Captulo 7

DIAGNSTICO HEMATOLGICO: ANEMIA

*Definicin *Manifestaciones clnicas *Fisiopatologa *Clasificacin volumtrica (VCM) *Casos clnicos *Exmenes complementarios

DEFINICIONES
El diccionario terminolgico de las ciencias mdicas define Anemia como la falta de sangre (an. privativo de; gr. haima. sangre) fenmeno incompatible con la vida humana. No obstante, en clnica se utiliza este trmino para describir la disminucin de la masa corpuscular sangunea, particularmente del nmero de los eritrocitos y por ende del hematcrito y de la hemoglobina. Debemos distinguir, anemia, de hipovolemia, aunque ambas entidades estn relacionadas no son sinnimos, ya que la primera se refiere especficamente a la disminucin de la masa eritrocitaria mientras que la segunda indica la reduccin de todo el volumen sanguneo. En la hemorragia aguda severa ambos fenmenos pueden coincidir. Si la prdida de sangre es moderada y representa menos de 20% del volumen, no existe hipovolemia ya que el paciente aumenta su volumen circulante a ex-

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pensas de la porcin lquida, para compensar la hipoxia relativa. En los pacientes en los que se establece la anemia en forma gradual, existe la tendencia de mantener un volumen relativamente constante.
Cuadro clnico Hemorragia aguda severa Hemorragia aguda moderada Anemia crnica Volemia Hipo Hiper Normo

Las manifestaciones de hipovolemia son esencialmente las del estado de choque, mientras que el sndrome anmico se caracteriza por alteraciones mucocutneas tales como la palidez y la atrofia de las papilas linguales, soplos funcionales, edema perifrico, astenia, adinamia, retardo en el crecimiento. En el sndrome hipovolmico agudo por lo general resulta evidente el sitio de sangrado, mientras que en la anemia existen manifestaciones clnicas especficas del padecimiento de base (ej.: hepatosplenomegalia). Los efectos generales de la anemia y de la hipovolemia, aunque son idnticos en ciertas manifestaciones como la disminucin de la oxigenacin celular y el aumento de la frecuencia cardiaca, difieren completamente en otros; el gas-

Hipotensin arterial

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to cardiaco, por ejemplo, se encuentra aumentado en la anemia y disminuido en la hipovolemia. El manejo de ambas entidades es diferente: la hipovolemia requiere de la administracin urgente de soluciones (no espere hasta tener sangre); la anemia requiere de la clasificacin completa y del establecimiento preciso de su etiologa.
Manifestaciones clnicas Efectos generales Frecuencia cardiaca Frecuencia respiratoria Extraccin de oxgeno Produccin de eritropoyetina Eritropoyesis mdula sea Gasto cardiaco Perfusin tisular Resistencias perifricas Diferencia AV de O2 Presin venosa central Presin arterial Temperatura corporal Gasto urinario Afinidad del 2-3, DPG al O2 Oxigenacin celular A=aumenta N=normal Anemia A A A A A A A N N N N N N D D Hipovolemia A A A N N D D A A D D D D N D D=disminuye

La anemia no es una enfermedad por s misma, se trata de un sndrome que indica la presencia de una alteracin subyacente que debe ser identificada para estar en condiciones de instituir la terapia especfica. La Organizacin Mundial de la Salud recomienda establecer el diagnstico de anemia de acuerdo a los siguientes lmites de referencia: Niveles de decisin clnica para anemia: Adultos: Sexo masculino Sexo femenino Nios: 6 a 14 aos < 6 aos

< 13 g/dL < 12 g/dL < 12 g/dL < 11 g/dL

Los mecanismos que producen anemia se pueden resumir en dos grandes grupos:

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1. Arregenerativa: disminucin de la eritropoyesis. 2. Regenerativa: aumento en la prdida de eritrocitos. Fisiolgicamente los glbulos rojos formados en la mdula sea a travs de la eritropoyesis tienen una vida media de 120 das hasta que son eliminados por el sistema mononuclear fagoctico (SMF). En resumen, todas las anemias son producidas por uno de estos dos mecanismos, los cuales en s mismos incluyen toda una gama de padecimientos especficos. La disminucin de la produccin de eritrocitos puede ser: Alimentaria Deficiencia de hierro Deficiencia de folatos Deficiencia de vitamina B12 Deficiencia de vitaminas B (Niacina, piridoxina). Desnutricin proteica Toxinfecciosa Plomo (sideroblstica) Radiacin (aplsica) Infecciosa (tifoidea) Metablica Hepatopata Uremia Hipotiroidismo Mielodisplsica Anemia aplsica Metaplasia mieloide Eritrodisplasia El aumento en la prdida de eritrocitos puede ser por hemorragia o por hemlisis, las cuales a su vez abarcan diversos padecimientos: Hemorragia Aguda o crnica Visible u oculta.

