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Clase 10. Modelo Bicompartimental y No Compartimental

Clase 10. Modelo Bicompartimental y No Compartimental

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INTRODUCCIÓN

Considera al organismo constituido por dos compartimentos individuales, pero interconectados entre si si. .

MODELO BICOMPARTIMENTAL

Compartimento central: central: de facil acceso, el fármaco se distribuye rápidamente, representado por los organos y tejidos más irrigados. irrigados. Compartimento periférico periférico: : Con mayor dificultad de acceso, constituido por órganos y tejidos menos irrigados. irrigados.

Docente: QF. José Manuel Delgado Pérez Escuela de Química y Farmacia Universidad Andrés Bello

En este modelo se supone que la eliminación de fármaco se produce exclusivamente, l i t desde d d el l compartimento ti t central, t l es decir, d i el l fármaco fá presente en el compartimento periférico debe retornar al compartimento central para ser eliminado eliminado. .

COMPORTAMIENTO CINÉTICO

COMPORTAMIENTO CINÉTICO
Dosis

En el compartimento central el fármaco á desaparece por eliminación y distribución (disposición del fármaco), mientras que en el periférico é solo por eliminación.

El fármaco requiere de tiempo para distribuirse en las diferentes zonas del cuerpo p a los q que es capaz de acceder dando lugar a una fase de distribución y otra de eliminación. eliminación .

C. central

K 12 K 21

C. Periférico

Cc Vdc Xc

C

p

Vd p Xp

Ke

K1-2 y k2-1 son las constantes que caracterizan el paso del PA del compartimiento central al periférico y viceversa.

bicompatimental . descrito mediante un modelo monocompartimental. el medicamento no se distribuiría hacia el mismo y su comportamiento podría ser p . a a alfa alfa: a: Distribución bu ó Fase Fase beta: beta: Eliminación CONSIDERACIONES A tiempo cero. presencia de fármaco en el Las concentraciones de fármaco en el compartimiento periférico se calculan a partir de muestras plasmáticas del compartimiento ti i t central t l y corresponden d a valores l promedios di entre todos los órganos y tejidos que componen ese compartimiento. no hay compartimiento periférico. dependiendo de los valores relativos de k1-2 y k2-1. compartimiento . pues de ser así. CONSIDERACIONES L La velocidad l id d de d eliminación li i ió d l fármaco del fá d d desde el l compartimiento central no puede ser igual ni superior a su velocidad de distribución hacia el compartimiento periférico. luego de la administración d i i t ió intravascular i t l de un principio activo que se describe según g un modelo bicompatimental.COMPORTAMIENTO CINÉTICO Curva de Ln de Cp vs tiempo. monocompartimental MODELO BICOMPARTIMENTAL La siguiente ecuación describe la variación de la cantidad de fármaco en función del tiempo en el compartimiento central: central : dX = k 21 ⋅ Xp − k12 ⋅ Xc − Ke ⋅ Xc dt En el caso del compartimento periférico: periférico: dXp = k12 ⋅ Xc − k 21 ⋅ Xp p dt . periférico. Los niveles de fármaco en el compartimiento periférico pueden ser mayores o menores que en el central.

