Desarrollo de nuevos productos
• Investigación de quejas y reclamos
• Modificación de formulaciones y/o procesos
9.2. El Jefe de garantía y/o Control de Calidad diligencia el formato ||CCG-PG-G-014-F1|

especificaciones del estudio de estabilidad.| Este formato incluye a la siguiente información:
9.2.1. Título (establezca el tipo de estudio de estabilidad y/o producto sobre el cual se realizará
el estudio).
9.2.2. Objetivo
Pagina 14 de 22

9.2.3. Criterios para la determinación de las condiciones del estudio con base en estudios
previos o soporte científico.
9.2.4. Condiciones del estudio (Temperatura, Humedad Relativa, Luz)
9.2.5. Duración del estudio.
9.2.6. Número de muestras por análisis.
9.2.7. Tamaño de muestras.
9.2.8. Número de lotes empleados en el estudio.
9.2.9. Condiciones de almacenamiento.
9.2.10. Intervalos de control.
9.2.11. Análisis efectuados
9.2.12. Especificaciones Fisicoquímicas y Microbiológicas del producto.
9.2.13. Parámetros de aceptación.
9.2.14. Firma, Cargo y fecha de funcionamiento responsable por:
• Elaboración
• Revisión
• Aprobación.
9.3. Este formato debe estar aprobado tanto por el jefe de Garantía de Calidad de laboratorios
RIOSOL LTDA como del encargado de asuntos regulatorios del Cliente.
9.4. Los intervalos de Control deben coincidir tanto en el Formato ||CCG-PG-G-014-F1|
especificaciones del estudio de estabilidad,| como en el cronograma ||CCG-CR-G-014|
Cronograma de estudios de estabilidad.|
COPIA
9.5. Para establecer el protocolo de realización para los estudios de estabilidad tenga en cuenta
los siguientes criterios para estabilidad acelerada (corto plazo) y para estabilidad natural o
prolongada.
9.6. Pruebas de estabilidad a corto plazo o acelerada
9.6.1. Condiciones para el desarrollo del estudio
• Duración del estudio: Tres (3) Meses
• Número de lotes del estudio: Tres (3) o Dos (2) de acuerdo a la legislación vigente,
CONTROLADA identificados apropiadamente.

• Tiempos de muestreo: Al tiempo cero (0), al mes (1) a los dos (2) meses y a los tres
(3) meses.
• Muestras totales por lote: Tantas como sea necesaria, según la presentación
comercial y la forma farmacéutica para realizar los análisis, como mínimo tres (3)
muestras independientes, a los tiempos indicados.
• Temperatura de estudio: Cualquiera superior a 40º C, según criterio del fabricante,
de acuerdo a la información científica o a los estudios previos, con excepción de
aquellos productos que por sus características no corresponda o no sea apropiado.
• Humedad Relativa: Mayor o igual a 75º C (cuando corresponda, tal es el caso de
tabletas, cápsulas, sachets, etc.)
• Presentaciones comerciales: Los estudios deberán realizarse en los mismos
envases y empaques en que se comercializará el producto. Especificar el material de
los mismos y el tipo de envase.
• Técnica de Análisis validada: La técnica de análisis deberá estar validada en los
aspectos de Especificidad, Sensibilidad, Precisión y Exactitud.
• Si se emplea la técnica de Arrhenius para el estudio de estabilidad acelerada por
efecto térmico, se deberá realizar estudios a tres (3) temperaturas con diferencias de
no menos de 7º C, entre cada temperatura elegida, además deberá demostrarse
mediante soporte bibliográfico que la temperatura es el factor catalítico apropiado.
9.6.2. Presentación de resultados

