MODELO BICOMPARTIMENTAL

INTRODUCCIÓN
Organismo constituido por dos
compartimentos interconectados Uno
central de fácil acceso, rápida
distribución (órganos bien irrigados) y
uno periférico, menos accesible, órganos
menos irrigados
 COMPORTAMIENTO CINÉTICO

Dosis

C. central C. Periférico
K 12
Se observa que la distribución
Cc Vdc C p Vd p
del fármaco a algunos órganos Xc Xp
toma tiempo, y se refleja en K 21
dos fases en la curva Cp vs tpo.
Ke
 COMPORTAMIENTO CINÉTICO

Fase alfa: Distribución

Fase beta: Eliminación

A tiempo 0 la Cp en CC es cero

Conc en CP a partir de conc en CC

Conc. Compartimento periferico

mayor o menor que CC
dependiendo de k1-2 y k2-1

Vel. Eliminación desde CC menor

que la vel. De distribución al CP.
 MODELO BICOMPARTIMENTAL
Variación de la cantidad de fármaco en función del tiempo
en el compartimiento central:
dX
 k 21  Xp  k12  Xc  Ke  Xc
dt
Variación en el compartimento periférico:
dXp
 k12  Xc  k 21  Xp
dt
Ecuaciones que representan variables dependientes en función de macroconstante
alfa (distribución) y beta (eliminación):

    k 21  k12  ke
>β
    k 21  Ke
 MODELO BICOMPARTIMENTAL
En función de estas constantes, la cantidad y concentración del
fármaco en el compartimiento central podrá expresarse como:

Xo  (α - k 21 ) -αt Xo  (k 21  β) βt
Xc  e  e
α -β α β

Al dividir por el Vd:

Co  ( - k 21 ) - t Co  (k 21   )   t
Cp  e  e
 -  

Co  ( - k 21 ) Co  ( k 21   )
A0  B0 
- 
MODELO BICOMPARTIMENTAL
Al reemplazar, se obtiene la ecuación que describe la variación de
los niveles plasmáticos del fármaco:

Cp  A 0  e  αt  B0  e βt
El valor de Ao representa la cantidad de fármaco en exceso presente
en el compartimiento central a un determinado tiempo t.
Para calcular la Cp a tiempo cero, dicha ecuación quedaría expresada
como:

Cp 0  A 0  B0
CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE
DISPOSICIÓN
Tomando en cuenta los puntos de la fase monoexponencial, la curva
podría representarse de la siguiente forma:
C p  B 0  e  β t

Al realizar la regresión lineal de Ln de la concentración plasmática de la

fase monoexponencial terminal frente al tiempo, obtendremos una
recta cuya pendiente, en valor absoluto, corresponde a  y cuyo
intercepto corresponde a Ln Bo.
Ln Cp  Ln Bo  β  t
CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN
Para calcular el valor de la constante , se emplea el método de los
residuales, para lo cual, a cada valor de concentración plasmática en los
tiempos correspondientes a la fase de distribución rápida, se le resta el
valor de concentración correspondiente a la extrapolación de la fase
terminal:
Ln Cpres  Ln A 0  α  t
Al aplicar regresión lineal, obtenemos una recta cuya pendiente
corresponde a  en valor modular y el intercepto a LnAo
 CÁLCULO DE LAS CONSTANTES DE DISPOSICIÓN
Luego podemos despejar para calcular los valores de k2-1, k1-2 y
Ke.
(B 0  α)  (A 0  β)
k 21 
C0

k 12  α  β  (k 21  Ke)

C0  α  β α β
Ke  
(B0  α)  (A 0  β) k 21
 CÁLCULO DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• El fármaco presentará dos valores de volumen de distribución:
• Volumen de distribución en el compartimiento central (Vdc)
• Volumen de distribución del compartimiento periférico (Vdp)
• Volumen de distribución total: Vdc +Vdp
El volumen de distribución en el compartimiento periférico se calcula
de manera indirecta dado que no es posible determinar la
concentración del fármaco a ese nivel.
CÁLCULO DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
COMPARTIMENTO CENTRAL

El volumen de distribución en el compartimiento central corresponde a

la relación entre la cantidad de fármaco en el organismo a tiempo cero
y la concentración plasmática, ya que a ese tiempo la cantidad de
fármaco presente al organismo corresponde a la dosis (X0) y sólo
existe fármaco en el compartimiento central.