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Hemlisis Inmunolgica: Auto o isoinmune Eritrocitaria: Hemoglobinopata (talasemia, drepanocitosis) Defectos de membrana (esferocitosis) Defectos enzimticos (G6PDH) Defecto de Membrana + complemento (HPN) Hematozoarios (malaria) Microangioptica: Hiperesplenismo Septicemia Adems de conocer el mecanismo por el que se est presentando la anemia, resulta indispensable establecer el volumen corpuscular medio (VCM) del glbulo rojo lo que en la actualidad se realiza en forma directa, rpida y confiable por medio de los analizadores automatizados. Los equipos ms modernos son capaces de realizar grficas al clasificar millones de clulas en cuestin de segundos. A estas grficas se les conoce como histogramas (Price-Jones) los cuales tienen la cualidad de reflejar el tamao nativo de las poblaciones de eritrocitos. De los histogramas se puede obtener informacin muy valiosa: 1. Nmero de eritrocitos (No. GR) 2. Volumen corpuscular medio (VCM) 3. Amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE)

ADE: Amplitud de distribucin de eritrocitos 70 60 50

% de clulas

40 30 20 10 0

-10 0 50 VCM 100 150

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El ADE es un ndice de la variacin en el tamao de los glbulos rojos. ADE = Coeficiente de variacin porcentual del VCM ADE = [Desviacin estndar/VCM] x 100 ADE = 10 a 15 % En la muestra del individuo normal el histograma es casi simtrico. El ADE se calcula directamente de la grfica. Un ADE de ms de 15% implica una poblacin celular heterognea, es decir anisocitosis. Clasificacin dependiente del volumen corpuscular medio [VCM] Macroctica Deficiencia nutricional (B12, folatos) Mielodisplasia Hemoglobinuria paroxstica nocturna Normoctica Hemorrgica Hemoltica Ferropriva reciente Microctica Ferropriva crnica Talasemia Sideroblstica En un estudio realizado a pacientes anmicos atendidos en la Ciudad de Mxico encontramos 41% casos con cifras de hemoglobina inferiores a 11 g/dL. Al clasificarlos sobre la base del VCM obtuvimos la distribucin que a continuacin se presenta:
Anemia < 11 g/dL Macroctica (VCM > 100) Normoctica (VCM 8199) Microctica (VCM < 81) Total Hombres 5 28 10 43 Mujeres 8 37 12 57 % 12 65 23 100

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De acuerdo a estos datos, todas las variedades de anemia son ms comunes en el sexo femenino. En nuestro medio, existe predominio de la anemia normoctica seguida de la microctica, siendo ms rara la macroctica. Al comparar estadsticamente las variables eritrocitarias en los diferentes tipos de anemia encontramos que no existen diferencias significativas en Hb ni Hto (> 0.05) mientras que CHCM (> 0.10) tiene una utilidad menor que el VCM (< 0.05) para clasificarlas.
Tipo de anemia Macroctica Normoctica Microctica P HB 8.6 (1.3) 9.2 (1.4) 9.2 (1.9) ns HTO 26.7 (3.5) 27.4 (4.4) 29.1 (5.7) ns CHCM 32.5 (2.7) 33.1 (1.2) 31.7 (1.2) > 0.10 VCM 115.9 (13.2) 99.2 (3.4) 71.3 (8.3) < 0.05

La clasificacin integral de anemia es un ejercicio clnico multifactorial en el que participan una serie de variables, particularmente las del laboratorio. Contar con la informacin completa es imprescindible para poder establecer el diagnstico especfico. Conviene integrar un grupo de estudios iniciales bajo el nombre de Perfil de Anemia para que, dependiendo de resultados sensibles y no invasivos, se establezca el diagnstico inicial y la conducta ms apropiada, ya sea tratar al paciente o realizar evaluaciones especficas para confirmar la etiologa ms precisa. Para obtener el mximo beneficio de los estudios de laboratorio es indispensable que se evite el transfundir al paciente hasta que se hayan tomado las muestras. La serie de estudios que consideramos como ms tiles en este Perfil son: Hb, VCM, CMHC, ADE, revisin del frotis sanguneo, reticulocitos, DHL , bilirrubina indirecta, coombs directo. Reporte interpretativo del frotis sanguneo: morfologa eritrocitaria: documenta la presencia de esferocitos, codocitos, drepanocitos, eliptocitos, acantocitos, dacriocitos, esquistocitos, estomatocitos, etc. Los datos de anisocitosis, macrocitosis, microcitosis e hipocroma tienen un inters secundario ya que previamente se cuantificaron en el analizador en forma exacta. Inclusiones: Se debe buscar punteado basfilo, corpsculos de Howell Jolly, anillos de Cabot, presencia de hematozoarios.

