teMa MonogrFico

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Fisiopatologa de la nefropata diabtica

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Hospital universitario nuestra seora de candelaria. santa cruz de tenerife, **Hospital universitario de Bellvitge. Hospitalet. Barcelona. idiBell, ***Hospital universitario dr. Peset. valencia,****Hospital del norte. madrid.

c. Mora-Fernndez*, M. Maca Heras*, a. Martnez-castelao**, J. l. grriz teruel***, F. de alVaro Moreno****, J. F. naVarro-gonzlez*. grupo espaol de estudio de la nefropata diabtica (geendiaB).

resumen: la hiperglucemia es el hecho central en el desarrollo de las resumen: complicaciones asociadas a la diabetes, habiendo mejorado nuestro conocimiento acerca de los mecanismos ntimos que conducen a la lesin renal. as, hoy en da conocemos que la hiperglucemia y el incremento de la glucosa intracelular resultan en la activacin de vas metablicas alternativas, como la va de los polioles, con la participacin determinante de elementos enzimticos como la aldosa reductasa. del mismo modo, hemos sido capaces de identificar mensajeros intracelulares, como la proten kinasa c, cuyo papel resulta crtico en el desarrollo de la nefropata diabtica (nd). conocemos la ruta de formacin de los productos de glicosilacin avanzada y cmo stos interactan con otros factores para producir el dao tisular. Hemos sido capaces de demostrar la participacin del estrs oxidativo en la patogenia de esta complicacin y su relacin directa con la severidad del dao renal. comprendemos mucho mejor cmo participan diversos factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante-, factor de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido conectivo) en la fisiopatologa de la nd. Hemos disecado el papel

crucial del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la gnesis y progresin del dao renal en el paciente diabtico, y hemos puesto de manifiesto nuevas vas de inters fisiopatolgico, como son las derivadas de la participacin del fenmeno inflamatorio. este gran cuerpo de conocimiento va ms all de su importancia fisiopatolgica dada su gran relevancia en cuanto a sealar nuevas dianas teraputicas que, en muchos casos, han permitido disear estrategias teraputicas con una clara traslacin y aplicabilidad clnica. finalmente, derivado de nuestro mayor conocimiento sobre factores genticos de susceptibilidad, es creciente nuestra comprensin acerca de la variabilidad interindividual en el desarrollo y progresin de la nd, as como en la respuesta a las diversas aproximaciones teraputicas. an con todo, son escasas las certezas y numerosos los interrogantes que quedan por resolver. el conocimiento de los factores fisiopatolgicos que determinan el desarrollo y la progresin del dao renal en la nefropata diabtica (nd) ha mejorado de manera notoria en los ltimos aos. la presente revisin pretende ser una breve puesta al da en relacin a los aspectos ya conocidos, as como presentar aquellos factores novedosos.

nefro plus 2008; 1(1)28-38 palabras claVes: nefropata, diabtica, hiperglucemia, estrs oxidativo, polioles. correspondencia: Juan navarro gonzlez,md,Phd,fasn. servicio de nefrologa. Hospital universitario nuestra seora de candelaria. 38010 santa cruz de tenerife. e-mail: jnavgon@gobiernodecanarias.org criterios de la revisin: se ha realizado una bsqueda en medline para artculos publicados desde el ao 2000 (inclusive). no se utiliz criterios de la revisin: restriccin en base a la lengua de publicacin. Para la bsqueda se emplearon diversos trminos en varias combinaciones: diabetic nephropathy, pathogenesis, pathophysiology, albuminuria, proteinuria, overt nephropathy, incipient nephropathy, hyperglicemia, polyol pathway, aldose reductase, advanced glycation end products, protein kinase c, oxidative stress, growth factors, nuclear factor kappa B, reninangiotensin system, aldosterone, inflammation, cytokines, genes, polymorphisms, genetic susceptibility. se identificaron artculos originales y revisiones, siendo la bibliografa de cada artculo analizada de cara a identificar otras referencias de potencial inters.

la Hiperglucemia como factor determinante de las complicaciones microvasculares de la diabetes De manera caracterstica, el hecho sin duda determinante en la fisiopatologa de las complicaciones asociadas a la diabetes mellitas (DM) lo constituye la presencia de una situacin de hiperglucemia crnica, siendo evidente que un mal control glucmico constituye 28
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un predictor independiente del desarrollo y progresin de la enfermedad renal asociada a la diabetes (ERAD), as como de otras complicaciones de la enfermedad (1). A pesar del reconocimiento de la hiperglucemia como condicin necesaria y principal elemento determinante del desarrollo de la ND, seguimos sin conocer completamente los mecanismos ntimos por los cuales la hiperglucemia conduce a la lesin renal, aunque s

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tenemos certeza de la participacin fundamental de diversos procesos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructurales a nivel renal (ej, hipertrofia glomerular, proliferacin mesangial), y que van a conducir a una modificacin de la hemodinmica corpuscular y la estimulacin de procesos de proliferacin e hipertrofia celulares. La modificacin de diversas molculas por el ambiente hiperglucmico, con la formacin final de los productos avanzados de la glicosilacin (AGEs), juega un papel fundamental. Asimismo, los niveles elevados de glucosa ejercen sus efectos txicos en el interior de las clulas a travs de su incorporacin por transportadores de glucosa, activndose una cadena enzimtica de distintas reacciones que incluyen: formacin de sorbitol, aumento de stress oxidativo, activacin de la proten kinsa C (PKC) y activacin de la ruta de la hexosaminasa. Todas estas vas enzimticas y metablicas van a contribuir a la activacin de citoquinas y de factores de crecimiento que participan de manera activa en la aparicin y desarrollo de la ERAD (2) (Figura 1).
Figura 1.
Diabetes mellitus (Hiperglucemia)