Xo
Cp 0  A 0  B0 Vdc 
Cpo
CÁLCULO DEL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN
COMPARTIMENTO PERIFÉRICO

Se puede estimar que la concentración de fármaco en el

compartimiento periférico es máxima cuando la velocidad de
entrada de fármaco se iguala a la de salida, es decir, en el instante
en que se produce el equilibrio estable de fármaco en el
compartimiento periférico. Esto se cumple cuando:

dXp k12  Cp  Vdc  k 21  Cperif  Vdp

 k 12  Xc  k 21  Xp  0
dt
 COMPARTIMENTO PERIFÉRICO

Reordenando: k12 Cp
 Vdc   Vdp
k 21 Cperif
Si se supone que el fármaco no se fija a tejidos particulares del
compartimiento periférico, la concentración de fármaco en el plasma es
igual a la concentración de fármaco en el compartimiento periférico,
entonces:
Por tanto:
k 12 k12 k
Vdp   Vdc Vd p  Vd c   Vd c  Vd c (1  12 )
k 21 k 21 k 21

Cálculo de vida media

Ln 2 Ln 2
t 1/2  t 
β  1/2

Vd área: permite calcular la concentración más alta luego de un bolus

Vd ss: relaciona la cantidad total de fármaco en el organismo en el

estado estacionario con el volumen de plasma o sangre, se corresponde
con el

Varea > Vss > V1
 CÁLCULO DEL TIEMPO DE VIDA MEDIA
Si en este caso se calculara t1/2 en base a la constante de
eliminación del fármaco (ke), no se consideraría el hecho de
que parte del fármaco desaparece del compartimiento central
por su distribución hacia el compartimiento periférico. Es decir,
la velocidad de eliminación del fármaco en un modelo
bicompartimental estará influenciada por los procesos de
eliminación y distribución.
CÁLCULO DEL ÁREA BAJO LA CURVA
Por ser un bolus endovenoso, se podrá calcular el AUC 0-∞
como:


C p (0) A 0 B0
AUC 
0  
ke  
Al expresarlo en función de la
biodisponibilidad:

F  X0
AUC0 
Cl
ABSORCIÓN

EXTRAVASCULAR
Absorción: Paso desde el
sitio de administración a la
circulación general
VÍAS: ORAL, INTRA
MUSCULAR, RECTAL, ETC
La absorción un proceso de primer orden caracterizado por una
constante de velocidad (Ka) que se expresa en unidades de
tiempo recíproco (hr-1 ó min-1).

FÁRMACO EN
SITIO DE FÁRMACO
ADMINIS- EN SANGRE FÁRMACO
TRACIÓN ELIMINADO

En lo adelante asumiremos que el proceso de absorción estará

siempre regido por una constante de primer orden y
denominaremos a la cantidad de fármaco en el sitio de
administración como “Xa”. En base a esto podríamos expresar la
variación de Xa en función del tiempo en la siguiente ecuación:
 dXa
  ka  Xa
dt Vel.abs = Vel.elim

Asumimos que Xa es la cantidad

de fármaco en el sitio de
administración que será
absorbida.:
Vel.abs < Vel.elim

Esta ecuación es similar a Vel.abs > Vel.elim

la que describe la
variación de la Cp vs t
luego de la administración
de un bolus EV y al
integrarla obtenemos lo
 Kat
siguiente: Xat  Xao  e Xat  Dosis  F  e Kat

t (h)
Detallando los componentes de esta ecuación podemos
concluir que Xat es la cantidad de fármaco que queda en el
sitio de administración a tiempo t y Xa0 sería la cantidad de
medicamento administrada que será absorbida, cuyo valor
corresponderá a la dosis solo en los casos donde la
biodisponibilidad sea de un 100% (F=1).