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Microscopia de eritrocitos. Leeuwenhoek 1632-1723.

Dependiendo de los hallazgos se diagnostica y clasifica la anemia. Se determina la cintica del hierro srico si la anemia es microctica o bien vitamina B12 y folatos en caso de ser macroctica. Se sugieren los estudios complementarios: Electroforesis Hb, mdula sea, etc. Interpretacin del perfil de anemia: hemoglobina (Hb g/dL) Permite clasificar la intensidad de la anemia como leve (11 a 12), moderada (10 a 11) o severa (< 10).

Morfologa eritrocitaria en el diagnstico de anemia.

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Volumen corpuscular medio (VCM fl): clasifica la anemia con base en el tamao del eritrocito: en macroctica (> 100), normoctica (81 a 99) o microctica (< 80). Concentracin media de hemoglobina corpuscular (CMHC pg): establece si se trata de una anemia normocrmica (> 30) o hipocrmica (< 30) Ancho de distribucin eritrocitaria (ADE %): ndice de anisocitosis, sobre el cual se puede establecer en forma porcentual si se trata de una poblacin homognea (< 15) o heterognea (> 15) de eritrocitos. Reticulocitos cuenta corregida %: reticulocitos % x (hematcrito real/45) 45 = Hto ideal. Es un reflejo confiable de la eritropoyesis en la mdula sea, se considera que estn incrementados a partir de 2%; se debe corregir la cuenta de eritrocitos sobre la base del hematcrito Deshidrogenasa lctica (LDH) Bilirrubina indirecta (BI): la elevacin de ambas establece la posibilidad de un cuadro hemoltico, predomina la LDH en los cuadros agudos mientras que en los cuadros ms crnicos predomina la bilirrubina indirecta. Coombs directo (CD): su positividad indica la participacin inmunolgica, se encuentra negativo en casos de hemlisis por defectos eritrocitarios ya sea enzimticos (G6PDH), de membrana (esferocitosis) o de la molcula de hemoglobina (talasemia, drepanocitosis).
Criterio de clasificacin: Intensidad Tamao del eritrocito Forma del eritrocito Hemoglobina eritrocitaria Poblacin celular Presencia de hemlisis Participacin inmunolgica Actividad medular Prueba de laboratorio: Cifra de hemoglobina. Volumen corpuscular medio. Frotis de sangre perifrica Concentracin media de Hb corpuscular Histogramas y ADE LDH, bilirrubina indirecta Coombs directo Reticulocitos.

CASO CLNICO 1
Femenina de 35 aos de edad con antecedente de Ca folicular de tiroides tratada por tiroidectoma y yodo radiactivo. Gesta 0, san-

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grados menstruales abundantes por miomatosis uterina. Ha recibido transfusin previa. Presenta sndrome anmico caracterizado por palidez de mucosas, atrofia de papilas linguales, uas quebradizas, astenia, adinamia. Se solicita Perfil de Anemia.

Diagnstico presuncional
Los mecanismos potencialmente involucrados en la anemia de esta paciente son: 1. Neoplasia 2. Yodo radiactivo 3. Hipotiroidismo 4. Hemorragia crnica 5. Mecanismo inmunolgico por transfusin previa
Examen Hb VCM CMHC ADE Frotis Reticulocitos DHL B.I. C.D. Resultados Lmites de referencia

8.4 g/dL *14-17 59 fl* 80-99 17.8 *27-31 24% 11-15 * Anisocitosis +, Microcitosis 3 +, Hipocroma 3 + 1% 1-2 129 U/L 92-193 0.2 mg/dL 0.2-0.8 Negativo Negativo

