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Reseñas

Fisiopatología de la enfermedad renal

diabética: impacto de los inhibidores de SGLT2
Ralph A. DeFronzo1✉, W. Brian Reeves2y Alaa S. Awad2
Resumen | La enfermedad renal diabética es la principal causa de insuficiencia renal en todo el mundo; en EE. UU.
representa más del 50 % de las personas que ingresan en programas de diálisis o trasplante. A diferencia de otras
complicaciones de la diabetes, la prevalencia de la enfermedad renal diabética no ha disminuido en los últimos 30
años. La hiperglucemia es el principal factor etiológico responsable del desarrollo de la enfermedad renal
diabética. Una vez que se establece la hiperglucemia, múltiples alteraciones fisiopatológicas, como hipertensión,
alteración de la retroalimentación tubuloglomerular, hipoxia renal, lipotoxicidad, lesión de los podocitos,
inflamación, disfunción mitocondrial, alteración de la autofagia y aumento de la actividad del intercambiador de
sodio-hidrógeno, contribuyen a la esclerosis glomerular progresiva y a la disminución de la hiperglucemia. tasa de
filtración glomerular. Queda por determinar la contribución cuantitativa de cada una de estas anomalías a la
progresión de la enfermedad renal diabética, así como su papel en la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Los
inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) tienen un impacto beneficioso en muchas de estas
anomalías fisiopatológicas; sin embargo, dado que varias alteraciones fisiopatológicas contribuyen a la aparición y
progresión de la nefropatía diabética, es probable que se requieran múltiples agentes combinados para retardar la
progresión de la enfermedad de manera eficaz.

1 División de Diabetes, Escuela
de Medicina Long de la
Universidad de Texas,
San Antonio, Texas, Estados Unidos.
2 División de Nefrología,
Escuela de Medicina Long de
la Universidad de Texas,
San Antonio, Texas, Estados Unidos.
✉correo electrónico:defronzo@
La diabetes mellitus es una epidemia mundial. En los EE. UU., su
prevalencia ha aumentado progresivamente durante los últimos
20 años y ahora se estima que afecta al 10,5 % de la población de
los EE. UU. o 34,2 millones de personas.1. Gran parte de la
morbilidad y mortalidad de la diabetes se relaciona con el
desarrollo de complicaciones que afectan a sistemas de órganos
como el riñón. La enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas
en inglés) es un trastorno progresivo crónico que puede provocar
insuficiencia renal y actualmente es la principal causa de terapia
de reemplazo renal, tanto diálisis como trasplante, en los EE. UU.
y en todo el mundo.2. A diferencia de otras complicaciones
diabéticas, la prevalencia de la ND no ha cambiado
significativamente en los últimos 30 años3. Las terapias actuales
para la DKD, incluido el control de la presión arterial con
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o
bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y un
control estricto de la glucemia, han tenido un éxito modesto en
retrasar el inicio y/o la progresión del daño renal.4. Sin embargo,
ahora se han demostrado los efectos renoprotectores de una
nueva clase de agente antidiabético, los inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2). Los ensayos de
resultados cardiovasculares con inhibidores de SGLT2
demostraron la capacidad de estos fármacos para reducir los
resultados renales compuestos (duplicación de la creatinina
(DM2). Resultados positivos del ensayo CREDENCE8
condujo a la aprobación de la FDA de canagliflozina para el
tratamiento de la ND en 2019. Más recientemente, el ensayo
DAPA-CKD, que incluyó a pacientes con enfermedad renal
crónica (ERC) con y sin DM29, demostró que la dapagliflozina
redujo el criterio de valoración renal compuesto en un 31 %
(HR 0,61, IC del 95 % 0,51–0,72,PAG< 0,0001).
Las alteraciones tempranas en los riñones de pacientes
con diabetes tipo 1 y tipo 2 incluyen el desarrollo de
hiperfiltración e hipertrofia glomerular, seguido de
engrosamiento de la membrana basal glomerular,
acumulación de matriz mesangial, desarrollo de
glomeruloesclerosis nodular, aumento de la excreción
urinaria de albúmina (EAU) y finalmente progresión a
insuficiencia renal10,11. La identificación de los mecanismos
subyacentes a estos procesos es necesaria para comprender
los efectos renoprotectores de los inhibidores de SGLT2 y/o
para el desarrollo de futuras terapias.4.
Esta revisión se centra en los mecanismos fisiopatológicos
multifactoriales que subyacen al desarrollo de la ND. Describimos
los mecanismos por los cuales los inhibidores de SGLT2 modifican
muchas de estas alteraciones fisiopatológicas, pero no todas, y
discutimos cómo estas acciones podrían contribuir a sus efectos
renoprotectores. Esta perspectiva enfatiza que ningún factor por

uthscsa.edu sérica, desarrollo de macroalbuminuria, necesidad de diálisis y/o sí solo puede explicar el desarrollo de la ND y que es probable

https://doi.org/10.1038/
trasplante o muerte renal) en un 40-70 %.5–7en pacientes con que se requieran combinaciones de medicamentos para retrasar
s41581-021-00393-8 diabetes mellitus tipo 2 o prevenir el desarrollo.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología volumen 17 | mayo 2021 |319