Xat  Xao  e  Kat

t (h)
 dX
 ka  Xa  Ke  X Xat  Xao  e  Kat
dt

Si graficáramos directamente el Ln Xa vs t podríamos determinar la Ka pero

generalmente, no contamos con los datos referentes a la cantidad de fármaco
en el sitio de absorción dado la dificultad para obtener dichos valores.

¿Cómo podríamos calcular la Ka a partir de datos plasmáticos?

La variación de la cantidad de fármaco en sangre estará
determinada por lo que entra (debido a la absorción) menos
lo que sale (producto de la eliminación):
Integrando la ecuación dX
 ka  Xa  Ke  X
dt

Obtenemos lo siguiente:
X
F  Xo  ka
ka - Ke

 e - Ket - e - kat 
Expresado en términos de
concentración:
Cp 
F Xo ka
Vd ka - Ke) 
e -Ke t
- e-ka t

CONSTANTE = I
La ecuación nos permitirá calcular el valor de Cp en cualquier
momento si conocemos los parámetros requeridos.
¿Cómo determinar Ka y Ke?
Sabemos que luego de alcanzada la Cpmáx, primará el proceso
de eliminación. Frente a esta situación, podríamos considerar
despreciable el proceso de absorción y graficar los valores de
LnCp vs t para tiempos superiores a tmáx, para obtener una
recta cuya pendiente será la Ke y el intercepto corresponderá
al Ln I.
Abs despreciable en fase de
eliminación (t>tmáx)

Cp 
F Xo ka
Vd ka - Ke) 
e -Ke t
- e-ka t

 Intercepto=LnI=Ln
Obtenemos este
gráfico utilizando
solamente los
valores de Cp en
Pendiente
los que prima la
Ln

eliminación

t (h)

Si determinamos el valor del intercepto, una vez calculado el

resto de los parámetros, podríamos despejar el volumen de
distribución del fármaco o la biodisponibilidad (F).
Cálculo de la Ka. Método de los residuales.
Basándonos en que: Cp  Ie-Ke t - Ie-Ka t

Entonces: Ie-Ka t  Ie-Ke t - Cp

RESIDUAL
Aplicando logaritmo: Ln(RESIDUAL) = LnI - Kat
Por este método podremos calcular el valor de Ka y a partir
del mismo, obtener el valor de la semivida de absorción, es
decir, el tiempo necesario para que la cantidad disuelta o la
concentración de fármaco en el lugar de la absorción se
reduzca a la mitad según la relación: ln 2
t a1/2 
ka
Método de los residuales Intercepto=LnI

Si graficamos los
valores de Ln de los
residuales vs t
obtenemos una recta
cuya pendiente será Pendiente=-Ka

Ln
igual al valor modular
de Ka y el intercepto
corresponderá a LnI.

t (h)

Ln(RESIDUAL) = LnI - Kat

PASOS PARA DESARROLLAR EL MÉTODO DE LOS RESIDUOS
1. Seleccionar los puntos en los cuales prime la eliminación.
2. Obtener la recta al graficar LnCp vs t para estos valores cuya
pendiente será Ke y el intercepto corresponderá a LnI.
3. Sustituir los valores de t anteriores a tmáx en la recta obtenida
(por extrapolación, obtenemos los valores de Cp que
corresponderían a la sección de la curva donde prima la
absorción).
4. Restar las concentraciones extrapoladas de la recta de eliminación
y las concentraciones experimentales obtenidas para cada valor de
t.
5. Obtener la ecuación de la recta cuya pendiente será igual al valor
modular de Ka.
PERÍODO DE LATENCIA

