INTRODUCCIN

Considera al organismo constituido por dos compartimentos individuales, pero interconectados entre si si. .

MODELO BICOMPARTIMENTAL

Compartimento central: central: de facil acceso, el frmaco se distribuye rpidamente, representado por los organos y tejidos ms irrigados. irrigados. Compartimento perifrico perifrico: : Con mayor dificultad de acceso, constituido por rganos y tejidos menos irrigados. irrigados.

Docente: QF. Jos Manuel Delgado Prez Escuela de Qumica y Farmacia Universidad Andrs Bello

En este modelo se supone que la eliminacin de frmaco se produce exclusivamente, l i t desde d d el l compartimento ti t central, t l es decir, d i el l frmaco f presente en el compartimento perifrico debe retornar al compartimento central para ser eliminado eliminado. .

COMPORTAMIENTO CINTICO

COMPORTAMIENTO CINTICO
Dosis

En el compartimento central el frmaco desaparece por eliminacin y distribucin (disposicin del frmaco), mientras que en el perifrico solo por eliminacin.

El frmaco requiere de tiempo para distribuirse en las diferentes zonas del cuerpo p a los q que es capaz de acceder dando lugar a una fase de distribucin y otra de eliminacin. eliminacin .

C. central

K 12 K 21

C. Perifrico

Cc Vdc Xc

Vd p Xp

Ke

K1-2 y k2-1 son las constantes que caracterizan el paso del PA del compartimiento central al perifrico y viceversa.

COMPORTAMIENTO CINTICO
Curva de Ln de Cp vs tiempo, luego de la administracin d i i t i intravascular i t l de un principio activo que se describe segn g un modelo bicompatimental. bicompatimental . a a alfa alfa: a: Distribucin bu Fase Fase beta: beta: Eliminacin

CONSIDERACIONES
A tiempo cero, no hay compartimiento perifrico. perifrico. presencia de frmaco en el

Las concentraciones de frmaco en el compartimiento perifrico se calculan a partir de muestras plasmticas del compartimiento ti i t central t l y corresponden d a valores l promedios di entre todos los rganos y tejidos que componen ese compartimiento. compartimiento . Los niveles de frmaco en el compartimiento perifrico pueden ser mayores o menores que en el central, dependiendo de los valores relativos de k1-2 y k2-1.

CONSIDERACIONES
L La velocidad l id d de d eliminacin li i i d l frmaco del f d d desde el l compartimiento central no puede ser igual ni superior a su velocidad de distribucin hacia el compartimiento perifrico, pues de ser as, el medicamento no se distribuira hacia el mismo y su comportamiento podra ser p . descrito mediante un modelo monocompartimental. monocompartimental

MODELO BICOMPARTIMENTAL
La siguiente ecuacin describe la variacin de la cantidad de frmaco en funcin del tiempo en el compartimiento central: central :

dX = k 21 Xp k12 Xc Ke Xc dt
En el caso del compartimento perifrico: perifrico:

dXp = k12 Xc k 21 Xp p dt

MODELO BICOMPARTIMENTAL
Se tienen dos ecuaciones con dos variables independientes, que podran ser expresadas p p en funcin de macroconstantes, , q que representan los procesos de distribucin( ) y eliminacin ().

MODELO BICOMPARTIMENTAL
En funcin de estas constantes, la cantidad y concentracin del frmaco en el compartimiento central podr expresarse como: como :

+ = k 21 + k12 + ke
= k 21 Ke
: rige g p predominantemente el p proceso inicial hasta alcanzar el equilibrio. equilibrio . : rige el proceso una vez alcanzado el equilibrio equilibrio. . Siempre es mayor que .

Xc =

Xo ( - k 21 ) -t Xo (k 21 ) t e + e -

Cp =

C ( - k 21 ) - t Co Co C (k 21 ) t e + e -

A0 =

Co ( - k 21 ) -

B0 =

Co ( k 21 )

MODELO BICOMPARTIMENTAL
Al reemplazar, se obtiene la ecuacin que describe la variacin de los niveles plasmticos del frmaco frmaco: :

CLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIN

Tomando en cuenta los puntos de la fase monoexponencial, monoexponencial, la curva podra representarse de la siguiente forma forma: :

Cp p = A 0 e t + B 0 e t
El valor de Ao representa la cantidad de frmaco en exceso presente en el l compartimiento i i central l a un determinado d i d tiempo i t. Para calcular la Cp a tiempo cero, dicha ecuacin quedara expresada como como: :

C p = B 0 e t
Al realizar la regresin lineal de Ln de la concentracin plasmtica de la fase monoexponencial terminal frente al tiempo, obtendremos una recta cuya pendiente, en valor absoluto, corresponde a y cuyo intercepto corresponde a Ln B . Bo. Bo

Cp 0 = A 0 + B0

Ln Cp = Ln Bo t

CLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIN

Para calcular el valor de la constante , se emplea p el mtodo de los residuales, para lo cual, a cada valor de concentracin plasmtica en los tiempos correspondientes a la fase de distribucin rpida, rpida se le resta el valor de concentracin correspondiente a la extrapolacin de la fase terminal: terminal:

CLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIN

Ln Cpres = Ln A 0 t
Al aplicar p regresin g lineal, , obtenemos una recta cuya y pendiente corresponde a en valor modular y el intercepto a LnAo

CLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIN

Luego podemos despejar para calcular los valores de k2-1, k1-2 y Ke.

