Luis Fernando Gmez Uribe

Hipotiroidismo congnito, una responsabilidad de todos

H i p o t i r o i d i s m o c o n g n i t o , u n r e s p o n s a b i l i d a d d e t o d o

Teresa Ortiz Picn, MD

Endocrinloga pediatra y de la adolescencia Departamento de Pediatra Hospital Militar Central Asesora cientfica Laboratorio de Investigacin Hormonal (LIH)

Gladys Laverde de Arbelez

Bacteriloga Directora Cientfica LIH

Definicin
Es un desorden congnito del metabolismo de la glndula tiroidea, caracterizado por una baja produccin de las hormonas tiroideas, de la hormona estimulante del tiroides o de la hormona estimulante de la tirotropina (TSH o TRH respectivamente). Las manifestaciones clnicas no estn presentes en la mayora de los casos y solo pueden ser detectadas tardamente cuando ya se han presentado secuelas irreversibles en el desarrollo psicomotor del nio. El hipotiroidismo congnito (HC) es una de las causas ms comunes de retardo mental prevenible; su incidencia es de 1/4.000 recin nacidos, sin embargo, esta vara de acuerdo con los grupos tnicos estudiados. En Colombia, para el ao 2005, segn informe reportado por el Instituto Nacional de Salud (INS), la incidencia es de 1/3.755. La edad de inicio es desde recin nacido, manifestndose ms en el lactante menor. La identificacin precoz del HC y la instauracin temprana antes del primer mes de vida del reemplazo con hormonas tiroideas, as como

el seguimiento a largo plazo de los pacientes, ha permitido prevenir las secuelas irreversibles de esta patologa.

Causas
Anomalas del desarrollo embrionario de la glndula tiroides: es la causa ms frecuente en nios, puede ser por ausencia completa de la glndula o atireosis, o un defecto en la migracin del tejido tiroideo llamado ectopia tiroidea. Defecto en la sntesis y accin de hormonas tiroideas: sus mecanismos y principales caractersticas estn resumidos en la tabla 1. Se trata de una afeccin hereditaria de transmisin autosmica recesiva. Dficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias: el hipotiroidismo por TSH debe sospecharse cuando existen niveles hormonales tiroideos bajos, asociados a niveles de TSH bajos o normales. Las deficiencias aisladas de TSH son extremadamente raras y generalmente estn asociadas a otras deficiencias hipofisiarias.
CCAP Volumen 7 Nmero 2

19

Hipotiroidismo congnito, una responsabilidad de todos

Antitiroideos de sntesis y yoduro: administrados a una mujer embarazada atraviesan la placenta y pueden ocasionar al recin nacido la formacin de un bocio con cuadro clnico de hipotiroidismo, que regresa habitualmente durante las primeras semanas de vida. Cretinismo endmico: se encuentra en las regiones donde existe bocio endmico: es ocasionado por una insuficiencia perinatal de la glndula tiroides, donde juega un papel muy importante el estado funcional de la glndula materna. Dos factores de gran relevancia son la carencia de yodo y la presencia de sustancias bocigenas en la alimentacin; son responsables de la reduccin de la actividad tiroidea, tanto en la madre como en el feto y en el recin nacido. Resistencia perifrica a las hormonas tiroideas: se caracteriza por la presencia simultnea de niveles elevados de T3, T4 y TSH, no suprimibles con la administracin de hormonas tiroideas (ver tabla 1).

Cardiovasculares: cardiomegalia, soplos y bradicardia. Gastrointestinales: constipacin, retardo en la denticin, dificultad para la alimentacin, peso alto al nacer, abdomen globoso, macroglosia, inapetencia, ictericia prolongada y hernia umbilical. Cutneas: carotinemia, piel gruesa y seca, cabello quebradizo y escaso, hipotermia, piel moteada, voz ronca, edema superficial de genitales y de extremidades, cabello de implantacin baja y mixedema. Msculo-esquelticas: peso normal para talla disminuida, permetro ceflico normal o aumentado, dedos cortos y anchos, pseudohipertrofia, extremidades y cuello corto.