• Presentar los datos primarios en forma tabulada (No promedios) que incluya como
parámetro fundamental la concentración remanente del principio(s) activo(s) durante
el tiempo del estudio.
• Cuando exista más de un principio activo en el producto y uno de ellos sea más lábil
Pagina 15 de 22

que el otro u otros, se acepta hacer el seguimiento tan solo del compuesto más lábil,
pero la evaluación completa del producto debe estar al inicio y al final del estudio,
para corroborar los supuestos.
• Explicar y presentar el tratamiento matemático y estadístico apropiado para el
manejo de los datos primarios logrados, con el fin de obtener los resultados.
• Para los estudios de estabilidad acelerada correspondientes a los productos
multidosis, para reconstituir antes del uso, se debe presentar la gráfica isoterma de
concentración remanente versus tiempo perteneciente al estudio del producto ya
reconstituido, indicando en ella con claridad el intercepto de la curva del límite de
confianza inferior del 95%, con le valor del control límite establecido (porcentaje
mínimo aceptado para el retiro). Cuando el compuesto es farmacopéico este valor de
retiro lo fija la Farmacopea. Cuando el principio activo no es oficial en Farmacopea
alguna, el valor de retiro se debe sustentar con base en información bibliográfica o
con base en investigación propia adecuadamente desarrollada de acuerdo a la
metodología internacional aceptada.
• La vida útil establecida por este método solo cubre las condiciones experimentales
(temperatura a la cual se efectuó el estudio).
• Los estudios efectuados de acuerdo con Arrhenius deben mostrar el procedimiento
de manejo de los datos correspondientes a esta modalidad.
9.7. Pruebas de estabilidad a Largo Plazo o Estabilidad Natural.
COPIA
9.7.1. Condiciones para el desarrollo del estudio
• Duración del estudio: Tanto como la vida útil del producto que se piense solicitar.
• Número de lotes del estudio: Tres lotes.
• Tiempo de muestreo: Al tiempo cero (0), cada tres (3) meses por el primer año, cada
seis (6) por el segundo año y cada doce (12) meses por los siguientes años. Es decir
a los 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36,48 y 60 meses. La última muestra debe tomarse en el
límite de vida útil que se desea solicitar.
CONTROLADA
• Muestras totales por lote: Calcular el número de muestras suficientes para realizar
los análisis por triplicado en muestras independientes a cada uno de los tiempos
indicados.
• Temperatura de almacenamiento: Almacenar a la temperatura ambiente oficial de
USP, ICH u otra que se defina dentro de las instalaciones o fuera de ellas. Se debe
llevar un registro permanente de la temperatura.
• Porcentaje de Humedad Relativa: La correspondiente al sitio de almacenamiento o la
oficial USP, ICH. Se debe llevar un registro permanente de la Humedad Relativa.
• Presentación Comercial: Los estudios deberán efectuarse en los mismos envases y
empaque que se comercializará el producto.
• Técnica validada: La técnica de análisis deberá estar validada en los aspectos de
especificidad, Sensibilidad, Precisión y Exactitud.
9.7.2. Presentación de resultados

• Presentar los datos primarios en forma tabulada (no promedios) que incluya como
parámetro fundamental la concentración remanente del principio(s) activo(s) durante
el tiempo del estudio. Cuando exista más de un principio activo en le producto y uno
de ellos sea más lábil que el otro u otros, se acepta hacer el seguimiento tan solo del
compuesto más lábil, pero la evaluación completa del producto debe estar al inicio y
al final del Studio, para corroborar los supuestos.
• Explicar y presentar el tratamiento matemático y estadístico apropiado para le
manejo de los datos primarios logrados, con le fin de obtener los resultados.
• Para los estudios de estabilidad acelerada correspondientes a los productos
multidosis, para reconstituir antes del uso, se debe presentar la gráfica isoterma de
concentración remanente versus tiempo perteneciente al estudio del producto ya
reconstituido, indicando en ella con claridad el intercepto de la curva del límite de
Pagina 16 de 22

confianza inferior del 95%, con le valor del control límite establecido (porcentaje
mínimo aceptado para el retiro). Cuando el compuesto es farmacopèico este valor de
retiro lo fija la Farmacopea. Cuando el principio activo no es oficial en Farmacopea
alguna, el valor de retiro se debe sustentar con base en información bibliográfica o
con base en investigación propia adecuadamente desarrollada de acuerdo a la
metodología internacional aceptada.
• La vida útil establecida por este método solo cubre las condiciones experimentales
(temperatura a la cual se efectuó el estudio).
• Los estudios efectuados de acuerdo con Arrhenius deben mostrar el procedimiento
de manejo de los datos correspondientes a ésta modalidad.
9.8. Calculo la vida útil