0123456789( ) ; :
Reseñas
Puntos clave
• múltiples alteraciones fisiopatológicas contribuyen a la aparición y progresión de la
enfermedad renal diabética (DKD); desde el punto de vista clínico, este proceso patogénico
multifactorial implica que se requerirá el uso de múltiples agentes en combinación para
tratar la enfermedad.
• La hiperglucemia y la hipertensión son los factores clave responsables del desarrollo de la ND, pero, una vez
establecidas, es posible que incluso un control estricto de la glucemia y/o la hipertensión no pueda detener o
retrasar la progresión de la enfermedad.
• otros procesos patogénicos que subyacen al desarrollo y la progresión de la DKD incluyen
alteraciones en la retroalimentación tubuloglomerular, hipertrofia de los túbulos, hipoxia, lesión
de los podocitos, albuminuria y lipotoxicidad.
• La inflamación, la disfunción endotelial, la lesión mitocondrial, la fibrosis y el deterioro de la autofagia
también contribuyen a la naturaleza progresiva de la DKD, pero es más probable que estos defectos sean
eventos secundarios que siguen a los eventos primarios descritos anteriormente. Los inhibidores del
cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGlT2) corrigen o mejoran muchos de los procesos patológicos
involucrados en el desarrollo y la progresión de la ND y es probable que sean la base de la capacidad de estos
agentes para retrasar la progresión de la ND establecida en grandes ensayos clínicos prospectivos; de estos
mecanismos, la restauración de la retroalimentación tubuloglomerular normal y la reducción de la presión
interglomerular son especialmente pertinentes.
de DKD en pacientes con diabetes. La contribución de la
genética y la epigenética a la DKD se ha cubierto en otra
parte y no se analiza en esta revisión.
Patogénesis de la enfermedad renal diabética
La patogenia de la DKD es multifactorial con muchos
procesos estructurales, fisiológicos, hemodinámicos e
inflamatorios diversos que contribuyen a la disminución
progresiva de la tasa de filtración glomerular (TFG)(Higo.1). El
aumento de la actividad del transportador SGLT2, que es
responsable de ~90% de la reabsorción de glucosa y la
mayor parte de la reabsorción de sodio en el túbulo
proximal, tiene un papel central en el inicio de muchas de
estas anomalías fisiopatológicas. Por el contrario, la
inhibición de SGLT2 revierte muchas de estas alteraciones y
enlentece notablemente la progresión de la DKD.
Hiperglucemia
La hiperglucemia es el factor predominante subyacente al
desarrollo de la ND(Higo.2). Pacientes con HbA1cdentro del rango
normal (<5,7 %) no desarrollan ND, mientras que la
microalbuminuria ocurre en el 15-20 % de las personas con
'prediabetes' (HbA1c5,7–6,4%)12. Sin embargo, la proporción de
individuos con microalbuminuria que progresan a
macroalbuminuria y eventualmente a CKD mientras que la HbA1c
permanece en el rango prediabético es desconocido. En el Ensayo
de Control y Complicaciones de la Diabetes13, el 43 % de los
pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y microalbuminuria
progresaron a macroalbuminuria durante 10 años, pero ninguno
experimentó una disminución de la TFG. Las estrategias
primarias para prevenir el desarrollo de DKD deben estar
dirigidas a mantener la HbA1c<6,5%. Cuando HbA1csupera el 7,0
%, la incidencia de microalbuminuria comienza a aumentar
abrupta y progresivamente con el tiempo14.
Cabe destacar el control intensivo de la glucemia en el
Diabetes Control and Complications Trial13redujo la incidencia de
albuminuria en un 50 % y este efecto beneficioso persistió
durante más de una década después de la finalización del ensayo
15,dieciséis . Del mismo modo, el Estudio Prospectivo de Diabetes del
Reino Unido en pacientes con DM217demostró que cada ~1% de
reducción en HbA1creducido el riesgo de
320|mayo 2021 | volumen 17
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complicaciones microvasculares en un 37%; específicamente,
el riesgo de microalbuminuria se redujo en un 33%. La
acción en la diabetes y la enfermedad vascular18y la Acción
para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes19
los ensayos también mostraron tasas significativamente más
bajas de albuminuria con control glucémico intensivo, aunque no
en pacientes con DM2 y nefropatía avanzada19. Una pregunta
importante sin respuesta es a qué nivel de albuminuria (y GFR) el
control glucémico intensivo no logra retrasar la progresión de la
ND establecida. Aunque la normalización del nivel medio de
glucosa en sangre puede retrasar la progresión de la ND en
personas con altos niveles de albuminuria20,21, es poco probable
que detenga por completo la progresión22,23. También es de
destacar el hecho de que ~20% de los pacientes con diabetes
desarrollan ND en ausencia de albuminuria.24. Por lo tanto, se
necesitan métodos distintos a la albuminuria, incluida la
evaluación de la histología renal en la biopsia, para identificar a
los pacientes con diabetes que corren el riesgo de desarrollar y
progresar DKD.
Inhibidores de SGLT2 e hiperglucemia.Los inhibidores de SGLT2
reducen las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas y
posprandiales25y, en individuos con DM2 y HbA1c8,0–8,5%,
disminuyen la HbA1cen ~1.0%26. De manera mecánica, los
inhibidores de SGLT2 funcionan al reducir el umbral renal para la
excreción de glucosa de ~10 mmol/l (180 mg/dl) a∼2,2 mmol/l (∼
40mg/dl)27. La glucosuria resultante disminuye la concentración
media de glucosa plasmática y mejora la glucotoxicidad, lo que
mejora la función de las células β y aumenta la sensibilidad a la
insulina.25,27–29. A diferencia de los músculos, los adipocitos y los
hepatocitos, en los que la captación de glucosa está mediada por
la actividad GLUT4 estimulada por la insulina, la captación de
glucosa por las células renales no está regulada por la insulina y
aumenta en proporción a la concentración de glucosa en plasma.
En el contexto de la diabetes mellitus, esta captación de glucosa
no regulada inunda las células de los glomérulos y túbulos
renales con glucosa y desvía la glucosa hacia vías no glucolíticas,
incluidas las vías de hexosamina y aldosa reductasa, lo que da
como resultado la glicosilación de proteínas y la generación de
productos finales de glucosilación avanzada. , que promueven la
disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación30(Higo.
2). Al reducir los niveles de glucosa en plasma, los inhibidores de
SGLT2 revierten estos efectos metabólicos intracelulares
adversos.
Hipertensión
Después de la hiperglucemia, la hipertensión es el siguiente factor más
importante que contribuye a la progresión de la ND31,32. Los pacientes
normotensos con DKD avanzada muestran una progresión más lenta
de la enfermedad renal que los pacientes con hipertensión33. Sin
embargo, el objetivo de presión arterial "óptimo" para pacientes con
DKD ha sido durante mucho tiempo un tema de debate. La Asociación
Estadounidense de Diabetes y el Comité Nacional Conjunto 8
recomiendan una presión arterial <140/90 mmHg para pacientes con
diabetes y <130/80 para personas con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular, mientras que las pautas conjuntas de la Asociación
Estadounidense del Corazón y el Colegio Estadounidense de
Cardiología de 2017 recomiendan la presión arterial más baja. objetivo
de <130/80 mmHg para todas las personas con diabetes y ERC. En el
estudio Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la
Diabetes, dirigido
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un objetivo de presión arterial sistólica <120 mmHg no logró
Escape de angiotensina
La incapacidad de los inhibidores de la reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 y se
enzima convertidora de angiotensina y asoció con mayores tasas de hiperpotasemia y elevaciones en el
los bloqueadores de los receptores de
nivel de creatinina sérica34. Por el contrario, SPRINT mostró un
angiotensina para reducir las
beneficio al apuntar a una presión arterial más baja (presión
concentraciones de angiotensina ii
circulante a niveles indetectables.
arterial sistólica <120 mmHg), pero reclutó principalmente a
pacientes de edad avanzada no diabéticos.35. Por lo tanto, se
Escape de aldosterona desconoce el objetivo óptimo de presión arterial para retardar o
La incapacidad de los inhibidores de la
prevenir al máximo la progresión de la ND en pacientes con
enzima convertidora de angiotensina y
enfermedad renal establecida.
los bloqueadores de los receptores de
angiotensina para reducir las La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
concentraciones de aldosterona (SRAA) tiene un papel importante en la fisiopatología de la ND, y
circulante a niveles indetectables.
el efecto renoprotector del bloqueo del SRAA con inhibidores de
la ECA o ARB está bien establecido36,37. El efecto renoprotector de
los bloqueadores del RAAS se extiende más allá de sus efectos
sobre la presión arterial sistémica, ya que también reducen la
presión intraglomerular elevada que es característica de la ND4,11,
36,37 . Sin embargo, los bloqueadores de RAAS no anulan por
completo la progresión de DKD, posiblemente como resultado de
escape de angiotensina
y/oescape de aldosterona38, lo que conduce a un aumento de la actividad
de la renina después de una inhibición prolongada de RAAS. Sin
embargo, cabe destacar que el inhibidor de la renina aliskiren no logró
producir ningún efecto beneficioso adicional en la prevención de la ND
superior al que ofrece el bloqueo del RAAS.39, lo que sugiere que otros
mecanismos además del escape de angiotensina y/o escape de
aldosterona son la base de la respuesta incompleta de la DKD al
bloqueo del SRAA.
Es de destacar que los antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides, la espironolactona y la eplerenona, reducen
la proteinuria en pacientes con DKD cuando se administran solos
y producen beneficios antiproteinúricos adicionales cuando se
agregan a los inhibidores de la ECA o los ARB.40,41Este beneficio
antiproteinúrico aditivo es independiente de la reducción de la
presión arterial40,41, lo que sugiere que otros mecanismos,
incluida la inhibición de la inflamación y la fibrosis, contribuyen a
su efecto protector renal.
Mejorado por los inhibidores de SGLT2 No se ha establecido el efecto de los inhibidores de SGLT2
Hiperglucemia
Disfunción endotélica
Hipertensión
Retroalimentación tubuloglomerular alterada
Lesión mitocondrial
Pérdida de podocitos y albuminuria
Obesidad o lipotoxicidad
Hipertrofia tubular
Inflamación o factores de crecimiento
Hipoxia
Fibrosis autofagia
Figura 1 |La fisiopatología de la enfermedad renal diabética.En ausencia de
hiperglucemia, no se produce la enfermedad renal diabética (DKD). Sin embargo, una vez
que se establece la hiperglucemia, múltiples alteraciones fisiopatológicas contribuyen a la
progresión del daño renal y la disminución de la tasa de filtración glomerular. La
hipertensión es especialmente dañina. Aunque muchos otros mecanismos contribuyen a la
disminución de la función renal y al daño estructural, queda por dilucidar la contribución
ponderada de cada factor individual. La prevención primaria debe estar encaminada a
normalizar los niveles de glucosa en sangre. Además de reducir la hiperglucemia, los
inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) afectan a otras vías
patogénicas que subyacen a la ND. Sin embargo, la participación de múltiples alteraciones
fisiopatológicas sugiere que una vez que se establece la ND,
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología
0123456789( ) ; :
Reseñas
Inhibidores de SGLT2 e hipertensión.Un creciente cuerpo de
evidencia demuestra que los inhibidores de SGLT2 son tan
efectivos, si no más, en la prevención de la progresión de la DKD
como los inhibidores de la ECA o los ARB y que su efecto es
aditivo al de los bloqueadores de RAAS5–8. Los inhibidores de
SGLT2 inducen un balance negativo de sodio y agua de ~100 mEq
y ~700 ml, respectivamente, dentro de las primeras 48 a 72 h de
su administración25y esta disminución en el volumen
intravascular se asocia con una disminución de 4-5/1-2 mmHg en
la presión arterial26. En consonancia con esta disminución leve del
volumen intravascular, se produce la activación del sistema RAAS
con el uso de inhibidores de SGLT242, excluyendo una reducción
en los niveles de angiotensina como causa de la disminución de
la presión arterial. Aunque la caída de la presión arterial con la
inhibición de SGLT2 podría contribuir a su efecto renoprotector,
la disminución es modesta y es probable que dominen otros
factores43. Se ha sugerido que la inhibición de la actividad del
sistema nervioso simpático es una causa de la reducción de la
presión arterial con el uso de inhibidores de SGLT2, pero este
efecto aún no se ha establecido.
Retroalimentación tubuloglomerular alterada
Una serie de elegantes estudios realizados hace más de 30 años.44
demostró el importante papel de la hipertensión capilar glomerular en
la progresión de la enfermedad renal. El suministro de cloruro de sodio
a las células de la mácula densa del aparato yuxtaglomerular (JGA)
tiene un papel central en la regulación de la TFG y la presión
intraglomerular a través del fenómeno de retroalimentación
túbuloglomerular.44,45. Específicamente, una reducción en el suministro
de cloruro de sodio a la mácula densa aumenta la tasa de filtración
glomerular y la presión intraglomerular. Por el contrario, el aumento
del suministro de cloruro de sodio a la mácula densa reduce la TFG y la
presión intraglomerular a través de la retroalimentación
tubuloglomerular. La reducción de la TFG y la presión intraglomerular
implica la liberación de ATP, lo que induce la posterior formación de
adenosina y la activación de los receptores de adenosina en las
arteriolas aferentes para promover la vasoconstricción aferente
mientras que, al mismo tiempo, la inhibición local del SRAA provoca la
vasodilatación eferente.46,47
(Higo.3).
La glucosa filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal por dos
transportadores de glucosa dependientes de sodio, SGLT1 y
SGLT2, siendo SGLT2 responsable de la mayor parte (~90 %) de la
absorción de glucosa48. En pacientes o modelos animales con
diabetes mal controlada, el aumento de la carga filtrada de
glucosa provoca un aumento de la reabsorción de glucosa
acoplada con sodio en el túbulo proximal y una disminución del
suministro de sodio a la mácula densa.49,50. Esta disminución en el
suministro de sodio a la JGA da como resultado la activación
intrarrenal del RAAS, vasoconstricción arteriolar eferente,
hipertensión glomerular e hiperfiltración renal.44,45,50,51. La
disminución del suministro de sodio a la mácula densa también
inhibe la conversión de ATP en adenosina, lo que conduce a
niveles reducidos de este potente vasoconstrictor y produce
vasodilatación de la arteriola aferente, aumento del flujo
plasmático renal (RPF), aumento de la presión intraglomerular y,
en última instancia, hiperfiltración.46. De acuerdo con el
importante papel de la adenosina en este proceso, la eliminación
de los receptores de adenosina A1 aumenta la hiperfiltración y la
lesión glomerular en modelos animales de diabetes.47.
volumen 17 | mayo 2021 |321
Reseñas

Los hallazgos de los estudios que han examinado la
capacidad de la hiperfiltración renal para predecir la progresión
de la ND han sido variables; algunos demostraron una asociación
positiva y otros no lograron demostrar ninguna asociación.11,52–56.
La mayoría de los estudios de hiperfiltración en humanos se han
llevado a cabo en pacientes con DM1, que tienden a ser más
jóvenes que los pacientes con DM2 y es más probable que
respondan normalmente a las señales neurohormonales que
surgen de la JGA.42. Se cree que la prevalencia de la hiperfiltración
renal entre los pacientes con DM2 es más variable56como
consecuencia de varios factores, entre ellos una mayor edad al
inicio de la enfermedad; la presencia de cambios ateroscleróticos
que reducen la capacidad de respuesta de las arteriolas a los
estímulos neurohormonales; disminución de la TFG relacionada
con la edad; mayor duración de la diabetes; peor control
glucémico; y obesidad
estudios de biopsia renal60,61no pudo demostrar ningún aumento
enSGLT2expresión de ARNm, pero demostró un aumento en la
expresión deSGLT1ARNm. Independientemente del efecto de la
diabetes sobre la expresión del transportador de sodio-glucosa,
uno esperaría que la inhibición de la función SGLT2 aumentaría el
suministro de sodio al JGA y mejoraría la hipertensión glomerular
a través de mecanismos de retroalimentación tubuloglomerular.
De hecho, la desactivación específica del riñón de SGLT2 atenuó
la hiperfiltración glomerular y la hipertensión en ratones
diabéticos, pero no evitó la hipertrofia renal.62. Además, los
inhibidores de SGLT2 revirtieron la hiperfiltración glomerular y
previnieron el desarrollo de DKD en modelos de diabetes en
roedores.63,64. De manera similar, un ciclo de 8 semanas de
empagliflozina en pacientes con DM1 redujo la TFG en aquellos
con hiperfiltración pero no tuvo efecto sobre la TFG en aquellos
con filtración normal.42.