Resea histrica
Entre 1998 y el 2000, el avance ms significativo para la salud pblica en Colombia fue haber iniciado el Programa de Tamizaje Neonatal del Hipotiroidismo Congnito en todo el pas, aprobado mediante la Resolucin 412-Decreto 1544 del 2000 y la Resolucin 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de Salud, acciones de obligatorio cumplimiento en todos los recin nacidos vivos para el diagnstico de HC, a travs de la medicin de TSH neonatal

Hallazgos clnicos
Neurolgicos: hipotona generalizada, no lloran (beb juicioso), retardo en el desarrollo psicomotor, letargia, desinters y somnolencia. Respiratorios: apnea, respiracin nasal, sndrome de dificultad respiratoria y obstruccin nasal.

Tabla 1. Defectos hereditarios en la sntesis y en la accin de las hormonas tiroideas

Anomalas Defectos de captacin de yoduros. Defecto de la conversin de yoduro a yodo. Defecto de la deiodacin de yodotirosinas. Defecto de la unin de yodotirosinas. Defecto de sntesis de tiroglobulina. Resistencia perifrica a la tiroxina. Ausencia de respuesta a TSH.

Mecanismo del dficit Desconocido. En la actividad de peroxidasa. En deyoidasa. Desconocido. Desconocido. Disminucin de afinidad de receptores. Desconocido.

T4-T3 Disminuidas. Normal o disminuidas. Normal o disminuidas. Normal o disminuidas. Disminuidas. Elevadas. Disminuidas.

TSH Aumentada. Normal o disminuida. Normal o disminuida. Normal o elevada. Elevada. Normal o Elevada Elevada.

20 Precop SCP

Teresa Ortiz Picn, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gmez de Arbelez Uribe

en sangre del extremo placentario del cordn umbilical, que hace parte de la atencin integral del parto. Es el programa bandera tanto del Ministerio de la Proteccin Social como del INS en la prevencin de la discapacidad. Simultneamente con el tamizaje neonatal se inici un Programa de Evaluacin Externa del Desempeo (2001). El laboratorio de tamizaje desempea un rol fundamental dentro de los programas de tamizaje neonatal. La ausencia de sntomas especficos en las enfermedades congnitas tamizadas impide el diagnstico clnico al pediatra o neonatlogo, debiendo recurrirse a la determinacin de marcadores bioqumicos para posibilitar su deteccin precoz. El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios, publicado por el INS para tamizaje neonatal de HC, vigilancia por laboratorio, ha permitido estandarizar la tcnica y las metodologas. Las actividades de un programa de HC estn divididas en tres fases:

Toma de muestra en sangre de cordn umbilical

1. Aliste los elementos que va a utilizar (papel de filtro SS 903, jeringa, pinza). 2. Diligencie todos los datos de la tarjeta antes de tomar la muestra, son importantes para la ubicacin del paciente (en casos de requerir ser llamados y por reportes para vigilancia epidemiolgica). 3. Corte del cordn 25 cm de longitud aproximadamente. 4. Coloque la ligadura en forma que evite la prdida de la sangre contenida en el cordn. 5. Corte el extremo proximal del cordn ya ligado. 6. Haga un asa con el cordn, limpie con una gasa sin soluciones yodadas, extraiga 2-3 ml de sangre antes de 20 minutos. 7. Deje caer libremente una gota en cada crculo, no toque el papel de filtro con la mano o cualquier solucin. 8. Verifique que cada gota traspase el papel de filtro. 9. Deje secar la muestra en lugar fresco, superficie plana, evitando cualquier contacto durante tres horas. 10. No apile las muestras ni las exponga a luz solar directa. Guarde cada muestra en un sobre de papel, y refrigere, proteja de la humedad, en lo posible con bolsa desecante hasta el momento del procesamiento.
Toma de muestra en sangre de taln