Va de los polioles Proten-Kinasa C

Productos avanzados de la glicosilacin

Estrs oxidativo Sistema renina-angiotensina

Factores de crecimiento

Inflamacin

Susceptibilidad gentica

Nefropata Diabtica

la va de los polioles y actividad de la aldosa-reductasa La aldosa-reductasa (AR) es la primera enzima de la va de los polioles, encargada de catalizar la reduccin de una amplia variedad de compuestos carbonilo, incluyendo las hexosas. Se localiza a nivel citoslico y est presente en diferentes rganos y tejidos; as, la encontramos en el ojo (epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales), en el rin (podocitos, clulas mesangiales, epitelio tubular), y en los nervios perifricos (axones y clulas de Schwann) (3). Esta enzima tiene muy baja afinidad por la glucosa, de forma que esta va de metabolismo se encuentra usualmente inactiva, con una muy baja produccin de sorbitol. Sin embargo, en presencia de hiperglucemia, y al aumentar la glucosa intracelular, se activa la AR con la produccin creciente de sorbitol, lo que conlleva la consiguiente disminucin de nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH), inicindose su propio proceso metablico interfiriendo con la va glicoltica normal. As, en situacin de hiperglucemia, el metabolismo de glucosa por esta va es aproximadamente de un tercio del total. Posteriormente, el sorbitol, por accin de la sorbitol-deshidrogenasa, es metabolizado a fructosa. En todo este proceso tienen lugar cuatro fenmenos:

(i) produccin de sorbitol, (ii) produccin de fructosa, (iii) disminucin del NADPH, y (iv) aumento del nicotinamida adenn dinucletido reducido (NADH), cuyas implicaciones describiremos a continuacin. El sorbitol, al no difundir fcilmente a travs de las membranas celulares, produce un aumento de la presin osmtica intracelular, con el potencial dao tisular por edema celular, aunque este mecanismo est lejos de dar lugar a una alteracin osmtica definitiva. Sin embargo, y de manera particular en las fibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el contra-transportador Na+/Mioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol (DAG) y el subsiguiente freno en la actividad de la ATPasa Na+/K+, causando mayor edema axonal. La disminucin del DAG ocurre exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni la nefropata asociadas a la diabetes, donde se observa un aumento de este compuesto. La hiptesis ms reciente para explicar parte del dao que se produce sugiere que la oxidacin del sorbitol aumenta la relacin NADH:NAD+, inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa gliceraldehdo trifosfato (GADPH) y aumentando la concentracin de triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de este compuesto se incrementa la formacin de metilglioxal, un precursor de los AGEs, y de DAG, que activa la PKC (4). El aumento de NADH favorece la sntesis de DAG, lo que ocurre tanto en el dao renal como en el retiniano, pero no en la afectacin neuronal. Por otra parte, el consumo de NADPH favorece el estrs oxidativo al disminuir el cociente glutatin reducido/oxidado, lo cual acelera los procesos de glicosilacin, as como aumenta la actividad de la va de las pentosas, activando a su vez a la PKC (5). En resumen, la activacin de la AR no slo produce dao celular por s misma, sino que aumenta el dao producido por otros mecanismos como la activacin de la PKC y la glicosilacin proteica (6). Por otra parte, el papel de los polioles en el desarrollo de las complicaciones microvasculares de la diabetes ha sido constatado de manera indirecta mediante el empleo de inhibidores de la AR, como el sorbinil, el tolrestat y el ponalrestat (7). Estas sustancias, que se han mostrado eficaces en la prevencin de la retinopata y la estabilizacin de la neuropata, parecen disminuir el fenmeno de la hiperfiltracin y reducir de forma leve la MAB. Sin embargo, el resultado global del uso estos compuestos ha sido algo desalentador, ya que algunos de ellos se han asociado con reacciones de hipersensibilidad y alteraciones de la funcin heptica, por lo que parece razonable pensar que por el momento no van a jugar un papel relevante en el tratamiento de la ERAD. la protena kinasa c La PKC es una enzima de la familia de las serina-treonina kinasas que comprende quince isoformas que tienen en comn el ser capaces de fosforilar las protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares, y cuya consecuencia es la regulacin de diversas funciones vasculares, que incluyen la contractilidad, el flujo, la proliferacin celular y la permeabilidad vascular. La isoforma PKC-2 aumenta su actividad en las clulas endoteliales de retina y rin cuando stas son expuestas a la hiperglucemia,
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debido al aumento en la sntesis de novo de DAG, un potente estimulador endgeno de esta enzima. Este aumento en la sntesis de DAG a partir de la hiperglucemia ocurre gracias a la activacin de la va de las pentosas y a una mayor oferta de dihidroxiacetonfosfato (DHAP). La PKC-2, a su vez, activa la fosfolipasa A2, aumentando as la produccin de prostaglandina PGE2 y de Tromboxano-A2. Estos ltimos mediadores modifican drsticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina II (AII) en el msculo liso vascular, cambios importantsimos en la gnesis del dao renal presente en la diabetes. Las clulas vasculares de los diabticos muestran una activacin de la PKC, cuyo papel se ha visto claramente implicado en el dao celular presente en la diabetes (8). As, el empleo de inhibidores de la PKC (LY-333531) y de la PKC-2 se asocian a efectos beneficiosos a nivel renal, con reduccin de la hiperfiltracin glomerular, de la microalbuminuria (MAB), de la sobrexpresin del factor transformante del crecimiento- (TGF-) y del depsito de matriz extracelular (9). Sin embargo, estudios clnicos recientes con ruboxistaurina en pacientes diabticos con retinopata no han mostrado ser eficaces en el control del dao renal (10). Por otro lado, la variedad de isoformas de este grupo enzimtico ha permitido inicar la bsqueda de nuevas dianas teraputicas, como la PKC- , que se ha propuesto como una posible alternativa ya que ratones knock-out para esta enzima no desarrollan MAB (11). productos avanzados de la glicosilacin La glicosilacin avanzada es el proceso no enzimtico por el cual se produce la unin de azcares reductores como la glucosa, a diferentes molculas como protenas. Este proceso tiene lugar en etapas sucesivas, las primeras son rpidas y reversibles, mientras que las finales son lentas e irreversibles: 1) La asociacin del azcar con la protena, que resulta de la adicin del grupo carbonilo del azcar al grupo amino de la protena, formando la denominada base de Schiff, estable por un corto tiempo. 2) Reordenamiento de los enlaces qumicos, dando lugar a un producto ms estable denominado genricamente producto de Amadori. 3) El compuesto de Amadori sufre una serie de transformaciones que conducen a la formacin de los AGEs. El mecanismo de estas reacciones no se conoce con detalle, aunque se sabe que involucran complejos reordenamientos intramoleculares y que, en algunos casos, la asociacin entre varios de estos compuestos da lugar al entrecruzamiento entre distintas protenas o entre distintas zonas de una misma protena (12). Los AGEs se han relacionados con diferentes efectos a nivel renal, como la modificacin de componentes estructurales de la membrana basal o de la matriz extracelular. Adems, se han descrito receptores para estas molculas (RAGE) que se expresan en diferentes localizaciones renales, incluyendo podocitos, clulas endoteliales y musculares lisas, clulas mesangiales y clulas epiteliales tubulares (13). La unin a estos receptores determina la activacin de diversas vas de sealizacin intracelular, con la subsiguiente generacin de especies reactivas de oxgeno, la activacin de factores de transcripcin como el factor nuclear kappa B (NFkB), la liberacin de citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral- (TNF) o las interleukinas (IL) 1 y 30
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6, la expresin de molculas de adhesin y factores de crecimiento, como el TGF- o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) (13,14), elementos todos ellos que han sido relacionados con la patogenia del desarrollo y progresin de la ND. Adems de trabajos in vitro y en modelos animales, hoy en da disponemos de estudios clnicos que implican de forma definitiva a los AGEs en el desarrollo de las complicaciones de la DM (15,16). Finalmente, la intervencin sobre los AGEs como diana teraputica ha demostrado potenciales beneficios. El contenido de AGEs en la dieta se ha sugerido como un factor de riesgo para el desarrollo de ND, habindose relacionado una dieta baja en AGEs con una reduccin en las concentraciones de mediadores inflamatorios en pacientes diabticos (17), as como con un efecto nefroprotector en modelos animales (18). Otra estrategia ira dirigida a la inhibicin de la formacin de AGEs. As, estudios clnicos con el uso de pimagedina en pacientes diabticos tipo 1 mostraron un enlentecimiento en la prdida de filtrado glomerular, aunque sin beneficio significativo sobre la progresin de la nefropata establecida (19). Interesantemente, ha sido recientemente postulado que parte de los efectos renoprotectores no hemodinmicos derivados del uso de inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECAs) pueden estar en relacin con la inhibicin de la formacin de AGEs (20). Otra aproximacin se basa en el empleo de agentes que actan rompiendo las uniones entre las molculas que forman los AGEs (protenas y azcares). Estudios en modelos animales con este tipo de compuestos, como el ALT-711, han mostrado una atenuacin del dao renal (21,22). Finalmente, es posible inhibir la unin de los AGEs a sus receptores mediante el empleo de formas solubles de stos o de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra los RAGE, aproximaciones que han demostrado reducir la albuminuria y atenuar la expansin mesangial y la esclerosis glomerular en modelos animales (23,24). estrs oxidativo La alta actividad metablica del rin determina la generacin de una importante cantidad de molculas oxidantes, entre las que destacan las especies reactivas de oxgeno (ROS), como el perxido de hidrgeno y el anin superxido. Para su eliminacin, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidante formado por elementos enzimticos (superxido dismutasa, glutatin peroxidasa, catalasa ) y no enzimticos (glutation, cido ascrbico, -tocoferol ). El estrs oxidativo, situacin en la que existe un exceso de estas molculas altamente reactivas con capacidad oxidante, ha sido relacionado con importantes acciones deletreas, como peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas, dao de cidos nucleicos, induccin de factores de transcripcin como NFkB, estimulacin de la hipertrofia y proliferacin celular, o induccin de apoptosis (13,25). La hiperglucemia es una situacin inductora de estrs oxidativo, tanto a travs de vas enzimticas como no enzimticas. Dentro de estas ltimas se encuentran la auto-oxidacin de la glucosa, los fenmenos de glicosilacin avanzada, la va de los polioles y, de manera crtica, las alteraciones del metabolismo mitocondrial, habindose sugerido que uno de los fenmenos iniciales en el desarrollo de las complicaciones de la DM es la formacin de