CLCULO DEL DISTRIBUCIN

El frmaco presentar distribucin: distribucin : dos

VOLUMEN

DE

valores

en

el

volumen

de

k 21

(B ) + (A 0 ) = 0 C0

Volumen Vol men de distribucin dist ib cin en el compartimiento compa timiento central cent al (Vdc Vdc) ) Volumen de distribucin del compartimiento perifrico (Vdp Vdp) ) El volumen de distribucin total en el organismo (Vd) Vd) se calcular como la suma de ambos volmenes. volmenes. El volumen de distribucin en el compartimiento perifrico se calcula de manera indirecta dado que no es posible determinar la concentracin del frmaco a ese nivel nivel. .

k 12 = + (k 21 + Ke)
C0 Ke = = (B0 ) + (A 0 ) k 21

CLCULO DEL DISTRIBUCIN

VOLUMEN

DE

CLCULO DEL DISTRIBUCIN

VOLUMEN

DE

COMPARTIMIENMTO CENTRAL
El volumen de distribucin en el compartimiento central corresponde a la relacin entre la cantidad de frmaco en el organismo a tiempo cero y la concentracin plasmtica, ya que a ese tiempo la cantidad de frmaco presente al organismo corresponde a la dosis (X0) y slo existe frmaco en el compartimiento central. central.

COMPARTIMIENTO PERIFRICO
Se puede estimar que la concentracin de frmaco en el compartimiento compa timiento perifrico pe if ico es mxima m ima cuando c ando la velocidad elocidad de entrada de frmaco se iguala a la de salida, es decir, en el instante en que se produce el equilibrio estable de frmaco en el compartimiento perifrico. perifrico. Esto se cumple cuando:

Cp 0 = A 0 + B0

Vdc =

Xo Cpo

dXp = k 12 Xc k 21 Xp = 0 dt

k12 Cp Vdc = k 21 Cperif Vdp

CLCULO DEL DISTRIBUCIN

VOLUMEN

DE

CLCULO DEL TIEMPO VIDA MEDIA

DE

COMPARTIMIENTO PERIFRICO R Reordenando: d d

El tiempo de vida media total se relaciona fundamentalmente con la fase monoexponencial terminal por lo que puede ser calculado de la siguiente forma: forma:

k12 Cp Vdc = Vdp k 21 Cperif

Si se supone que el frmaco no se fija a tejidos particulares del compartimiento perifrico, la concentracin de frmaco en el plasma es igual a la concentracin de frmaco en el compartimiento perifrico, perifrico entonces entonces: :

1/2

Ln 2

Debern considerarse dos vidas medias biolgicas si el frmaco se ajusta a un modelo bicompartimental. bicompartimental. La primera p a una vida media de eliminacin rpida, p , corresponde correspondiente a la fase , es decir:

Vdp =

k 12 Vdc Por tanto: k 21

Vd = Vdc +

k 12 k Vdc = Vdc (1 + 12 ) k 21 k 21

1/2

Ln 2

CLCULO DEL TIEMPO VIDA MEDIA

DE

CLCULO DEL REA BAJO LA CURVA

Por ser un bolus P b l endovenoso, d se podr d calcular l l el l AUC 0- como:
AUC0 =

Si en este caso se calculara t1/2 en base a la constante de eliminacin del frmaco (Ke Ke), ), no se considerara el hecho de que parte del frmaco desaparece del compartimiento central por su distribucin hacia el compartimiento ti i t perifrico. perifrico if i . Es E decir, d i l velocidad la l id d de d eliminacin del frmaco en un modelo bicompartimental estar influenciada por los procesos de eliminacin y distribucin. distribucin.

C p (0) ke

A0

B0

Al expresarlo en funcin de la biodisponibilidad:

AUC 0 =

F X0 Cl

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
No todos los frmacos pueden ser descritos en base a los modelos compartimentales.

MODELOS NO COMPARTIMENTALES

Desventajas de los modelos compartimentales Tratamiento matemtico complejo En clnica se dispone de pocos datos Cp Dificultad Difi lt d de d un solo l modelo d l Menor consideracin de las fuentes de variabilidad

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
"Tratamiento Tratamiento de los datos experimentales que permite estimar los parmetros farmacocinticos sin necesidad de ajustarles a un modelo determinado La evolucin de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribucin normal Ventajas Es posible estimar parmetros farmacocinticos No es preciso discriminar un modelo cintico Es posible predecir Cp tras dosis mltiples

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia) "Tiempo que, molculas de abandonarlo" abandonarlo en promedio, residen en el organismo las frmaco o que, en promedio, tardan en

Depende del frmaco, la forma farmacutica y la va de administracin: Administracin i.v. Se aprecia slo disposicin< solucin oral < Comprimido (Considera disolucin in vivo y ADME) Tiempo medio de residencia: el tiempo necesario para que el 63,2 % de las molculas intactas transiten (sean eliminadas) por el organismo a travs de todos los procesos farmacocinticos. TMR
http://vam.anest.ufl.edu/simulations/firstorderstochasticsim.html#sim

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
kel = 1/MRT
TMR i.v. TMR solucin i.v. TMA TMR sol oral TMD TMR Comp convencional TMR C Compr LC C

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
ka = 1/MAT kd = 1/MDT

TMD

MRTEXT V = TMD + TMAT + TMRIV

MODELOS NO COMPARTIMENTALES

MODELOS NO COMPARTIMENTALES
La Cmx y el tmx se sacan directamente de los datos experimentales. Cmx ser el valor ms alto de Cp observado y t mx, el tiempo de muestreo al cual se alcanza.
Vd rea =
[ABC]0

Cmx

Dosis Ke

tmx
Vd= Cl*MRT

MUCHAS GRACIAS