Fase preanaltica
Involucra actividades de divulgacin, educacin al equipo de salud y a los padres sobre el programa, entrenamiento al personal en la toma adecuada de la muestra de cordn umbilical o taln en los casos en que sea imposible la toma de muestra del cordn, en papel de filtro y asegurando la calidad en lo referente al secado y conservacin antes del envo de las muestras al laboratorio de procesamiento. Las muestras catalogadas como mal tomadas o inaceptables son aquellas cuya aplicacin en el papel filtro no asegura una distribucin uniforme, se han coagulado, son insuficientes o excesivas o estn diluidas. De la calidad de la muestra depende la exactitud de los valores del TSH y el origen de falsos positivos o negativos en la tamizacin.

1. Caliente el taln durante 2 3 minutos en agua tibia a 41C, ropa trmica o masaje.
CCAP Volumen 7 Nmero 2

21

Hipotiroidismo congnito, una responsabilidad de todos

2. Limpie el rea con gasa impregnada en alcohol y seque con otra gasa. 3. Seleccione cualquiera de las reas laterales del taln en el pie del nio y puncione. 4. Limpie la primera gota de sangre con la gasa estril y deje que se forme una nueva gota de sangre. 5. Deje caer libremente una gota de sangre sobre cada crculo de la tarjeta, no toque el papel de filtro con la mano o con cualquier solucin. 6. El secado y almacenamiento sern igual a la muestra de cordn.

con los requisitos de validacin correcta, unidades de medida, mtodo, coordinacin del seguimiento de los resultados anormales y la interpretacin clnica adecuada por parte del mdico. Caso positivo verdadero es cuando al retamizar, tomando muestra de sangre venosa para la obtencin de suero, se confirma el hallazgo bioqumico tpico del HC, caracterizado por la elevacin de TSH y el bajo nivel de T4L. Caso positivo falso se considera cuando al retamizar son normales los resultados de TSH y T4L, lo que descarta el hipotiroidismo. Es importante tener presente que pueden presentarse casos falsos negativos que pasan como normales al tamizaje pero que desarrollan la enfermedad. Tener presente los efectos de la edad cronolgica sobre los rangos de referencia de los ensayos tiroideos en neonatos y nios. El eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo madura durante la infancia hasta el final de la pubertad; las concentraciones de TSH y T4L son elevadas en nios la primera semana de vida y durante el primer ao. En el nio prematuro el patrn de respuesta es menos marcado y se relaciona inversamente con la inmadurez. Los valores de referencia deben ser ajustados por edad para todos los ensayos (tabla 2).
Tabla 2. Valores de referencia

Fase analtica
Comienza con el manejo de la muestra en el laboratorio, vigilando el recibo y registro, identificando las muestras mal tomadas con el objetivo de iniciar la bsqueda del recin nacido para nuevas tomas, procesamiento de la muestra por la metodologa seleccionada y que cumpla con los requisitos de calidad (control de calidad interno y externo), alta especificidad, sensibilidad, exactitud y reproducibilidad. Caso negativo TSH < 20 UI/ml, en sangre del cordn. Caso probable TSH > 20 UI/ml de sangre de cordn o 15 UI/ml de sangre de taln. Ante la sospecha clnica, se requiere confirmacin por laboratorio del HC, con estudio en suero de TSH y T4L.

Edad

Rangos de TSH mUI/l - UI/ml 0,52-16 0,72-13,1 0,55-7,1 0,4-4,0

Rangos de T4L ng/dl 0,64-1,4 0,8-4,1 0,8-4,1 0,6-1,7 0,8-2,0

Recin nacidos a trmino 1,3-20 1-30 das nios 1-30 das nias Nios 1 mes a 5 aos Adultos

Fase posanaltica
Responsabilidad del laboratorio en la entrega oportuna de los resultados, asegurndose de que los mismos queden reportados en la historia clnica y notificando los casos positivos a la Red Nacional de Laboratorios del INS, cumpliendo

La calidad de los programas de tamizaje est garantizada por:

La validacin de los mtodos de medida.

