Leucemias.

Leucemia linfoblstica aguda

A. Lassaletta Atienza
Departamento de Hemato-Oncologa Peditrica. Hospital Universitario Nio Jess. Madrid

Resumen

Palabras clave

Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias ms frecuentes en la edad peditrica. La leucemia linfoblstica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias agudas en este grupo de edad. Aunque la etiologa es todava incierta, se han descrito algunos factores predisponentes genticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clnicas suelen ser la consecuencia de la ocupacin de la mdula sea por las clulas malignas (anemia, trombopenia y leucopenia). El diagnstico se realiza mediante el anlisis morfolgico, citogentico y molecular del aspirado de mdula sea. El tratamiento dura aproximadamente dos aos. El pronstico de los nios con LLA ha mejorado espectacularmente en las ltimas dcadas gracias a los nuevos frmacos y en los ltimos aos gracias a un tratamiento adaptado al riesgo de los pacientes. En la actualidad, la tasa de curacin global de las LLA es de aproximadamente el 75% de los pacientes. Leucemia linfoblstica aguda; Pediatra; Tratamiento; Diagnstico.

Abstract

Key words

LEUKEMIAS. ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA Acute leukemia is the most common type of cancer in children. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 80% of the total number of cases of acute leukemia among children. The etiology of acute leukemia is unknown, but many predisposing genetic, environmental, and viral factors have been implicated. The clinical manifestations of leukemia are a direct result of the marrow invasion and resultant cytopenias (anemia, thrombocytopenia, and leukopenia). The diagnoses of acute leukemia requires the presence of 25% or more blasts in the bone marrow. Treatment lasts for a minimum of two years. The outcome for children with ALL has improved dramatically with current therapy resulting in an event free survival exceeding 75% for most patients. Acute lymphoblastic leukemia; Pediatrics; Treatment; Diagnosis.

Pediatr Integral 2004;VIII(5):435-442.

INTRODUCCIN La leucemia linfoblstica aguda (LLA) es la neoplasia ms frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad peditrica. La supervivencia de los pacientes afectos de LLA se ha incrementado notablemente en los ltimos 30 aos, presentando con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 75% en la mayora de los casos. A pesar de estos excelentes resultados, el 25% de los pacientes fracasan en el tratamiento, por lo que son necesarias nuevas estrategias que nos permitan seleccionar a los pacientes que se puedan curar con tratamientos menos txicos y a los

que se beneficien de terapias ms agresivas. La leucemia mieloblstica aguda (LMA), aunque no es tan frecuente como la LLA (tan slo el 15-25% de las leucemias peditricas), es la responsable del 30% de las muertes por leucemia en la edad peditrica. Esto es debido a la peor respuesta al tratamiento quimioterpico, al mayor nmero de complicaciones hemorrgicas al diagnstico y a la necesidad de tratamientos ms agresivos como el trasplante de progenitores hematopoyticos. Un subtipo de LMA, caracterizada por su buen pronstico, es la LMA promieloctica (M 3). En esta leucemia, que comprende el 5-10% de

las LMA, se aade al tratamiento quimioterpico el cido transretinoico (ATRA). El ATRA disminuye notablemente el riesgo de complicaciones hemorrgicas (muy tpicas de la leucemia promieloctica) y favorece la maduracin de las clulas leucmicas mejorando el pronstico de la enfermedad. En la tabla I se describen las diferencias entre las LLA y las LMA. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA Epidemiologa La leucemia aguda linfoblstica es la forma ms frecuente de presentacin del cncer en la edad infantil.