Inhibidores de SGLT2 y retroalimentación tubuloglomerular.El Al aumentar el suministro de sodio a la mácula densa50,

efecto de la diabetes en la expresión de SGLT2 no está claro con los inhibidores de SGLT2 generan señales que inducen la
algunos57,58pero no todos59estudios que demuestran una mayor vasoconstricción arteriolar aferente, disminuyen el FPR,
expresión de mRNA y/o proteína de este transportador en reducen la hipertensión glomerular y, a largo plazo, atenúan
modelos animales experimentales de diabetes. dos humanos la progresión de la ND. De acuerdo con estos efectos,

Hiperglucemia

Aldosa reductasa
hexosamina
ruta
ruta

↑NADPH
↑fundente de poliol ↑Glicosilación de proteínas ↑diacilglicerol ↑fundente de hexosamina ↑flujo mitocondrial
oxidasa

↑norte-acetilo
↓NADPH ↑Siglos ↑PKC ↑Superóxido, O– 2 ↑HO
glucosamina 2 2

↓glutatión ECM alterado albúmina alterada Expresión genética alterada ↑O-GlcNAc ↑Estrés oxidativo
proteína
modificaciones

↑Estrés oxidativo Receptor AGE activado en riñón ↓eNOS ↑Crecimiento

factores y
inflamatorio ↑TGFβ, PAI1 Daño a proteínas y ADN
↓NO citoquinas
Activación de PKC, ↑Citocinas inflamatorias, VEGF,
NF-κB, hexosamina CCL2, factores de crecimiento
caminos;↑Siglos ↑NF-κB, JNK

↑matriz mesangial Daño y pérdida de podocitos Fibrosis tubulointersticial Glomeruloesclerosis

albuminuria y↓TFG

Figura 2 |Efecto de la hiperglucemia en el riñón.La hiperglucemia activa
múltiples vías intracelulares y bioquímicas dentro del riñón que, en conjunto,
contribuyen al desarrollo de glomeruloesclerosis, expansión mesangial, pérdida
de podocitos y daño tubulointersticial. La manifestación clínica de estos efectos es
una disminución progresiva de la función renal, acompañada de
macroalbuminuria. En presencia de niveles elevados de glucosa intracelular, la
aldosa reductasa reduce la glucosa a sorbitol a través de la vía de los polioles, y el
consumo de NADPH evita la generación de glutatión reducido, un antioxidante
crítico. La hiperglucemia también provoca la glicosilación de proteínas y un
aumento de los productos finales de glicosilación avanzada (AGE), que activan los
receptores de AGE en el riñón. Aumento de diacilglicerol
activa la proteína quinasa C (PKC) y las isoformas atípicas de PKC afectan negativamente
la expresión génica, lo que resulta en la activación de vías inflamatorias y promotoras del
crecimiento. La hiperglucemia también aumenta la activación de la vía de la hexosamina,
lo que resulta en la producción denorte-acetil glucosamina y O-GlcNAc, que modifica los
residuos de serina y treonina de los factores de transcripción, provocando cambios
patológicos en la expresión génica. El flujo excesivo de glucosa a través de la cadena de
transporte de electrones mitocondriales genera especies reactivas de oxígeno, lo que
provoca daños en las proteínas y el ADN. CCL2, quimiocina 2 con motivo C-C; MEC, matriz
extracelular; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; FG: tasa de filtración glomerular; NO,
óxido nítrico; TGFβ, factor de crecimiento transformante-β; VEGF, factor de crecimiento
del endotelio vascular.

322|mayo 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

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 Reseñas

aRiñón normal Aferente Macula densa Figura 3 |El efecto de la diabetes mellitus y los inhibidores de
arteriola SGLT2 en la retroalimentación tubuloglomerular. a|El
PCG normal suministro de sodio a las células de la mácula densa del aparato
yuxtaglomerular (JGA) tiene un papel central en la regulación de
PCT
la tasa de filtración glomerular (GFR) y la presión capilar
glomerular (GCP) a través del fenómeno de retroalimentación
tubuloglomerular. El suministro reducido de NaCl a la macular
SGLT2 densa, como ocurre con la contracción del volumen intravascular,
Eferente aumenta la TFG a través de la liberación local de renina y/o
90% de la glucosa
arteriola DCT angiotensina, lo que conduce a la constricción de la arteriola
reabsorbido por eferente y al disminuir la liberación del potente vasoconstrictor
SGLT2 con adenosina, lo que conduce a la vasodilatación. de la arteriola
sodio aferente. Por el contrario, el aumento de NaCl en la mácula
densa, como ocurre con la expansión del volumen intravascular,
inhibe la liberación de renina o angiotensina y estimula la
liberación de adenosina, lo que reduce la TFG.b|La
hiperglucemia y la diabetes aumentan la carga filtrada de
glucosa y NaCl, lo que conduce a una mayor reabsorción de
Bucle de
henle glucosa y sodio por el transportador del cotransportador de
sin glucosa sodio-glucosa 2 (SGLT2) en el túbulo proximal temprano. Esta
reabsorción mejorada conduce a una disminución del suministro
de NaCl a las células de la mácula densa de la JGA y la JGA la
bEnfermedad renal diabética
interpreta como una disminución del volumen vascular circulante
↑glucosa filtrada ↑PCG Arteriola aferente y una perfusión renal insuficiente. La respuesta renal es la
y NaCl vasodilatación: vasodilatación arteriolar aferente y la vasoconstricción arteriolar
↓adenosina eferente, lo que resulta en un aumento de la presión
glomerular intraglomerular, la TFG y la presión glomerular. A largo plazo, la
hipertrofia
hipertensión glomerular promueve la glomeruloesclerosis.C|Los
inhibidores de SGLT2 bloquean la reabsorción de glucosa y sodio
en el túbulo proximal, lo que mejora el suministro de NaCl a la
SGLT2 JGA, revierte estos cambios fisiopatológicos, reduce la presión
intraglomerular y preserva la función renal. DCT, túbulo
contorneado distal; PCT, túbulo contorneado proximal.
↑Glucosa rent arteriola
efecto ↓NaCl
y NaCl vaso
ocorestricción: entrega
reabsorción ↑a giotensión
norte a JGA
la inyección del inhibidor no selectivo SGLT2-SLGT1 florizina en el
espacio de Bowman de ratas diabéticas normalizó la
concentración de sodio en la mácula densa y revirtió la
hiperfiltración glomerular sin alterar la concentración de glucosa
en sangre51. En ratones con diabetes inducida por
estreptozotocina (un modelo de T1DM), la empagliflozina
Glucosuria
disminuyó el diámetro de las arteriolas aferentes y la
Hipertrofia tubular
hiperfiltración en asociación con una mayor excreción urinaria de
adenosinasesenta y cinco. El bloqueo de la señalización de adenosina
CEnfermedad renal diabética con inhibidor de SGLT2 eliminó el efecto hemodinámico de la empagliflozina, mientras
que el bloqueo del óxido nítrico (NO) y los prostanoides no tuvo
↓glucosa filtrada PCG normal Inversión de
y NaCl vasodilatación ningún efecto. En pacientes jóvenes, por lo demás sanos, con
DM1 e hiperfiltración, la inhibición de SGLT2 redujo de manera
similar la hiperperfusión renal y la hiperfiltración en asociación
con un aumento en la excreción urinaria de adenosina42. Sin
embargo, los mecanismos renoprotectores de los inhibidores de
SGLT2 SGLT2 informados en estudios de resultados cardiovasculares5–7,
CREDENCIA8y DAPA ERC9es probable que sean diferentes de los
observados en modelos animales de DM1 y en estudios de
↓Glucosa
↑Macula densa humanos con DM1, dado que estos ensayos involucraron a
y NaCl Rever
sal de
reabsorción social
Virginia constricción comentario pacientes con DM2 que, como se mencionó anteriormente,
a través de SGLT2 suelen ser mayores y menos propensos a hiperfiltrar que los
↑NaCl
pacientes con DM1.
entrega
a JGA Esta propuesta está respaldada por un estudio de 2020.66, que
contrasta con los hallazgos de un estudio anterior en el que la
inhibición de SGLT2 en pacientes con DM1 provocó vasoconstricción de
la arteriola aferente, lo que provocó una disminución de la presión
intraglomerular e hiperfiltración42, encontraron que la inhibición de
SGLT2 en pacientes con DM2 redujo

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología volumen 17 | mayo 2021 |323