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ROS por las mitocondrias (26). En cuanto a las rutas enzimticas, destaca la va de la NADPH oxidasa, una importante ruta de produccin de anin superxido a nivel celular y vascular en pacientes diabticos (13). Todas las estructuras renales son susceptibles de sufrir dao oxidativo. En la ND ha sido demostrada la relacin directa entre la severidad de la lesin renal y el grado de estrs oxidativo. As, pacientes diabticos con nefropata establecida exhiben un mayor grado de dao oxidativo del ADN que pacientes con MAB, mientras que pacientes con un aumento en la excrecin urinaria de albmina (EUA) muestran mayores niveles de peroxidacin lipdica que sujetos con normoalbuminuria (28). Documentos histolgicos demuestran la presencia de productos de glico-oxidacin y lipo-oxidacin en la matriz mesangial y en las lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabticos. Por otra parte, diversos estudios han observado que la actividad enzimtica de superxido dismutasa se encontraba reducida en sujetos diabticos, indicando una asociacin entre la alteracin en la capacidad antioxidante y la ND (29). La intervencin dirigida a reducir el estrs oxidativo ha sido postulada como una estrategia teraputica de utilidad en la ND. Desde el punto de vista no farmacolgico, la reduccin de peso y la restriccin de la ingesta de sodio han sido sugeridas como estrategias tiles (30). En relacin a las estrategias farmacolgicas, se han empleado diversos antioxidantes para valorar su potencial beneficio como agentes renoprotectores, aunque los resultados, en general, no han sido consistentes (13,25). El empleo de vitamina E, vitamina C o cido lipoico en modelos animales demostr efectos beneficiosos sobre la reduccin del estrs oxidativo y la proteccin de estructuras renales frente a este dao. Sin embargo, la traslacin clnica de estos resultados ha sido limitada. Estudios clnicos sugieren que las vitaminas C y E pudieran mejorar la funcin endotelial en los pacientes diabticos, aunque no hay datos concluyentes en relacin a los beneficios sobre la ND. Lo que s conocemos hoy en da es que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA), as como las estatinas, frmacos que han sido relacionados con propiedades nefroprotectoras, asocian propiedades moduladoras sobre el estrs oxidativo. As, estudios clnicos han demostrado que la adicin de bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina II a pacienes con ERC y proteinuria tratados con IECAs, result en un descenso de la peroxidacin lipdica y de la oxidacin de la albmina urinaria (31). En relacin a las estatinas, el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 hiperlipidmicos con simvastatina produjo, incluso antes de evidenciarse un descenso en los niveles de colesterol, una reduccin en la generacin de estrs oxidativo, indicando un efecto directo sobre este fenmeno (32). Factores de crecimiento y dao renal asociado a la diabetes El papel de los fenmenos de inflamacin y reparacin tisular en la patogenia de las enfermedades renales se ha puesto de manifiesto en diversos estudios. En este sentido, las complicaciones microvasculares presentes en la diabetes constituyen un