Clasificacin
Anemia microctica, hipocrmica, severa (Hb < 10), poblacin celular heterognea, parcialmente regenerativa, sin hemlisis ni participacin inmunolgica. Exmenes adicionales: Pruebas de funcin tiroidea, hierro srico y saturacin de transferrina.
Examen Hierro Transferrina % Saturacin Ferritina T3 T4 TSH Colesterol Resultados 15 g/dL 204 g/dL 7% 11 g/L 1.2 ng/mL 6.8 g/dL 4.5 UI/mL 159 mg/dL Lmites de referencia *37 - 145 160 - 356 *20 - 45 *20 - 120 0.8 - 2.2 4.5-12 0.35-5 150-220

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Se consider que la deficiencia de hierro por sangrado crnico es el factor ms importante a considerar; se puede descartar hemlisis. La funcin tiroidea se encuentra dentro de lmites normales. Para lograr la recuperacin de las cifras de hemoglobina se administraron soluciones inyectables de hierro dextrn IV y sulfato ferroso VO (BID) en cpsulas de liberacin prolongada; se cit en un mes para evaluacin. Se obtuvo una cifra de 10 g/dL de hemoglobina, reticulocitos 15% y un ADE de 28%. La anisocitosis se intensific por el surgimiento de una nueva poblacin de eritrocitos normocticos. La paciente fue dada de alta a los 2 meses de evolucin con una cifra de 13 g/dL de hemoglobina, reticulocitos de 8% y un ADE normalizado en 13%. En la consulta ginecolgica se logr una normalizacin de las menstruaciones.

CASO CLNICO 2
Paciente femenina de 35 aos de edad, medio socioeconmico bajo, multiparidad gesta VI, para VI. Padecimiento desencadenado durante la ltima gestacin la cual no tuvo control prenatal, manifestado por palidez intensa y disnea de medianos esfuerzos. En el posparto inmediato amerit transfusin. A la exploracin fsica en el puerperio mediato se encontraron mucosas intensamente plidas, atrofia de papilas linguales, soplo sistlico funcional plurifocal, no existen adenomegalias ni hepatosplenomegalia.

Diagnstico presuncional
Los mecanismos potencialmente involucrados en la anemia de esta paciente son: 1. Desnutricin 2. Hemorragia 3. Isoinmunizacin

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Perfil de anemia
Examen Hb VCM CMHC ADE Frotis Reticulocitos DHL B.I. C.D. Resultados 6.5 g/dL 125 fl 30 22% anisocitosis +, 2% 190 U/L 0.7 mg/dL Negativo Lmites de referencia *14-17 80-99* 27-31 11-15* macrocitosis 3 + 1-2 92-193* 0.2-0.8 Negativo

Clasificacin
Anemia macroctica, normocrmica, severa (Hb < 10), poblacin celular heterognea, parcialmente regenerativa, sin hemlisis ni participacin inmunolgica. Exmenes recomendados: Determinacin de folatos, B12, ferritina.

Resultados adicionales
Exmenes cido flico Vitamina B12 Ferritina Resultado 0.9 g/L 200 ng/L 21 g/L Lmites de referencia *2.0 - 20 190 - 765 20 - 120

Diagnstico
La paciente tiene deficiencias mltiples, sin embargo su anemia macroctica se explica fundamentalmente por la deficiencia de folatos. En la anemia megaloblstica por deficiencia de vitamina B12, adicionalmente puede existir datos de hemlisis, habitualmente se asocian a cifras intensamente elevadas de LDH e hiperbilirrubinemia indirecta. Sin embargo estos datos no se observaron en esta paciente. Al administrarle folatos y B12, surgi una poblacin microctica la cual se correlacion con deficiencia de hierro. Al administrarse este ltimo se logr llevar a la paciente a la normalidad.

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Correlacionar el VCM con el ADE es extremadamente til para establecer el diagnstico presuncional de la anemia:

DIAGNSTICO DE ANEMIA CON BASE EN LA POBLACIN CELULAR

Anemia Macroctica Normoctica Microctica Homognea Aplasia Mielodisplasia Sano Hemorrgica aguda Talasemia Esferocitosis sideroblstica Heterognea MO Folatos/B12 Hemlisis inmune Quimioterapia, LGC LLC, HbS, HbC Ferropriva

LGC=Leucemia granuloctica crnica

LLC=Leucemia linfoctica crnica

A los dos datos iniciales (VCM y ADE) se suman las otras variables para afinar el diagnstico:

EVALUACIN DE LA ANEMIA POR LABORATORIO Exmenes adicionales

Los exmenes que se puede necesitar en forma complementaria dependen del tipo de anemia que se haya encontrado y de los hallazgos iniciales.

Anemia no es sinnimo de transfusin.