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TABLA I. Principales diferencias entre las LLA y las LMA

LMA

LLA

Presentacin clnica Sntomas constitucionales ms Fiebre frecuente marcados (fiebre, anorexia,...) Hepatoesplenomegalia y Sangrado mucosa oral, linfadenopatas como epistaxis, prpura, expresin de enfermedad petequias extramedular Adenopatas Petequias, prpura Dolores seos Morfologa de los Grandes blastos en el subtipo Ncleo irregular ms frecuente Cromatina irregular Citoplasma abundante con grnulos y bastones de Auer Histoqumica Mieloperoxidasa Sudn negro Esterasa inespecfica CD13, CD14, CD33 Pequeos Ncleo grande Cromatina homognea Citoplasma escaso

pases industrializados. En los pases con poblaciones heterogneas, se ha observado una mayor incidencia de LLA en la raza blanca. Fisiopatologa La LLA es la consecuencia de la transformacin maligna de una clula progenitora linfoide inmadura que tiene la capacidad de expandirse y formar un clon de clulas progenitoras idnticas bloqueadas en un punto de su diferenciacin. Como en toda enfermedad neoplsica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformacin maligna de una clula es multifactorial. En el caso de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide. Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferacin y de reordenamientos genticos; caractersticas que favorecen la aparicin de mutaciones espontneas y de otras alteraciones citogenticas que facilitan la transformacin maligna. Los factores genticos tienen un papel cada vez ms importante en la etiologa de las leucemias agudas (LA). Esta afirmacin esta basada en: 1. Existe una estrecha asociacin de las LLA y algunas traslocaciones cromosmicas (Tabla II). 2. La frecuencia de leucemia aguda es mayor en los familiares de pacientes con LA. 3. Determinadas enfermedades genticas cursan con mayor incidencia de LA (Sndrome de Down, Klinefelter, neurofibromatosis, Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.). Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia destaca la exposicin a las radiaciones ionizantes. El aumento de incidencia de leucemia entre los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki se relacion con la proximidad a la explosin. Se cree que el 1% de las leucemias en el adulto son secundarias a las pruebas radiolgicas realizadas durante su vida. Existe controversia sobre si los campos electromagnticos (telfonos mviles, torres de alta tensin, etc.) incrementan o no el riesgo de leucemia. De momento, los estudios realizados no han encontrado una clara

cido peridico de Schiff Fosfatasa cida (clulas T) Cel. B: CD10, CD19, CD22, TdT Cel. T: CD3, CD7, CD5,CD2,TdT Quimioterapia menos intensa TPH slo para recadas y muy alto riesgo Larga duracin (2-3 aos) Riesgo estndar: 85% Alto riesgo: 75% Lactantes < 50%

Inmunofenotipo

Tratamiento

Quimioterapia intensiva TPH en 1era remisin completa (si donante familiar) Corta duracin (< 9 meses)

Pronstico Donante HLA idntico: 65% (supervivencia libre Sin donante: 40-50% de enfermedad) Lactantes: sin diferencias TPH: trasplante progenitores hematopoyticos.

TABLA II. Traslocaciones cromosmicas ms frecuentes en LLA

Traslocacin t(1:19) (q23; p13)

Frecuencia 5-6%

Genes afectados Caractersticas E2A-PBX1 Fenotipo pre-B Hiperleucocitosis Pronstico pobre. Necesario tratamiento intensivo Cromosoma Philadelphia. Mal pronstico. Hiperleucocitosis Estirpe B. Asociada a LLA lactante. Hiperleucocitosis. Pronstico pobre Fenotipo B. Buen pronstico Marcada sensibilidad a la asparraginasa

t(9:22) (q34;p11)

3-5%

BCR-ABL

t(4:11) (q21;p23)

2%

MLL-AF4

t(12:21) (p13;q22)

25% de las LLA B pre

TEL-AML

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La LLA constituye el 25% de los tumores y el 75% de las leucemias en la edad peditrica. El pico de incidencia mximo se establece entre los dos y los cinco aos de edad. En cuanto al sexo, la LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Las diferencias geogrficas son notables en esta enfermedad; mientras que, en los pa-

ses menos desarrollados, como norte de frica y Oriente Medio, predominan los linfomas y las LLA de estirpe T, en los pases industrializados la LLA de estirpe B es con mucho la ms frecuente de las hemopatas malignas. Este hecho se ha relacionado con la mayor facilidad para la exposicin a determinados agentes medioambientales leucemgenos en los