Siempre α es mayor que β. β: rige el proceso una vez alcanzado el equilibrio equilibrio. Bo.k 21 ) α-β B0 = Co ⋅ ( k 21 − β ) α−β MODELO BICOMPARTIMENTAL Al reemplazar. Bo Cp 0 = A 0 + B0 Ln Cp = Ln Bo − β ⋅ t . Para calcular la Cp a tiempo cero. monoexponencial. q que representan los procesos de distribución(α ) y eliminación (β).MODELO BICOMPARTIMENTAL Se tienen dos ecuaciones con dos variables independientes.k 21 ) -α ⋅t Co Co C ⋅ (k 21 − β ) − β ⋅t ⋅e + ⋅e α -β α −β A0 = Co ⋅ (α .k 21 ) -α⋅t Xo ⋅ (k 21 − β) −β⋅t ⋅e + ⋅e α -β α −β Cp = C ⋅ (α . corresponde a β y cuyo intercepto corresponde a Ln B . que podrían ser expresadas p p en función de macroconstantes. Xc = Xo ⋅ (α . la curva podría representarse de la siguiente forma forma: : Cp p = A 0 ⋅ e − α ⋅ t + B 0 ⋅ e − β⋅ t El valor de Ao representa la cantidad de fármaco en exceso presente en el l compartimiento i i central l a un determinado d i d tiempo i t. obtendremos una recta cuya pendiente. la cantidad y concentración del fármaco en el compartimiento central podrá expresarse como: como : α + β = k 21 + k12 + ke α ⋅ β = k 21 ⋅ Ke α: rige g p predominantemente el p proceso inicial hasta alcanzar el equilibrio. . dicha ecuación quedaría expresada como como: : C p = B 0 ⋅ e − β⋅ t Al realizar la regresión lineal de Ln de la concentración plasmática de la fase monoexponencial terminal frente al tiempo. . equilibrio . MODELO BICOMPARTIMENTAL En función de estas constantes. se obtiene la ecuación que describe la variación de los niveles plasmáticos del fármaco fármaco: : CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN Tomando en cuenta los puntos de la fase monoexponencial. en valor absoluto.

CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN Para calcular el valor de la constante α. obtenemos una recta cuya y pendiente corresponde a α en valor modular y el intercepto a LnAo CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN Luego podemos despejar para calcular los valores de k2-1. El volumen de distribución en el compartimiento periférico se calcula de manera indirecta dado que no es posible determinar la concentración del fármaco a ese nivel nivel. . CÁLCULO DEL DISTRIBUCIÓN El fármaco presentará distribución: distribución : dos VOLUMEN DE valores en el volumen de k 21 (B ⋅ α) + (A 0 ⋅ β) = 0 C0 Volumen Vol men de distribución dist ib ción en el compartimiento compa timiento central cent al (Vdc Vdc) ) Volumen de distribución del compartimiento periférico (Vdp Vdp) ) El volumen de distribución total en el organismo (Vd) Vd) se calculará como la suma de ambos volúmenes. k1-2 y Ke. a cada valor de concentración plasmática en los tiempos correspondientes a la fase de distribución rápida. rápida se le resta el valor de concentración correspondiente a la extrapolación de la fase terminal: terminal: CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN Ln Cpres = Ln A 0 − α ⋅ t Al aplicar p regresión g lineal. . volúmenes. se emplea p el método de los residuales. k 12 = α + β − (k 21 + Ke) C0 ⋅ α ⋅ β α ⋅β Ke = = (B0 ⋅ α) + (A 0 ⋅ β) k 21 . para lo cual.

p . periférico entonces entonces: : t 1/2 = Ln 2 β Deberán á considerarse dos vidas medias biológicas ó si el fármaco á se ajusta a un modelo bicompartimental. ya que a ese tiempo la cantidad de fármaco presente al organismo corresponde a la dosis (X0) y sólo existe fármaco en el compartimiento central. corresponde correspondiente a la fase α. La primera p a una vida media de eliminación rápida. Esto se cumple cuando: Cp 0 = A 0 + B0 Vdc = Xo Cpo dXp = k 12 ⋅ Xc − k 21 ⋅ Xp = 0 dt k12 ⋅ Cp ⋅ Vdc = k 21 ⋅ Cperif ⋅ Vdp CÁLCULO DEL DISTRIBUCIÓN VOLUMEN DE CÁLCULO DEL TIEMPO VIDA MEDIA DE COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO R Reordenando: d d El tiempo de vida media total se relaciona fundamentalmente con la fase monoexponencial terminal por lo que puede ser calculado de la siguiente forma: forma: k12 Cp ⋅ Vdc = ⋅ Vdp k 21 Cperif Si se supone que el fármaco no se fija a tejidos particulares del compartimiento periférico. la concentración de fármaco en el plasma es igual a la concentración de fármaco en el compartimiento periférico. en el instante en que se produce el equilibrio estable de fármaco en el compartimiento periférico. COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO Se puede estimar que la concentración de fármaco en el compartimiento compa timiento periférico pe ifé ico es máxima má ima cuando c ando la velocidad elocidad de entrada de fármaco se iguala a la de salida.CÁLCULO DEL DISTRIBUCIÓN VOLUMEN DE CÁLCULO DEL DISTRIBUCIÓN VOLUMEN DE COMPARTIMIENMTO CENTRAL El volumen de distribución en el compartimiento central corresponde a la relación entre la cantidad de fármaco en el organismo a tiempo cero y la concentración plasmática. periférico. es decir: Vdp = k 12 ⋅ Vdc Por tanto: k 21 Vd = Vdc + k 12 k ⋅ Vdc = Vdc (1 + 12 ) k 21 k 21 t α 1/2 = Ln 2 α . es decir. bicompartimental. central.