paradigma de la accin lesiva de numerosas citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento (33). Respecto a estos ltimos, en los ltimos aos se ha observado la participacin predominante de algunos de ellos, como son el factor de crecimiento transformante- (TGF-), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) (tabla 1). Factor de crecimiento transformante- La superfamilia del TGF- est formada por un gran grupo de polipptidos extracelulares que participan en procesos de crecimiento, desarrollo, diferenciacin y homeostasis a travs de su interaccin con receptores de la membrana celular. El TGF- representa uno de los factores biolgicos con mayor capacidad de generacin de fibrosis, existiendo evidencias in vitro e in vivo de su accin inductora de la sntesis de procolgeno y colgeno, la generacin de matriz extracelular-intersticial, as como de la inhibicin de la degradacin del colgeno por medio de la activacin del PAI-1 (inhibidor del activador del plasmingeno). De manera esquemtica, estos procesos se inician a partir de seales extracelulares que llegan al ncleo vehiculizadas por un tipo de protenas fosforiladas conocidas como Smads (2 y 4), que van a producir la activacin de la transcripcin de determinados genes.

tabla 1. acciones biolgicas de los factores de crecimiento involucrados en la fisiopatologa de la nefropata diabtica.

Factor de crecimiento transformante- estimula la transcripcin de genes y la produccin de colgeno, fibronectina, tenasoina, osteonectina, osteopondina, trombospondina y glicosaminglicanos de la matriz. Provoca el ensamblaje de fibras, fibronectina y proteoglicanos para producir el estroma intersticial. inhibe la transcripcin de colagenasa y de estromalina. estimula la sntesis de metaloproteinasas. accin inmunosupresora local (disminuye la actividad de los linfocitos t y la produccin de inmunoglobulinas por los linfocitos B, salvo la iga). induce la sntesis de endotelina. Factor de crecimiento del endotelio vascular mitognesis de clulas endoteliales. favorece la permeabilidad vascular. favorece la expresin de colagenasas y de serina proteasas. Produccin de xido ntrico y vasodilatacin. estimula el transporte de las hexosas. Factor de crecimiento del tejido conectivo efecto supresor sobre vas protectoras: - wnt (facilita la regeneracin y la supervivencia celular). - BmP (protena morfognica sea: inhibe el depsito matriz extracelular y bloquea el efecto de tgf-). efecto estimulador sobre vas dainas: - factor de crecimiento transformante-. - receptores de neurotrofina. - receptores tipo integrina.
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El TGF- juega un papel patognico significativo en diversas variedades de glomerulonefritis crnica, en la ERAD y en la nefropata crnica del injerto (34), actuando mediante la induccin y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias a su efecto regulador sobre la proliferacin celular, as como en la sntesis y degradacin de la matriz extracelular. La hiperglucemia es un inductor de la produccin de TGF-. As, en individuos sanos donde se mantiene una situacin de hiperglucemia durante unos minutos se produce un aumento de la excrecin urinaria de TGF- y de isoprostanos. En el caso de la DM, es posible que la situacin de hiperglucemia mantenida, a travs de la activacin de diferentes vas metablicas junto con la hiperinsulinemia, sea uno de los factores inductores de la sobreexpresin de TGF-, que como ya hemos indicado va a iniciar los fenmenos moleculares que producirn fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis. Estudios experimentales han constatado que el empleo de tiazolidndionas (TZD) se asocia a una reduccin de la sobreexpresin tisular de TGF- junto a una reduccin del acmulo de pentosidina, observndose asimismo que la administracin de insulina a cultivos de clulas tubulares aument la expresin del ARNm de TGF- y la produccin de la protena. Este efecto abre nuevas perspectivas en la acciones renoprotectoras de las TZD e identifica tanto a la hiperinsulinemia como al TGF- como posibles dianas teraputicas, adems de explicar parte de los mecanismos por los que estos frmacos son renoprotectores en pacientes obesos con ERAD (35). Por otra parte, la administracin de losartn en pacientes con nefropata crnica del injerto es capaz de reducir los niveles de TGF-, lo que sumado a la accin antiprotenurica de estos frmacos podra suponer un mecanismo adicional de renoproteccin. Factor de crecimiento del endotelio vascular El VEGF es un potente mediador angiognico endotelial con diferentes efectos biolgicos, pero cuya funcin principal es la de mantener la integridad y viabilidad del endotelio. Su activacin y acciones son fundamentales en numerosas situaciones, que incluyen los procesos de isquemia/reperfusin, inflamacin, progresin de los fenmenos neoplsicos, situaciones de shock y reendotelizacin de superficies denudadas. El VEFG, que es producido por diferentes tipos celulares, entre los que se incluye la clula mesangial, acta a travs de la unin a receptores especficos de membrana con actividad tirosina quinasa (VEGFR1 y VEGFR2) y al receptor complementario neuropilina. La unin del VEGF a cada uno de sus receptores da lugar a la activacin de varias vas de sealizacin, siendo el receptor VEGFR2 el ms importante desde un punto de vista funcional. Varias citoquinas y factores de crecimiento pueden regular este gen, y a su vez, se han observado diferencias en su expresin cuando las clulas son sometidas a agentes agresores. Adems, el control de la expresin del gen del VEGF ocurre tanto a nivel pre- como post-transcripcional. Los cambios en la tensin de oxgeno, a travs de la induccin del factor inducido por hipoxia 1(HIF-1), son el mecanismo esencial en la regulacin transcripcional del VEGF. 32
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En el contexto de la DM, los diversos elementos que participan en la patogenia de esta enfermedad representan un estmulo para la produccin de este factor, entre los que se encuentran los AGEs, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el TGF-, la IL-1 y la IL-6. Sin embargo, el mecanismo es complejo, y en estudios realizados en cultivos de clulas tubulares y podocitos se ha observado que el medio hiperglucmico, aunque favorece la produccin de VEGF, no es capaz de aumentar la angiognesis. Recientemente se han constatado la participacin del xido ntrico (ON) junto al VEGF en los procesos de neovascularizacin presentes en la vasculopata diabtica (36). El estudio de la expresin de ARNm de VEGF en biospias renales de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal ha demostrado que en las reas de glomeruloesclerosis existe una disminucin de las clulas que expresan VEGF, lo que se constata tambin en las clulas glomerulares en patologas como la amiloidosis, diabetes o el lupus eritematoso. Sin embargo, el dao en las clulas del epitelio visceral que se observa en varias de estas situaciones va a producir un aumento de la expresin de VEGF a nivel local, con el consiguiente aumento de la permeabilidad vascular y una alteracin del funcionamiento de la clula endotelial (37). Las acciones teraputicas relacionadas con este factor se dirigen a disminuir o aumentar las concentraciones tisulares de VEGF, con el objetivo de modificar el desarrollo de la vascularizacin. En general, estos tratamientos administran tanto el pptido de VEGF recombinante, para accin directa, como ADN u oligonucletidos de VEGF para promover su sntesis. A nivel experimental se ha observado que el empleo de anticuerpos anti-VEGF en ratas diabticas produca una disminucin de la hiperfiltarcin, de la albuminuria y de la hipertrofia glomerular (38), previniendo asimismo la sobrexpresin de la ON sintasa endotelial (eNOS) en el capilar glomerular. Podra especularse sobre una posible relacin patognica entre la hiperglucemia y los cambios presentes en las fases precoces de la ERAD a travs de esta va, y la utilidad del VEGF como una posible diana teraputica en fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, el hallazgo reciente de una disminucin en la expresin del VEGF en el intersticio renal de pacientes con ERAD, a diferencia del aumento observado en algunos modelos animales, y su posible contribucin a la progresin de la enfermedad (39), ha despertado inquietud tanto sobre la validez de estos modelos para el estudio de algunos mecanismos fisiopatolgicos donde interviene el VEGF como sobre la utilidad de su bloqueo como medida de prevencin para el desarrollo de ERAD. Factor de crecimiento del tejido conectivo El CTGF es una citoquina que pertenece a una familia de protenas modulares multifuncionales que actan como molculas asociadas a la matriz extracelular y regulan diversos procesos como la adhesin, migracin, mitognesis, diferenciacin y supervivencia celular. En relacin al CTGF, gran parte de su importancia radica en que muchos de los efectos del TGF-, como por ejemplo la induccin de la sntesis de matriz extracelular, se encuentran mediados por la activacin de este factor.