asociacin. La exposicin a diferentes productos qumicos, como el benceno, se ha asociado a LAM en el adulto. Tambin, la quimioterapia utilizada para el tratamiento de distintos tumores, puede tener efecto leucemgeno (p. ej.: los agentes alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa II). Se ha dado mucha importancia al papel de los virus en el estudio de la etiologa de las leucemias. Esto es debido a que la mayora de las LLA se producen en un perodo de la vida en el cual el sistema inmune est en desarrollo y podra ser ms susceptible a los efectos oncognicos de determinados agentes virales. Hasta el momento, el virus de Ebstein-Barr, en la LLA-L3, y los HTLV I y II, en algunos casos de leucemias del adulto, han sido los nicos con una clara asociacin. Clasificacin Existen distintas formas de clasificar las LLA. La que se utiliza en la actualidad distingue a las LLA segn el estadio madurativo de sus blastos y tiene implicaciones pronsticas. Morfolgica Se han realizado mltiples clasificaciones morfolgicas de las LLA. Slo una, la realizada por el grupo de trabajo Francs-Americano-Britnico (FAB) tiene una aceptacin universal aunque en la actualidad se utiliza poco. Inmunobiolgica La aparicin de los anticuerpos monoclonales y las mejoras en las tcnicas de citometra de flujo y de reaccin en cadena de la polimerasa han permitido clasificar las LLA en distintos tipos segn el estadio madurativo de sus linfoblastos (Fig. 1). Esta clasificacin es la ms utilizada en la actualidad y tiene implicaciones pronsticas y para el tratamiento. Citogentica Los avances de las tcnicas y conocimientos de la biologa molecular de los ltimos aos han permitido identificar casi el 100% de las anomalas citogenticas de las clulas leucmicas. stas pueden afectar al nmero total de cromosomas

LLA de clulas B Pre-B temprana Pre-B Pre-B transicional Linfocito B maduro

Progenitor linfoide

TdT+ TdT TdT+ HLA DR+ HLA DR+ HLA DR+ CD19+ CD19+ CD19+ CD10+ CD20+ CD10 CD20+ IgC + (CALLA) IgS + CD34+ Ig citoplasmtica + y -

HLA DR+ CD19+ CD20+ CR2 +, o +

Clula hematopoytica pluripotencial

TdT+ CD34+

LLA de clulas T Timocito Timocito inmaduro intermedio Timocito tardo Linfocito T maduro

FIGURA 1. Modelo de diferenciacin linfocitaria basado en los estados de maduracin y desarrollo, por la presencia de antgenos en la superficie celular identificados por anticuerpos monoclonales y por la expresin de inmunoglobulinas en el citoplasma o en la superficie

TdT+ TdT+ CD7+ CD7+ CD2+ CD2 CD1+ CD3CD3 CD1CD3 citoplasmtico+ CD4+ y/o CD8+ CD5+ CD5+

TdT CD7+ CD2+ CD4+ o CD8+ CD5+ CD3+

CD3+ CD4+ o CD8+ CD7+ CD5+

o a su estructura. Se ha comprobado que la hiperdiploida (aumento del nmero de cromosomas) en los linfoblastos es un factor de buen pronstico. En la actualidad, sabemos que esto probablemente es debido a que las clulas leucmicas hiperdiploides tienen una mayor predisposicin a la apoptosis, porque son capaces de acumular mayor concentracin de metabolitos activos del metotrexato (poliglutamatos) y por ello son ms sensibles a este frmaco. De todas las anomalas cromosmicas estructurales, las traslocaciones son las ms frecuentes (Tabla II). Clnica Los sntomas iniciales al diagnstico suelen ser la consecuencia de la infiltracin de los linfoblastos en la mdula sea: anemia, trombopenia, leucopenia, dolores seos, etc. La presentacin clnica de los pacientes con LLA refleja infiltracin de la mdula sea por parte de los blastos y la extensin extramedular de la enfermedad. Los sntomas ms frecuentes al diagnstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equimosis, petequias) y neutropenia (fiebre). En la tabla III, se describen los sntomas y los datos analticos ms

