Revisión
Resistencia a la insulina, diabetes y riesgo
cardiovascular
Cita: Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Risk. Francesco Paneni & Sarah Costantino & Francesco
Cosentino. Curr Atheroscler Rep (2014) 16:419 DOI 10.1007/s11883-014-0419-z.
Introducción
En todo el mundo, al menos 2,8 millones de personas
mueren cada año debido a complicaciones de sobre-
peso u obesidad. El aumento del peso corporal con-
duce a efectos metabólicos adversos sobre la presión
arterial, el colesterol, los triglicéridos y la sensibilidad
a la insulina. El riesgo de enfermedad coronaria, acci-
dente cerebrovascular isquémico y diabetes mellitus
tipo 2 (DM2) aumenta constantemente con el aumen-
to de la circunferencia de la cintura, una característica
importante de la intolerancia a la glucosa.
La prevalencia mundial de obesidad casi se duplicó
entre 1980 y 2008. En 2008, el 10% de los hombres
y el 14% de las mujeres eran obesos, en comparación
con el 5% de los hombres y el 8% de las mujeres en
1980. La obesidad y la resistencia a la insulina (IR)
predisponen fuertemente a un individuo a la DM2 con
un aumento progresivo de los niveles de glucosa en
ayunas.
La IR es una característica importante de la DM2 y se
desarrolla en múltiples órganos, incluidos el músculo
esquelético, el hígado, el tejido adiposo y el corazón.
La aparición de hiperglucemia y diabetes suele estar
precedida por muchos años de IR. La obesidad juega
un papel fundamental en este fenómeno, proporcio-
nando un vínculo importante entre la acumulación de
grasa y la DM2.
Obesidad y DM2 a través del
sistema cardiovascular
El vínculo entre los factores ambientales (alta ingesta
calórica, estilo de vida sedentario), obesidad y disglu-
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cemia posterior indica que la progresión a la diabetes
con el tiempo ocurre a lo largo de un “continuo”, no
necesariamente lineal, que involucra diferentes meca-
nismos celulares, incluyendo:
• alteraciones de la señalización de la insulina
• cambios en el transporte de glucosa
• disfunción de las células beta pancreáticas
• desregulación de genes clave implicados en el
estrés oxidativo
• inflamación
La progresión de prediabetes a DM2 puede tardar
muchos años en ocurrir, lo que lleva a diferentes fe-
notipos de enfermedad intermedia, cambios en los
parámetros de glucosa y cambios en la categoría de
tolerancia a la glucosa.
Aunque la obesidad es un factor de riesgo establecido
para la DM2, una gran proporción de personas obe-
sas no desarrollan diabetes. Estudios recientes han
identificado conexiones entre la obesidad y la DM2
que involucran a las citocinas proinflamatorias, vías
relacionadas con la insulina y el metabolismo de los
lípidos, así como una variedad de procesos celulares
que incluyen disfunción mitocondrial, modificaciones
epigenéticas y estrés del retículo endoplásmico. Una
mejor comprensión de estas interacciones puede con-
ducir al desarrollo de enfoques terapéuticos basados​​
en mecanismos para la prevención de la DM2.
Entre los diferentes especialistas que se ocupan de
la enfermedad diabética, los cardiólogos están indu-
dablemente en una posición de primera línea ya que
la diabetes tiene un fuerte impacto en la enfermedad
vascular aterosclerótica. Este fenómeno está bien
documentado en términos de su asociación con en-
fermedades coronarias y eventos cardiovasculares.
Varios estudios han demostrado claramente que los
pacientes con diabetes son varias veces más propen-
sos a desarrollar infarto de miocardio que los sujetos
sin diabetes.
El concepto de diabetes como un riesgo equivalente
de enfermedad coronaria culminó en su coronación
como un estado cardiovascular de alto riesgo que re-
quiere atención de prevención secundaria de nivel de
prevención.
El riesgo de complicaciones macrovasculares aumen-
ta con la gravedad del deterioro de la glucosa en san-
gre. Los datos del estudio prospectivo de Whitehall
revelaron que el riesgo de ECV era casi duplicado en
sujetos con intolerancia en comparación con toleran-
cia normal a la glucosa normal.