9.8.1. Se debe diligenciar el informe ||CCG-PG-G-014-F2| informe final del estudio de
estabilidad.| para cada producto al finalizar el período correspondiente al estudio de
estabilidad, el cual debe llevar la siguiente información:
9.8.2. Encabezado: TIPO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD (ACELERADA O NATURAL)-
NOMBRE DEL PRODUCTO.
9.8.3. Información general sobre el producto
• Nombre del principio(s) activo(s).
• Forma farmacéutica, Concentración y presentación comercial.
• Descripción de la composición, tipo y tamaño de envase primario. Si el envase
COPIA primario no corresponde a la presentación explique las razones (p.ej: La

presentación es en galones y no es factible por razones de espacio efectuar el
estudio sobre ellos) y el envase alternativo empleado, el cual debe reproducir las
características del envase original.
9.8.4. Especificaciones físico-químicas y microbiológicas del producto (límites de aceptación).
9.8.5. Validación de la Técnica analítica si existen desviaciones de la farmacopea vigente o si
la técnica no esta en la farmacopea.
CONTROLADA
9.8.6. Técnicas de ensayo utilizadas para cada muestra evaluada.
9.8.7. Diseño del estudio y condiciones del mismo.
• Descripción del plan maestro, incluyendo: Numero de los lotes seleccionados; tipo de
envases primario, tapa y número de unidades de dosificación seleccionadas por
ensayo; tiempos de muestreo.
• Duración del estudio.
• Condiciones de almacenamiento: Temperatura y Humedad Relativa.
9.8.8. Resultados obtenidos para cada lote estudiado. Presente los datos obtenidos en forma
tabulada. En la misma tabla promedie los datos.
9.8.9. Análisis de los resultados y conclusiones: Reporte, discuta e interprete todos los
resultados de cada uno de los estudios.
9.8.10. Determinar la vida útil del medicamento al informe final.
9.8.11. Productos de descomposición si los hay:
• Identidad y estructura química
• Nivel de significancia a concentraciones similares a las encontradas.
• Mecanismos de reacción o formación de los productos de descomposición,
incluyendo le orden de reacción.
• Propiedades físicas y químicas.
• Especificaciones e instrucciones del ensayo para detectar el producto de
descomposición.
• Indique la máxima concentración permitida del producto de descomposición que
señale el punto de partida para establecer el, límite de vida útil para éste.
9.8.12. Se debe colocar la gráfica de temperaturas obtenidas de la cabina de estabilidad.

9.8.13. Registros obtenidos, Cálculos, Resultados, Tratamiento estadístico.
Pagina 17 de 22

9.8.14. Gráficas para determinar el orden de la reacción y conocer el tiempo de vida útil. Se
anexe la documentación sobre los métodos estadísticos apropiados y fórmulas
utilizadas en los análisis de datos y los resultados intermedios.
9.8.15. Firma (s), Cargo (s) y Fecha de quién elabora, revisa y aprueba.
10. GUIA DE PROTOCOLO PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