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Anemias macrocticas
Requieren de la cuantificacin de folatos y de B12; en caso de que estos sean normales, debe sospecharse una mielodisplasia la que se deber estudiar por medio del aspirado de mdula sea.
ANEMIAS Megaloblsticas Mielodisplasia Hemlisis Inmune ANEMIAS Hemorragia Hemlisis ANEMIAS Ferropriva Hemlisis Hemlisis Intoxicacin Plomo MACROCTICAS B 12 / Ac. Flico Dao en MO Linfoma, LES, HPN NORMOCTICAS Ferropriva reciente HbS, HbC, LGC,LLC, QTx MICROCTICAS Severa Talasemia Esferocitosis Sideroblstica Hb VCM CMH ADE RET LDH BI CD D A A A D A A N D A N N D A N N D A N A A A A A Hb VCM CMH ADE RET LDH BI CD D N N N A N N N D N N A A A A N Hb VCM CMH ADE RET LDH BI CD D D D A N N N N D D D N A A A N D D N N A N N N D D D A N A A N

A = Aumentada o anormal N = Normal D = Disminuida

Anemias normocticas
Coombs positivos: se deber realizar el Coombs a 4, 22 y 37 grados centgrados, anticuerpos antinucleares y clulas LE. Las pruebas de Ham y Sucrosa son tiles para el diagnstico de HPN. Electroforesis de protenas, IgG, IgA, IgM, IgE, C3, C4, CH-50. Si se sospecha linfoma tambin deber evaluarse con biopsia de mdula sea (mielograma y biopsia de hueso) de preferencia en crestas iliacas, con aguja de Jamshidi. Coombs negativos: hay que descartar la posibilidad de sangrado oculto en heces, hemosiderinuria y hematuria. Anemias microcticas sin anisocitosis: cuando la poblacin celular es homognea (ADE de 11 a 15%) conviene solicitar las determinaciones de hierro, saturacin de la transferrina, ferritina. Si se sospecha una anemia sideroblstica se solicitar determinacin de PPZ (protoporfirina zinc) y la cuantificacin de los niveles de plomo en sangre. Con anisocitosis: cuando la poblacin celular es heterognea (ADE > 15%) se debe sospechar talasemia, defecto de membrana o deficiencia de enzimas, debindose entonces realizar la electroforesis de hemoglobinas, induccin de drepanocitos y

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fragilidad osmtica. Hay que revisar los antecedentes familiares de anemias hereditarias.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS ANEMIAS MICROCTICAS CON POBLACIN CELULAR HOMOGNEA (ADE < 15%)
Fe CONDICIN Deficiencia de hierro D D Inflamacin crnica D Sideroblstica (plomo) A = Aumentada o anormal N = Normal D = Disminuida Transferrina % Saturacin A D D D N D Ferritina D A N

CONCLUSIN
La biometra hemtica (BH) es uno de los estudios que ms se solicitan a los laboratorios clnicos. Tradicionalmente se interpreta con base en la hemoglobina y el hematcrito, apoyndose sobre todo en la morfologa. En la actualidad con el advenimiento de los contadores electrnicos de clulas, la BH se ha hecho ms confiable y rpida, ya que los parmetros que antes se calculaban por medio de frmulas basadas en variables poco precisas (nmero de eritrocitos) se han tornado sumamente reproducibles. El surgimiento de los histogramas y variables como el VCM y ADE han llevado a nuevas formas de clasificar la anemia. Los histogramas y los clculos matemticos difcilmente desplazarn la morfologa, ms bien la complementarn. Corresponde a los mdicos el aprovecharlos en beneficio de sus pacientes. Anemia no es sinnimo de transfusin. La anemia es uno de los problemas que con mayor frecuencia encontramos en la clnica y sin embargo no siempre recibe la atencin adecuada, ni el tratamiento correcto. El sndrome anmico es un problema multifactorial que debe ser comprendido integralmente en todo su esquema fisiopatolgico desde la eritropoyesis hasta la hemlisis. El objetivo de este trabajo es demostrar que no basta con hacer una biometra hemtica y decidir si se administran hematnicos o se transfunde al paciente. Es bsico contar con ms informacin para hacer el diagnstico oportuno con el tratamiento especfico.

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Neurona del asta posterior de la mdula espinal humana. Micrografa proporcionada por el Dr. Joaqun Carrillo Farga y T.H. Esperanza Monterrubio. Instituto de Hematologa. The Anton Van Leeuwenhek Society for Life & Exact Sciences. Tomada, con autorizacin, de la Revista Mexicana de Patologa Clnica Vol. 49, No. 1 de 2002.

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