frecuentes en pacientes con LLA. Raras veces las LLA se presentan con pancitopenia severa. En este caso, siempre deberemos realizar el diagnstico diferencial con la aplasia de mdula sea. El 65% de los pacientes con LLA presentan algn grado de hepatoesplenomegalia, que suele ser asintomtica. La duracin de los sntomas en pacientes con LLA puede durar das, e incluso meses. La anorexia es frecuente, pero no la prdida de peso significativa. A veces, como consecuencia de la infiltracin de la MO, estos pacientes presentan dolores en huesos largos, e incluso artralgias que pueden confundirnos con enfermedades reumatolgicas. La presentacin clnica de las LLA de estirpe T (un 15% del total de LLA) posee unos rasgos caractersticos. Los pacientes son generalmente de mayor edad y presentan recuentos leucocitarios mayores al diagnstico. No es raro que estos nios debuten con una masa mediastnica (Fig. 2) y tienen una incidencia mayor de afectacin del SNC al diagnstico. Diagnstico La confirmacin del diagnstico se realiza mediante el estudio morfolgico, citogentico y molecular del aspirado de mdula sea.

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TABLA III. Manifestaciones clnicas y de laboratorio al diagnstico de las LLA

Caractersticas clnicas y de laboratorio Sntomas y hallazgos en la exploracin Fiebre Sangrado (prpura, petequias...) Dolor seo Adenopata Esplenomegalia Hepatoesplenomegalia Hallazgos de laboratorio Recuento de leucocitos (mm3) < 10.000 10.000-49.000 > 50.000 Hemoglobina (g/dl) < 7,0 7,1-10,9 > 11 Recuento plaquetas (mm3) < 20.000 20.000-99.000 > 100.000 Morfologa linfoblastos L1 L2 L3

% de los pacientes

61 48 23 50 63 68

53 30 17 43 45 12 28 47 25 84 15 1

FIGURA 2. RX de trax de una nia de 2 aos con una leucemia linfoblstica aguda T (caso clnico)

con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100.000/L) en el 75%. En la extensin de la sangre perifrica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen). El diagnstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el anlisis morfolgico, molecular y citogentico del aspirado de la mdula sea. Nunca deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de mdula sea (MO). La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO confirmar el diagnstico. El subtipo de LLA se definir con los estudios morfolgicos, de biologa molecular y citogenticos de dicho aspirado. Se realizar examen del lquido cefalorraqudeo siempre en toda leucemia al diagnstico, para descartar la afectacin inicial del SNC. Una radiografa de trax inicial nos permitir conocer la existencia de una masa mediastnica. Otros estudios que se realizan al diagnstico son: ecografa abdominal, serie sea, estudio cardiolgico (previo al tratamiento, que incluye frmacos cardiotxicos), bioqumica sangunea (incluyendo LDH, cido rico, calcio, fsforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulacin, serologas (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben obtener cultivos de sangre, orina y de cualquier lesin sospechosa e iniciar el tratamiento antibitico adecuado. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial de la LLA debe incluir enfermedades no neoplsicas, como: la artritis crnica juvenil, la mononucleosis infecciosa (presencia de linfocitos activados), la prpura trombocitopnica idioptica (presencia de trombopenia aislada de origen autoinmune), anemia aplsica (se debe realizar biopsia de MO), linfocitosis secundaria a una infeccin aguda viral, sndrome hipereosinoflico, etc. Tambin, otros tumores de la edad peditrica pueden confundirnos en nuestro diagnstico. Es el caso del neuroblastoma, del retinoblastoma o del rabdomiosarcoma, que por sus localizaciones podran sugerir infiltracin leucmica en esas localizaciones.