0123456789( ) ; :
Reseñas
FG y fracción de filtración sin aumentar la resistencia vascular
renal, lo que sugiere un papel de la vasodilatación posglomerular
en lugar de la vasoconstricción preglomerular. Los hallazgos
divergentes de estos estudios podrían deberse a diferencias en
las poblaciones de pacientes en términos de edad y estado de
obesidad; sin embargo, también existen diferencias estructurales
y funcionales entre DKD en T1DM y T2DM. Los cambios
estructurales más importantes de la DM1 DKD ocurren dentro de
los glomérulos, mientras que las lesiones tubulointersticiales son
más prominentes en pacientes con DM267. Como se mencionó
anteriormente, la hiperfiltración glomerular es más común en
pacientes con DM1 que en pacientes con DM256en quienes la TFG
es normal o reducida debido a una disminución de la TFG
relacionada con la edad68, aunque esta observación no excluye la
presencia de hiperfiltración a nivel de nefrona única. La diferencia
en la histopatología renal y la hemodinámica renal inicial podría
explicar las variadas respuestas a los inhibidores de SGLT2 entre
los dos estudios y sugiere que las anomalías fisiopatológicas
responsables de la ND en la DM1 y la DM2 podrían ser muy
diferentes. Además, las diferencias en los regímenes de
tratamiento en los dos estudios también pueden haber
contribuido a sus diferentes hallazgos. La insulina, que se
administró a pacientes en el estudio de DM1, es un potente
vasodilatador y los pacientes que recibieron insulina47se
caracterizaron por baja resistencia preglomerular y alta perfusión
renal. Por el contrario, los pacientes del estudio de DM2
recibieron metformina66; estos pacientes tenían una TFG y un FPR
basales más bajos y una mayor resistencia vascular renal, lo que
posiblemente restringía la capacidad de la terapia con inhibidores
de SGLT2 para contraer la arteriola aferente. La mayoría de los
pacientes del estudio con DM2 también fueron tratados con
bloqueadores del SRAA, mientras que los inhibidores del SRAA
fueron un criterio de exclusión en el estudio de pacientes con
DM1. Porque los inhibidores de SGLT2 estimulan el RAAS42,66, la
ausencia de bloqueadores de SRAA dejaría la estimulación de
SRAA sin oposición en pacientes con DM1, aunque la sensibilidad
de la arteriola eferente a la angiotensina II en DM2 versus DM1
no está clara. Además, los pacientes del estudio de DM2 eran más
obesos que los pacientes del estudio de DM1. Dado que el riñón
graso y la lipotoxicidad son factores patogénicos bien
establecidos para el desarrollo de la enfermedad renal, las
diferencias basales en el contenido de grasa renal, así como la
pérdida de peso de 2,9 kg inducida por dapagliflozina en
pacientes con DM2, podrían haber influido en la respuesta a la
inhibición de SGLT2.
La hipótesis del factor de crecimiento de los túbulos
La hipertrofia tubular y glomerular son rasgos característicos de
la DKD y son predictores de disminución de la TFG y malos
resultados renales69–73. El control glucémico deficiente está
estrechamente relacionado con la hipertrofia renal, y el control
glucémico intensivo con insulina durante tan solo 3 meses puede
normalizar el tamaño del riñón y elevar la TFG en pacientes con
DM174.
El aumento del tamaño de los túbulos proximales en la DKD
mejora la capacidad de reabsorción de los túbulos, lo que, como
se mencionó anteriormente, reduce el suministro de sodio a la
JGA, lo que lleva a la activación local del SRAA, vasoconstricción de
las arteriolas eferentes, aumento de la presión intraglomerular e
hiperfiltración glomerular. La angiotensina II es un potente factor
de crecimiento que contribuye a la
324|mayo 2021 | volumen 17
0123456789( ) ; :
hipertrofia independiente de sus efectos vasoactivos75.
Según la ley de Laplace, la presión dentro del glomérulo es
proporcional a su radio. Por lo tanto, independientemente
de la etiología de la hipertrofia glomerular, una vez
establecida, será una causa perpetua de hipertensión
glomerular, que posteriormente contribuirá al desarrollo de
glomeruloesclerosis.
Se desconoce si los cambios en la reabsorción de sodio y la
hipertrofia tubular son eventos primarios o se desarrollan de
forma secundaria a eventos vasculares y/o en respuesta a las
acciones de los factores de crecimiento. Como han señalado
otros50, se esperaría que la retroalimentación tubuloglomerular
normal indujese una disminución en la reabsorción fraccional de
sodio a medida que aumenta la TFG. La existencia de
hiperfiltración glomerular en el contexto de aumento de la
reabsorción de sodio50,51es, por lo tanto, consistente con la noción
de que el aumento en la reabsorción de sodio en el túbulo
proximal es un evento primario. El apoyo a esta hipótesis
proviene de un estudio47en el que la perfusión de los túbulos
proximales de una sola nefrona con concentraciones crecientes
de glucosa aumentó no solo la reabsorción de glucosa sino
también la reabsorción de sodio. Sin embargo, esta propuesta no
excluye la posibilidad de que otros factores también puedan
contribuir a la hipertrofia de los túbulos en la diabetes.76,77.
En modelos de diabetes en ratas, la hipertrofia de los túbulos
precede a la hipertrofia glomerular y la inhibición de la hipertrofia
de los túbulos con un inhibidor de la ornitina descarboxilasa (la
enzima limitante de la velocidad en la síntesis de poliaminas, que
tiene un papel clave en la hipertrofia de los túbulos) previene la
glomeruloesclerosis, la hipertrofia glomerular y el desarrollo de
DKD78. En ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, la
inhibición de la ornitina descarboxilasa también evitó el aumento
de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal78, lo que sugiere
que la hipertrofia de los túbulos, independientemente de si es
consecuencia de una mayor reabsorción de glucosa-sodio o de la
estimulación del factor de crecimiento, tiene un papel importante
en el desarrollo de hipertrofia glomerular, hiperfiltración y DKD.
Estas observaciones también plantean la posibilidad de que los
factores liberados por el túbulo proximal puedan contribuir a la
hipertrofia glomerular.
Múltiples factores de crecimiento, incluidos el factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF), se han
implicado en la hipertrofia del túbulo proximal y, por lo tanto, podrían
contribuir al aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal
79. El factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) es secretado por
los túbulos proximales y tiene un papel fundamental en la respuesta
de crecimiento hipertrófico temprano (alrededor del día 4) en ratas con
diabetes inducida por estreptozotocina79al inducir la proliferación
celular, la migración, la diferenciación y el recambio de la matriz
extracelular (MEC)80. Los niveles de TGFβ corresponden
relacionarse con proteinuria y HbA811c, y se elevan en
el glomérulo durante las primeras81y etapas tardías82de DM1 y
DM2. Uso de anticuerpos neutralizantes anti-TGFβ o ARNm
antisentido en ratones diabéticos83reducción de la expansión de
la matriz mesangial sin afectar la presión arterial o los niveles de
glucosa en sangre. Sin embargo, el tratamiento crónico de
pacientes con un anticuerpo TGFβ no logró alterar la progresión
de la ND84— un hallazgo que no sorprende dados los múltiples
factores patogénicos involucrados en el desarrollo y la progresión
de la ND.
www.nature.com/nrneph