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El CTGF se identific por primera vez en clulas mesangiales expuestas a la hiperglucemia, y recientemente se ha demostrado su sobreexpresin en los podocitos, tanto en animales como en pacientes diabticos. En estas situaciones, el CTGF favorece el dao glomerular a travs de un aumento en la produccin de protenas de la matriz extracelular y de la induccin de cambios en la estructura del citoesqueleto (40). Un reciente estudio en modelos murinos de diabetes tipo 1 y tipo 2 ha demostrado que la atenuacin de la expresin del CTGF (knock-down) se asociaba a un menor grado de nefropata, as como a una reduccin de la expansin de la matriz mesangial y de los componentes que participan en la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial (41). Estos hallazgos indicaran que la mayora de los efectos relacionados con el dao glomerular presente en la diabetes estn mediados por el CTGF; sin embargo, los mecanismos son mucho ms complejos. As, recientemente se ha desarrollado un ratn transgnico que sobrexpresa el CTGF de manera exclusiva en los podocitos, a pesar de lo cul no presenta anomalas glomerulares ni proteinuria. En cambio, en el modelo de diabetes por estreptozotocina esta sobrexpresin s produce un aumento en la EUA y en el rea mesangial, junto a vacuolizacin y reduccin en el nmero de podocitos. Al comparar ambos modelos se observ en los animales transgnicos una menor actividad de la metaloproteinasa-2, enzima que participa en la degradacin de la matriz mesangial. El CTGF interviene como mediador en diversos procesos de dao renal mediante un efecto supresor sobre WNT y la protena morfognica sea (BMP), y estimulador sobre TGF-, receptores tipo integrina y receptores tipo neurotrofina. Sin embargo, todava no se ha podido demostrar el papel de cada uno de ellos en la patogenia de la ERAD (40), siendo algo prematuro proponer al CTGF como objetivo teraputico en estas situaciones. sistema renina-angiotensina El SRA es un determinante fundamental en los mecanismos que intervienen en el dao renal y vascular (42). Adems, este sistema controla la presin arterial (PA) y el balance hiodroelectroltico a travs de acciones coordinadas sobre el corazn, los vasos sanguneos y los riones. La AII, el principal efector del SRA, ejerce su efecto vasoconstrictor de manera predominante sobre las arteriolas eferentes del glomrulo, produciendo un aumento de la presin capilar glomerular y, como consecuencia, una mayor ultrafiltracin de protenas plasmticas que contribuir a la proteinuria, fenmeno importante en la aparicin y progresin del dao renal. La AII tambin contribuye de manera directa a la progresin de la enfermedad renal mediante efectos no hemodinmicos, ya que acta como como una verdadera citoquina favoreciendo el crecimiento celular, la inflamacin y la fibrosis. La sntesis y activacin de los diferentes componentes del SRA se inicia con la produccin de la renina en la aparato yuxtaglomerular (va clsica), molcula que acta sobre una protena precursora circulante, el angiotensingeno, para producir angiotensina I (AI). Este pptido tiene poco efecto sobre la PA,