22 Precop SCP

Teresa Ortiz Picn, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gmez de Arbelez Uribe

La definicin de valores de corte propios mediante estudios poblacionales. La minimizacin de falsos negativos. El manejo de un nivel controlado de falsos positivos. La deteccin de una cantidad de casos confirmados significativos desde el punto de vista epidemiolgico. La reduccin significativa en los costos. La disposicin de personal competente capacitado para una apropiada interpretacin de los resultados y para una correcta toma de decisiones.

de laboratorio en general, y los ensayos tiroideos no son la excepcin. En la prctica clnica se encuentran con frecuencia resultados discordantes, que necesitan ser cuidadosamente interpretados mediante un abordaje conjunto entre el laboratorio que los genera y el mdico que maneja al paciente con enfermedad tiroidea supuesta o confirmada.

Algunos pacientes pueden requerir estudios adicionales, como gamagrafa tiroidea, tomografa axial computarizada, mediciones de anticuerpos, que se realizarn de acuerdo con el criterio mdico:

Seguimiento
Equipo de trabajo multidisciplinario entre el laboratorio y los mdicos. Actuar en forma conjunta y eficaz. El programa de tamizaje debe asegurar que se realice un seguimiento de los neonatos con resultado positivo y disponer de mecanismos de accesibilidad a un diagnstico experimentado. Los laboratorios deberan controlar cuidadosamente la proporcin de resultados falsos negativos y positivos, y se debera contar con un endocrinlogo pediatra para los controles de seguimiento que aseguren que se ha realizado un diagnstico y un tratamiento correctos. Si hay un resultado de laboratorio discordante con la clnica del paciente, se deben repetir las pruebas, y no olvidar que pueden haber resultados falsos negativos, debido a que a veces los programas de tamizaje no pueden detectar a nios con hipotiroidismo congnito.

Estudios imaginolgicos: no se debe practicar gamagrafa tiroidea con radioistopos a no ser que se haga con I123 (se descarta disgenesia, ectopia o agenesia). Radiografas del esqueleto: se encuentra retardo en edad sea, ausencia de epfisis distal del fmur y proximal de tibia, epfisis con un punteado escaso y diseminado en los ncleos de osificacin, dando un aspecto poroso y fragmentado, deformidad cuneiforme de anzuelo o gancho en las ltimas vrtebras dorsales y primera y segunda lumbar, vrtebras con doble contorno: platispondilia. En el crneo se encuentra fontanela anterior y posterior aumentada de tamao, presencia de huesos wormianos, aumento de la silla turca, erosin y adelgazamiento de esta. Ecocardiograma: cardiomegalia moderada, efusin pericrdica. Electrocardiograma: bajo voltaje para ondas P, QRS y T.

Importancia de la colaboracin entre el laboratorio y los mdicos

Tratamiento
El objetivo del tratamiento es obtener lo ms rpido posible un estado de eutiroidismo y mantenerlo. La hormonoterapia debe hacerse con la sustitucin de tiroxina (T4) a dosis fisiolgicas. En el hipotiroidismo neonatal se suministran de 25 a 50 g diarios durante el primer ao de vida; en los dems grupos de edad la dosis es de 3 a 5 g/kg/da (tabla 3).
CCAP Volumen 7 Nmero 2

Los mdicos necesitan el respaldo de un laboratorio de alta calidad para un diagnstico eficiente y un manejo costo-efectivo de los pacientes con problemas tiroideos. Ciertos medicamentos y otros interferentes pueden afectar ms del 10% de los resultados

23

Hipotiroidismo congnito, una responsabilidad de todos

Tabla 3. Tratamiento

Edad (aos) 0-3 meses 3-6 meses 6-12 meses 1-3 aos 3-10 aos 10-15 aos > 15 aos

Tiroxina (g/kg/da) 10-15 8-10 6-8 4-6 3-4 2-4 2-3

de este perodo sucede una rpida mielinizacin, multiplicacin de clulas gliales, desarrollo de axones, arborizaciones dendrticas y del nmero de sinapsis. Durante esta fase del desarrollo el cerebro es particularmente vulnerable a la falta de hormonas tiroideas. El desarrollo mental y psicomotor de los nios con HC est en funcin, por lo tanto, del perodo de tiempo expuesto a la falta de tratamiento.