BOLD-MRI
La resonancia magnética dependiente del
nivel de oxígeno en sangre (BOLD) representa
una técnica no invasiva para evaluar la
hipoxia renal mediante la medición de la
biodisponibilidad de oxígeno tisular a través
de
mediciones de los cambios relativos
en la desoxihemoglobina.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología
El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) es
otro péptido derivado de los túbulos que se ha implicado en
la patogenia de la DKD.85. CTGF estimula la adhesión y
migración celular, aumenta la producción y el depósito de
proteínas ECM86y promueve la fibrosis tisular mediante la
activación de moléculas de señalización intracelular en las
células mesangiales, como los receptores de tirosina
quinasas y TGFβ87. La regulación a la baja de CTGF mejora la
progresión de DKD en modelos de ratón de T1DM y T2DM88y,
en un estudio de fase I de pacientes con ND asociada con
DM1 o DM2, la administración de un anticuerpo monoclonal
anti-CTGF redujo la microalbuminuria89. Es probable que los
estudios futuros identifiquen factores promotores del
crecimiento adicionales que contribuyen a la hipertrofia
glomerular y la hipertensión glomerular.
Inhibidores de SGLT2 y crecimiento de túbulos.Al inhibir
directamente la reabsorción de sodio y glucosa en el túbulo
proximal, los inhibidores de SGLT2 normalizan las señales de
retroalimentación tubuloglomerular y mitigan la hiperfiltración,
como se describe en detalle en otra parte.90. Se desconoce si los
inhibidores de SGLT2 afectan los niveles de factores de
crecimiento como TGFβ y CTGF y justifica un estudio futuro.
Hipoxia renal
La hipoxia renal es un rasgo característico de la DKD y se ha
relacionado con el desarrollo y la progresión de la enfermedad
renal.91,92. El suministro suficiente de oxígeno al riñón es
fundamental para generar el ATP necesario para la función del
transportador. El consumo de oxígeno por parte del riñón por
gramo de tejido es muy alto, sólo superado por el del corazón
(2,7 mmol/kg por min frente a 4,3 mmol/kg por min,
respectivamente)93,94. Para satisfacer esta demanda, el flujo
sanguíneo renal es alto, aproximadamente el 25% del gasto
cardíaco. El aumento de la filtración y reabsorción de sodio y
glucosa en el riñón diabético requiere ATP adicional, la gran
mayoría del cual se genera a través del metabolismo aeróbico.95.
La capacidad del riñón para mejorar el RPF y aumentar el
suministro de oxígeno es limitada, lo que genera un desajuste
entre la demanda y el suministro de oxígeno, lo que predispone
al riñón diabético a la hipoxia.(Higo.4). De acuerdo con esta
secuencia de eventos, los modelos animales de diabetes
demuestran un aumento en el consumo renal de oxígeno en los
segmentos corticales en un 40 % y en el segmento del conducto
colector en un 16 %.96.
En ratones diabéticos, la hipoxia renal precede al inicio de la
albuminuria.97y se correlaciona con una TFG reducida97,98. Uso de
BOLD-MRiha demostrado hipoxia renal en pacientes con diabetes y
en pacientes con ERC no diabéticos, en quienes se correlaciona
inversamente con la TFG99. La disfunción endotelial también
contribuye al ambiente hipóxico en la diabetes, desencadenando
una respuesta fibrótica que conduce a la pérdida de los capilares
peritubulares y a la lesión isquémica.100. Además, la hipoxia
proporciona una señal para el reclutamiento de células
inflamatorias e inmunitarias.101, lo que lleva a la acumulación y
fibrosis de ECM102. En modelos animales de DKD, la expresión del
factor 1α inducible por hipoxia (HIF1α) aumenta y se correlaciona
con la gravedad de la glomeruloesclerosis103–105. El aumento de
HIF1α normalmente activa la transcripción de genes implicados
en la síntesis de eritropoyetina, la producción de energía celular y
la defensa contra el estrés oxidativo, comoHMOX1, que codifica
hemo
0123456789( ) ; :
Reseñas
oxigenasa 1(referencias106,107). En DKD, sin embargo, los genes
regulados por HIF, incluida la eritropoyetina, no aumentan
por razones desconocidas, lo que resulta en una disminución
del número de glóbulos rojos y reducciones adicionales en el
suministro de oxígeno al riñón.106,107. La exacerbación
resultante de la hipoxia a su vez estimula la producción de
moléculas fibróticas e inflamatorias como TGFβ y TNF.
Inhibidores de SGLT2 e hipoxia.Dada la necesidad de un mayor
consumo de ATP y oxígeno para impulsar la reabsorción de
sodio-glucosa en el túbulo proximal, esperaríamos que los
inhibidores de SGLT2 reduzcan los requerimientos de oxígeno y
mejoren la oxigenación tisular en el riñón.(Higo.4). De hecho, un
estudio de la década de 1990 encontró que la administración de
florizina a ratas con diabetes inducida por estreptozotocina
normalizó el consumo renal de oxígeno51. Sin embargo, un
estudio posterior encontró que la florizina mejoró la oxigenación
cortical pero redujo la oxigenación medular108. Esta disminución
en la oxigenación medular probablemente se deba al aumento en
el suministro de sodio a la rama ascendente gruesa, donde es
reabsorbido por el Na.+-K+-2Cl−transportador, aunque la
relevancia de este efecto para el desarrollo de DKD no está clara y
justifica una mayor investigación. Cabe señalar que la
administración aguda de florizina puede no reflejar el efecto de la
administración crónica de un inhibidor de SGLT2 en el contenido
de oxígeno renal. Por ejemplo, los inhibidores de SGLT2 suprimen
los niveles de hepcidina, estimulando la eritropoyesis
independientemente de cualquier efecto sobre la ferroportina.109.
Se esperaría que estas acciones reduzcan el estrés hipóxico que,
a largo plazo, podría prevenir o retrasar la progresión de la ND.
Además, los inhibidores de SGLT2 aumentan la
producción de cetonas.25,26, que son una fuente de energía
más eficiente que la glucosa110y son absorbidos y oxidados
libremente por el riñón en proporción a su concentración
plasmática110,111. La oxidación de 1 mol de β-hidroxibutirato
genera 20 moléculas de ATP y consume 8 átomos de oxígeno
(relación fósforo/oxígeno (P/O) = 2,50), mientras que la
oxidación de 1 mol de palmitato de ácidos grasos libres (FFA)
genera 105 moléculas de ATP y consume 46 átomos de
oxígeno (relación P/O = 2,33)110,112,113. Por lo tanto, un cambio
completo de la oxidación de ácidos grasos a cetonas
aumentaría la eficiencia renal de oxígeno en un 9 a 10%, lo
que reduciría la hipoxia renal. Se necesitan estudios en
pacientes con diabetes para evaluar más a fondo los efectos
de los inhibidores de SGLT2 sobre la hipoxia en la ND.
Pérdida de podocitos y albuminuria
Tanto la carga como el tamaño limitan la filtración de albúmina a
través de la pared capilar glomerular.114,115. En pacientes con ND,
el aumento de la excreción de albúmina es principalmente el
resultado de alteraciones en la barrera de filtración glomerular.
Los podocitos, que están anclados a la membrana basal
glomerular, tienen un papel fundamental en la prevención del
paso de la albúmina al filtrado glomerular. La disminución del
número de podocitos, el desprendimiento de podocitos de la
membrana basal glomerular y la pérdida de sulfato de heparán,
el componente del glucocáliz que imparte selectividad de carga a
la barrera de filtración glomerular, se correlacionan directamente
con la tasa de EAU en ambos
volumen 17 | mayo 2021 |325
Reseñas

DM1 y DM2116–118(Higo.5). El daño de los podocitos y la apoptosis en
la DKD pueden ocurrir en respuesta a varios estímulos. Como se
analiza a continuación, la lesión de los podocitos puede resultar
de la acumulación de lípidos y metabolitos de lípidos tóxicos en
los podocitos, como se ha demostrado en pacientes y modelos
animales.119–121. Además, la acumulación de ácidos grasos en los
podocitos se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a la
insulina in vitro.122. La señalización de insulina a través de los
receptores de insulina expresados por los podocitos también es
importante para la supervivencia de los podocitos.123— un
hallazgo que asume un significado adicional ya que los podocitos
son células diferenciadas terminalmente124. Además de la lesión
glomerular, la lesión túbulointersticial contribuye a la
albuminuria al disminuir la captación tubular de albúmina filtrada
y dificultar la degradación de la albúmina en los túbulos.125. Se
cree que la presencia de albúmina dentro del filtrado glomerular
provoca una respuesta esclerótica que resulta en proliferación
mesangial y glomeruloesclerosis.126,127, así como lesión tubular128.
Así, la albuminuria no es solo una manifestación clínica de la ND sino
también un perpetuador de la enfermedad.129.
Inhibidores de SGLT2, pérdida de podocitos y albuminuria.
Hemos demostrado que la dapagliflozina mejora la sensibilidad a
la insulina en pacientes con DM225. Si los inhibidores de SGLT2
también pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en los
podocitos, podrían prevenir potencialmente la lesión de los
podocitos y reducir la albuminuria en la ND. En ratones diabéticos
y no diabéticos con lesión renal asociada a sobrecarga proteica
inducida por albúmina sérica bovina130, la administración de
dapagliflozina limitó la glomeruloesclerosis, evitó la disfunción y
pérdida de podocitos y redujo la proteinuria. De particular
importancia, este estudio130identificó SGLT2 en podocitos y
mostró que la expresión de mRNA y proteína de SGLT2 de
podocitos aumentó después de la inyección de albúmina sérica
bovina. Esta nueva observación proporciona un mecanismo
potencial por el cual SGLT2

aEnfermedad renal diabética bEnfermedad renal diabética con inhibición de SGLT2

↑FPR/↑TFG ↑angiotensina FPR/TFG normales ↓angiotensina

↑factores de crecimiento, Normal ↓factores de crecimiento,

Mancha
inflamación, fibrosis, glomerular inflamación,
↑glomerular densa
estrés oxidativo (ROS) capilar fibrosis oxidativa
capilar presión estrés (ROS)
presión

↑Filtrado Pérdida de peritubular ↓Filtrado

glucosa capilares, glucosa
y NaCl derivación medular y NaCl

Hipoxia

proximal ↑HIF1α
HIF1α Inversión de ↑HIF1α
tubito ↑HIF1α hipertrofia sensibilidad
resistencia
hipertrofia
↑eritropoyesis
↓EPO,
hematocrito
tejido mejorado
oxigenación

↑N / A+/K+ ↓correos ↓N / A+/K+

Na/K ATPasa
2
Na/K ATPasa ↑correos
2
bomba bomba
bomba bomba
↑N / A+ ↑N / A+ ↓N / A+ ↓N / A+
↑FPR→↑oh entrega
SGLT2 SGLT2
↑Glucosa pero↑TFG→2filtrado ↓Glucosa
GLUT2 Carga NaCl/glucosa→ GLUT2
↑N / A+/K+bomba de
ATPasa→↓correos
2

Figura 4 |El efecto de la diabetes y los inhibidores de SGLT2 en el suministro y
la demanda de oxígeno renal. a|El riñón diabético se caracteriza por hipoxia
tisular debido a un desequilibrio entre el consumo de oxígeno y el suministro de
oxígeno. El aumento en la concentración de glucosa plasmática y el flujo
plasmático renal (RPF) y la tasa de filtración glomerular (TFG) elevados dan como
resultado un aumento en la carga filtrada de glucosa y sodio, lo que conduce a un
aumento de la reabsorción de glucosa y sodio por el cotransportador de sodio-
glucosa 2. SGLT2) en el túbulo proximal. El aumento de sodio intracelular debe ser
transportado fuera del túbulo proximal por el Na+/K+Bomba de ATPasa, un
proceso demandante de energía que requiere oxígeno y predispone a la hipoxia,
lo que promueve la fibrosis, la liberación de factores de crecimiento y moléculas
inflamatorias, y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, la
pérdida de capilares peritubulares puede conducir a la derivación del flujo
sanguíneo por la región medular del riñón, lo que contribuye aún más a la hipoxia
renal. La respuesta renal normal a la hipoxia tisular es aumentar
factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α), que activa la transcripción de genes implicados
en la síntesis de eritropoyetina (EPO), la producción de energía celular y la defensa frente
al estrés oxidativo. En la enfermedad renal diabética, HIF1α aumenta, pero los genes
regulados por HIF, incluidosOEP, no aumentan, lo que lleva a una reducción en el
recuento de glóbulos rojos y una reducción en el suministro de oxígeno al riñón.b|Los
inhibidores de SGLT2 bloquean la absorción de glucosa y sodio por SGLT2 en el túbulo
proximal, disminuyendo la actividad del Na+/K+bomba de ATPasa y, por lo tanto, el
aumento de la demanda de oxígeno. El efecto glucosúrico reduce la concentración de
glucosa plasmática, mientras que la normalización de la retroalimentación
tubuloglomerular reduce la TFG, contribuyendo ambos a una disminución en la carga
filtrada de glucosa y sodio y reduciendo aún más la necesidad de oxígeno para impulsar
el Na.+k+bomba de ATPasa. La corrección de la hipoxia renal aumenta la sensibilidad a
HIF1α, lo que lleva a un aumento de los niveles de EPO y de la eritropoyesis. La mejora
de la hipoxia atenúa la inflamación, la fibrosis y la generación de ROS.