y a nivel de pulmonar se convierte en AII mediante la accin del enzima conversora de la angiotensina (ECA). La AII acta en el corazn y los riones unindose a la protena G que se encuentra en los receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La activacin del receptor AT1 pone en marcha los efectos deletreos de la AII, como son la vasoconstriccin y la hipertrofia vascular y cardiaca, junto a fenmenos inflamatorios, proliferativos y fibrticos. Una segunda forma de ECA (ECA-2) acta sobre la AI produciendo la forma inactiva angiotensina 1-9, que a su vez, mediante la accin de la ECA, se convierte en angiotenisna 1-7, molcula con capacidad vasodilatadora y antiproliferativa, sobre todo en situaciones donde el SRA se encuentra ms activado (ej. restriccin de sodio). La ECA-2 est presente en el tejido renal humano, pero no se conoce con exactitud su distribucin tisular en las situaciones de dao renal. En estudios en biopsias renales de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal se observ expresin de ECA-2 en el endotelio de los capilares glomerulares y peritubulares, y se pudo comprobar como el tratamiento con IECAs no modificaba su expresin (43). La AII favorece la produccin adrenal de aldosterona (Aldo), que recientemente ha sido reconocida como mediador en el dao renal y cardiaco. Al igual que la AII, tambin contribuye a la disfuncin endotelial aumentando el tamao y rigidez de las clulas endoteliales, lo que podra favorecer la prdida de protenas a travs de las uniones intercelulares. Finalmente, se han descrito nuevas molculas derivadas de la AII, como la AIV (corresponde a los pptidos 3-8), que se obtiene por la accin de angiopeptidasas, aminopeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasas. Se conoce que la AIV se une de manera selectiva a su receptor (AT4) y favorece la secrecin de PAI-1, aunque el papel biolgico de estos nuevos pptidos es todava incierto. Numerosos estudios han demostrado que los frmacos que bloquean la actividad de los componentes del SRA ejercen un efecto renoprotector sobre la ERAD (44,45). La capacidad renoprotectora de estos frmacos viene determinada tanto por su efecto sobre las acciones hemodinmicas de la AII, como sobre aquellas que se derivan de sus efectos proinflamatorios y profibrticos, efectos que se ejercen a travs del estmulo directo sobre la sntesis de mediadores inflamatorios, como la IL-6, el factor activador de plaquetas (PAF) y los derivados del cido araquidnico, y de factores de crecimiento como TGF-, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el CTGF y el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Desde el punto de vista hemodinmico, uno de los principales objetivos para prevenir el desarrollo y progresin de la nefropata, as como para reducir el riesgo cardiovascular en los enfermos diabticos, es un estricto control de la PA (< 130/80 mmHg). En este contexto, los bloqueantes del SRA ofrecen una serie de beneficios teraputicos diferenciales sobre el riesgo renal y cardiovascular no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, convirtindolos en frmacos antihipertensivos y antiproteinricos de primera lnea en el tratamiento de los enfermos con ND. Varios estudios han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz de reducir la progresin de la lesin renal comparativamente con otros frmacos antihipertensivos para un mismo nivel de connefro

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tabla 2. acciones biolgicas de las citoquinas inflamatorias potencialmente involucradas en la fisiopatologa de la nefropata diabtica.

trol tensional (45). Para optimizar este efecto antiproteinrico y renoprotector es necesario la titulacin hasta alcanzar la dosis necesaria capaz de reducir la proteinuria o el empleo de la combinacin de IECAs y ARA, cuyo efecto sobre la progresin de la ND frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado sigue siendo objeto de debate. Por ltimo, nuevos estudios han explorado el efecto sobre la progresin de la ERAD del bloqueo del SRA a otros niveles: inhibidores del la Aldo (espironolactona), bloqueadores del receptor de Aldo (eplerenona), inhibidores de vasopeptidasas y bloqueadores de la renina (aliskiren) (42). La eplerenona se ha mostrado, tanto en monoterapia como en combinacin con enalapril, eficaz en la reduccin de la PA y la proteinuria en pacientes con DM tipo 2. El bloqueo del SRA en sus fases iniciales, evitando la reaccin de la renina con el angiotensingeno mediante Aliskiren, y su efecto sinrgico con otros frmacos que actan sobre el SRA, constituye un rea de inters en las opciones teraputicas disponibles frente a la ERAD. inflamacin y nefropata diabtica La relacin entre inflamacin y las complicaciones de la DM es un tema de gran inters, existiendo hoy en da evidencia sobre la estrecha interrelacin entre inflamacin y ND. Ha sido demostrada una asociacin independiente entre protena C reactiva (PCR) y EUA en pacientes diabticos tipo 2. Del mismo modo, en este tipo de pacientes, estudios longitudinales han mostrado que el incremento de la EUA era significativa e independientemente determinado por los niveles de parmetros inflamatorios, sin existir diferencias en dicha asociacin tras ajustar en funcin del ndice de masa corporal, del aclaramiento de creatinina o de la presencia de HTA. En los ltimos aos, diversos trabajos han sealado la importancia de las citoquinas inflamatorias como elementos determinantes del dao microvascular en la DM, y especficamente de la ND (33,46) (tabla 2). Las citoquinas son polipptidos de bajo peso molecular que poseen acciones autocrinas, paracrinas y yuxtacrinas, con un importante papel inmunoregulador, pero tambin con significativos efectos pleiotrpicos. Estas molculas son producidas tanto por clulas infiltrantes (principalmente macrfagos) como por las propias clulas renales (clulas endoteliales, mesangiales y tubulares). interleukina-1, interleukina-6, interleukina-18 Se ha demostrado un aumento en la expresin renal de IL-1 en modelos de ND, que se relaciona con el incremento en la expresin y sntesis de factores quimiotcticos y molculas de adhesin a nivel de las clulas endoteliales y mesangiales (47). Esta citoquina tambin se ha relacionado con anormalidades hemodinmicas intraglomerulares, disregulacin en la sntesis de cido hialurnico en las clulas epiteliales tubulares, as como con el aumento de la permeabilidad endotelial. La IL-6 ha sido relacionada en la produccin de alteraciones en la permeabilidad endotelial, la induccin de proliferacin de las clulas mesangiales y el incremento de la 34
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induccin de la expresin de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad. incremento en la expresin y sntesis de molculas de adhesin y selectinas. estimulacin de la sntesis y liberacin de quimoquinas, citoquinas y factores de crecimiento. incremento en la expresin de fibronectina. estimulacin de la produccin del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1. incremento en la sntesis de prostaglandina e2 y fosfolipasa a2. amplificacin de la respuesta secretora de la prostaglandina e2 a la angiotensina ii. induccin de la formacin de especies reactivas de oxgeno.