Las estimaciones predicen que entre el 40 y el 50%
de las personas con prediabetes desarrollarán DM2
en 10 años, destacando la importancia de la detec-
ción temprana del metabolismo anormal de la glucosa
para prevenir la progresión de prediabetes a DM2 y,
por lo tanto, retrasar la aparición de complicaciones
macrovasculares y microvasculares.
Las diferentes afecciones relacionadas con la diabe-
tes contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular.
Entre ellos, la resistiencia a la insulina (IR) y la hiper-
glucemia son los principales impulsores de eventos
aterotrombóticos que conducen a un mal resultado
cardiovascular. Metanálisis recientes han demostra-
do que las concentraciones elevadas de insulina y
glucosa están asociadas con un mayor riesgo de ECV,
independientemente de la diabetes.
Un análisis agrupado de 65 ensayos examinó el impac-
to del marcador validado y utilizado con frecuencia
Evaluación del Modelo de Homeostasis de la IR (HO-
MA-IR) sobre resultados cardiovasculares, incluyendo
enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o
ECV combinada. El alto valor predictivo de HOMA-IR
se debe al hecho de que dicho índice incorpora con-
centraciones de glucosa e insulina y está más fuerte-
mente asociado con la CVD que las concentraciones
de glucosa o insulina solo. Estos datos sugieren que la
hiperglucemia y la IR son predictores potentes de en-
fermedades cardiovasculares.
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La prevalencia de intolerancia a la glucosa es ex-
tremadamente alta entre los pacientes ingresados​​
por un síndrome coronario agudo. Las encuestas
internacionales han demostrado que la disgluce-
mia es más común que la normoglucemia en pa-
cientes con ECV ingresados ​​en el hospital, y la
prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) es
capaz de detectar alteraciones glucometabólicas
en el 55-60% de los pacientes con ECV manifiesta
En este sentido, las recientes directrices europeas re-
fuerzan el concepto de que la detección temprana de
perturbaciones de la glucosa por prueba de toleran-
cia oral (OGTT) en pacientes con enfermedad de las
arterias coronarias ofrece la oportunidad de prevenir
el desarrollo de DM mediante programas de estilo de
vida y / o tratamientos farmacológicos.
Mecanismos de la enfermedad
vascular aterosclerótica en
pacientes con obesidad y DM2
En los vasos del paciente diabético, la hiperglucemia
y la IR desencadenan una serie de vías de señaliza-
ción y eventos de activación génica que favorecen el
proceso aterosclerótico. Aunque una gran cantidad
de estudios han caracterizado los mecanismos de la
enfermedad vascular diabética, las contribuciones in-
dividuales de la hiperglucemia y la IR siguen siendo en
gran medida desconocidas.
Se señala que los factores que aumentan el riesgo CV
tienden a agruparse en el paciente diabético. Se cree
que la resistencia a la insulina (IR) es una alteración
fisiopatológica que subyace a muchos de los factores
de riesgo, pero no está claro si la IR es un factor de
riesgo CV per se. Del mismo modo, es difícil apreciar
los efectos perjudiciales de la hiperglucemia crónica
en el espectro de muchos otros factores de riesgo car-
diovascular que concurren en el paciente diabético.
Los autores mencionan que el tratamiento intensivo
de la hiperglucemia no logró mejorar el resultado car-
diovascular, mientras que un tratamiento sistemático
y multifactorial sí redujo significativamente la morta-
lidad cardiovascular. El ensayo ORIGIN no demostró
que la implementación temprana de regímenes ba-
sados en
​​ insulina reduzca las complicaciones macro-
vasculares. En línea con estos hallazgos, las nuevas
pautas no recomiendan un control muy estricto de la
glucosa si el objetivo es reducir las complicaciones
macrovasculares.
Estos resultados decepcionantes han contribuido
recientemente al escepticismo emergente de los
médicos hacia la importancia de la hiperglucemia
como factor de riesgo CV. Una posible interpreta-
ción es que los niveles de glucosa pueden repre-
sentar un marcador en lugar de un predictor de
ECV. Esto podría contribuir a una explicación de
por qué la normalización de la glucemia no reduce
la carga de ECV.
Sin embargo, el escenario es mucho más complejo,
ya que una serie de estudios experimentales y clíni-
cos muestra claramente que los niveles de glucosa
y la señalización de insulina alterada son potentes
impulsores del proceso aterosclerótico, incluso en
ausencia de factores de riesgo concomitantes como
hipertensión, obesidad y dislipidemia. Por lo tanto,
el principal desafío para la diabetes es desentrañar
las intrincadas redes que vinculan diferentes factores
de riesgo con la enfermedad aterosclerótica y, por lo
tanto, desarrollar enfoques terapéuticos basados ​​en
mecanismos en este entorno.