10.1. PROTOCOLO PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
OBJETIVO: Determinar el periodo de vida útil y las condiciones de almacenamiento en los cuales
las características físico químicas y microbiológicas de una producto permanecen dentro de límites
especificados con base a estudios de estabilidad de tipo acelerado y natural.
10.2. RESPONSABILIDADES
ACTIVIDAD EJECUCION VERIFICACION APROBACION
Retiro de muestras Analista de fisico Jefe de Control de Director Técnico
químicos Calidad
Realización de Analista de fisco Jefe de Control de Director Técnico
análisis químicos Calidad
Análisis de datos Analista de fisco Jefe de Control de Director Técnico
químicos Calidad
COPIA
10.3. IDENTIFICACION DEL PRODUCTO
CLIENTE:
FORMA FARMACEUTICA
Lote Numero Tamaño
del lote
Fecha de
Fabricación
PRESENTACION:
Fecha
Vencimiento
de Numero
de análisis
Cantidad
recibida
1
2
CONTROLADA
3
10.4. DESCRIPCION GENERAL DEL PRODUCTO

PRINCIPIO ACTIVO CONCENTRACION ENVASE PRIMARIO
10.5. DISENO EXPERIMENTAL

El diseño experimental del estudio de estabilidad acelerada es el siguiente:
• Modelo en regresión lineal a una temperatura mayor o igual a 40C. Para este estudio se
utiliza una condición: 40 + 2 C y Humedad relativa del 75 + 5 %
• Estas condiciones son aceptadas en la resolución 002514/95 numeral 1.1 literales e y f y
se ajusta a la norma ICH. Este modelo se fundamenta en la teoría de Arrhenius, pero se
diferencia en que no se determina el orden cinético de reacción ni la energía de activación
del proceso.
• Se establecen como tiempos de muestreo 0, 1, 2,3 y 6 meses. Los cuales son aceptados
por la resolución 002514/95 numeral 1.1ª literales a y c.
• Se establecen tres lotes para la realización del estudio
• Las muestras ingresaran a las cámaras de estabilidad en el empaque primario en el cual
va a ser comercializado. Resolución 002514/95 numeral 1.1. A literal g.
• La cantidad de muestras por lote depende de los análisis a realizar en cada tiempo.
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FECHA ESTUDIO TIPO DE ESTUDIO TIEMPO CONDICIONES DE

DE ESTABILIDAD ALMACENAMIENTO
INICIAL: ACELERADA 0, 1, 2, 3, 4 , 5, 6 40 C + 2C, 75 + 5%
FINAL: meses HR
INICIAL: NATURAL 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 y 30 C + 2C, 65 + 5%
FINAL: 36 meses HR
10.7. METODOLOGIA ANALITICA

METODO ANALITICO VALIDACION TECNICA PARA
Titulación VALIDADA
U.V.
HPLC
Potencia A VALIDAR
microbiológica
Cromatografía de
Gases
10.8. PLAN DE MUESTREO

FORMA FARMACEUTICA
TIPO DE Tiempo de muestreo (meses)
COPIA
ESTABILIDAD
Acelerada 40 C
+ 2C, 75 + 5%
HR
# muestras/unid
0 1 2 3 4 5 6 9 12 18 24 36
30 C + 2C, 65 +
5% HR
CONTROLADA
# muestras/unid
TOTAL
ESTUDIO
11. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO

11.1. PLAN DE ANALISIS
• Se hace la valoración del contenido del activo (s) siguiendo la metodología
analítica.
• Se realizan los análisis del activo (s) en 3 muestras independientes por cada lote a
todos los tiempos.
• El tratamiento estadístico para determinar la vida útil se realiza sobre el principio
activo (s) con los datos primarios.
11.2. REQUERIMIENTOS ESPECIALES:

• Manejo de las muestras en las cámaras:
• El almacenaje de las muestras se debe efectuar en las cámaras de estabilidad
acelerada y natural: su ubicación dentro de las mismas se dispone sobre las
bandejas en forma agrupada, en posición vertical de pie e invertida.
• Se registra automáticamente cada hora las condiciones de humedad y temperatura
de cada cámara.
11.3. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

• Cumplimiento de especificaciones fisicoquímicas y microbiológicas en todos los
tiempos de almacenamiento del producto.
Pagina 19 de 22
12. PROGRAMA DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS DE LABORATORIOS RIOSOL LTDA