Conclusiones
El compromiso de todos debe ser dar la posibilidad de un tratamiento oportuno y efectivo, que evite las secuelas irreversibles y un seguimiento eficaz, lo cual les brinde a los nios con HC igualdad de oportunidades. Un programa eficiente de tamizaje depende de una estrecha colaboracin entre el laboratorio que lo realiza, los pediatras, los endocrinlogos pediatras y todos los dems que participen en el proceso.

Pronstico
Las secuelas neurolgicas constituyen el problema ms importante del HC no tratado o tratado tardamente. En el hombre, el perodo crtico durante el cual las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo del sistema nervioso corresponde a los ltimos meses de vida fetal hasta el final del primer ao de vida. En el curso

24 Precop SCP

Teresa Ortiz Picn, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gmez de Arbelez Uribe

Lecturas recomendadas
1. Blood Collection on Filter Paper for Neonatal Screening Programs: Approved Standard. Villanova, PA: National Committee for Clinical Laboratory Standards; 1989. NCCLS publication LA4-A. 2. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, Fichera G, Leonardi D, Carta A, et al. Subclinical hypothyroidism in early childhood: a frequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7):3209-14. 3. Dussault JH, Morissette J. Higher sensitivity of primary thyrotropin in screening for congenital hypothyroidism: a myth? J Clin Endocrinol Metab 1983;56(4):849-52. 4. Dussault JH, Coulombe P , Laberge C, Letarte J, Guyda H, Khoury K. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;86(5):670-4. 5. Fisher DA. Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In: Sperling MA (editor). Pediatric endocrinology. 2sd ed. 2002. p. 161-85. 6. Fisher DA. Second International Conference on Neonatal Thyroid Screening: progress report. J Pediatr 1983;102(5):6534. 7. Germak JA, Foley TP Jr. Longitudinal assessment of Lthyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr 1990;117(2 Pt 1):211-9. 8. Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE, LaFranchi SH. Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: ten-year experience in the Northwest Regional Screening Program. J Pediatr 1986;109(6):959-64. 9. Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Intellectual development in children with congenital hypothyroidism in relation to recommended thyroxine treatment. J Pediatr 1991;118(6):850-7. 10. Holtzman C, Slazyk WE, Cordero JF, Hannon WH. Descriptive epidemiology of missed cases of phenylketonuria and congenital hypothyroidism. Pediatrics 1986;78(4):5538. 11. Instituto Nacional de Salud. Tamizaje neonatal de hipotiroidismo congnito. Vigilancia por laboratorio. Bogot; diciembre del 2004. 12. LaFranchi SH, Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE. Screening for congenital hypothyroidism with specimen collection at two time periods: results of the Northwest Regional Screening Program. Pediatrics 1985;76(5):734-40. 13. Marrero-Gonzlez N, Rodrguez C. Hipotiroidismo congnito: historia e impacto del tamizaje. Rev Biomed 2000;11(4):283-92. 14. Muir A, Daneman D, Daneman A, Ehrlich R. Thyroid scanning, ultrasound, and serum thyroglobulin in determining the origin of congenital hypothyroidism. Am J Dis Child 1988;142(2):214-6. 15. Characteristics of infantile hypothyroidism discovered on neonatal screening. J Pediatr 1984;104(4):539-44. 16. Rapaport R. Congenital hypothyroidism: expanding the spectrum. J Pediatr 2000;136(1):10-2. 17. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown RS; Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye CI, Sundararajan S, Varma SK. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117(6):2290-303. 18. Snchez JA. Biosntesis, secrecin y metabolismo de las hormonas tiroideas. En: Pombo M, et al. Tratado de endocrinologa peditrica. 2 ed. Ediciones Daz de Santos S. A., Espaa, 1997. p. 523-33. 19. Van Vliet G, Polak M. Thyroid disorders in infancy. In: Lifshitz F (editor). Pediatric endocrinology. 5th ed. 2sd vol. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 391-404. 20. Vliet GV, Delange F. Goiter and thyroiditis. In: Bertrand J, Rappaport R, Sizonenko P (editors). Pediatric endocrinology. 2sd ed. 1993. p. 270-6. 21. Zakarija M, McKenzie JM, Eidson MS. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1990;70(5):1239-46.