326|mayo 2021 | volumen 17 www.nature.com/nrneph

0123456789( ) ; :

Daño podocitario Lipotoxicidad
mesangial
Sótano
membrana
celúla
mesangial endotelio
matriz
Podocito
glicocalix
glomérulo-
FFA
esclerosis
acumulación de lípidos
en podocitos→
proceso de pie desapego y
desapego Albúmina apoptosis
acumulación de lípidos
en las células de los túbulos→
Pérdida de heparán
resistencia a la insulina
sulfato
Acumulación de FFA en túbulos
Lesión tubulointersticial → lesión tubulointersticial
Célula tubular
Figura 5 |Lesión podocitaria en la enfermedad renal diabética.La integridad de los podocitos es
esencial para el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular normal. La lesión de los podocitos
es un rasgo característico de la nefropatía diabética y conduce a la albuminuria, que es tóxica para el
riñón y causa esclerosis glomerular y lesión tubulointersticial. En el contexto de la obesidad, los
podocitos, así como las células epiteliales mesangiales, endoteliales y tubulares, se sobrecargan con
ácidos grasos libres (FFA) y otras fracciones lipídicas, lo que provoca una lesión lipotóxica. Por lo tanto,
tanto la lipotoxicidad como el daño glomerular y tubular inducido por la albúmina contribuyen a la
desaparición progresiva de la función renal.
los inhibidores podrían apuntar directamente al riñón para prevenir la
ND. También se ha demostrado que la empagliflozina aumenta la
autofagia de los podocitos, evitando el borramiento, el
desprendimiento y la muerte de los podocitos en un modelo de ratón
con DKD.131. El aumento de la autofagia de los podocitos se asoció con
una expansión mesangial reducida, una histología glomerular
mejorada y una albuminuria disminuida. Finalmente, al provocar un
cambio de la utilización de glucosa en todo el cuerpo a la oxidación de
ácidos grasos25, los inhibidores de SGLT2 pueden disminuir el
contenido de lípidos de los podocitos, promoviendo así la salud de los
podocitos y reduciendo la albuminuria.
Obesidad y lipotoxicidad
La obesidad, independiente de la diabetes, la dislipidemia y la
hipertensión, se asocia al desarrollo de ERC119,132caracterizado por
hipertrofia glomerular, expansión mesangial, glomeruloesclerosis
y lesión de podocitos133. Dado que la obesidad es un factor de
riesgo clave para la DM2, no sorprende que la obesidad pueda
contribuir a la disminución de la TFG en las personas con
diabetes. De acuerdo con esta noción, en un estudio de biopsia
renal de 620 individuos con características clínicas y de
laboratorio típicas de la ND, solo el 37 % tenía características
histológicas de la ND, el 36 % tenía un diagnóstico de
enfermedad renal no diabética y el 27 % tenía características
histológicas de la ND más enfermedad renal no diabética134. Es
posible que los hallazgos histológicos atípicos estuvieran, en
parte, relacionados con la presencia concomitante de obesidad.
La lipotoxicidad es una causa bien establecida de resistencia a
la insulina en el músculo y el hígado135y de falla de las células β136.
Lipotoxicidad renal, evidenciada por la acumulación
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología
0123456789( ) ; :
Reseñas
de lípidos en podocitos, células mesangiales y células epiteliales del
túbulo proximal, es un factor etiológico que contribuye a la nefropatía
relacionada con la diabetes y la obesidad119,132,135(Higo.5). La lesión de
podocitos, caracterizada por vacuolización de lípidos, disminución de la
densidad de podocitos y borramiento del proceso del pie, es un
hallazgo característico tanto en la nefropatía relacionada con la
diabetes como con la obesidad.119,120,132,133,137. Los hallazgos
glomerulares típicos de la enfermedad renal relacionada con la
obesidad, incluida la lesión de los podocitos, se observan en ratones
alimentados con una dieta alta en grasas mucho antes del inicio de la
diabetes manifiesta138,139. Los podocitos son especialmente sensibles a
la lesión lipotóxica y al estrés del retículo endoplásmico. La función
normal de los podocitos depende de la integridad de las balsas
lipídicas, cuya composición se ve alterada por la diabetes140. La
acumulación de lípidos en los podocitos provoca resistencia a la
insulina y muerte celular141. Es de destacar que la eliminación del
receptor de insulina en los podocitos conduce al desarrollo de lesiones
renales que imitan la DKD.124. Las personas con obesidad tienen niveles
plasmáticos elevados de FFA independientemente del estado de la
diabetes. Sin embargo, los FFA en la circulación están unidos a la
albúmina y su paso glomerular está restringido. La lesión de los
podocitos permite que los FFA unidos a la albúmina se filtren y accedan
al túbulo proximal. En el glomérulo, los FFA pueden inducir lesión
glomerular y, luego de la reabsorción por el túbulo proximal, pueden
promover la enfermedad tubulointersticial.142,143. La oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos estimula la producción de especies
reactivas de oxígeno (ROS), lo que contribuye aún más al daño tubular
y la apoptosis144. Además, el aumento del transporte de ácidos grasos
unidos a la albúmina hacia los túbulos proximales induce estrés en el
retículo endoplásmico.145. La inhibición de VEGFB, que se sabe que
controla la acumulación de lípidos en el músculo a través de la
regulación del transporte de ácidos grasos, reduce la lipotoxicidad
renal, vuelve a sensibilizar a los podocitos a la señalización de insulina
y previene el desarrollo de glomerulopatía diabética en ratones con
DKD146.
Inhibidores de SGLT2, obesidad y lipotoxicidad.Los inhibidores
de SGLT2 producen una pérdida de peso uniforme de 2 a 3 kg
durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento25; sin embargo,
es poco probable que esta modesta reducción de peso contribuya
sustancialmente a la reversión de la lipotoxicidad y la prevención
de la ND observada en los estudios clínicos. nosotros y otros25,26,
147 han demostrado que los inhibidores de SGLT2 provocan un
cambio en la utilización de sustratos de glucosa a FFA. Este
cambio induciría una reducción en los niveles intracelulares de
metabolitos lipídicos tóxicos, como los acil CoA grasos,
diacilglicerol y ceramidas. Se esperaría que la disminución de los
niveles de estos lípidos en podocitos, células mesangiales y
células tubulares proximales reduzca el estrés oxidativo, el estrés
del retículo endoplásmico y los procesos proinflamatorios y
fibróticos.
Inflamación
Los mecanismos inflamatorios también contribuyen al desarrollo
y la progresión de la DKD a través de una mayor adherencia de
monocitos y macrófagos a las células endoteliales y una
sobreexpresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.148–152.
La eliminación de la quimioquina 2 del motivo CC (CCL2; también
conocida como MCP1) y la molécula de adhesión intracelular 1
atenúan la infiltración de macrófagos y reducen la lesión renal en
modelos de ratón con DM1 y DM2153.
volumen 17 | mayo 2021 |327
Reseñas
En humanos con DKD, la acumulación de macrófagos
glomerulares se correlaciona fuertemente con la progresión
de la insuficiencia renal154. Los macrófagos infiltrados liberan
enzimas lisosomales, NO, ROS, TGFβ, VEGF y citocinas como
TNF, IL-1 e IFNγ149, que puede acelerar el desarrollo y la
progresión de DKD. Usando ratones quiméricos de médula
ósea, se ha demostrado que los macrófagos contribuyen
directamente a la DKD, potencialmente al alterar la viabilidad
de los podocitos.155. Deficiencia genética o bloqueo
farmacológico156del receptor de quimiocinas CC tipo 2 (CCR2)
bloquea el reclutamiento de macrófagos en los riñones en
modelos de diabetes en ratones, atenuando la albuminuria y
los niveles de nitrógeno ureico en sangre y mejorando los
parámetros histológicos. En pacientes con DM2 y
proteinuria, el tratamiento con el inhibidor de CCR2, CCX140-
B, durante 52 semanas redujo significativamente los EAU157.
La activación de la vía de señalización IκB-NF-κB en el
músculo contribuye a la resistencia a la insulina en los tejidos
periféricos en pacientes con DM2158. NF-κB es un potente
regulador de la inflamación y estimula la transcripción de genes
que codifican citoquinas, moléculas de adhesión y
angiotensinógeno, todos los cuales han sido implicados en la ND
. La bardoxolona, otro inhibidor de NF-κB, ha demostrado
36,159
efectos renoprotectores en pacientes con DKD, pero un
importante ensayo clínico de bardoxolona en pacientes con DKD
se detuvo antes de tiempo debido a eventos adversos.160.
La vía de señalización JAK-STAT es un importante transductor
de señales inflamatorias y es activada por muchas citocinas,
quimiocinas y factores de crecimiento.161. En modelos
experimentales de DKD, esta vía se activa en los podocitos.162,
células mesangiales163y células tubulares164. En muestras de
biopsia renal de pacientes con DKD, la expresión de JAK-STAT está
aumentada162,164y se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad renal165, mientras que la sobreexpresión de JAK-STAT
en ratones empeora la DKD166. En un estudio de 129 pacientes
con diabetes y FG medio de 45 ml/min/1,73 m2, la administración
del inhibidor de JAK1 y JAK2 baricitinib durante 24 semanas
redujo la proporción de albúmina a creatinina en la orina en un
41 %167. Los supresores de la señalización de citoquinas (SOCS1 y
SOCS3) normalmente actúan como parte de un sistema de
retroalimentación negativa para inhibir la activación de la
señalización JAK-STAT. Expresión reducida de SOCS1 y SOCS3 en
modelos experimentales de DKD168por lo tanto, podría contribuir
a la activación de la vía JAK-STAT en las células mesangiales166,169.
Inhibidores de SGLT2 e inflamación.Aunque no se han informado
marcadores inflamatorios en ensayos de resultados cardiovasculares y
renales de inhibidores de SGLT25–8, se informaron reducciones
modestas en los marcadores inflamatorios circulantes, como IL-6, TNF
e IFNγ, en ensayos pequeños de inhibidores de SGLT2170,171. También se
ha demostrado que los inhibidores de SGLT2 disminuyen los
marcadores de inflamación y estrés oxidativo en modelos animales de
DKD, asociados con mejoras en los parámetros histológicos172–174. En
macrófagos aislados de pacientes con DM2, la empagliflozina atenuó la
secreción de IL-1β inducida por ATP y la activación del inflamasoma
NLRP3, secundaria a una regulación al alza del cuerpo cetónico β-
hidroxibutirato173. El análisis transcriptómico de biomarcadores
plasmáticos en pacientes con DMT2 mostró una disminución en los
niveles de genes que codifican el receptor 1 de TNF, metaloproteinasa
de matriz 7 (MMP7)
328|mayo 2021 | volumen 17
0123456789( ) ; :
y fibronectina 1 en pacientes tratados con canagliflozina durante
2 años en comparación con los niveles en pacientes tratados con
glimepirida174. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de
SGLT2 pueden atenuar los procesos moleculares relacionados
con la inflamación, el recambio de ECM y la fibrosis.
De acuerdo con esta propuesta, un estudio en ratas con
infarto cardíaco encontró que la dapagliflozina suprimía
notablemente la síntesis de colágeno al activar los macrófagos
M2175. Además, un estudio de fibroblastos cardíacos humanos
cultivados encontró que la empagliflozina redujo la formación de
matriz de colágeno al inhibir la expresión de marcadores
profibróticos y TGFβ1(Árbitro.176). Se desconoce la relevancia de
estos hallazgos en el tejido cardíaco para el riñón, pero vale la
pena explorarlos.
Disfunción endotelial y estrés oxidativo La disfunción
endotelial, caracterizada por una biodisponibilidad reducida
de NO y un aumento del estrés oxidativo, es una
característica distintiva de T2DM y DKD177. El NO se produce a
partir de la arginina por las NO sintasas (NOS) y las
arginasas. En respuesta a la hiperglucemia crónica, la NOS
endotelial se altera, lo que resulta en la producción de ROS y
estrés oxidativo en lugar de NO178,179. Se ha demostrado que
los niveles bajos de NOS endotelial exacerban la ND180,181. La
actividad y la expresión de la arginasa 2 aumentan en los
riñones de ratones con DKD182y bloqueo farmacológico o
deficiencia genética de arginasa 2 confiere protección renal
183 a través de un mecanismo dependiente de eNOS184.
La activación deteriorada de NOS da como resultado la
acumulación de superóxido y otras ROS, que inducen estrés
oxidativo, lo que lleva al daño de componentes celulares
esenciales, proteínas y ADN.185. En el riñón, estos procesos
pueden conducir a glomeruloesclerosis y fibrosis tubular.186.
Los efectos nocivos del superóxido y las ROS están mediados
por la activación de la proteína quinasa C, la vía NF-κB, los
metabolitos de hexosamina y los productos finales de
glicosilación avanzada187. Aunque los antioxidantes se han
utilizado en modelos animales de DKD con algún beneficio36,
los resultados no han sido impresionantes, muy
probablemente debido a la existencia de múltiples
mecanismos redundantes subyacentes a la ND y porque el
evento desencadenante más proximal, la hiperglucemia, no
se corrige adecuadamente.
Inhibidores de SGLT2 y disfunción endotelial.Un análisis
metabolómico de muestras de biopsias renales de pacientes con
DKD demostró una regulación positiva de los genes implicados
en la vía NOS en respuesta al tratamiento con dapagliflozina188, lo
que indica que los inhibidores de SGLT2 podrían mejorar la
función endotelial. Sin embargo, los resultados de los estudios
clínicos de pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 son
contradictorios. En el estudio aleatorizado y controlado DEFENSE
de 80 pacientes con DMT2 de aparición temprana, la
dapagliflozina mejoró la función endotelial (medida por el cambio
en la dilatación mediada por flujo)189. Por el contrario, en el
ensayo aleatorizado y controlado EMBLEM de 117 pacientes con
DM2 y enfermedad cardiovascular establecida, la empagliflozina
no mostró ningún efecto beneficioso sobre la función endotelial.
190 . Los resultados de los estudios preclínicos tampoco están
claros. La exposición in vitro de células del túbulo proximal
humano cultivadas expuestas a tofogliflozina suprimió la
inducción de ROS por la glucosa191. En modelos de ratón
www.nature.com/nrneph