El “efecto del mal legado” de la
hiperglucemia
Los altos niveles de glucosa favorecen el desequilibrio
entre la disponibilidad de óxido nítrico endotelial (NO)
y la acumulación de especies reactivas de oxígeno
(ROS). La generación de ROS inactiva rápidamente el
NO para formar peroxinitrito (ONOO-), un potente oxi-
dante que desencadena la nitrosilación de proteínas
y la disfunción de enzimas clave implicadas en la ho-
meostasis endotelial.
En pacientes con diabetes, la hiperglucemia conduce
a la acumulación de ROS mitocondriales y la posterior
activación de importantes vías bioquímicas que inclu-
yen productos finales de glicación avanzada, proteína
quinasa C (PKC), factor nuclear-kB (NFkB), poliol y flujo
de hexosamina.
Curiosamente, el silenciamiento in vivo de p66Shc,
realizado en el momento de la restauración de la nor-
moglucemia, suprimió la disfunción endotelial persis-
tente, lo que sugiere que p66Shc es una fuente impor-
tante de radicales libres involucrados en el “efecto del
mal legado” de la hiperglucemia.
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Este último fenómeno, también conocido como me-
moria hiperglucémica, podría representar un deter-
minante importante del riesgo vascular residual en la
diabetes y se está convirtiendo en el foco de muchas
investigaciones en curso. Comprender los mecanis-
mos que sustentan la memoria hiperglucémica puede
ayudar a desentrañar por qué el control glucémico in-
tensivo no ejerce ningún efecto beneficioso sobre las
complicaciones macrovasculares en pacientes con
DM2.
Las alteraciones epigenéticas, a saber, la metilación
y la acetilación de los complejos de ADN / histona,
están emergiendo como importantes moduladores de
la expresión génica en la enfermedad vascular diabé-
tica.
Fluctuaciones de glucosa
Un avance importante en la vía etiológica que vincula
la hiperglucemia y el daño vascular es la demostración
de que las fluctuaciones de glucosa en lugar de la glu-
cosa alta constante pueden mantener la activación de
mecanismos moleculares implicados en el estrés oxi-
dativo y la inflamación y, por lo tanto, desencadenar
la enfermedad aterosclerótica. Un estudio reciente
demostró que los picos hiperglucémicos transitorios
activan los cambios epigenéticos responsables de la
activación duradera del factor de transcripción NF-kB
y la posterior regulación positiva de las moléculas de
adhesión inflamatoria.
La relevancia clínica de estos hallazgos está respalda-
da por la noción de que, aunque la HbA1c se reduce
a los niveles objetivo, las concentraciones de glucosa
en sangre en pacientes con diabetes siempre fluctúan
desde picos hiperglucémicos a nadires de glucosa.
La evidencia actual sugiere que HbA1c explica
<25% de la variación en el riesgo de desarrollar
complicaciones diabéticas.
De hecho, HbA1c no se correlaciona con la variabili-
dad glucémica cuando se ajusta para la glucosa en
sangre media. En conjunto, estos datos sugieren que
atacar picos transitorios de hiperglucemia además de
los niveles de HbA1c puede suprimir los procesos per-
judiciales responsables de la progresión de las com-
plicaciones vasculares en la DM2.
Resistencia a la insulina endotelial
La aparición de hiperglucemia y diabetes suele estar
precedida por muchos años de IR. El impacto de la
IR como factor de riesgo CV individual en pacientes
con diabetes ha surgido recientemente. De hecho, du-
rante la última década, la IR se ha considerado como
la consecuencia de la obesidad visceral, sin ningún
papel activo en la etiología de las complicaciones car-
diovasculares diabéticas.
Después de muchos años de investigación seminal en
esta área, podemos concluir que es bastante ingenuo
considerar la IR como el epifenómeno de la obesidad
y el síndrome metabólico. Frente a esto, varios estu-
dios experimentales han demostrado que la pérdida
de señalización de insulina en el endotelio conduce a
disfunción vascular, expresión de moléculas de adhe-
sión y lesiones ateroscleróticas en ratones.
