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HISTIOCITOSIS Entendemos por histiocitosis un grupo heterogneo de enfermedades de causa desconocida que se caracterizan por la proliferacin de clulas del

sistema mononuclear fagoctico (SMF) (monocitos, macrfagos, clulas dendrticas) en diferentes rganos y sistemas. Dicha proliferacin puede ser localizada (lesin afectando nicamente piel o una lesin aislada en hueso) o bien generalizada, afectando varios rganos o sistemas. Son enfermedades poco frecuentes, de predominio en la edad infantil, con gravedad muy diversa. El histiocito es una clula del sistema inmune que incluye, entre otros, a los macrfagos y a las clulas dendrticas o dendrocitos. Los macrfagos son los encargados de procesar el antgeno y las clulas dendrticas de presentarlo a los linfocitos T. Clasificacin: Clsicamente la Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) las clasifica en tres grandes grupos:

Histiocitos azul marino

En este trabajo nos referiremos solamente a las histiocitosis relacionadas con las CL y a la histiocitosis azul marino. 1. Histiocitosis de clulas de Langerhans Conocida antiguamente como histiocitosis X, constituye una proliferacin de las clulas de Langerhans (CL), que son clulas presentadoras de antgenos localizadas normalmente en la piel y tambin en las mucosas, los ganglios linfticos, el timo y el bazo. Se cataloga en formas localizadas o diseminada. Tiene un espectro clnico muy amplio, que va desde una lesin osteoltica que cura espontneamente hasta una enfermedad letal. Su evolucin es extremadamente variable; indolente durante mucho tiempo o rpidamente progresiva y fatal. Tambin una lesin nica puede evolucionar hacia una forma diseminada o hacia la cronicidad.

Epidemiologa: Puede presentarse a cualquier edad, desde el nacimiento hasta la ancianidad, pero se diagnostica ms entre 1 y 13 aos. Las formas localizadas se observan ms frecuentemente en varones, mientras que no hay predominio sexual en las sistemicas. Se ha demostrado una asociacin inesperadamente alta de HCL con neoplasias, sobre todo leucemias agudas, las cuales pueden preceder, diagnosticarse de forma concomitante o posterior a la HCL. Etiopatogenia:) A pesar de numerosos estudios, la etiologa es an desconocida. La etiologa viral es poco probable, aunque en algunos pacientes se ha encontrado el genoma de un herpes virus tipo 6. Tampoco se ha podido comprobar que sea una alteracin inmunolgica primaria. Se ha planteado la estimulacin de los linfocitos T por un superantgeno, pero esto no se ha podido corroborar. Las CL tienen su origen en las clulas CD34 positivas de la mdula sea, de la cual migran por va hematgena hacia la epidermis cubriendo con sus dendritas el 25 % de su superficie. A partir de la piel migran por va linftica hacia la zona paracortical de los ganglios para cumplir su funcin de presentacin del antgeno a los linfocitos T. Al contrario de los monocitos y macrfagos, su funcin de presentacin del antgeno predomina sobre la actividad fagoctica. En la histiocitosis a clulas de Langerhans (HCL) las CL pueden infiltrar todos los rganos: hgado, bazo, tracto digestivo, pulmn, sistema nervioso central y hueso. Es probable que en su migracin participen molculas de adhesin especficas. Se ha encontrado expresin de los CD54, CD58, 1 integrina, 4, CD2, CD11a, CD11b y CD62L. Anatoma Patolgica: La lesin bsica consiste en un granuloma constituido por clulas de Langerhans, junto a una cantidad variable de monocitos, linfocitos y eosinfilos. Estas clulas tienen un citoplasma claro ligeramente eosinfilo y un ncleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de caf. Poseen una serie de marcadores que permiten identificarlas de forma precisa, de los que los dos ms importantes son la expresin en su superficie del antgeno CD1a (que no se observa en otras clulas de origen histioctico) y la presencia a nivel ultraestructural en su citoplasma de los cuerpos de Langerhans, llamados tambin grnulos de Birbk o cuerpos en raqueta, cuyo origen y funcin se desconocen. Otro marcador es la subunidad beta de la protena S-100, a la que en la actualidad se concede menos valor diagnstico que al antgeno CDla. Clnica: La HCL tiene un amplio espectro clnico y su pronstico est relacionado con la forma de presentacin. Casi todos los rganos del cuerpo pueden ser afectados por HCL.