de la diabetes, los inhibidores de SGLT2 también protegían contra
la disfunción endotelial, pero se descubrió que su efecto
vasodilatador era secundario a la reducción de la inflamación y la
mejora del estrés oxidativo192. El apoyo a la noción de que los
efectos protectores endoteliales de los inhibidores de SGLT2
pueden ser indirectos proviene de un estudio in vitro, donde el
deterioro de la contracción y relajación mediadas por NO de las
células endoteliales microvasculares cardíacas por el TNF se
revirtió mediante la adición de empagliflozina.193.
Lesión mitocondrial
La disfunción mitocondrial también tiene un papel importante en
la patogenia de la ND194,195. Los túbulos proximales y los
podocitos son particularmente vulnerables a la disfunción
mitocondrial que conduce al estrés oxidativo, al agotamiento de
la energía, al deterioro de los mecanismos de reparación
dependientes de la energía y a la muerte celular195,196. PGC1α, un
regulador maestro de la biogénesis mitocondrial, se expresa
abundantemente en el riñón197y activa factores de transcripción
como NRF1, NRF2, ERRα y PPARα, que, a su vez, regulan la
transcripción de genes necesarios para la biogénesis
mitocondrial150. Los análisis metabólicos de muestras de orina y
muestras de biopsia renal han identificado una firma de
disfunción mitocondrial asociada con DKD198. La sobreexpresión
de PGC1α promueve la recuperación de la función mitocondrial y
celular después de una lesión renal199,200, pero este efecto no se
ha examinado específicamente en modelos de DKD.
Las ROS también son generadas por NADPH oxidasas
(NOX) y sintetasas de oxidasa nítrica.201, ambos disminuidos
en los riñones diabéticos198,201,202. La inhibición de NOX1/
NOX4 con GKT137831 mejora la DKD en modelos murinos203,
204, pero un ensayo clínico en humanos DKD no pudo
demostrar una reducción en la albuminuria205.
Inhibidores de SGLT2 y lesión mitocondrial.El efecto de la
inhibición de SGLT2 sobre la función mitocondrial hasta ahora ha
recibido poca atención. Sin embargo, un estudio de 2020
identificó vías metabólicas en pacientes con DM2 que fueron
moduladas por dapagliflozina, incluidas las transcripciones
indicativas de una función mitocondrial mejorada188. Además, los
hallazgos de estudios in vitro e in vivo sugieren que los
inhibidores de SGLT2 pueden mejorar la función mitocondrial en
los túbulos renales.206,207.
Fibrosis
Los cambios estructurales en los glomérulos son los principales
responsables de la disminución progresiva de la TFG que ocurre en
pacientes con DKD. Sin embargo, los cambios estructurales también
son evidentes dentro de los túbulos y el intersticio, incluido el
engrosamiento de las membranas basales de los túbulos, la atrofia de
los túbulos, la fibrosis intersticial y la inflamación crónica.208. La fibrosis
se caracteriza por el depósito de colágeno, laminina, proteínas
fibrilares, miofibroblastos activados y células inflamatorias.209y estos
cambios son evidentes en roedores después de una exposición a corto
plazo a la hiperglucemia210,211.
Una variedad de factores contribuyen al desarrollo de
fibrosis en el riñón dañado. TGFβ es un mediador importante
de la fibrosis y se ha demostrado que su expresión está
constantemente elevada en los riñones de humanos y
modelos animales de DKD212. CTGF es un efector aguas abajo
de TGFβ y promueve la fibrosis; niveles elevados de CTGF
están asociados con el desarrollo de
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|nefrología
0123456789( ) ; :
Reseñas
disfunción renal en pacientes con DM2213. Las MMP están
elevadas en personas con DKD, se asocian con fibrosis
intersticial y se correlacionan inversamente con la función
renal214. lípidos132y la RAAS también promueven la fibrosis
renal215. Los inhibidores de RAAS pueden reducir la fibrosis
intersticial en modelos de diabetes en ratas y atenuar los
niveles de factores profibróticos como TGFβ11, PDGF, CTGF,
MMP2 y TIMP1(Árbitro.216). En cultivos de células del túbulo
proximal humano, la hiperglucemia estimuló directamente la
producción de factores de crecimiento (PDGF y CTGF) y
aumentó la transformación fibrótica de los fibroblastos
renales, efectos que fueron bloqueados por los inhibidores
de RAAS216.
Inhibidores de SGLT2 y fibrosis.El apoyo a los efectos
antifibróticos de los inhibidores de SGLT2 en la DKD proviene
tanto de estudios in vivo64e in vitro217estudios. En obesos,
diabéticosbase de datos/base de datos ratones, la dapagliflozina
provocó reducciones dependientes de la dosis en la albuminuria,
la expansión mesangial y la fibrosis intersticial64.
Histológicamente, la infiltración de macrófagos y la expresión de
TGFβ1 y genes inflamatorios también se redujeron. De manera
similar, el tratamiento de células del túbulo proximal humano
cultivadas con empagliflozina disminuyó la producción de las
moléculas inflamatorias NF-κB y TLR4 inducidas por niveles altos
de glucosa.217. La reducción de los factores inflamatorios en
ambos estudios indica que los efectos antifibróticos renales de
los inhibidores de SGLT2 probablemente sean secundarios a sus
acciones antiinflamatorias. En un modelo de rata de infarto de
miocardio, la dapagliflozina redujo el número de miofibroblastos
y moléculas inflamatorias y la extensión de la fibrosis miocárdica.
175 . De acuerdo con estos hallazgos, la empagliflozina redujo la
expresión de TGFβ, el depósito de colágeno y la fibrosis cardíaca
en un modelo de ratón con diabetes.218. La empagliflozina
también inhibió la activación de fibroblastos inducida por TGFβ1 y
suprimió marcadores profibróticos como el colágeno tipo 1, CTGF
y MMP2 en fibroblastos cardíacos humanos cultivados219. Estos
hallazgos proporcionan evidencia de un efecto antifibrótico
directo de los inhibidores de SGLT2 en los miocitos cardíacos y
son consistentes con los efectos antifibróticos observados de los
inhibidores de SGLT2 en el riñón.
Intercambiador de sodio-hidrógeno
La activación de los intercambiadores de sodio-hidrógeno (NHE)
en el corazón (NHE1) y el riñón (NHE3) se han implicado en el
desarrollo de insuficiencia cardíaca y DKD, respectivamente.220,221.
NHE1 se expresa de manera ubicua y es la principal isoforma de
NHE en el corazón, mientras que NHE3 se expresa principalmente
en células renales y gastrointestinales. En la insuficiencia
cardíaca, la actividad de NHE1 aumenta en los cardiomiocitos, lo
que lleva a un aumento de las concentraciones de sodio y calcio
citosólicos.
En el riñón, NHE3 y NHE1 se expresan en el túbulo
proximal.222,223y en las células mesangiales224y se regulan
positivamente en el estado diabético in vivo y por
hiperglucemia in vitro. Gran parte de la reabsorción de
sodio que se produce en el túbulo proximal se produce a
cambio de H+y está mediado por NHE3, cuya actividad
aumenta con la glucosa luminal223. SGLT2 se colocaliza
con NHE3 en el riñón225y su actividad está vinculada a
través de la proteína accesoria asociada a la membrana
17 (MAP17)226, tal que el aumento de la actividad de uno
volumen 17 | mayo 2021 |329
Reseñas
Fisión mitocondrial
La división de las mitocondrias
en dos, que, junto con la fusión
mitocondrial, es necesaria para
la homeostasis mitocondrial.
Fusión mitocondrial
La combinación de dos
mitocondrias que, junto con la
fisión mitocondrial, es necesaria
para la homeostasis
mitocondrial.
330|mayo 2021 | volumen 17
transportador aumenta la actividad del otro y viceversa. Por
lo tanto, el aumento de la actividad de NHE3 podría
contribuir al desarrollo de hiperfiltración glomerular y
proliferación mesangial. De interés, la abundancia de NHE3 y
la actividad de transporte también aumentan en el túbulo
proximal de ratas con insuficiencia cardíaca.227.
Inhibidores de SGLT2 y el intercambiador de sodio-hidrógeno.
En conejos, ratas y ratones, los inhibidores de SGLT2 inhiben el
intercambiador NHE1 para disminuir el sodio y el calcio
citoplasmáticos, aumentar el calcio mitocondrial y mejorar la
contractilidad miocárdica.228. Cabe destacar que los
cardiomiocitos no expresan SGLT2(Árbitro.229), y, por lo tanto, el
efecto inhibidor de los inhibidores de SGLT2 en NHE1 muy
probablemente representa un efecto fuera del objetivo.
En el riñón, la inhibición de SGLT2 disminuye la actividad
de NHE3, mientras que la desactivación de NHE3 disminuye
la expresión de SGLT2 e inhibe la inducción de natriuresis
por inhibición de SGLT2230,231. La florizina, un inhibidor de
SGLT2 y SGLT1, reduce la actividad de NHE3 en los túbulos
proximales perfundidos de ratas no diabéticas, lo que reduce
la reabsorción de bicarbonato incluso en ausencia de
glucosa luminal230. Se esperaría que el aumento subsiguiente
en el suministro de sodio a la mácula densa restablezca el
equilibrio tubuloglomerular, reduzca la presión
intraglomerular y disminuya la hiperfiltración. Inhibición de
NHE3 en células mesangiales224representa otro mecanismo
potencial por el cual los inhibidores de SGLT2 podrían
mejorar la DKD al prevenir la glomeruloesclerosis. Aunque la
interacción entre NHE3 y SGLT2 proporciona un mecanismo
potencial a través del cual los inhibidores de SGLT2 pueden
brindar protección renal en el contexto de la diabetes, se
necesitan más estudios para establecer este vínculo.
autofagia
La autofagia es un proceso de reciclaje celular mediante el cual las
proteínas y los orgánulos dañados o envejecidos son degradados por
las enzimas proteolíticas dentro de los lisosomas y se reciclan como
fuente de energía y es esencial para la función y supervivencia celular
normal.232. En estados de privación de energía, como la inanición, el
aumento de la autofagia es esencial para la recuperación de energía.
La autofagia también es importante para el mantenimiento de la
homeostasis mitocondrial. La presencia de exceso de energía en el
contexto de la diabetes cambia el equilibrio
defisión mitocondrialyfusión mitocondrialhacia
fisión con un mayor número de mitocondrias disfuncionales
en el músculo233y promueve el estrés oxidativo y la
inflamación. DKD se caracteriza por disfunción mitocondrial
y cambios estructurales consistentes con fisión sostenida y
autofagia alterada234,235.
La autofagia deteriorada de varios tipos de células se ha
documentado en enfermedades renales, incluida la DKD236,237. Los
ratones con inactivación específica de podocitos de moléculas clave de
autofagia desarrollan proteinuria, glomeruloesclerosis e insuficiencia
renal236, mientras que la exposición de los podocitos238
y células del túbulo proximal239,240a altas concentraciones de
glucosa afecta la autofagia y promueve la apoptosis. De manera
un tanto contraria a la intuición, la autofagia mejorada también
promueve la apoptosis en las células mesangiales en roedores
diabéticos237. Es de destacar que mTORC1 aumenta en ratones
diabéticos y la inhibición de mTORC1 estimula la autofagia y
previene la pérdida de podocitos, la glomeruloesclerosis y la
0123456789( ) ; :
proteinuria237,241. La proteína quinasa activada por monofosfato
de adenosina (AMPK) también promueve la autofagia y podría
representar un objetivo para prevenir la ND237.
Inhibidores de SGLT2 y autofagia.En obesos, diabéticos base de
datos/base de datosratones, la empagliflozina activa la autofagia
en los podocitos, previene la expansión mesangial y reduce la
EAU131. La empagliflozina también previno los cambios
histológicos de la DKD en ratones con diabetes inducida por
estreptozotocina242. En células del túbulo proximal renal humano
cultivadas en condiciones de glucosa alta, la empagliflozina
mejoró la biogénesis mitocondrial, normalizó la expresión de
proteínas involucradas en la fusión y fisión mitocondrial y mejoró
la autofagia en asociación con la inhibición de mTOR242. La
empagliflozina también atenuó la producción mitocondrial de
ROS y marcadores apoptóticos y normalizó la actividad de AMPK.
De interés, se ha demostrado que la canagliflozina, pero no la
empagliflozina o la dapagliflozina, activa la AMPK en hepatocitos
cultivados mediante la inhibición del complejo I de la cadena
respiratoria mitocondrial.243.
A través de sus efectos glucosúricos, los inhibidores de SGLT2
inducen una reducción aguda de la glucosa plasmática y, con ello, de
las concentraciones de insulina, lo que conduce a una disminución de
la entrada de glucosa en las células musculares. Para satisfacer sus
necesidades energéticas, los miocitos recurren a las grasas como
fuente alternativa de energía244,245. Es de destacar que la dapagliflozina
reduce la tasa de síntesis de ATP a partir de sustratos del complejo I y
el complejo II en el músculo, lo que provoca un estado de privación de
energía.244; esta reducción en la síntesis de ATP muscular se
correlaciona fuertemente con un aumento en la concentración de
cetonas en plasma244. El déficit en el metabolismo energético inducido
por dapagliflozina tiene el potencial de retardar la progresión de la ND
al normalizar la autofagia234,235. Aunque aún no se ha demostrado, es
razonable plantear la hipótesis de que la privación de energía, como
ocurre con la terapia con inhibidores de SGLT2, mejoraría la autofagia
y restablecería el equilibrio entre la fisión y la fusión mitocondrial.
Conclusiones
La patogenia de la ND, como la propia diabetes, es
multifactorial y tiene importantes implicaciones
clínicas. El medio más definitivo para prevenir la ND
es mantener la HbA1c<6,5% (límite superior del rango
prediabético) e idealmente dentro del rango normal
(<5,7%). Sin embargo, una vez que se manifiesta la
evidencia histológica y clínica de la ND, es probable
que sea necesario abordar múltiples alteraciones
fisiopatológicas simultáneamente para retardar o
prevenir la progresión a la insuficiencia renal. Los
inhibidores de SGLT2 afectan una serie de procesos
fisiopatológicos que subyacen al desarrollo y la
progresión de la DKD. Las acciones multifactoriales
de esta nueva clase de fármacos probablemente
subyacen a sus efectos renoprotectores, como lo
demuestra un número creciente de ensayos clínicos.
El uso de inhibidores de SGLT2, en combinación con
inhibidores de RAAS y medicamentos para reducir la
presión arterial y la glucosa, representa un enfoque
prometedor para prevenir el desarrollo y la
progresión de la ND.
Publicado en línea el 5 de febrero de 2021
www.nature.com/nrneph