reduccin de la expresin de trombomodulina. induccin de alteraciones hemodinmicas intraglomerulares. aumento de la permeabilidad de las clulas endoteliales vasculares. alteracin en la sntesis de cido hialurnico. incremento en la reabsorcin tubular de sodio e induccin de hipertrofia glomerular. inhibicin de la relajacin dependiente del endotelio. estimulacin del reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares y leucocitos. induccin de la proliferacin y contraccin de clulas mesangiales. induccin de apoptosis y necrosis celular. citotoxicidad directa sobre clulas renales.

expresin de fibronectina. Los niveles de expresin del ARN mensajero de IL-6 a nivel renal se relacionan de forma directa con la severidad del dao glomerular y de las alteraciones estructurales en la ND (48). Asimismo, se ha observado un incremento en la expresin renal de IL-6 en modelos de ND, la cual se relaciona con ndices de hipertrofia renal y con marcadores de dao glomerular (47). Respecto a la IL-18, se han objetivado niveles elevados de esta citoquina en pacientes con ND, mostrando una relacin independiente con el incremento en la EUA y de -2 microglobulina, as como con los cambios en la EUA durante la evolucin de la nefropata (49). Ms an, un reciente estudio ha mostrado que los niveles sricos elevados de IL-18 pueden ser un predictor de disfuncin renal en pacientes diabticos con normoalbuminuria (50). Factor de necrosis tumoral- El TNF es una molcula con actividades biolgicas potencialmente implicadas en el dao renal del paciente diabtico: efecto citotxico directo sobre las clulas renales, induccin de apoptosis, alteracin en la hemodinmica intrarenal, incremento en la permeabilidad endotelial o induccin de estrs oxidativo. Los niveles de expresin del ARN mensajero del TNF y de la protena se encuentran aumentados en el rin de animales diabticos (47,51), relacionndose con las alteraciones iniciales en el desarrollo de la ND, como la hipertrofia renal y la hiperfiltracin (52,53). Adems, los niveles de expresin y la excrecin urinaria de TNF se asocian de forma independiente con la EUA (47,51), pudiendo observar un incremento significativo en los niveles de esta citoquina en

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orina y en el fluido intersticial renal precediendo al desarrollo de albuminuria. Finalmente, estudios clnicos han constatado que pacientes con ND muestran mayores concentraciones de esta citoquina que pacientes diabticos sin datos de nefropata, con una relacin directa e independiente con marcadores de dao glomerular y tbulointersticial (54). implicaciones teraputicas La creciente importancia de los mecanismos inflamatorios en el desarrollo y progresin de la ND sealan a este fenmeno como una diana teraputica de potencial inters. Hoy sabemos que diversas estrategias que han mostrado efectos beneficiosos sobre la ND tambin presentan efectos moduladores sobre este fenmeno inflamatorio (55). En este contexto, se ha comprobado que la retencin de sodio y la hipertrofia renal observadas en las fases tempranas de la ND son prevenidas por el empleo de etanercept, una protena dimrica de fusin producida genticamente por tecnologa de ADN recombinante, que interacta con el receptor del TNF humano-2 (FRNT2/p75) bloqueando la accin de esta citoquina. Del mismo modo, el empleo de infliximab, un anticuerpo monoclonal quimrico que neutraliza la actividad del TNF, ha resultado en un descenso en la excrecin urinaria de esta citoquina y una reduccin de la EUA. Finalmente, la actuacin sobre el TNF es una estrategia que ha demostrado su aplicabilidad clnica en la ND basada en el uso de pentoxifilina, un frmaco que inhibe la transcripcin del gen TNF y reduce los niveles de ARN mensajero, modulando asimismo otras molculas importantes dentro del proceso inflamatorio, incluyendo interfern-, IL-1 e IL-6. La administracin de pentoxifilina a pacientes diabticos ha resultado en una reduccin de marcadores clnicos de dao glomerular y tbulointersticial (56,57). El efecto antiproteinrico de este frmaco es similar al observado con el captopril (58,59), y adems, la administracin conjunta de pentoxifilina y ARA o IECAs resulta en un efecto antiproteinrico aditivo sobre el logrado por estos bloqueadores del SRA (60,61). nefropata diabtica y susceptibilidad gentica En el momento actual, no es posible predecir qu pacientes desarrollarn ND. Sabemos que solamente un porcentaje de los pacientes diabticos va a desarrollar esta complicacin, y que adems, a pesar de una misma estrategia teraputica, algunos presentarn una buena respuesta al tratamiento, mientras que otros permanecern estables o progresarn hacia la insuficiencia renal. Todo ello sugiere la existencia de factores genticos relacionados con el desarrollo y progresin de la ND, as como con la respuesta al tratamiento. Actualmente existen diversos estudios y proyectos de base gentica en el contexto de la enfermedad renal en general y de la ND en particular (tabla 3) (62). En la bsqueda de los genes responsables de la predisposicin gentica a la ND se han seguido dos estrategias de bsqueda principales: los estudios de genes candidatos y los rastreos del genoma. Los estudios de genes candidatos, o estudios de asociacin, se basan en el anlisis