12.1. Los productos que actualmente forman parte del programa de estabilidad de Laboratorios
Riosol LTDA son:
• CANADIOL JARABE
• MEZQUINOL
12.2. El tipo de Estudio que se realizará para verificar el cumplimiento de especificaciones de

calidad de estos productos durante el período de vida útil, comprendido para su etapa de
comercialización es:
12.3. ESTABILIDAD EN ETAPA POST-MERCADEO/ON-GOING

12.3.1. Se realizan inicialmente a condiciones aceleradas y posteriormente se ratifican con
estudios de largo plazo. Su finalidad, es evaluar el efecto que diversas modificaciones
efectuadas sobre el medicamento (composición de la formulación y/o proceso
productivo) o su envase primario, puedan tener sobre la calidad del producto. Dentro de
las Buenas Prácticas de Manufactura, se puede considerar que estos estudios forman
parte de las actividades de validación de los cambios efectuados.
12.3.2. Se recomienda realizar este tipo de estudio bajo las siguientes circunstancias:
COPIA
•
•
•
Modificación cualitativa o cuantitativa de una formulación.
Cambio de proveedores
Farmacéutico Activo.
de materias
Modificaciones en el proceso de manufactura.

primas, fundamentalmente el Ingrediente
• Cambios de equipos.
CONTROLADA
•
•
•
Cambio de escala de producción.
Cambios o modificaciones en las instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo crítico
del área de fabricación.
Cambios o modificaciones en los procedimientos de mantenimiento y limpieza de equipos y
áreas de manufactura comprometidas con el producto.
• Modificación del envase primario y cierre del producto, incluida la modificación del material
y su forma.
• Cambio de envase.
• Cambio de proveedor de los materiales de envase primario y cierre.
• Reprocesamiento de productos.
• De manera periódica programada, como una política de verificación de que todas las
etapas relacionadas con la manufactura de un producto, están bajo control (“on going
stability” o de verificación de BPMv o lo que se denomina Estudios de Aseguramiento de
Estabilidad”).
NÜMERO DE LOTES INVOLUCRADOS

PRODUCTO
ANUALMENTE
MEZQUINOL 3
CANADIOL JARABE 3
13. BIBLIOGRAFÍA
13.1. Comité de Expertos O.M.S en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.
Pagina 20 de 22

Informe 32, 1994.
13.2. Circular externa DG-100-007-07 INVIMA, enero 30 de 2007
13.3. Resolución INVIMA 002514 del 11 de julio de 1.995
13.4. USP XXIII
13.5. Green, J. M. A Practical Guide to Analytical Method Validation. Analytical Chemistry.
May 1996
13.6. PONCE D’ LEON LUISA y colaboradores. Guía para el desarrollo y presentación de
los estudios de estabilidad de medicamentos. Bogotá, Mayo 1994.
14. ANEXOS
||CCG-PG-G-014-F1| ESPECIFICACIONES DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD.|
||CCG-PG-G-014-F2| INFORME FINAL DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD.|
||CCG-CR-G-014| CRONOGRAMA DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.|
15. HISTORICO DE MODIFICACIONES

VERSIÓN
ANTERIOR RESUMEN MODIFICACION JUSTIFICAR MODIFICACION
V01 • Emisión del Documento • 22/01/2007
• Se realizó una reorganización a toda la • Debido a falta de uniformidad en muchos
documentación de la empresa, esta documentos se efectúo un cambio de
V02
modificación remplaza al documento AC- todos los documentos. 03/07/2009.
COPIA
PG-0059 Estudios de Estabilidad
• Se elimina el concepto de vencimiento de • Lo documentos no tiene vencimiento, solo
Documento por Próxima Revisión. sugerencia para su revisión.
• Se implementa el uso de la “Evaluación • Para verificar que la información
V03
de Procedimiento” y la opción de “Nota” plasmada en el procedimiento sea
en el Leído y entendido. trasmitida al empleado. 09/12/2011
• Se actualiza documento de acuerdo con • Incluir Cronograma
CONTROLADA
de Estabilidades
V04
criterios de Estabilidad “On-Goin” Mezquinol y Canadiol
16. CONTROL DE LEIDO Y ENTENDIDO