Tratamiento El tratamiento de los pacientes con LLA est adaptado al riesgo del paciente al diagnstico y comprende tres fases: induccin, intensificacin (consolidacin) y mantenimiento. La duracin global es de un mnimo de dos aos. En 1948 el pediatra americano Sydney Farber public sus primeros estudios en los que demostr que la aminopterina (anlogo del cido flico) poda inducir remisiones en pacientes con LLA. En la actualidad, ms del 75% de los nios con LLA se curan de su enfermedad. La tendencia actual es a realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente recientemente diagnosticado de LLA; es decir, vamos a administrar un tratamiento ms intensivo al paciente que tiene mayor riesgo de recada al diagnstico y vamos a tratar de no sobretratar al paciente de riesgo estndar. Para ello, debemos clasificar a los pacientes en grupos de riesgo. Factores pronsticos La edad y el nmero de leucocitos al diagnstico, el genotipo de las clulas leucmicas y la respuesta inicial al tratamiento son los parmetros mayormente aceptados y utilizados en la configuracin de los grupos de riesgo. Los pacientes con una edad inferior a dos y superior a diez aos o los que presentan un recuento leucocitario inicial superior a 50 x 109 leucocitos/L tienen un pronstico claramente peor que el resto de pacientes. Este pronstico empeora todava ms en los menores de 1 ao. Algunas anomalas cromosmicas como la t(9:22) o la t(4:11) presentan muy mal pronstico. Los pacientes que tras las primeras 4-6 semanas, que dura la induccin, no presentan remisin completa, tienen una alta tasa de recada y una supervivencia libre de enfermedad reducida. Grupos de riesgo Atendiendo a los factores pronsticos, estos grupos de pacientes podran dividirse en cuatro apartados: Bajo riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 y 9 aos, recuento leucocitario inicial menor de 50.000 y presentar la fusin TEL-AML1 y/o las tri-

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Ante un nio con sospecha de leucemia, debemos realizar una buena anamnesis en busca de signos y sntomas compatibles con el fracaso hematopoytico o la infiltracin extramedular. La exploracin debe ser exhaustiva y minuciosa. Se debe explorar la presencia de equmosis, petequias, adenopatas, palidez cutnea, etc., se debe palpar hgado y bazo, en los varones debemos palpar siempre los testculos. En la mayora de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En l nos encontramos

somas 4, 10 y/o 17. Los pacientes que cumplen estos criterios tienen un pronstico excelente. Riesgo estndar: las mismas caractersticas que el grupo de bajo riesgo pero sin presentar las alteraciones citogenticas (fusin TEL-AML1 o trisomas). Alto riesgo: resto de los pacientes con LLA de estirpe B y pacientes con LLA de estirpe T. Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido nmero de pacientes, constituido principalmente por los enfermos que no logran una remisin completa tras el tratamiento de induccin y aquellos con cromosoma Philadelphia positivo t(9:22). Lactantes: la leucemia en el lactante (nios menores de un ao), por su peor pronstico, se considera un grupo de riesgo aparte. La supervivencia libre de enfermedad en un estudio reciente en el Reino Unido (lnfant 92) fue de tan slo 33% a los cuatro aos. El trasplante de progenitores hematopoyticos se ha demostrado como una buena alternativa teraputica en la leucemia del lactante.

ye tambin la ausencia de afectacin del SNC o de afectacin extramedular. Obtener la remisin completa es la base del tratamiento de la LLA y un requisito imprescindible para tener una supervivencia prolongada. Tras el ingreso inicial (aproximadamente 10-15 das), el paciente acude casi a diario al hospital para recibir la quimioterapia IV, mientras en casa recibe quimioterapia oral. Con la mejora de los tratamientos de soporte y de los agentes quimioterpicos, la tasa de remisin completa alcanzada se aproxima al 96-99%. Intensificacin (consolidacin) La fase de intensificacin es la administracin de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la induccin. Los pacientes ingresan en el hospital durante perodos de 4-6 das para recibir los ciclos de quimioterapia. Posteriormente, se realiza una reinduccin, que consiste en la repeticin del tratamiento de induccin con ligeras modificaciones a los tres meses de adquirir la remisin completa. Mantenimiento Los pacientes con LLA requieren tratamientos de mantenimiento muy prolongados. Se ha comprobado que en algunos pacientes que estn en aparente remisin completa, al analizar sus clulas con tcnicas de biologa molecular, nos encontramos enfermedad mnima residual. Es por ello que los tratamientos de mantenimiento se mantienen al menos durante dos aos, con reevaluaciones frecuentes para la deteccin de recadas. El tratamiento estndar de mantenimiento consiste en la administracin de mercaptopurina oral a diario y de metotrexato semanal oral. Los pacientes realizan el tratamiento de forma ambulatoria, acudiendo a sus revisiones cada 2-4 semanas. Durante el mismo, reciben profilaxis antiinfecciosa con cotrimoxazol tres das a la semana. Pueden acudir a la escuela y realizar una vida prcticamente normal. Tratamiento del SNC El SNC acta como santuario para las clulas leucmicas, porque son protegidas por la barrera hemato-enceflica, que no permite a los agentes quimiote-