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inhibidor de SGLT2, dapagliflozina, reduce la presión
intraglomerular de la TFG al causar vasodilatación de la
arteriola eferente en pacientes con diabetes tipo 2, lo que
indica que los efectos hemodinámicos renales en estos
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tubular precede a la hipertrofia glomerular y que la
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La revisión enfatiza el vínculo entre los inhibidores de
SGLT2 y NHE en el desarrollo de DKD.
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Este artículo demuestra que MAP vincula SGLT y NHE,
proporcionando un mecanismo a través del cual los inhibidores
de SGLT2 pueden bloquear el intercambiador de sodio-
hidrógeno..
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artículo demuestra que los inhibidores de SGLT2 crean un
estado de agotamiento de energía, que puede mejorar
secundariamente la autofagia y la disfunción
mitocondrial en pacientes con diabetes tipo 2.
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Agradecimientos
Los autores desean agradecer a Lorrie Albarado (UT Health,
San Antonio, Texas) por su asistencia en la preparación del
manuscrito antes de su envío.
Contribuciones de autor
ASA y RAD escribieron el primer borrador del manuscrito, que
posteriormente fue revisado por todos los autores. La versión
final del manuscrito fue revisada por todos los autores.
Conflicto de intereses
RAD es miembro del Speakers Bureau de AstraZeneca y Novo
Nordisk, miembro del Consejo Asesor de AstraZeneca, Janssen,
Intarcia y Boehringer-Ingelheim, y ha recibido subvenciones de
investigación de AstraZeneca, Janssen y Merck. Los demás
autores declaran no tener intereses contrapuestos.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Nefrologíaagradece a C. Pollock, A. Scheen y a los
demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares
de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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