Nombre del Personal Firma Fecha Observación
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Pagina 21 de 22

Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
COPIA Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
CONTROLADA Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
Nota:
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PROCEDIMIENTO PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD (Riosol)

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PROCEDIMIENTO PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD (Riosol)

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PROCEDIMIENTO PARA ESTUDIO DE ESTABILIDAD

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

ELABORO REVISO APROBO

D.Tecnico: Janio O. Garantia de C: Sylvia R. D.Tecnico: Janio O.

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

5.4.2. Estudios de Estabilidad para Presentación de Registros Sanitarios:

5.4.3. Estudios de Estabilidad en la Etapa del Post-Mercado

7. ESTUDIOS DE ENVEJECIMIENTO NATURAL O DE LARGO PLAZO BAJO

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

7.2. CONDICIONES DEL ESTUDIO

7.3. ANÁLISIS REALIZADOS:

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

NOTA: Existen características específicas adicionales de cada producto que se determinan

• TABLETAS: Descripción, Friabilidad, Dureza, Humedad de acuerdo con la

CONTROLADA Volumen extraíble, Concentración y/o potencia, Esterilidad y Pirógenos.

7.4. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

7.4.3. Evaluación diferencia de lotes: prueba de Fischer.

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

Grados de Libertad: Según modelos:

Si el Fcal es menor al F de la tabla (α = 0.05), se acepta que no hay diferencia estadística

7.4.4. ANÁLISIS DE REGRESIÓN

COPIA Error estimado para la

Si el t g.l. calculado es menor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto es cien (100)

7.4.5. CÁLCULO DE LA VIDA ÚTIL EXPERIMENTAL MÍNIMA

CCG-PG-G-014-V04 Valido desde: 28/03/2012 Próxima Revisión: 28/03/2016

Re gr e s ion line al obte nida a 40°C

Grafica correspondientes al Yr, Yc y % degradados obtenidos a los diferentes periodos de

7.4.6. CONCLUSIÓN: DETERMINACIÓN DE LA VIDA ÚTIL DEL PRODUCTO

8. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA O A CORTO PLAZO

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8.2. CONDICIONES DEL ESTUDIO

1. 30°C+/-2°C y 70% +/- 5% H.R.

CONTROLADA • Tabletas o Cápsulas: Mínimo 400 Unidades /Lote

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• PREPARACIONES TÓPICAS, CREMAS, GELES, LOCIONES, UNGUENTOS:

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8.3.4. Evaluación diferencia de lotes: prueba de Fischer.

Si el Fcal es menor al F de la tabla (α = 0.05), se acepta que no hay diferencia estadística

Error estimado para la σB = σ ∑1

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Si el t g.l. calculado es menor al t de la tabla (α = 0.05) el intercepto es cien (100)

8.3.6. Cálculo de la Vida Útil Experimental Mínima

Figura 1. Grafica correspondiente al Yr, Yc y % degradados obtenidos a los diferentes

8.3.7. Elaboración Gráfica Predictiva Vida Útil:

8.3.7.2. La construcción de la gráfica se fundamenta en el supuesto de cinéticas de

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1/T (°K) *10000.

Figura 2. Grafica predictiva de vida útil

• Si el tiempo estimado de vida útil es menor a 24 meses se asigna fecha de

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8.3.7.4. Si el dato obtenido se encuentra dentro de los límites establecidos en la gráfica

8.3.8.1. Vida útil tentativa del producto 36 meses:

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9.2. El Jefe de garantía y/o Control de Calidad diligencia el formato ||CCG-PG-G-014-F1|

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CONTROLADA identificados apropiadamente.

9.6.2. Presentación de resultados

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9.7. Pruebas de estabilidad a Largo Plazo o Estabilidad Natural.

9.7.2. Presentación de resultados

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