rpicos alcanzar concentraciones adecuadas. Para la profilaxis del SNC, utilizamos desde el principio del tratamiento punciones lumbares repetidas y frecuentes con quimioterapia intratecal. Trasplante hematopoytico Como ya hemos visto, con la quimioterapia convencional se obtienen unos resultados excelentes en el tratamiento de los pacientes con LLA. Sin embargo, pacientes con criterios de muy alto riesgo al diagnstico, as como aquellos que sufren una recada, tienen en general una mala evolucin si se les trata slo con quimioterapia convencional. Es en estos pacientes en los que el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) ha conseguido aumentar su supervivencia. Actualmente las indicaciones de TPH en la LLA se resumen en: LLA con t(9:22), pacientes que no alcanzan la remisin completa tras el tratamiento de induccin y pacientes con recada (sobre todo si la recada es precoz). Problemas que puede presentar un paciente con leucemia aguda durante el tratamiento 1. Fiebre: todo paciente con leucemia aguda que presente fiebre durante el tratamiento debe ser evaluado en un centro hospitalario. Hay que recordar que estamos tratando con pacientes inmunocomprometidos. Lo primero que haremos es evaluar el estado general del paciente por si precisara medidas urgentes. Lo segundo ser comprobar si el paciente est neutropnico o si precisa hemoderivados. Siempre extraeremos hemocultivos. Hay que tener presente que estos pacientes son portadores de catteres venosos centrales que pueden ser el foco de la fiebre. Si existe neutropenia febril, se suspender el tratamiento quimioterpico y se iniciar tratamiento emprico intravenoso con antibioterapia de amplio espectro. 2. Toxicidad del tratamiento: la quimioterapia y la radioterapia presentan numerosos efectos adversos. Tambin, podemos encontrarnos efectos secundarios producidos por antibiticos, antiemticos, antihistamnicos, etc. Los pacientes suelen presentar

Tratamiento Se recomienda que la evaluacin inicial y el tratamiento posterior de un paciente con LLA se realice en centros especializados de hemato-oncologa infantil. Aunque como hemos explicado, el tratamiento est dirigido a los distintos grupos de riesgo, en todos ellos comprende las fases de induccin, intensificacin (consolidacin) y mantenimiento. Induccin El objetivo inicial de todo tratamiento de una LLA es inducir una remisin completa con una recuperacin de la hematopoyesis normal. Decimos que un paciente est en remisin completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploracin fsica ni en el examen de sangre perifrica ni de mdula sea. Los valores en sangre perifrica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente y la mdula sea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. La remisin completa inclu-

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mielosupresin de grado variable que puede requerir hemoderivados. La mucositis es frecuente tras el tratamiento con metotrexato. La alopecia (que presenta el 100% de los enfermos) es reversible. Las antraciclinas pueden producir cardiomiopata. Los corticoides (que se utilizan durante perodos prolongados) producen obesidad, disminucin de la mineralizacin, etc. Adems, se han visto asociados a un mayor ndice de necrosis seas. 3. Enfermedad: todo paciente con leucemia aguda debe recibir un seguimiento estrecho de su enfermedad. Se deben explorar fsicamente (incluyendo la palpacin de los testculos en los varones) y analticamente con frecuencia. Siempre que se sospeche una recada se realizar una evaluacin de la mdula sea y del lquido cefalorraqudeo (ya que existen recadas en SNC aisladas). BILIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.* Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 2000; 96: 24-33. Artculo de revisin de la LLA en los lactantes, que por sus caractersticas moleculares y clnicas, pertenecen a un grupo de alto riesgo y tienen un tratamiento distinto al resto de los pacientes. 2.** Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, Raetz E, Relling M, Davies S et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2003; 102-31. Resumen de la reunin de la Sociedad Americana de Hematologa sobre los tratamientos adaptados al riesgo de los pacientes, farmacogentica y nuevos descubrimientos en el terreno de la biologa molecular. 3.* Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, Dalton VK, Gelber RD, Lehmann L et al.

Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 2003; 21: 3616-22. Revisin de las caractersticas y factores pronsticos de las leucemias linfoblsticas agudas de estirpe T. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 2003; 21 (9): 1790-7. Estudio randomizado del Childrens Cancer Group en el que analizan la eficacia de aadir un tratamiento de reintensificacin en los pacientes con LLA de riesgo estndar. La conclusin es a favor de incluir esta reintensificacin en los tratamientos porque aumenta la supervivencia libre de enfermedad. 5.*** Kara M, Kelly MD. Acute Lymphoblastic Leukemia. Weiner MA, Cairo MS. En: Pediatric Hematology/Oncology Secrets. Philadelphia. Hanley and Belfus Inc. 2002; p. 109-114. Este libro, que pertenece a la serie Secrets in... hace una descripcin breve y concisa sobre las preguntas ms frecuentes que se hacen los estudiantes y residentes de los temas ms bsicos de la oncologa peditrica. 6.*** Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. En: Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo A., Poplack D. 4th edition. Philadelphia: Linpicott Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2001. p. 489544. El Pizzo, el Harrison de la oncologa peditrica, en la ltima edicin, realiza una revisin y actualizacin de todo lo que se sabe sobre la leucemia aguda linfoblstica. 7.* Marshall GM, Haber M, Kwan E et al. Importance of minimal residual disease testing during the second year of therapy for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21 (4): 704-9. Evaluacin de la importancia de la deteccin de enfermedad mnima residual en los pacientes con LLA tanto durante el primer ao como durante el segundo. El pronstico de los pa4.*

cientes puede predecirse claramente utilizando estas tcnicas. 8.** Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el nio: treinta aos despus (1968-1997). Haematologica (ed. esp.) 1998; 83 (supl 1). El Dr. Aramburu, quiz la persona con mayor experiencia en LLA en nuestro pas, relata la historia de la LLA en Espaa desde finales de los aos sesenta. 9.* Popat U, Carrum G, Heslop HE. Haemopoietic stem cell transplantation for acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev 2003; 29 (1): 3-10 (review). Revisin de las indicaciones y contraindicaciones del trasplante de progenitores hematopoyticos en el paciente con LLA, incluyendo las distintas fuentes de progenitores. 10.** Pui C-H, Campana D, Evans E. Childhood acute lymphoblastic leukaemia current status and future perspectives. Lancet Oncol 2001; 2: 597-607. Excelente revisin de los ltimos conocimientos en el tratamiento de la LLA, con un apartado final en el que se describen las perspectivas futuras que nos deparan los prximos aos. 11.** Ravindranath Y, MBBS. Recent advances in pediatric acute lymphoblastic and myeloid leukemia. Current Opinion in Oncology 2003; 15: 23-35. Actualizacin de los avances recientes en el campo de la leucemia aguda linfoblstica y de la leucemia aguda mieloblstica. 12.** Rubnitz JE, Pui C-H. Recent advances in the treatment and understanding of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev 2003; 29 (1): 3144. Los autores hacen una revisin y actualizacin de los conocimientos en LLA en el terreno de las alteraciones genticas, farmacogenmica, enfermedad mnima residual y en los avances en el tratamiento. 13.** VM Santana. Leucemia linfoblsticas aguda. En: L. Madero y A. Muoz Villa editores. Hematologa y oncologa peditricas. Madrid: Ergon S.A.; 1997. p. 387-409. Captulo general sobre la LLA, incluyendo aspectos epidemiolgicos, clnicos, patognicos, diagnsticos y del tratamiento.