de genes que codifican protenas que juegan un papel conocido en la fisiopatologa de la enfermedad. Se trata de estudios de casos y controles donde se busca una posible asociacin entre variantes allicas de genes seleccionados a priori y el desarrollo de la enfermedad. As, siguiendo esta estrategia, se ha observado que los pacientes portadores de la a-delecin en el intrn 4 del gen de la ON sintasa endotelial presentan una reduccin en los metabolitos plasmticos del ON, lo cual se ha postulado como un elemento facilitador del desarrollo de disfuncin endotelial, y que se ha relacionado con un incremento del riesgo de ND avanzada (63). Otros genes estudiados han sido los relacionados con el SRA, por ejemplo, un polimorfismo en el gen de la ECA basado en la insercin-delecin (I/D) de 287 pares de bases en el intrn 16, que condiciona que los individuos con genotipo DD presenten mayores niveles tisulares y circulantes de angiotensina II. As, se ha postulado que los pacientes con el genotipo desfavorable (DD) tendran ms riesgo de desarrollar ND que el resto (ID/II), aunque la asociacin entre ND y el genotipo DD en ambos tipos de diabetes es confusa y controvertida. Finalmente, un estudio muy reciente basado en la combinacin de anlisis de asociacin casos-controles y de estudios funcionales ha sugerido que el alelo T del polimorfismo rs1617640 en la regin promotora del gen de la eritropoyetina est significativamente asociado con la insuficiencia renal terminal en pacientes diabticos (64). La otra estrategia de bsqueda son los estudios de rastreo del genoma. Se basan en la bsqueda en familiares de la presencia de ligamiento gentico para heredar determinadas regiones del genoma y el desarrollo de la enfermedad. Actualmente, una de las iniciativas ms importantes que emplea esta estrategia es el Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND) Study (65), un consorcio multicntrico constituido con el objetivo de identificar genes responsables del desarrollo de ND por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
tabla 3. estudios y proyectos de base gentica en el contexto de la enfermedad renal y la nefropata diabtica.

proyecto
Find: family investigation of nephropathy and diabetes euragedic: european racional approach for the genetics of diabetic complications euregene: european renal genome Project

objetivo
identificacin de regiones cromosmicas ligadas a la nefropata diabtica identificacin y validacin de alelos comunes como factores genticos para nefropata diabtica en la diabetes tipo 1 descubrir genes responsables del desarrollo y enfermedad renal, sus protenas y su acciones valoracin del papel de los factores genticos en relacin al riesgo cardiovascular en el fallo renal
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genecure: genomic strategies for treatment and Prevention of cardiovascular death in uraemia and end-stage renal disease

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y Renales de Estados Unidos. Hasta el momento, la evidencia ms robusta de ligamiento en relacin a la ND seala a regiones en los cromosomas 7 (7q21.3), 10 (10p15.3), 14 (14q23.1) y 18 (18q22.3), confirmando resultados previos en relacin a regiones de ligamiento en los cromosomas 7, 10 y 18, lo cual indica la relevancia de estudiar los genes contenidos en estas regiones cromosmicas en relacin a la identificacin de genes de susceptibilidad para la ND. En conclusin, la existencia y persistencia en la DM de un ambiente hiperglucmico, junto al efecto que ste ejerce sobre gran variedad de fac-

tores (sistemas enzimticos, citoquinas, factores de crecimiento, etc), as como las interacciones entre ellos, va a condicionar el desarrollo y la progresin de la ERAD. Este complejo entramado de factores e interacciones est matizado por factores genticos que pueden modular en uno u otro sentido la evolucin de la enfermedad y la respuesta a las diferentes posibilidades de tratamiento. Todo ello nos obliga a establecer estrategias teraputicas complejas y a mantener el necesario equilibrio riesgo/beneficio en aras de conseguir una respuesta ptima, con las mximas garantas, y preservando los criterios de eficiencia y evidencia cientfica.

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{Puntos clave}
1. la hiperglucemia es el factor determinante en el desarrollo de las complicaciones asociadas a la diabetes, y su control es fundamental desde un punto de vista preventivo. 2. la hiperglucemia y el incremento de la glucosa intracelular resultan en la activacin de vas metablicas alternativas, como la va de los polioles, con la participacin determinante de elementos enzimticos como la aldosa-reductasa. la inhibicin de la actividad de esta enzima ha demostrado su utilidad en la retinopata y neuropata diabticas, pero los efectos potencialmente beneficiosos sobre la nefropata no han encontrado una adecuada traslacin clnica por el momento. 3. a pesar de que la protein kinasa c es un elemento clave en la gnesis del dao celular en la diabetes, y de que en modelos animales su inhibicin se asocia a efectos beneficiosos a nivel renal, estudios clnicos no han demostrado de forma consistente la eficacia de esta estrategia en el tratamiento de la nefropata diabtica. 4. los productos avanzados de la glicosilacin han sido relacionados con la patogenia y progresin de la nefropata diabtica. existen diversas aproximaciones teraputicas basadas en la inhibicin del efecto de estos productos, desde reducir su contenido en la dieta hasta bloquear la unin a sus receptores. dichas aproximaciones han demostrado su utilidad en modelos animales y en algunos estudios clnicos donde se ha objetivado el enlentecimiento de la prdida de filtrado glomerular en pacientes afectos de diabetes tipo 1. 5. en la nefropata diabtica ha sido demostrada la relacin directa entre la severidad de la lesin renal y el grado de estrs oxidativo. a pesar de ello, y aunque hay datos indirectos del posible beneficio de la reduccin de este fenmeno, el empleo de antioxidantes no ha demostrado un claro efecto renoprotector. 6. los factores de crecimiento estn involucrados en la fisiopatologa de la nefropata diabtica, con la participacin predominante de algunos de ellos, como el factor de crecimiento transformante-, el factor de crecimiento del endotelio vascular y el factor de crecimiento del tejido conectivo. estas molculas son potenciales dianas teraputicas que estn bajo intensa investigacin en el momento actual. 7. Ha sido demostrado con evidencia slida el papel crtico del sistema reninaangiotensina-aldosterona en el desarrollo y progresin de la nefropata diabtica. la inhibicin de este sistema a sus distintos niveles es, hoy en da, una de las estrategias de tratamiento ms importantes en estos pacientes, y contina siendo un rea de investigacin de gran inters. 8. una de las ms recientes y novedosas aportaciones al conocimiento de la fisiopatologa de la nefropata diabtica deriva de la participacin del fenmeno inflamatorio, ms especficamente de las citoquinas inflamatorias, lo que abre nuevas vas de investigacin y tratamiento. 9. vamos conociendo cada vez con mayor detalle cmo la variabilidad gentica entre los distintos individuos es un elemento determinante en la diferente susceptibilidad al desarrollo y progresin de la nefropata diabtica, y como es asimismo un factor importante que dertermina la respuesta a las diversas estrategias teraputicas.

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