ENFERMEDAD localizada La forma clsica de esta histiocitosis consiste en afeccin sea en forma de lesiones osteolticas, en general sin reaccin peristica, nicas o mltiples (lo que anteriormente constitua el granuloma eosinfilo), por lo que requiere manejo mnimo e incluso puede revertir espontneamente, tambin se ha reportado HCL a piel o ganglios linfticos. En el caso cutneo se maniestan solamente con lesiones cutneas, semejantes a las formas invasivas en su primera fase, aunque poco extensas y que no progresan, sino que muestran un comportamiento involutivo en varias semanas. ENFERMEDAD diseminada En la enfermedad multisistmica estn afectados muchos rganos y pueden presentarse manifestaciones generales: fiebre, anorexia, prdida de peso, anemia, manifestaciones hemorrgicas (sobre todo petequias localizadas en tronco fundamentalmente), astenia e irritabilidad. Lesin sea: La participacin sea se presenta caractersticamente como un aumento de volumen que puede ser o no doloroso, el crneo es el sitio ms afectado, seguido por los huesos largos, planos y vrtebras. Puede haber infiltracin con aumento de volumen en los tejidos adyacentes. La enfermedad periorbitaria generalmente se presenta con proptosis. La compresin medular es una complicacin rara cuando existe compromiso vertebral. Las radiografas muestran lesiones osteolticas bien definidads, rodeadas por un halo de esclerosis si el defecto ha comenzado a reparar. Piel: Las manifestaciones cutneas son muy frecuentes y a menudo el primer signo de la enfermedad; son lesiones eritematosas y escamosas parecidas a la dermatitis seborreica. Se localizan en la piel del crneo, cara, regiones retroauriculares, pliegues y regin perianal. Mdula sea y sangre perifrica: La anemia y la trombocitopenia no son raras, menos frecuente es la leucopenia. Estas alteraciones se atribuyen a una disfuncin de la mdula sea, pero su patogenia no es clara. En la mdula sea normal no parecen existir CL, aunque s otros tipos de clulas dendrticas. El aumento de histiocitos no es diagnstico y no es frecuente que se encuentre infiltracin, por lo que su estudio no es concluyente.10 Cuando se demuestra infiltracin se acompaa casi siempre de gran hepatoesplenomegalia, lesiones de la piel y fiebre, y tiene valor pronstico desfavorable.19 Recientemente se ha comenzado el estudio del CD1a en la mdula sea por citometra de flujo. Hgado y Bazo: La hepatoesplenomegalia son hallazgos frecuentes. Pueden acompaarse de falla heptica manifestada pos ascitis y/o edema debidos a hipoalbuminemia, sangrado por coagulopata con TP y/o TTP prolongados. La ictericia obstructiva es rara y se asocia con una imagen histolgica que semeja colangitis esclerosantes. Es rara la infiltracin a la vescula. La esplenomegalia masiva generalmente es componente de enfermedad sistmica y es comn que est asociada a pancitopenia.

Pulmn: Puede ser asintomtica o manifestarse con dificultad respiratoria de grado variable. a. Generalmente se acompaan de fiebre, disnea y prdida de peso. En la radiografa de trax aparece un infiltrado micronodular y el diagnstico se realiza por la presencia de clulas CD1a positivas en el lquido del lavado bronquial. Las radiografas de trax caractersticamente muestran un infiltrado intersticial debido a granulaciones micronodulares, puede haber bulas como resultado de cavitacin en los ndulos fibrticos que al romperse pueden ocasionar neumotrax. En la TAC los ndulos pueden aparecer qusticos. Las pruebas de funcin respiratoria muestran disminucin de la capacidad pulmonar total y de la distensin pulmonar. El diagnstico se confirma por biopsia o lavado bronquial.

Pronstico Depende de la edad en el momento del diagnstico y del cuadro clnico inicial. Los nios con menos de 2 aos de edad y disfuncin heptica, pulmonar o de la mdula sea, tienen mal pronstico. Existe una correlacin lineal entre la mortalidad y el nmero de rganos afectados; cuando 1 2 estn tomados, la mortalidad es del 10 %, cuando son ms de 2 la mortalidad alcanza el 90 %. Los pacientes con enfermedad localizada en hueso tienen un excelente pronstico, con mortalidad casi nula. Parece ser que en un nio con enfermedad multisistmica la presencia de lesiones seas tiene buen pronstico, mientras que las lesiones cutneas son de pronstico desfavorable. Diagnstico El diagnstico puede ser presuntivo cuando el cuadro clnico y la morfologa con microscopio ptica son caractersticos; probable cuando a las lesiones histolgicas tpicas se le agrega la positividad por lo menos de 2 de los siguientes marcadores: ATPasa, lectina del man, protena S100 y a D manosidasa, y definitivo cuando hay positividad al CD I a y estn presentes los grnulos de Birbeck en la microscopio electrnico. Hay autores que consideran que cuando el cuadro clnico y radiolgico es tpico, se puede realizar el diagnstico con un estudio histolgico por microscopio ptica con la coloracin de hematoxilina eosina. Tratamiento El tratamiento de las Histiocitosis de clulas de Langerhans est protocolizado internacionalmente por la Sociedad Internacional del Histiocito.

2. HISTIOCITOS AZUL MARINO Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismtica caracterizada por la acumulacin de fosfoesfingolpidos y glucoesfingolpidos en los histiocitos, lo que determina la formacin de numerosos grnulos intracitoplasmticos que adquieren un tpico color azul marino o verdoso cuando se tien con las coloraciones de May-Grnwald-Giemsa o de Wright. Epidemiologa Se transmite de forma posiblemente recesiva, aunque existen casos espordicos. Predomina ligeramente en el sexo femenino y puede descubrirse a cualquier edad, aunque es ms frecuente antes de los 20 aos. Clnica Cursa con hepatosplenomegalia, prpura trombocitopnica, neumopatia intersticial crnica, trastornos neurolgicos y oculares, alteraciones cutneas, cirrosis heptica y trastornos gastrointestinales con malabsorcin. La presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomnica de esta enfermedad, ya que puede observarse en otras gangliosidosis, en las enfermedades de Tay-Sachs, de Wolman, de Fabry, en diversas hiperlipidemias y tambin en pacientes que reciben soluciones lipdicas de nutricin parenteral. Tambin pueden constituir clulas reactivas a una destruccin acelerada de los lpidos de membrana de las clulas hemticas, como ocurre en la leucemia mieloide crnica, las anemias hemolticas crnicas o la prpura trombocitopnica idioptica. Pronstico La evolucin es habitualmente benigna, con supervivencias prolongadas. Se han observado algunos casos de muerte por hepatopata crnica. Por el momento carece de terapia, aunque el TPH puede ser efectivo en casos graves.