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Caso clnico
Anamnesis: nia de dos aos de edad que consulta en el servicio de urgencias por edema facial y sndrome constitucional (astenia, anorexia y prdida de peso) de 6 das de evolucin. Dificultad respiratoria desde hace 24 horas. Hace 3 das acude a su pediatra que le diagnostica infeccin respiratoria con broncoespasmo asociado y le pauta azitromicina y salbutamol inhalado. No ha presentado fiebre. Antecedentes personales: embarazo y parto normales. PRN: 2,800 kg. No incidencias perinatales. Vacunada correctamente. Alimentacin correcta sin intolerancias. No antecedentes mdico-quirrgicos de inters. Desarrollo psicomotor normal. No alergias conocidas.

Antecedentes familiares: madre, 35 aos, sana. Padre, 38 aos, sano. Hermano, 6 aos, sano. Abuela materna, cncer de ovario. Ta paterna, 35 aos, meningioma. Exploracin fsica: peso: 12,5 kg. Talla: 91 cm. S.C.: 0,54 m2. T: 36,9 C. T.A.: 90/50. FC: 133 lpm. FR: 32 rpm. SatO2 97%. Buen estado general. Normocoloreada. Lansky 100%. Bien nutrida e hidratada. Microadenias laterocervicales bilaterales. Edema facial con edema palpebral bilateral (edema en esclavina). ACP: rtmica, no soplos. Polipnea. Tiraje intercostal y subcostal. Soplo bronquial. Disminucin del murmullo vesicular bilateral. Abdomen blando y depresible. Hepatomegalia a 3,5 cm debajo del reborde costal. ORL: normal. NRL: pupilas isocoricas y normorreactivas. Pares craneales inferiores normales. No rigidez de nuca. Equimosis en parte distal de las extremidades.

Pruebas complementarias Analtica: Hb 7,6 g/dl. Hto 21,8%. Leucocitos 5.700 x 103 (14% blastos). Plaquetas 96.000/L. Coagulacin normal. Bioqumica normal. RX trax (Fig. 2): se aprecia importante masa mediastnica que se extiende hacia ambos hemitorax. TC crvico-torcico: gran masa ocupando todo el mediastino anterior y parte del mediastino medio, vascularizada, con colapso por compresin de la va area principal y bifurcacin bronquial, produciendo condensacin pulmonar bilateral y derrame. Aspirado de mdula sea: mdula sea compatible con leucemia aguda linfoblstica T. LCR: negativo para clulas malignas. Juicio clnico Leucemia aguda linfoblstica de estirpe T.

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ALGORITMO: PACIENTE CON SIGNOS Y SNTOMAS COMPATIBLES CON INFILTRACIN MEDULAR (ANEMIA, TROMBOPENIA, LEUCOPENIA/ LEUCOCITOSIS) O EXTRAMEDULAR (DOLORES SEOS, HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATAS...)

PACIENTE CON SIGNOS Y SNTOMAS COMPATIBLES CON INFILTRACIN MEDULAR (ANEMIA, TROMBOPENIA, LEUCOPENIA/LEUCOCITOSIS) O EXTRAMEDULAR (DOLORES SEOS, HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATAS...)
Hemograma con frmula Frotis de sangre perifrica

Presencia de blastos en sangre perifrica?

No

Pancitopenia severa? (al menos dos de los siguientes) (Neutrfilos < 500/L Plaquetas < 20.000/L Reticulocitos < 1%)

Aspirado de mdula sea (MO) (estudio morfolgico, molecular y citogentico) Puncin lumbar

> 25% BLASTOS EN MO S No

Sospecha anemia aplsica. Realizar biopsia de MO

Descartar

Clasificacin de la leucemia, estadificacin del riesgo, estudio pretratamiento e inicio del mismo

Infecciones (Parvovirus, hepatitis, VEB, VIH) Artritis crnica juvenil Prpura trombopnica idioptica Sndrome hipereosinoflico Otros tumores (neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma)

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