Aunque IR se ha atribuido a la inflamación derivada
de adipocitos, la evidencia reciente está volcando el
“paradigma adipocéntrico”. De hecho, en la obesidad,
la inflamación y la activación de los macrófagos pa-
recen ocurrir principalmente en el tejido no adiposo.
Este concepto está respaldado por la noción de que la
supresión de la inflamación en la vasculatura previene
la IR en otros órganos y prolonga la vida útil.
Estratificación del riesgo
cardiovascular
Se menciona que solo en Europa, aproximadamente
63 millones de personas se ven afectadas por predia-
betes y 53 millones por diabetes, y estos números cre-
cerán exponencialmente en las próximas décadas. La
estrategia más poderosa para reducir la mortalidad
cardiovascular está representada por el diagnóstico
temprano y, por lo tanto, el tratamiento de las compli-
caciones vasculares.
En la actualidad, todavía nos faltan marcadores renta-
bles capaces de identificar la enfermedad ateroscleró-
tica en una etapa temprana. El tema de la estratifica-
ción del riesgo merece atención porque no todos los
sujetos obesos / diabéticos tienen el mismo grado de
inflamación y estrés oxidativo. La diversidad de feno-
tipos metabólicos con diferentes resultados subraya
la necesidad de estratificar el riesgo cardiovascular
dentro de una población tan heterogénea.
A pesar de que la diabetes se asocia con una carga
aterosclerótica significativa, el papel de la imagen
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vascular en este entorno sigue estando mal definido.
Se ha encontrado que las imágenes de calcio en la
arteria coronaria son superiores a los factores de ries-
go establecidos para predecir la isquemia miocárdica
silenciosa y el resultado a corto plazo en una peque-
ña cohorte de DM de alto riesgo. Esta es una herra-
mienta bastante cara que puede no ser sostenible en
los países en desarrollo. Además, los beneficios de la
revascularización miocárdica en pacientes asintomáti-
cos aún no se han determinado.
El artículo señala que el problema con los biomarca-
dores emergentes es que apenas funcionan más allá
de los puntajes de riesgo cardiovascular tradicionales.
El estudio de Riesgo Aterosclerótico en Comunidades
(ARIC) evaluó prospectivamente si agregar proteína C
reactiva u otros 18 factores de riesgo novedosos indi-
vidualmente a un modelo de riesgo básico mejoraría
la predicción de CAD incidente en hombres y mujeres
de mediana edad. Desafortunadamente, ninguno de
estos marcadores de riesgo predijo ECV, independien-
temente de la puntuación de riesgo.
Además de estos resultados decepcionantes, las di-
rectrices europeas actuales confirman que la albu-
minuria sigue siendo el predictor más poderoso de
eventos CV incidentes e insuficiencia cardíaca en pa-
cientes con DM2 y recomiendan la estimación de las
tasas de excreción de albúmina urinaria cuando se
realiza la estratificación del riesgo en sujetos con DM
(nivel de evidencia clase I, nivel B).
Nuevos biomarcadores
Las moléculas circulantes, como las citocinas proin-
flamatorias y antiinflamatorias, se consideran biomar-
cadores cardiovasculares potenciales en la diabetes.
Un estudio de casos y controles, dentro del estudio
prospectivo basado en la población EPIC (European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition),
demostró que una elevación combinada de IL-1β e IL-6
se asociaba independientemente con un mayor riesgo
de DM2, lo que sugiere la importancia de la inflama-
ción de bajo grado en la patogénesis de la diabetes.
El aumento del estrés oxidativo en los vasos es uno de
los principales contribuyentes de la disfunción endo-
telial en DM a través de la generación de superóxido
y el posterior deterioro de la biodisponibilidad de NO.
Conclusiones
En la presente revisión, hemos delineado los principa-
les mecanismos, así como las conexiones que vincu-
lan la obesidad y la DM2.

Estas interacciones son complejas y la importancia

relativa de la IR y la hiperglucemia siguen sin definirse
en cuanto a la estratificación del riesgo cardiovascular
en estas poblaciones heterogéneas.

Otros estudios genéticos y epigenéticos pueden ayu-

dar a dilucidar vías fisiopatológicas comunes adiciona-
les para la obesidad y la diabetes e identificar nuevos
objetivos de tratamiento prometedores para reducir la
ECV en este contexto.

Exclusivo uso interno.

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