d i l velocidad la l id d de d eliminación del fármaco en un modelo bicompartimental estará influenciada por los procesos de eliminación y distribución. Es E decir. ). periférico ifé i . distribución. C p (0) ke = A0 α + B0 β Al expresarlo en función de la biodisponibilidad: AUC∞ 0 = F • X0 Cl MODELOS NO COMPARTIMENTALES No todos los fármacos pueden ser descritos en base a los modelos compartimentales. no se consideraría el hecho de que parte del fármaco desaparece del compartimiento central por su distribución hacia el compartimiento ti i t periférico. MODELOS NO COMPARTIMENTALES Desventajas de los modelos compartimentales ¾ Tratamiento matemático á complejo ¾ En clínica se dispone de pocos datos Cp ¾ Dificultad Difi lt d de d un solo l modelo d l ¾ Menor consideración de las fuentes de variabilidad .CÁLCULO DEL TIEMPO VIDA MEDIA DE CÁLCULO DEL ÁREA BAJO LA CURVA Por ser un bolus P b l endovenoso. d se podrá d á calcular l l el l AUC 0-∞ como: ∞ AUC0 = Si en este caso se calculara t1/2 en base a la constante de eliminación del fármaco (Ke Ke).

TMR solución i.ufl.2 % de las moléculas intactas transiten (sean eliminadas) por el organismo a través de todos los procesos farmacocinéticos. residen en el organismo las fármaco o que. TMA TMR sol oral TMD TMR Comp convencional TMR C Compr LC C MODELOS NO COMPARTIMENTALES ka = 1/MAT kd = 1/MDT TMD MRTEXT V = TMD + TMAT + TMRIV . en promedio.edu/simulations/firstorderstochasticsim.MODELOS NO COMPARTIMENTALES "Tratamiento Tratamiento de los datos experimentales que permite estimar los parámetros farmacocinéticos sin necesidad de ajustarles a un modelo determinado“ La evolución de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribución normal Ventajas ¾ Es posible estimar parámetros farmacocinéticos ¾ No es preciso discriminar un modelo cinético ¾ Es posible predecir Cp tras dosis múltiples MODELOS NO COMPARTIMENTALES MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia) "Tiempo que. tardan en Depende del fármaco.v. Se aprecia sólo disposición< solución oral < Comprimido (Considera disolución in vivo y ADME) Tiempo medio de residencia: el tiempo necesario para que el 63. moléculas de abandonarlo" abandonarlo en promedio.html#sim MODELOS NO COMPARTIMENTALES kel = 1/MRT TMR i.v. TMR http://vam.anest.v. la forma farmacéutica y la vía de administración: Administración i.

Vd área = ∞ [ABC]0 Cmáx Dosis Ke tmáx Vd= Cl*MRT MUCHAS GRACIAS . el tiempo de muestreo al cual se alcanza.MODELOS NO COMPARTIMENTALES MODELOS NO COMPARTIMENTALES La Cmáx y el tmáx se sacan directamente de los datos experimentales. Cmáx será el valor más alto de Cp observado y t máx.

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