CCAP Volumen 7 Nmero 2

25

Hipotiroidismo congnito, una responsabilidad de todos

examen consultado

9. El hipotiroidismo congnito de etiologa primaria es un desorden de la glndula tiroidea caracterizado por:

A. baja produccin de TSH B. baja produccin de hormonas tiroideas T3 y T4 C. elevacin de la TSH D. a y b E. b y c

10. La causa ms frecuente de hipotiroidismo congnito es:

A. dficit de TSH aislado o asociado a otras deficiencias hipofisiarias B. defecto en la sntesis y accin de hormonas tiroideas C. antitiroideos de sntesis y yoduro D. resistencia perifrica a las hormonas tiroideas E. anomalas del desarrollo embrionario de la glndula tiroides

11. La Resolucin 412-Decreto 1544 del 2000 determin que el tamizaje neonatal para hipotiroidismo congnito es una accin de obligatorio cumplimiento para:

A. todos los recin nacidos vivos de Colombia midiendo TSH neonatal B. solo para los recin nacidos cubiertos por el plan obligatorio de salud (POS) C. los recin nacidos en las zonas de alto riesgo D. todos los recin nacidos midiendo TSH nicamente en sangre de cordn umbilical E. los recin nacidos que presenten signos clnicos

12. Qu garantiza la calidad de los programas de tamizaje?

A. mtodos de baja sensibilidad y especificidad B. minimizacin de falsos negativos C. deteccin de un porcentaje alto de falsos positivos D. disponer de personal competente en todas las etapas del programa E. b y c F. b y d

26 Precop SCP

Teresa Ortiz Picn, MD - Luis Gladys Fernando Laverde Gmez de Arbelez Uribe

examen consultado

13. Identifique cules de los siguientes errores no corresponden a la fase preanaltica:

A. divulgacin y educacin al equipo de salud B. entrenamiento al personal sobre la toma adecuada de la muestra C. identificacin de los datos completos (nombre, direcciones, etc.) del formato D. control de calidad en la metodologa para el anlisis de la TSH E. calidad en lo referente al secado y conservacin de la muestra

14. Los casos positivos verdaderos de hipotiroidismo congnito se confirman por:

A. valor de TSH neonatal > 20 UI/ml B. valor de T4 total elevado C. TSH elevado y T4 libre elevado D. T4 libre disminuido y TSH elevado E. solamente reconfirmacin con TSH neonatal en papel de filtro

15. En el tratamiento la dosis de tiroxina (T4) para nios de 0-3 meses es:

A. 3 a 5 g/kg/da B. 3 a 5 g/da C. 6 a 8 g/kg/da D. 10 a 15 g/kg/da E. 10 a 15 mg/kg/da

16. Recin nacido a trmino con peso de 4.000 g, fontanela amplia e hipotermia, en quien desea descartar hipotiroidismo congnito. Cul de las pruebas practicara a continuacin, teniendo en cuenta que no se hizo tamizaje neonatal y no dispone de un laboratorio clnico especializado?

A. radiografa de crneo B. radiografa de rodillas C. carpograma D. huesos largos E. cuadro hemtico

CCAP Volumen 7 Nmero 2

27