Ln Cp
Según el método de los
residuos, el intercepto de la
recta obtenida durante la fase
de eliminación y el de la recta
de los residuales deben
coincidir y ser iguales al Ln I.
Esto no siempre ocurre debido
a que en ocasiones, el proceso
de absorción se retraza en un
inicio, durante un lapso de
tiempo que se denomina,
período de latencia (tL). Tiempo de latencia t (h)

Este valor se puede obtener gráficamente al trazar las dos

rectas en un papel semilogarítmico.
PERÍODO DE LATENCIA
Para obtener un valor más exacto podemos denominar a los
interceptos de las rectas referentes a los residuos y eliminación
como LnA y LnB respectivamente para despejar el valor de t al
cual se cruzan dichas ecuaciones, es decir, al cual se igualan los
Ln Cp.
Ln A - ka  tL  Ln B  ke  tL
Reordenando: Ln A - Ln B  tL( ka  Ke)
A
Ln
Despejando: tL  B
(ka - Ke)
Cálculo del AUC :

Sabemos que: Cp  B  e  Ket  A  e  kat

Siendo A y B, los interceptos de las dos rectas obtenidas.
t
Sabemos que:

0
C  dt  ABC 0t

Al multiplicar la ecuación anterior por dt e integrar entre 0 y t :

B A
ABC0t   (1  e Ket )   (1  ekat )
Ke ka
Tienden a 0 cuando t tiende a infinito

Al integrar entre 0 e ∞ B A
ABC 0  
Ke ka
Al aplicar el método de los residuos solo podemos asegurar
que la recta obtenida a partir de las concentraciones residuales
representará el proceso más rápido. Para la mayoría de las
presentaciones, la Ka será mucho mayor que la Ke, por tanto,
podremos aplicar este método de la forma estudiada.
Sin embargo, en los medicamentos de liberación prolongada,
ocurre lo contrario, entonces la recta de los residuos
representará el valor de la Ke, modelo conocido como “flip-
flop”. En estos casos, para verificar que constante está
arrojando cada recta deberíamos administrar una dosis del
fármaco en forma de bolus EV para obtener el valor de la Ke y
por comparación, determinamos el valor de la Ka.
Como ya sabemos, el Vd
podrá ser calculado a partir Dosis
Vd área 
del AUC según la siguiente ABC0 Ke


expresión aplicable a todos

los modelos :

Para el cálculo del volumen de distribución de un fármaco

administrado por vía extravascular debemos tomar en cuenta
el hecho de que no toda la dosis alcanzará la circulación
sistémica, por tanto, debemos incluir en esta fórmula el
término referente a la biodisponibilidad (F):

CÁLCULO DEL Vd F  Xo
Vd área 
Ke  ABC 0
CÁLCULO DE tmáx y Cmáx

Cmáx: El más alto valor de Cp alcanzada y tmáx

corresponde al valor de t al cual se alcanza dicha Cp.
 CÁLCULO DE tmáx y Cmáx

En el instante que se alcanza Cmáx,

la velocidad de absorción y
eliminación del fármaco se igualan:
ka e  Ketmáx
Reordenando: I  Ke  e  Ket  I  ka  e kat   katmáx
Ke e

Si aplicamos Ln y despejamos, Ln (ka/Ke)

obtenemos: t máx 
ka  Ke
 Sabemos que:

Cp  I  e-Ket - e-kat 
Entonces: 
C máx  I  e -Ketmáx - e -katmáx 
Reordenando ka e  Ketmáx Ke
 katmáx e katmáx  e Ketmáx 
esta ecuación: Ke e ka

F  Xo Ketmáx
Como: Cp máx 
Vd
e

Al sustituir y simplificar llegamos

a la siguiente expresión: F Xo ka
I
Vd ka - Ke) 
Como veremos, los
valores de Cmáx y
tmáx, son de gran
importancia en los
estudios de
bioequivalencia.
Recordemos que Cmáx
no debe sobrepasar el
valor de la
concentración mínima
tóxica